3，4－二羟基苯甲醛的药物应用的制作方法
专利名称：3，4－二羟基苯甲醛的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于已知化学物质的药物应用，特别是3，4-二羟基苯甲醛炎的药物应用。
背景技术：
3，4-二羟基苯甲醛是一种合成或植物提取的已知化合物，其结构式为 专利文献EP0395441公开了一种由3，4-二羟基苯甲醛与其他物质的若干化合物构成的骨关节炎治疗剂，若干化合物的药理作用是抑制白介素1(IL-1)的产生和释放，以及抑制前列腺素(PG)的释放，从而使3，4-二羟基苯甲醛应用于药物。
在申请号为93102749.7发明专利申请中，本申请人涉及了单体3，4-二羟基苯甲醛应用于治疗角膜瘢痕等眼科疾患和心血管疾患药品的应用。上述应用是基于本申请人首先发现的3，4-二羟基苯甲醛具有抑制结缔组织增生和抑制胶原合成的药理作用而提出的。
当前世界正受严重急性呼吸道综合症(Severe Acute Respiratory Syndrome，简称SARS)的困扰。根据我国临床实践表明SARS病人胸部X线检查有不同程度片状、瘢片状浸润阴影或呈网状改变，说明SARS病人肺泡内是干的，而间质有水肿。公知抗菌素类药物治疗间质水肿无任何效果，通过适量的激素免疫抑制剂的应用可减轻水肿，但药物毒副作用大、依赖性强，长期服用将出现药源性疾病，并同时降低病人免疫功能。
来自香港的资料说，部分病情严重的SARS患者在康复后肺部有明显瘢痕存在。认为患者的肺部有异常区域，最终将会形成瘢痕组织，并且认为大多数SARS患者都可能存在不同程度的肺部瘢痕。资料说，肺部瘢痕是永久性的，还是长期的，以及瘢痕形成的原因是由于疾病本身造成的，还是由于在治疗SARS的过程中使用抗病毒药物利巴韦林和类固醇激素并大量吸氧造成的，目前尚不能够确定，但肺脏中形成的瘢痕将严重影响肺脏转运氧气的功能而影响正常生活的后果是肯定的。内地对于有关肺部瘢痕的报告其基本内容与香港的资料大致相同。另外，医学统计资料也反映出某些一般肺炎和肺结核病患者的肺部也有瘢痕形成。因此，寻找一种能够避免、延缓或有效治疗SARS病人肺泡间质水肿及肺部瘢痕的药物，对于提高中国内地SARS患者的治愈率、降低死亡率的奋斗目标具有积极作用。
发明内容
本发明是为了解决当前对于SARS肺炎引起的肺泡间质水肿及肺部纤维化尚无有效的、无毒副作用药品的技术问题，而提出一种已知化合物的药物应用，所获得的药物制剂对于上述症状具有显著的积极效果。
本发明提出的一种已知化合物的药物应用是3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺部纤维化的药物中的应用。
3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺间质水肿的药物中的应用。
其中肺部纤维化是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
其中肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
(一)本发明获得的药物制剂经如下药效学实验证明其具有显著效果(1)3，4-二羟基苯甲醛对鹿角菜(Carrageenan)致大鼠胸膜炎的保护作用。
方法3，4-二羟基苯甲醛肌注剂量为每日1020mg/Kg、40mg/Kg、80mg/Kg，分两次注入，第一次在胸腔内注角叉菜胶(1％，1ml)前半小时注入(各5mg/Kg、10mg/Kg、20mg/Kg、40mg/Kg)，第二次在注角叉菜胶后4小时进行，次日杀死观察以下标准a胸水量(ml)，b胸水中白细胞数(108)，c胸水中蛋白含量(mg)，d胸水中β-葡萄糖醛酸酶活性(以水解酚酞葡萄糖醛酸钠μg/hr)e以氢化考的松10mg/Kg、20mg/Kg、30mg/Kg、为阳性对照。
结果如下20mg-40mg、80mg组有效，10mg组效果不显著，见表1-4。
