阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂的制作方法
专利名称：阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物剂型的改进，更具体地指药物阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂。
背景技术：
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(Adefovir Dipivoxil，结构式如下所示)，即阿德福韦的双特戊酰氧基甲酯，化学名9-[2-[二[(特戊酰氧基甲氧基)氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯阿德福韦双特戊酰氧基甲酯属腺嘌呤核苷一磷酸类似物，在体内经水解转化为活性产物——阿德福韦，它与天然底物脱氧腺嘌呤三磷酸竞争乙型肝炎病毒DNA聚合酶，进入病毒DNA链后，导致其DNA链合成终止，从而阻碍病毒复制。并且对病毒DNA合成酶选择性强。具有广谱抗病毒活性。
目前上市的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯为口服途径给药，制剂为普通片剂或胶囊。但从动物试验中证明阿德福韦双特戊酰氧基甲酯对胃有刺激性导致呕吐，具有一定的副反应。
发明内容
本发明目的由于在动物试验中发现阿德福韦双特戊酰氧基甲酯对胃有刺激性，会导致呕吐，故提供它的肠溶制剂，为了减少副反应，适合长期的治疗(一年以上)。本发明对阿德福韦双特戊酰氧基甲酯进行剂型改进，以便克服现有剂型的不足之处，使效果更佳。
所谓阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂是指包含它和其他赋型剂的组合物，具有在胃液的酸性环境下阻止阿德福韦双特戊酰氧基甲酯溶出，同时在小肠环境下才有阿德福韦双特戊酰氧基甲酯溶出的制剂。可以是片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊等。该制剂在胃液的酸性环境中释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯小于10％，在小肠液PH大于5.0环境和/或胰酶存在下，释放阿福德韦双特戊酰氧基甲酯大于70％。
采用许多常规的药剂学方法可以获得上述肠溶制剂。关键是肠溶材料的选择和应用。本发明根据肠溶材料的特点在酸性条件下肠溶材料不被破坏，因此药物不被在胃内溶出，而在肠内由于PH值的改变使阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的胶囊、或其药物的包衣被溶解，使药物被溶出，起到治疗疾病的作用，同时减少副作用。
合适的制作肠溶胶囊或包衣的材料可以是下述之一羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号等通常用量为0.5％～10％W/W。采用常规包衣方法，用上述肠溶材料在普通的阿德福韦酯片剂、微丸、颗粒等表面形成肠溶衣膜，即具有肠溶性质。也可以上述材料直接制备成胶囊壳，填充普通阿福德韦双特戊酰氧基甲酯配方的颗粒后成为肠溶胶囊剂。
本发明明显的益处是减少服用过程中的胃肠道副反应。在动物身上的实验结果证实肠溶胶囊优于普通胃溶胶囊(见实施例4)。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明的进一步诠释，而非对本发明的限制。
实施例1阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶片处方(规格10mg/粒)阿德福韦酯 10g乳糖 70g微晶纤维素 20g预胶化淀粉 10g羧甲淀粉钠 9g微粉硅胶 1.0g硬脂酸镁 0.6g制成1,000粒制备工艺取乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，分别过60目筛，80℃干燥3小时，备用。主药过100目筛，45℃真空干燥5小时，密闭保存备用。取处方量的阿德福韦酯与乳糖，按等量递加法混匀，再取处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠与与该混合物混匀。最后加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀。测定混合颗粒的含量，合格后填充于3号普通胶囊，每粒填充量约为0.12g，即得。
按实施例1配方，按普通压片要求制成阿福德韦双特戊酰氧基甲酯的包衣片心，片心外包一层羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯衣膜(含10％w/w聚乙二醇6000为增塑剂)，即喷入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液10-20次(用量0.5％-10％w/w)，间歇喷雾干燥，再测崩解度，附合肠溶衣片要求后打光即得。同样方法可根据不同要求将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯被海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸酯酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号等替代。
实施例2阿德福韦酯肠溶胶囊将实施例1中制备的干颗粒，填充于3号肠溶空心胶囊(广东汕头胶囊有限公司生产)，成为肠溶胶囊。
实施例3阿德福韦酯肠溶胶囊溶出度测定取实施例2中制备的肠溶胶囊六粒，取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以0.1M盐酸溶液500ml溶剂，转速为50rpm，依法操作，经120分钟，取溶液10ml，滤过，取滤液作为供试品溶液1，将盐酸溶液换成500ml pH＝6.8的磷酸盐缓冲液为溶剂，继续以转速50rpm试验30分钟，取溶液10ml，滤过，取滤液作为供试品溶液2；另精密称取阿德福韦酯精制品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含20μg的溶液和每1ml含2μg的溶液，作为对照溶液1和对照溶液2；用高效液相色谱方法测定，计算每粒的溶出量。测定结果见下表。
