一种治疗慢性肝病的药物的制作方法
专利名称：一种治疗慢性肝病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性肝病的药物，特别涉及一种治疗慢性肝病的中药组合物。
背景技术：
慢性肝病，是危害人们健康的常见疾病，具有较高的发病率。为此，许多专利文献公开了各自的技术，以满足人们的需求。虽然其综合考虑了药物和不同人体的具体情况，但用药过于繁琐，因此，有待于进一步的改进。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种治疗慢性肝病的药物，以克服现有技术存在的不足之处，满足人们的需求。
本发明遵循祖国医学辨证施治原则，在辨病与辨证相结合的基础上，提出把肝病分为湿热蕴结型、肝郁脾虚型、气血瘀滞型、肝阴不足型、脾肾阳虚型，当然这种分型并不是绝对的，只是以某种证型为主。从病因的角度综合起来讲，祖国医学认为肝病病因主要在湿热、脾虚、血淤等三个方面，反映到临床症候上，慢性肝病病人普遍有黄疸、乏力、肝区胀痛等临床症状。本发明遵循中医强调肝病用药从简、配伍宜精原则，针对以往组方过于繁杂，反增加肝脏代谢负担，不利于肝病恢复，和单味药使用自身副作用没法克服的缺点及慢性肝病湿热、脾虚、血淤三大病因，精选苦参、黄芪、丹参、甘草配方。方中，苦参性味苦、寒，苦燥湿，寒除热，以治热毒、黄疸。黄芪性味甘、微温，能补中，益元气，温三焦，壮脾胃。丹参性味苦、微温，活血祛淤，安神宁心，治积聚，淤血腹痛。甘草性味甘、平，能和中缓急、解毒、调和诸药。上述四药伍用，性味甘苦相投，寒热相宜，功能互补，相得益彰，能有效消除慢性肝病各种病症。
现代药理学研究表明苦参主要含苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱等生物碱，有利尿、抗病原体作用，在肝脏方面，对鸭乙肝病毒有较好的持续抑制作用，能抑制乙型肝炎HBeAg的复制，具有一定抗乙肝病毒作用，而且在停药后不久无血清DrlBV-DNA回升现象；具有抗免疫性肝损伤和纤维化作用，能够保护肝细胞，提高大鼠血清中SOD活性，降低MDA含量，降低血清谷丙转氨酶，提高A/G比值，降低LN，HA水平；减少肝组织中血管区和小叶间质细胞数量，抑制胶原纤维的增生；苦参碱和氧化苦参碱对腺苷酸环化酶均有抑制作用，前者为29.7％，后者为20.6％，说明两者对肿瘤细胞的生长有不同强度的作用。
黄芪可使动物肝脏溶酶体酶及组织脱氢酶活跃，糖原增加，有保护肝脏，防止肝糖元减少的作用；黄芪煎剂可使总蛋白及蛋白量增加，降低肝损伤，能诱发干扰素，促使绵羊红细胞产生抗体，能改变细胞营养及能量代谢，延长细胞寿命；黄芪多糖有促进非特异免疫机能及增加网状内皮系统吞噬功能。
丹参可改善微循环，增加毛细血管张力，降低其脆性，并能提高组织从微循环中摄取氧的能力。药理研究及临床验证均认为丹参对急、慢性肝炎均有良好的治疗作用，可抑制或减轻肝细胞的变性坏死及炎症反应，其机理是多方面的，其中“改善肝内微循环”就是重要一项，由于改善了肝血流，有利于肝损伤的修复，并可抑制肝内纤维增生。
甘草的主要成份甘草甜素对半乳糖胺所致肝损害有抑制作用；甘草浸膏可使四氯化碳所致动物肝脏变性和坏死减轻，肝细胞内的糖元及核糖核酸恢复，血清谷丙转氨酶活力下降；甘草甜素有糖皮质激素样作用，可抑制胶原的合成，防止肝纤维增生，降低肝硬变发生率。
从上述现代药理学资料综述看，苦参具有一定抗乙肝病毒作用、抗免疫性肝损伤和纤维化作用、对肿瘤细胞的生长有不同强度的作用和利尿作用；黄芪有保护肝脏、降低肝损伤、促进非特异免疫机能及增加网状内皮系统吞噬功能，还具有利尿作用；丹参改善肝内微循环，可抑制或减轻肝细胞的变性坏死及炎症反应，有利于肝损伤的修复，并可抑制肝内纤维增生，防止肝硬化的出现；甘草对半乳糖胺所致肝损害有抑制作用，可使四氯化碳所致动物肝脏变性和坏死减轻，肝细胞内的糖元及核糖核酸恢复，血清谷丙转氨酶活力下降，其所含的甘草甜素有糖皮质激素样作用，可抑制胶原的合成，防止肝纤维增生，降低肝硬变发生率，但长期服用能引起水肿和血压升高。