表1，肌注80mg组3，4-二羟基苯甲醛对照 氢考30mg/kg80mg/kg胸水(ml) 6.98±0.19(9)4.63±0.38(15)**5.28±0.37(14)**WBC(108) 6.20±0.49(9)3.26±0.22(15)**4.33±0.49(14)**蛋白(mg) 400.5±20.77(9) 229.7±18.1(15)**295.1±10.66(14)**β-g(mg/ml) 281.1±16.4(9) 160.9±27.5(15)**209.1±21.53(14)**P＜0.05**P＜0.01表2，肌注40mg组对照 氢考30mg/kg3，4-二羟基苯甲醛40mg/kg胸水(ml) 3.46±0.34(16) 1.37±0.19(13)**2.51±5.31(14)WBC(108) 3.84±0.26(16) 1.86±0.24(13)**1.74±0.19(14)**
蛋白(mg) 182.97±20.54 56.93±8.26(13)**100.3±13.6(14)**β-g(mg/ml) (22) 104.4±16.86(11)130.4±17.99(14)193.76±18.68**(22)*P＜0.05**P＜0.01表3，肌注20mg组对照 氢考30mg/kg3，4-二羟基苯甲醛20mg/kg胸水(ml) 3.21±0.31(22) 0.98±0.13(12)**2.23±0.45(11)WBC(108) 3.22±0.23(22) 1.51±0.16(12)**1.84±0.22(11)**蛋白(mg) 182.9±20.5(22) 77.34±3.81(11) 178.22±16.9(11)β-g(mg/ml) 173.7±18.7(22) 84.6±15.18(12)**132.99±43.19(11)*P＜0.05**P＜0.0110mg组各项指标与对照组比均无统计学差异，氢考10mg组WBC及蛋白质减少其它两项也无统计学差异。
表4口服组3，4-二羟基苯 3，4-二羟基苯氢考对照(19) 甲醛(14)甲醛(13)0.5mg/KG(13)50mg/Kg 25mg/KG胸水(ml) 2.39±0.37**5.97±0.31 1.07±0.14**4.16±0.40WBC(108) 2.26±0.2**3.85±0.18 1.00±0.13**3.84±0.25蛋白(mg) 241.8±31.3**581.3±31.48102.1±13.1**402.3±38.6**β-g 1371±256.1±17.3579.2±6.12**210.2±28.04(mg/ml) 16.74***P＜0.05**P＜0.01试验结果证明3，4-二羟基苯甲醛能对抗鹿角菜所致大鼠胸膜炎，说明3，4-二羟基苯甲醛有抗炎作用。
(2)3，4-二羟基苯甲醛对博莱霉素-A6(BLM-A6)有致大鼠肺组织中胶原含量的影响。大鼠以气管内注射6mg/Kg BLM-6，隔天给药组肌注6mg/Kg 3，4-二羟基苯甲醛，隔天一次，共15次，30天后活杀取肺，测定羟脯氨酸(HP)含量，试验结果见表5。
表5，3，4-二羟基苯甲醛对BLM-A6有致大鼠肺组织中胶元量的影响HP(μg/mg干组织)组别 剂量 SD抑制率％平均值正常对照0.54 0.073BLM组 0.98 0.323，4-二羟基苯 7.5mg/Kg 0.43 0.13 31甲醛
15/Kg 0.57 0.21 3130/Kg 0.68 0.13 4240/Kg 0.68 0.10 56(3)用家兔角膜成纤维细胞作传代培养，测定3，4-二羟基苯甲醛对成纤维细胞胶原合成的影响。试验用14C脯氨酸掺入胶原分子，羟化成羟脯氨酸，分离测定样品中14C-羟脯氨酸放射性活性。试验结果见表6。
表6用药组(dpm±标准差)对照组50μg/ml 100μg/ml 200μg/ml2777.798±454.5411600.917±98.203 1256.966±246.849 1062.880±150.159显著性测验 P＜0.01 P＜0.01P＜0.01备注 每组5个孔，每孔1.76×105细胞1μg/孔14C-羟脯氨酸实验结果表明3，4-二羟基苯甲醛能抑制家兔角膜成纤维细胞的胶原合成，因而能抑制纤维化。
(4)3，4-二羟基苯甲醛对实验性小鼠、大鼠肺纤维化的预防作用注入BLM-A6后第2天开始每天肌内注射3，4-二羟基苯甲醛(小鼠20-40mg/kg，大鼠40mg/kg)，模型对照组注射相同体积的生理盐水。注入后第30天全部处死，作预防治疗动物/对照动物的肺系数(肺重(g)/体重(g)×100)；肺胶原含量肺泡灌流液中表面活性物质含量(总脂和卵磷脂)和成纤维细胞生长因子(FGF)活性测定(第3，7天)以及超微病理形态观察，结果见表7-10。