阿德福韦酯胶囊溶出量测定结果编溶出量(％)号0.1M盐酸溶液pH＝6.8磷酸缓冲液A 5.6 100.5B 7.3 100.7C 4.4 95.9D 5.6 99.3E 5.2 99.9F 3.8 98.6■5.3299.2实施例4阿德福韦酯普通胶囊与该配方的肠溶胶囊动物试验比较32条Beagle狗雌雄各半，随机分为4组，分别口服实施例3制备的阿地福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶胶囊和作为对照的普通胃溶胶囊。剂量为6.0mg/kg/day，结果显示普通胶囊组给药2天后，其中2条狗呕吐并拒绝进食，6条狗进食减少；改为肠溶胶囊后继续给药，即未出现呕吐和拒食，5-7天恢复正常进食。结果显示，肠溶胶囊可显著减低胃肠道复反应。
权利要求
1.一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其生理可接受的盐的肠溶制剂，其特征在于由阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其可接受的盐、赋型剂配制成颗粒或微丸或片剂，外用肠溶包衣材料制成肠溶的制剂。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于达到肠溶特性的肠溶包衣材料为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号，它的用量为0.5％～10％(w/w)。
3.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊外用肠溶包衣材料包制。
4.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是包了肠溶衣的微丸、颗粒、微囊填充于普通空心胶囊制得。
5.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是不具备肠溶性能的颗粒或粉末填充于具有肠溶性能的空心胶囊制得。
6.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于该制剂在胃液的酸性环境中释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯小于10％；在小肠液的pH大于5.0环境和/或胰酶的存在下，释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯大于70％。
全文摘要
本发明公开了阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂。该类制剂由阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其生理可接受的盐与赋型剂，特别是肠溶材料配制而成的片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊等。较阿德福韦酯普通胃溶口服制剂的胃肠道副反应，适合长期的治疗需要。
文档编号A61K9/28GK1552332SQ0312896
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者潘俊芳, 李若海, 方通 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及药物剂型的改进，更具体地指药物阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂。
背景技术：
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(Adefovir Dipivoxil，结构式如下所示)，即阿德福韦的双特戊酰氧基甲酯，化学名9-[2-[二[(特戊酰氧基甲氧基)氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯阿德福韦双特戊酰氧基甲酯属腺嘌呤核苷一磷酸类似物，在体内经水解转化为活性产物——阿德福韦，它与天然底物脱氧腺嘌呤三磷酸竞争乙型肝炎病毒DNA聚合酶，进入病毒DNA链后，导致其DNA链合成终止，从而阻碍病毒复制。并且对病毒DNA合成酶选择性强。具有广谱抗病毒活性。
目前上市的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯为口服途径给药，制剂为普通片剂或胶囊。但从动物试验中证明阿德福韦双特戊酰氧基甲酯对胃有刺激性导致呕吐，具有一定的副反应。
发明内容
本发明目的由于在动物试验中发现阿德福韦双特戊酰氧基甲酯对胃有刺激性，会导致呕吐，故提供它的肠溶制剂，为了减少副反应，适合长期的治疗(一年以上)。本发明对阿德福韦双特戊酰氧基甲酯进行剂型改进，以便克服现有剂型的不足之处，使效果更佳。
所谓阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂是指包含它和其他赋型剂的组合物，具有在胃液的酸性环境下阻止阿德福韦双特戊酰氧基甲酯溶出，同时在小肠环境下才有阿德福韦双特戊酰氧基甲酯溶出的制剂。可以是片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊等。该制剂在胃液的酸性环境中释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯小于10％，在小肠液PH大于5.0环境和/或胰酶存在下，释放阿福德韦双特戊酰氧基甲酯大于70％。
采用许多常规的药剂学方法可以获得上述肠溶制剂。关键是肠溶材料的选择和应用。本发明根据肠溶材料的特点在酸性条件下肠溶材料不被破坏，因此药物不被在胃内溶出，而在肠内由于PH值的改变使阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的胶囊、或其药物的包衣被溶解，使药物被溶出，起到治疗疾病的作用，同时减少副作用。
合适的制作肠溶胶囊或包衣的材料可以是下述之一羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号等通常用量为0.5％～10％W/W。采用常规包衣方法，用上述肠溶材料在普通的阿德福韦酯片剂、微丸、颗粒等表面形成肠溶衣膜，即具有肠溶性质。也可以上述材料直接制备成胶囊壳，填充普通阿福德韦双特戊酰氧基甲酯配方的颗粒后成为肠溶胶囊剂。
本发明明显的益处是减少服用过程中的胃肠道副反应。在动物身上的实验结果证实肠溶胶囊优于普通胃溶胶囊(见实施例4)。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明的进一步诠释，而非对本发明的限制。