西医治疗慢性肝病强调从抗病毒、调控免疫机制、阻止慢肝纤维化等三方面着手。上述四药，在药效学上相互协同，苦参保肝、抗病毒，黄芪抗肝损伤、提高免疫，丹参改善肝内味微循环、减轻炎性反应，甘草抗炎、降酶，在抗病毒、调控免疫机制、阻止慢肝纤维化等三方面共同发挥作用；在不良反应上相互拮抗，苦参、黄芪的利尿作用刚好抵消甘草长期应用的水钠滁留作用。
本发明的药物组合物是由下列组分制成的(用量为重量份)苦参9-18，黄芪15-30，丹参9-24，甘草3-9；优选的为苦参15，黄芪24，丹参15，甘草6。
本发明的制备方法包括如下步骤取处方量丹参，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取1～5小时，过滤，滤液回收乙醇，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。
所说的酸性水溶液为含有硫酸、盐酸或磷酸的水溶液，优选硫酸水溶液，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液，优选氢氧化钙水溶液。
本发明的药物组合物可用于治疗慢性肝病。剂量为150-350mg提取物/Kg.d体重，可根据患者的体重、病情、年龄等确定。
口服，饭后30min服用，每日3次。
本发明为根据传统中医理论，采用中药加工精制而成，祛邪扶正，标本兼治，无明显毒副作用，因此，本发明对慢性肝炎的治疗，疗效卓著，值得进一步推广应用。
具体实施例方式
实施例1处方苦参15克，黄芪24克，丹参15克，甘草6克；取处方量丹参，加8倍量85％药用乙醇回流提取2次，第1次1.5小时，第2次1小时，过滤，滤液回收乙醇，得浓缩液；残渣同其余3味混合，采用半仿生提取法，分别用pH为2、7、9的稀硫酸溶液、水、氢氧化钙溶液提取，每次1小时，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。
实施例2毒性实验急性毒性实验用昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重20±2g。在预实验中观察不到LD50，故放大到10g提取物/Kg剂量给药，临用前用生理盐水配成浓溶液，按0.4mL/10g一次灌胃给药。给药后观察小鼠较安静，活动正常，饮食、毛色、粪便等均未发现异常，14天后未见死亡，每只小鼠体重均有增加，同对照组没有显著性差异，p＞0.05。结果小鼠灌胃给予实施例1的药物，最大耐受量MTD＞10g提取物/Kg。
长期毒性实验用Wistar种大鼠60只，雌雄各半，体重105±5g，设高低两个剂量组(2.0g生药/Kg，4.0g生药/Kg)和生理盐水对照组，每组20只，分别灌胃给药，每日1次，连续给药90天后观察结果。全部动物健康存活，外观未见任何异常毒性反应，各组动物体重随时间的推移而增加，但各给药组与对照组间的体重增加未见显著性差异，p＞0.05；各给药组动物血中红细胞总数、血红蛋白、血小板数、白细胞总数及分类，与对照组比较均无显著性差异，p＞0.05，均在正常生理范围之内，停药15天后各给药组动物血象与对照组比较亦无显著差异；各给药组对AST、ALT、BUN、Cr无明显影响，可见心、肝、肾功能无毒性作用，恢复期各给药组组间生化指标无显著性差异，p＞0.05；各给药组脏器指数均无显著性差异，在正常生理范围之内，各组恢复期脏器指数亦无显著性差异，p＞0.05；对照组与各给药组标准II导联心电图，QRS波群、P-R间期、ST段及T波等指标无异常改变，大剂量组心率减慢与对照组比较P＜0.05，但属正常范围，恢复期各组动物无明显差异；对照组及各给药组动物的心、肝、脾、肺、肾上腺、胃、大肠、小肠及生殖器官等脏器大体及镜下观察均无病理性改变。
实施例3临床试验根据适应症范围和临床常见、多见的肝病类型，本发明选择治疗慢性肝炎为主症，用实施例1颗粒进行临床疗效的验证，对118例住院病人的治疗观察，总结报告如下1、临床资料选择符合诊断标准的住院病人221例，随机分为两组实施例1颗粒治疗组(以下称治疗组)118例，其中，男性85例，女性33例，年龄25～66岁，中位年龄36.4岁；阳性药物对照组(以下称对照组)103例，男性83例，女性20例，年龄25～68岁，中位年龄39.6岁。