表7，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化肺系数的影响(预防作用)系数组别动物数(x±SD)(肺重/体重×100)对照组 7 0.43±0.04模型组 9 0.83±0.263，4-二羟基苯甲醛8 0.74±0.24(20mg/Kg)3，4-二羟基苯甲醛7 0.60±0.09*(40mg/Kg)*P＜0.05与模型组比较。
表8，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化羟脯氨酸肺系数的影响(预防作用)
*P＜0.001与模型组比较**P＜0.001与对照组比较表9，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化中表面活性物质含量的影响(预防作用)TL(x±组别 动物数 PC(x±SD) PC/TLSD)对照组 614.06±3.68 30.37±2.700.46模型组 718.83±5.17 36.26±2.500.523，4-二羟基苯甲醛711.86±3.27*28.26±4.60**0.41(20mg/Kg)3.4-二羟基苯甲醛513.45±2.65*24.80±2.00**0.54(40mg/Kg)TL(mg/g肺)总脂质体 PC(mg/g)卵磷脂*P＜0.05与模型组比较**P＜0.01与对照组比较表10，3，4-二羟基苯甲醛对大鼠肺泡灌流液中FGF活性的抑制作用(预防作用)(n＝8)组别3H-Tdr(C/min，x±SD)对照组2585.8±930.8模型组6616.6±1961.8**3，4-二羟基苯甲醛4242.0±2019.0*(20mg/Kg)*P＜0.05与模型组比较**P＜0.05与对照组比较(5)3，4-二羟基苯甲醛大鼠实验性肺纤维化的治疗作用BLM-A6注入气管后第45天，将动物分为模型对照组和实验用药组。每天肌内注射3，4-二羟基苯甲醛(49mg/kg)，模型对照组同一方式注射相同体积生理盐水。在给予动物注射30天后，将动物处死，作肺系数，胶原含量和超微结构观察，结果见表11-12。
表11，3.4-二羟基苯甲醛对大鼠肺纤维化肺系数的影响(治疗作用)组别动物数 肺系数(x±SD) T对照组 6 0.64±0.11模型组 121.01±0.04**2.1733，4-二羟基苯甲醛140.72±0.13*治疗组*P＜0.001与模型组比较**P＜0.001与对照组比较表12，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化中羟脯氨酸含量的影响(治疗作用)羟脯氨酸含量组别 动物数T(x±SD)
对照组 6 0.47±0.013，4-二羟基苯甲醛13 0.49±0.125 5.531*治疗组模型组 12 0.78±0.160 4.956***P＜0.01与模型组比较**P＜0.001与对照组比较上述试验资料表明，3，4-二羟基苯甲醛对肺纤维化具有明显的预防和治疗作用。
(二)一般药理作用临床用3，4-二羟基苯甲醛水溶液的浓度为0.5％，即5mg/ml主药3，4-二羟基苯甲醛。每次一滴约1/20ml，即0.25mg药物，全部吸收的话，按体重50Kg折算为0.005mg/KG或5μg/KG的剂量，药理试验剂量从小到大，至出现反应所用剂量均大大高于临床剂量。
(1)3，4-二羟基苯甲醛对小鼠神经行为的影响昆明小鼠45只分为9个组，其中1-8组分别静脉注射1-150mg/KG 3，4-二羟基苯甲醛，第9组注射0.02ml生理盐水作对照。注射药后2小时观察小鼠精神及行为反应。在剂量75mg/KG以下4个组，注射后2小时小鼠精神及行为反应均正常，剂量100mg/KG时小鼠呈现兴奋、烦躁不安状态，剂量达150mg/KG时出现抽搐和休克，反应均在5-10分钟内消失，无一死亡。
(2)3，4-二羟基苯甲醛对猫血压、呼吸及心电的影响给体重2-5Kg猫腹腔注射2％戊巴比妥钠1.5ml/KG，待肌肉松弛完全后，气管插管，颈总动脉插管导入血压传感器，设予置压120mmHg，股静脉插管接三通管，联接拉力式呼吸传感器和心电图肢导联钟式电极并联接记录仪。待稳定1小时后给药。给药前描记正常值，给药后立即记录并观察15分钟，待基线平稳后再给下一个药物。
实验结果静注500，1000和2000μg/KG 3，4-二羟基苯甲醛对麻醉猫血压，呼吸和心率及心电均无明显影响。