实施例1阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶片处方(规格10mg/粒)阿德福韦酯 10g乳糖 70g微晶纤维素 20g预胶化淀粉 10g羧甲淀粉钠 9g微粉硅胶 1.0g硬脂酸镁 0.6g制成1,000粒制备工艺取乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，分别过60目筛，80℃干燥3小时，备用。主药过100目筛，45℃真空干燥5小时，密闭保存备用。取处方量的阿德福韦酯与乳糖，按等量递加法混匀，再取处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠与与该混合物混匀。最后加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀。测定混合颗粒的含量，合格后填充于3号普通胶囊，每粒填充量约为0.12g，即得。
按实施例1配方，按普通压片要求制成阿福德韦双特戊酰氧基甲酯的包衣片心，片心外包一层羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯衣膜(含10％w/w聚乙二醇6000为增塑剂)，即喷入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液10-20次(用量0.5％-10％w/w)，间歇喷雾干燥，再测崩解度，附合肠溶衣片要求后打光即得。同样方法可根据不同要求将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯被海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸酯酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号等替代。
实施例2阿德福韦酯肠溶胶囊将实施例1中制备的干颗粒，填充于3号肠溶空心胶囊(广东汕头胶囊有限公司生产)，成为肠溶胶囊。
实施例3阿德福韦酯肠溶胶囊溶出度测定取实施例2中制备的肠溶胶囊六粒，取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以0.1M盐酸溶液500ml溶剂，转速为50rpm，依法操作，经120分钟，取溶液10ml，滤过，取滤液作为供试品溶液1，将盐酸溶液换成500ml pH＝6.8的磷酸盐缓冲液为溶剂，继续以转速50rpm试验30分钟，取溶液10ml，滤过，取滤液作为供试品溶液2；另精密称取阿德福韦酯精制品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含20μg的溶液和每1ml含2μg的溶液，作为对照溶液1和对照溶液2；用高效液相色谱方法测定，计算每粒的溶出量。测定结果见下表。
阿德福韦酯胶囊溶出量测定结果编溶出量(％)号0.1M盐酸溶液pH＝6.8磷酸缓冲液A 5.6 100.5B 7.3 100.7C 4.4 95.9D 5.6 99.3E 5.2 99.9F 3.8 98.6■5.3299.2实施例4阿德福韦酯普通胶囊与该配方的肠溶胶囊动物试验比较32条Beagle狗雌雄各半，随机分为4组，分别口服实施例3制备的阿地福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶胶囊和作为对照的普通胃溶胶囊。剂量为6.0mg/kg/day，结果显示普通胶囊组给药2天后，其中2条狗呕吐并拒绝进食，6条狗进食减少；改为肠溶胶囊后继续给药，即未出现呕吐和拒食，5-7天恢复正常进食。结果显示，肠溶胶囊可显著减低胃肠道复反应。
权利要求
1.一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其生理可接受的盐的肠溶制剂，其特征在于由阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其可接受的盐、赋型剂配制成颗粒或微丸或片剂，外用肠溶包衣材料制成肠溶的制剂。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于达到肠溶特性的肠溶包衣材料为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、海藻酸的钠盐或钾盐或铵盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树酯I号、丙烯酸树酯II号、丙烯酸树酯III号，它的用量为0.5％～10％(w/w)。
3.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊外用肠溶包衣材料包制。
4.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是包了肠溶衣的微丸、颗粒、微囊填充于普通空心胶囊制得。
5.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于它是不具备肠溶性能的颗粒或粉末填充于具有肠溶性能的空心胶囊制得。
6.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶制剂，其特征在于该制剂在胃液的酸性环境中释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯小于10％；在小肠液的pH大于5.0环境和/或胰酶的存在下，释放阿德福韦双特戊酰氧基甲酯大于70％。
全文摘要
本发明公开了阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的肠溶制剂。该类制剂由阿德福韦双特戊酰氧基甲酯及其生理可接受的盐与赋型剂，特别是肠溶材料配制而成的片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊等。较阿德福韦酯普通胃溶口服制剂的胃肠道副反应，适合长期的治疗需要。
文档编号A61K9/28GK1552332SQ0312896
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者潘俊芳, 李若海, 方通 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司
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