所有病例均符合1990年《上海第六次全国病毒性肝炎会议》修订的诊断标准。所有病例按中医的肝病分型方法，其中血瘀型32例，脾虚型35例，阴虚型21例，阳虚型24例，气滞型49例，湿热型60例。按西医诊断标准评判，两组病例中，慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎比例约为1∶1。
治疗组与对照组患者年龄、性别、病史等两者比较，经过统计学处理，无显著差异，具有可比性。
2、试验方法2.1、治疗方法治疗组口服实施例1颗粒，一日3次，一次6g；对照组口服甘草甜素片，一日3次，一次3片(150mg)。两组病人在治疗过程中均服复合维生素B和维生素C。治疗观察时间为3个月。
2.2、疗效评判标准显效胁痛、腹脘胀痛、纳差纳呆、头晕头昏、口干舌燥和烦热、痰湿瘀阻等临床征候有两项以上明显改善，肝功能复查正常，HBeAg转阴；有效上述临床征候有1～2项改善，肝功能正常，HBeAg转阴或递度下降；无效上述临床征候没有一项明显改善，肝功能复查未完全正常，HBV指标无变化。
2.3、肝功能检测方法HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc和抗-HBeIgM均用ELISA法测定，ALT用赖氏法测定，正常值＜35U。
3、结果两组病人的治疗效果从以下几个方面进行比较和评价。
3.1、两组病例临床疗效比较(见表1)表1、治疗组与对照组临床征候改善情况比较治疗组 对照组分组 例 显效 有效 无效 例 显效有效无效数数------------------------------------------------------------------------血瘀型 19 694 13 4 6 3脾虚型 21 810 3 14 3 6 5阴虚型 11 353 10 4 4 2阳虚型 13 463 11 3 4 4气滞型 23 714 2 26 6 14 6湿热型 31 10 18 3 29 8 15 6
病例数 1183862 18 10328 49 26％ 32.20 52.5415.25 27.1847.5725.24临床总有效率 84.74％ 74.75％3.2、用药后两组病例血清HBV指标检测结果比较(见表2)表2、 血清HBV标志的变化血清HBV指标 治疗组 对照组------------------------------例数 百分率 例数 百分率(％)(％)ALT恢复 8370.5 26 25.2HBe近期转阴 6252.5 27 26.2抗-HBe阳转 3126.2 4 3.9HBsAg近期阴转 7 5.9 3 2.9抗-HBs近期阳转 119.9 0 0抗-HBcIgM近期阴转 5143.5 0 03.3、随访结果对治疗组30例患者随访4～10个月，ALT持续正常为62％，HBeAg持续阴转和抗-HBe持续阳转各为62.5％和50.0％，HBsAg阴转为7.5％，抗-HBcIgM阴转为17.5％，治疗组病人普遍反映服药后饮食、睡眠明显转好、疲乏感明显减轻。
3.4、不良反应治疗中，有5例服药后出现轻度胃部不适感，但不影响继续服药，余未见其他不良反应。对照组7例出现轻度胃部不适感，16例反映头疼、头昏，1例出现皮疹。
3.5典型病例杨某，男，35岁。以倦怠、乏力、纳呆、腹脘时有胀痛3年，加重1周后主诉入院。入院检查舌苔淡黄，脉玄滑，精神萎靡，烦燥。查体可见患者呈性肝病容，皮肤、巩膜黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可触及，质地韧；SB 149μmol/L，ALT 134U，ZngTT19 U，A31g/dl，G36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗-HBc、HBV-DNA均为阳性。入院诊断慢性活动性病毒性肝炎。用实施例1颗粒口服治疗，用药2周后，自觉症状明显改善，胁痛、腹胀明显好转，胃纳增加，精神状态良好。用药1个月后，肝脾回缩，肝功能各项接近正常，A/G亦正常。用药2个月后，HBeAg转阴，HBV-DNA转阴。经两次复查病情稳定。肝功能恢复正常，无波动。