(三)毒理试验(1)静注3，4-二羟基苯甲醛对小鼠急性毒性试验动物选用18-22g昆明小鼠，雌雄各半，随机分组。3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配成1％浓度，0.1N NaOH调整PH值至6.8。小鼠尾静脉注射0.7-0.8ml 3，4-二羟基苯甲醛，观察其毒性反应，统计7天内死亡动物数，如有注射24小时后死亡者即作尸检及镜检。各组存活动物静注3，4-二羟基苯甲醛后均在3-5分钟出现呼吸急促，竖毛、颤抖、焦躁不安等症状，30分钟后恢复正常，给药24小时至第7天无一动物死亡。
按寇氏法计算3，4-二羟基苯甲醛静脉注射的LD50＝375.638mg/Kg，其95％可信限为372.30-379.05mg/Kg。
(2)小鼠腹腔注射“3，4-二羟基苯甲醛”急性毒性试验动物选用18-22g昆明小鼠，雌雄各半，随机分组。3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配成1.2％浓度，0.1N NaOH调整PH值至6.8。小鼠腹腔注射0.4-0.8ml 3，4-二羟基苯甲醛生理盐水溶液，观察其毒性反应，统计给药后7天内死亡动物数，如有注射24小时后死亡者即作尸检及镜检。各组存活动物在腹腔注射3，4-二羟基苯甲醛后均在10分钟出现呼吸急促，颤抖、焦躁不安等症状，30-60分钟后恢复正常，给药24小时至第7天无一动物死亡。
按寇氏法计算3，4-二羟基苯甲醛腹腔注射的LD50＝428.2mg/Kg，其95％可信限为400.7-455.7mg/Kg(3)3，4-二羟基苯甲醛慢性毒性试验体重110～150g Wistar大鼠80只，随机分成4组，每组20～23只，雌雄各半。每组分别每日腹腔注射下列药物I组 3，4-二羟基苯甲醛100mg/KgII组 3，4-二羟基苯甲醛50mg/KgIII组3，4-二羟基苯甲醛5mg/KgIV组 磷酸缓冲液 1ml/100g连续注射三个月，三个月后一半动物进行血常规、生化指标及病理各项检查，其余动物继续饲养观察三个月，再进行上述各项指标检查。
A、三个月慢性毒性1.体重增长情况各组雄性动物体重增长均比同组雌性动物快。同一性别动物在给药组中，I组体重增长比IV组慢，II，III组与IV组则无差别。
2.死亡率各组死亡的动物经尸检发现，II，III、IV组均系感染致死。I组除个别动物感染致死外，其他均严重营养不良致死的。因此，可以认为II，III两组动物的死亡与药物无关。
3.血常规检查血细胞和血小板计数、白细胞分类、肝功能、肾功能(血清尿素氮)、骨髓象。
4.主要脏器病理切片检查I、II、III三组均未见到与药物作用有关的病理改变，与对照组的第IV组无差别。
结论上述学常规、肝、肾功能指标各组数值均在正常范围内，骨髓象均属正常，病理切片检查未发现与药物作用有过的病理改变。动物体重增长减慢，分析死亡原因可能是长期大量腹腔注射药物后对腹腔直接刺激抑制进食及影响消化功能引起的。
B、六个月慢性毒性方法，观察指标同上。
结论从体重增加来看，I组＞II、III组，原来第三个月体重小的I组增长较快，这是因为停药后动物进食及消化功能恢复正常，且在这期间各组动物无一死亡，各项检查用药各组均与对照组无差别，基本均在正常范围内。
3，4-二羟基苯甲醛大剂量长期腹腔给药可引起直接刺激影响动物进食及消化功能，造成体重下降，甚至死亡。停药后即可恢复。
各项检查包括血常规、肝功能、肾功能、骨髓以及各脏器病理切片检查，均未发现与药物有关毒性反应及病理改变。证明3，4-二羟基苯甲醛是安全的。
C、3，4-二羟基苯甲醛对犬长期毒性验的毒理学观察将3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配制成133mg/10ml的溶液，采用静脉注射途径给药，每日一次，每周给药5天，上午9点定时给药。实验分三组同时进行，即对照组4只，雌雄各半，停药次日各处死1只。低剂量组4只，雌雄各半，停药次日全部处死。高剂量组6只，雌雄各半，停药次日各处死2只。对照组及高剂量组剩余动物留作恢复期观察。
结果①症状和体征给药期间实验犬精神好，活跃，反应敏捷，鼻部湿润油亮。各组犬之毛发光泽，无皮毛紊乱现象。但低剂量组一条雌犬在给药20次前后，出现片状脱毛，直至给药结束未愈，留取患处皮肤送检，病理报告为；未见嗜伊红细胞浸润及霉菌感染，可见少量炎细胞，毛根未坏可再生。食欲好，二便正常。3，4-二羟基苯甲醛对静脉无刺激性，未见血栓性静脉炎形成，后肢注射给药所用的小隐静脉一直通畅。