经上述临床疗效比较结果显示以中医分型的临床观察征候改善治疗组显效38例(32.20％)，有效62例(52.54％)，无效18例(15.25％)，总有效率84.74％；而对照组显效28(27.18％)，有效27例(45.57％)，无效26例(25.54％)，总有效率74.75％；二组经riddit检验，差异显著(P＜0.05)。
以西医临床检查、肝功能实验室检查和肝炎病毒标记物检测结果评判，治疗组显效10例(8.47％)，有效83例(70.34％)，无效25例(21.19％)，总有效率78.81％；而对照组显效3例(2.91％)，有效47例(45.63％)，无效53例(51.46％)，总有效率48.54％；二组经riddit检验，差异显著(P＜0.05)。
4、小结与讨论4.1实施例1颗粒治疗118例慢性肝炎患者，对HBeAg阴转有较高疗效，HBeAg的阴转同ALT的恢复正常亦呈平等关系，临床总有效率78.81％，与对照组的48.54％比较，差异显著(P＜0.05)。按中医肝病分型临床征候为主的疗效观察结果总有效率为84.74％，与对照组的74.75％比较，差异显著(P＜0.05)。
4.2同对照组比较，治疗组病人普遍反映服药后饮食、睡眠明显转好、疲乏感明显减轻。这可能与复方中斧正药物黄芪有关。
权利要求
1.一种治疗慢性肝病的药物，其特征在于，是由下列组分制成的，用量为重量份苦参9-18，黄芪15-30，丹参9-24，甘草3-9。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性肝病的药物，其特征在于，是由下列组分制成的苦参15，黄芪24，丹参15，甘草6。
3.根据权利要求1或2所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将丹参加乙醇水溶液回流提取，过滤，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒。
4.根据权利要求3所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取。
5.根据权利要求3所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，回流提取1～5小时。
6.根据权利要求3、4或5所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的酸性水溶液为含有硫酸、盐酸或磷酸的水溶液。
7.根据权利要求3、4或5所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液。
8.根据权利要求6所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液。
全文摘要
一种治疗慢性肝病的药物，是由下列组分制成的苦参9－18，黄芪15－30，丹参9－24，甘草3－9；本发明的制备方法包括如下步骤取处方量丹参，加乙醇水溶液回流提取，过滤，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。本发明为根据传统中医理论，采用中药加工精制而成，祛邪扶正，标本兼治，无明显毒副作用，因此，本发明对慢性肝病的治疗，疗效卓著，值得进一步推广应用。
文档编号A61P1/16GK1565522SQ0312959
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者龚纯贵, 曹音 申请人:上海开闻药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性肝病的药物，特别涉及一种治疗慢性肝病的中药组合物。
背景技术：
慢性肝病，是危害人们健康的常见疾病，具有较高的发病率。为此，许多专利文献公开了各自的技术，以满足人们的需求。虽然其综合考虑了药物和不同人体的具体情况，但用药过于繁琐，因此，有待于进一步的改进。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种治疗慢性肝病的药物，以克服现有技术存在的不足之处，满足人们的需求。
本发明遵循祖国医学辨证施治原则，在辨病与辨证相结合的基础上，提出把肝病分为湿热蕴结型、肝郁脾虚型、气血瘀滞型、肝阴不足型、脾肾阳虚型，当然这种分型并不是绝对的，只是以某种证型为主。从病因的角度综合起来讲，祖国医学认为肝病病因主要在湿热、脾虚、血淤等三个方面，反映到临床症候上，慢性肝病病人普遍有黄疸、乏力、肝区胀痛等临床症状。本发明遵循中医强调肝病用药从简、配伍宜精原则，针对以往组方过于繁杂，反增加肝脏代谢负担，不利于肝病恢复，和单味药使用自身副作用没法克服的缺点及慢性肝病湿热、脾虚、血淤三大病因，精选苦参、黄芪、丹参、甘草配方。方中，苦参性味苦、寒，苦燥湿，寒除热，以治热毒、黄疸。黄芪性味甘、微温，能补中，益元气，温三焦，壮脾胃。丹参性味苦、微温，活血祛淤，安神宁心，治积聚，淤血腹痛。甘草性味甘、平，能和中缓急、解毒、调和诸药。上述四药伍用，性味甘苦相投，寒热相宜，功能互补，相得益彰，能有效消除慢性肝病各种病症。
现代药理学研究表明苦参主要含苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱等生物碱，有利尿、抗病原体作用，在肝脏方面，对鸭乙肝病毒有较好的持续抑制作用，能抑制乙型肝炎HBeAg的复制，具有一定抗乙肝病毒作用，而且在停药后不久无血清DrlBV-DNA回升现象；具有抗免疫性肝损伤和纤维化作用，能够保护肝细胞，提高大鼠血清中SOD活性，降低MDA含量，降低血清谷丙转氨酶，提高A/G比值，降低LN，HA水平；减少肝组织中血管区和小叶间质细胞数量，抑制胶原纤维的增生；苦参碱和氧化苦参碱对腺苷酸环化酶均有抑制作用，前者为29.7％，后者为20.6％，说明两者对肿瘤细胞的生长有不同强度的作用。
黄芪可使动物肝脏溶酶体酶及组织脱氢酶活跃，糖原增加，有保护肝脏，防止肝糖元减少的作用；黄芪煎剂可使总蛋白及蛋白量增加，降低肝损伤，能诱发干扰素，促使绵羊红细胞产生抗体，能改变细胞营养及能量代谢，延长细胞寿命；黄芪多糖有促进非特异免疫机能及增加网状内皮系统吞噬功能。
丹参可改善微循环，增加毛细血管张力，降低其脆性，并能提高组织从微循环中摄取氧的能力。药理研究及临床验证均认为丹参对急、慢性肝炎均有良好的治疗作用，可抑制或减轻肝细胞的变性坏死及炎症反应，其机理是多方面的，其中“改善肝内微循环”就是重要一项，由于改善了肝血流，有利于肝损伤的修复，并可抑制肝内纤维增生。
甘草的主要成份甘草甜素对半乳糖胺所致肝损害有抑制作用；甘草浸膏可使四氯化碳所致动物肝脏变性和坏死减轻，肝细胞内的糖元及核糖核酸恢复，血清谷丙转氨酶活力下降；甘草甜素有糖皮质激素样作用，可抑制胶原的合成，防止肝纤维增生，降低肝硬变发生率。
从上述现代药理学资料综述看，苦参具有一定抗乙肝病毒作用、抗免疫性肝损伤和纤维化作用、对肿瘤细胞的生长有不同强度的作用和利尿作用；黄芪有保护肝脏、降低肝损伤、促进非特异免疫机能及增加网状内皮系统吞噬功能，还具有利尿作用；丹参改善肝内微循环，可抑制或减轻肝细胞的变性坏死及炎症反应，有利于肝损伤的修复，并可抑制肝内纤维增生，防止肝硬化的出现；甘草对半乳糖胺所致肝损害有抑制作用，可使四氯化碳所致动物肝脏变性和坏死减轻，肝细胞内的糖元及核糖核酸恢复，血清谷丙转氨酶活力下降，其所含的甘草甜素有糖皮质激素样作用，可抑制胶原的合成，防止肝纤维增生，降低肝硬变发生率，但长期服用能引起水肿和血压升高。