②体重变化对照组，低剂量组和高剂量组给药结束时平均体重比给药前分别增加1.1，1.2和1.3公斤。
③血液学检查给药前、中、后血常规(白细胞、血色素和白细胞分类)和血小板检查均在正常范围内波动。同期比较，各组间无明显差异。给药前，三组动物白细胞计数组间值接近，但都比正常值稍低，因系采用机器计数，推测仪器引起误差的可能性大。尿常规观察尿中蛋白，白细胞，红细胞，上皮和管型的出现情况。除高剂量组一条犬(♂3)给药结束后尿中蛋白呈现(+)外，其他动物各期观察指标均属正常。肝功能观察给药前、中、后谷丙转氨酶(SFPT)，麝香草酚浊度试验(TTT)和黄疸指数(II)指标的改变。正常值分别是7-24u，5u以下和5以下。对照组，低剂量组犬三次检查各项指标都在正常范围，高剂量组TTT和II亦是，但该组SGPT值在给药半程时3条犬的测定值稍高，组平均值为25.5±6.1u，至给药结束时6条犬全部超过正常值，平均值为34.7±7.6u，说明随着总剂量的加大，肝细胞损伤有所加重。高剂量组给药中期与给药结束时的SGPT组均值与对照组和低剂量组比较，均有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)。
④肾功能血尿素氮(BUN)的正常值为6-22mg％，各组动物除高剂量一条犬(♂3)在给药结束后BUN升至25mg％外，余均波动在正常范围。
⑤心电图检查三组实验犬给药前和末次给药后测定心电图，显示心律和心电图波形均属正常。
⑥理学检查大体在停药后次日处死的10条犬中，仅在高剂量组一条雄犬(♂5)睾丸有异常，左侧正常大小(12克)而右侧睾丸只及左侧体积、重量的1/3(4克)；位置居高，接近小腹部，但其外形正常，可能属于未能下将之隐睾。心、肝、脾、肾、肾上腺、卵巢、睾丸重量与体重之比在正常范围。
镜下睾丸高剂量组雄性犬睾丸切片见精子生成呈现中度或高度障碍，曲精管上皮细胞层次减少，低剂量组显轻度障碍。卵巢5条雌犬卵巢切片均可见到各级卵泡发育及黄体形成，未受药物影响。肝肝细胞有浊肿，灶性肉芽肿性肝炎。胃高低剂量组各有一犬胃粘膜腺上皮壁细胞比例增高。心、脾、小肠、胰、肾上腺、大脑、淋巴腺未见病理学改变。
结论3，4-二羟基苯甲醛对犬长期毒性结果表明，在剂量和用药时间比疗程长6-9倍的条件下，其毒性靶器官按损伤程度依次为睾丸、肝脏和肾脏，其它组织器官未受药物影响。受累器官损伤轻重与剂量呈正相关。除睾丸精子生成受到明显抑制作用外，肝肾的损伤程度较轻。根据我们对多种药物测试的经验，上述改变是可逆的，在停药后的30天观察期内，应可部分或全部的恢复正常。
3，4-二羟基苯甲醛慢性毒性试验的全过程，还证实了该药具有量效关系以及停药后组织损伤的可逆性过程。
(四)致突试验(1)鼠伤寒沙门氏菌致突变试验菌株TA97，TA98为移码型突变株，TA100，TA102为碱基置换型突变株。3，4-二羟基苯甲醛配成4％的溶液冰箱备用。试验前再稀释成1000μg/01ml板，800μg/01ml板，400μg/01ml板，200μg/01ml板，100μg/01ml板。每次现用现配。
结果试验中所选择的五个测试浓度，当加大到1000μg/皿时，TA97菌株已出现有明显的抑菌现象，TA100也有弱的抑制现象。在本实验的条件下，除最大剂量有抑菌外，其它四个被检浓度，所测试四个菌株未发现有致突变作用。
(2)哺乳动物培养细胞染色体畸变试验实验组与阴性对照组染色体畸变率无差别。实验组与阳性对照组染色体畸变率差别显著。苯并芘(BaP)经S9活化之后能引起染色体畸变率明显增加，而3，4-二羟基苯甲醛对染色体畸变率无影响。结论3，4-二羟基苯甲醛对家兔角膜成纤维细胞染色体无影响。
具体实施例方式
实施例1从天然植物丹参提取，提取方法将丹参水煮，后用酒精提取，纯化，获得微细薄片状3，4-二羟基苯甲醛，物理化学参数如下1.元素分析C 60.88％ H 4.35％ O 34.77％，2.分子量1383.UV λmax231，280，31244.熔点mp154-155.5℃5.IR υcm 3334，3250，2878，2824，1650，1602，1539，1149，1300，1194用生理盐水按常规方法配制成水针剂，为无色或微黄色的澄明液体，含量范围40mg/10ml，pH3.5-5.0。采用静脉滴注途径给药，剂量100～500毫克/每天。