西医治疗慢性肝病强调从抗病毒、调控免疫机制、阻止慢肝纤维化等三方面着手。上述四药，在药效学上相互协同，苦参保肝、抗病毒，黄芪抗肝损伤、提高免疫，丹参改善肝内味微循环、减轻炎性反应，甘草抗炎、降酶，在抗病毒、调控免疫机制、阻止慢肝纤维化等三方面共同发挥作用；在不良反应上相互拮抗，苦参、黄芪的利尿作用刚好抵消甘草长期应用的水钠滁留作用。
本发明的药物组合物是由下列组分制成的(用量为重量份)苦参9-18，黄芪15-30，丹参9-24，甘草3-9；优选的为苦参15，黄芪24，丹参15，甘草6。
本发明的制备方法包括如下步骤取处方量丹参，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取1～5小时，过滤，滤液回收乙醇，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。
所说的酸性水溶液为含有硫酸、盐酸或磷酸的水溶液，优选硫酸水溶液，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液，优选氢氧化钙水溶液。
本发明的药物组合物可用于治疗慢性肝病。剂量为150-350mg提取物/Kg.d体重，可根据患者的体重、病情、年龄等确定。
口服，饭后30min服用，每日3次。
本发明为根据传统中医理论，采用中药加工精制而成，祛邪扶正，标本兼治，无明显毒副作用，因此，本发明对慢性肝炎的治疗，疗效卓著，值得进一步推广应用。
具体实施例方式
实施例1处方苦参15克，黄芪24克，丹参15克，甘草6克；取处方量丹参，加8倍量85％药用乙醇回流提取2次，第1次1.5小时，第2次1小时，过滤，滤液回收乙醇，得浓缩液；残渣同其余3味混合，采用半仿生提取法，分别用pH为2、7、9的稀硫酸溶液、水、氢氧化钙溶液提取，每次1小时，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。
实施例2毒性实验急性毒性实验用昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重20±2g。在预实验中观察不到LD50，故放大到10g提取物/Kg剂量给药，临用前用生理盐水配成浓溶液，按0.4mL/10g一次灌胃给药。给药后观察小鼠较安静，活动正常，饮食、毛色、粪便等均未发现异常，14天后未见死亡，每只小鼠体重均有增加，同对照组没有显著性差异，p＞0.05。结果小鼠灌胃给予实施例1的药物，最大耐受量MTD＞10g提取物/Kg。
长期毒性实验用Wistar种大鼠60只，雌雄各半，体重105±5g，设高低两个剂量组(2.0g生药/Kg，4.0g生药/Kg)和生理盐水对照组，每组20只，分别灌胃给药，每日1次，连续给药90天后观察结果。全部动物健康存活，外观未见任何异常毒性反应，各组动物体重随时间的推移而增加，但各给药组与对照组间的体重增加未见显著性差异，p＞0.05；各给药组动物血中红细胞总数、血红蛋白、血小板数、白细胞总数及分类，与对照组比较均无显著性差异，p＞0.05，均在正常生理范围之内，停药15天后各给药组动物血象与对照组比较亦无显著差异；各给药组对AST、ALT、BUN、Cr无明显影响，可见心、肝、肾功能无毒性作用，恢复期各给药组组间生化指标无显著性差异，p＞0.05；各给药组脏器指数均无显著性差异，在正常生理范围之内，各组恢复期脏器指数亦无显著性差异，p＞0.05；对照组与各给药组标准II导联心电图，QRS波群、P-R间期、ST段及T波等指标无异常改变，大剂量组心率减慢与对照组比较P＜0.05，但属正常范围，恢复期各组动物无明显差异；对照组及各给药组动物的心、肝、脾、肺、肾上腺、胃、大肠、小肠及生殖器官等脏器大体及镜下观察均无病理性改变。
实施例3临床试验根据适应症范围和临床常见、多见的肝病类型，本发明选择治疗慢性肝炎为主症，用实施例1颗粒进行临床疗效的验证，对118例住院病人的治疗观察，总结报告如下1、临床资料选择符合诊断标准的住院病人221例，随机分为两组实施例1颗粒治疗组(以下称治疗组)118例，其中，男性85例，女性33例，年龄25～66岁，中位年龄36.4岁；阳性药物对照组(以下称对照组)103例，男性83例，女性20例，年龄25～68岁，中位年龄39.6岁。
所有病例均符合1990年《上海第六次全国病毒性肝炎会议》修订的诊断标准。所有病例按中医的肝病分型方法，其中血瘀型32例，脾虚型35例，阴虚型21例，阳虚型24例，气滞型49例，湿热型60例。按西医诊断标准评判，两组病例中，慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎比例约为1∶1。
治疗组与对照组患者年龄、性别、病史等两者比较，经过统计学处理，无显著差异，具有可比性。
2、试验方法2.1、治疗方法治疗组口服实施例1颗粒，一日3次，一次6g；对照组口服甘草甜素片，一日3次，一次3片(150mg)。两组病人在治疗过程中均服复合维生素B和维生素C。治疗观察时间为3个月。
2.2、疗效评判标准显效胁痛、腹脘胀痛、纳差纳呆、头晕头昏、口干舌燥和烦热、痰湿瘀阻等临床征候有两项以上明显改善，肝功能复查正常，HBeAg转阴；有效上述临床征候有1～2项改善，肝功能正常，HBeAg转阴或递度下降；无效上述临床征候没有一项明显改善，肝功能复查未完全正常，HBV指标无变化。
2.3、肝功能检测方法HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc和抗-HBeIgM均用ELISA法测定，ALT用赖氏法测定，正常值＜35U。
3、结果两组病人的治疗效果从以下几个方面进行比较和评价。
3.1、两组病例临床疗效比较(见表1)表1、治疗组与对照组临床征候改善情况比较治疗组 对照组分组 例 显效 有效 无效 例 显效有效无效数数------------------------------------------------------------------------血瘀型 19 694 13 4 6 3脾虚型 21 810 3 14 3 6 5阴虚型 11 353 10 4 4 2阳虚型 13 463 11 3 4 4气滞型 23 714 2 26 6 14 6湿热型 31 10 18 3 29 8 15 6
病例数 1183862 18 10328 49 26％ 32.20 52.5415.25 27.1847.5725.24临床总有效率 84.74％ 74.75％3.2、用药后两组病例血清HBV指标检测结果比较(见表2)表2、 血清HBV标志的变化血清HBV指标 治疗组 对照组------------------------------例数 百分率 例数 百分率(％)(％)ALT恢复 8370.5 26 25.2HBe近期转阴 6252.5 27 26.2抗-HBe阳转 3126.2 4 3.9HBsAg近期阴转 7 5.9 3 2.9抗-HBs近期阳转 119.9 0 0抗-HBcIgM近期阴转 5143.5 0 03.3、随访结果对治疗组30例患者随访4～10个月，ALT持续正常为62％，HBeAg持续阴转和抗-HBe持续阳转各为62.5％和50.0％，HBsAg阴转为7.5％，抗-HBcIgM阴转为17.5％，治疗组病人普遍反映服药后饮食、睡眠明显转好、疲乏感明显减轻。
3.4、不良反应治疗中，有5例服药后出现轻度胃部不适感，但不影响继续服药，余未见其他不良反应。对照组7例出现轻度胃部不适感，16例反映头疼、头昏，1例出现皮疹。
3.5典型病例杨某，男，35岁。以倦怠、乏力、纳呆、腹脘时有胀痛3年，加重1周后主诉入院。入院检查舌苔淡黄，脉玄滑，精神萎靡，烦燥。查体可见患者呈性肝病容，皮肤、巩膜黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可触及，质地韧；SB 149μmol/L，ALT 134U，ZngTT19 U，A31g/dl，G36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗-HBc、HBV-DNA均为阳性。入院诊断慢性活动性病毒性肝炎。用实施例1颗粒口服治疗，用药2周后，自觉症状明显改善，胁痛、腹胀明显好转，胃纳增加，精神状态良好。用药1个月后，肝脾回缩，肝功能各项接近正常，A/G亦正常。用药2个月后，HBeAg转阴，HBV-DNA转阴。经两次复查病情稳定。肝功能恢复正常，无波动。
经上述临床疗效比较结果显示以中医分型的临床观察征候改善治疗组显效38例(32.20％)，有效62例(52.54％)，无效18例(15.25％)，总有效率84.74％；而对照组显效28(27.18％)，有效27例(45.57％)，无效26例(25.54％)，总有效率74.75％；二组经riddit检验，差异显著(P＜0.05)。
以西医临床检查、肝功能实验室检查和肝炎病毒标记物检测结果评判，治疗组显效10例(8.47％)，有效83例(70.34％)，无效25例(21.19％)，总有效率78.81％；而对照组显效3例(2.91％)，有效47例(45.63％)，无效53例(51.46％)，总有效率48.54％；二组经riddit检验，差异显著(P＜0.05)。
4、小结与讨论4.1实施例1颗粒治疗118例慢性肝炎患者，对HBeAg阴转有较高疗效，HBeAg的阴转同ALT的恢复正常亦呈平等关系，临床总有效率78.81％，与对照组的48.54％比较，差异显著(P＜0.05)。按中医肝病分型临床征候为主的疗效观察结果总有效率为84.74％，与对照组的74.75％比较，差异显著(P＜0.05)。
4.2同对照组比较，治疗组病人普遍反映服药后饮食、睡眠明显转好、疲乏感明显减轻。这可能与复方中斧正药物黄芪有关。
权利要求
1.一种治疗慢性肝病的药物，其特征在于，是由下列组分制成的，用量为重量份苦参9-18，黄芪15-30，丹参9-24，甘草3-9。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性肝病的药物，其特征在于，是由下列组分制成的苦参15，黄芪24，丹参15，甘草6。
3.根据权利要求1或2所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将丹参加乙醇水溶液回流提取，过滤，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒。
4.根据权利要求3所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取。
5.根据权利要求3所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，回流提取1～5小时。
6.根据权利要求3、4或5所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的酸性水溶液为含有硫酸、盐酸或磷酸的水溶液。
7.根据权利要求3、4或5所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液。
8.根据权利要求6所述的治疗慢性肝病的药物的制备方法，其特征在于，所说的碱性水溶液为含有氢氧化钙或碳酸钠的水溶液。
全文摘要
一种治疗慢性肝病的药物，是由下列组分制成的苦参9－18，黄芪15－30，丹参9－24，甘草3－9；本发明的制备方法包括如下步骤取处方量丹参，加乙醇水溶液回流提取，过滤，得浓缩液；残渣同其余3味混合，分别用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、碱性水溶液提取，过滤，弃残渣，合并滤液，过滤，浓缩，同上述浓缩液合并，干燥，粉碎，制粒分装，即得。本发明为根据传统中医理论，采用中药加工精制而成，祛邪扶正，标本兼治，无明显毒副作用，因此，本发明对慢性肝病的治疗，疗效卓著，值得进一步推广应用。
文档编号A61P1/16GK1565522SQ0312959
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者龚纯贵, 曹音 申请人:上海开闻药业有限公司
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