实施例2人工合成3，4-二羟基苯甲醛，胡椒醛与五氯化磷反应后获得白色或浅黄色晶体。物理化学参数如下1.元素分析C 60.88％ H 4.35％ O 34.77％，2.分子量1383.UV λmax231，280，31244.熔点mp154-155.5℃5.IR υcm 3334，3250，2878，2824，1650，1602，1539，1149，1300，1194用生理盐水按常规方法配制成水针剂，为无色或微黄色的澄明液体，含量范围40mg/10ml，pH3.5-5.0。采用静脉滴注途径给药，剂量100～500毫克/每天。
权利要求
1.3，4-二羟基苯甲醛的药物应用，其特征在于3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺部纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1的用途，其中肺部纤维化是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
3.3，4-二羟基苯甲醛的药物应用，其特征在于3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺间质水肿的药物中的应用。
4.根据权利要求3的用途，其中肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
全文摘要
本发明属于已知化学物质的药物应用，特别是3，4－二羟基苯甲醛的药物应用，具体是3，4－二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或预防肺部纤维化和治疗或预防肺间质水肿的药物中的应用，肺部纤维化和肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。经药效学实验、药理作用实验、毒理试验等动物实验证明3，4－二羟基苯甲醛对肺部纤维化和肺间质水肿具有显著的治疗和预防效果，并且无毒副作用、无致突反应。
文档编号A61P31/00GK1565431SQ03130020
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月12日 优先权日2003年6月12日
发明者杨纯正, 邵晓枫, 王彩云, 刘述文, 熊冬生, 彭晖, 齐静, 许元富, 杨铭, 范冬梅, 王金宏 申请人:中国医学科学院血液学研究所
技术领域：
本发明属于已知化学物质的药物应用，特别是3，4-二羟基苯甲醛炎的药物应用。
背景技术：
3，4-二羟基苯甲醛是一种合成或植物提取的已知化合物，其结构式为 专利文献EP0395441公开了一种由3，4-二羟基苯甲醛与其他物质的若干化合物构成的骨关节炎治疗剂，若干化合物的药理作用是抑制白介素1(IL-1)的产生和释放，以及抑制前列腺素(PG)的释放，从而使3，4-二羟基苯甲醛应用于药物。
在申请号为93102749.7发明专利申请中，本申请人涉及了单体3，4-二羟基苯甲醛应用于治疗角膜瘢痕等眼科疾患和心血管疾患药品的应用。上述应用是基于本申请人首先发现的3，4-二羟基苯甲醛具有抑制结缔组织增生和抑制胶原合成的药理作用而提出的。
当前世界正受严重急性呼吸道综合症(Severe Acute Respiratory Syndrome，简称SARS)的困扰。根据我国临床实践表明SARS病人胸部X线检查有不同程度片状、瘢片状浸润阴影或呈网状改变，说明SARS病人肺泡内是干的，而间质有水肿。公知抗菌素类药物治疗间质水肿无任何效果，通过适量的激素免疫抑制剂的应用可减轻水肿，但药物毒副作用大、依赖性强，长期服用将出现药源性疾病，并同时降低病人免疫功能。
来自香港的资料说，部分病情严重的SARS患者在康复后肺部有明显瘢痕存在。认为患者的肺部有异常区域，最终将会形成瘢痕组织，并且认为大多数SARS患者都可能存在不同程度的肺部瘢痕。资料说，肺部瘢痕是永久性的，还是长期的，以及瘢痕形成的原因是由于疾病本身造成的，还是由于在治疗SARS的过程中使用抗病毒药物利巴韦林和类固醇激素并大量吸氧造成的，目前尚不能够确定，但肺脏中形成的瘢痕将严重影响肺脏转运氧气的功能而影响正常生活的后果是肯定的。内地对于有关肺部瘢痕的报告其基本内容与香港的资料大致相同。另外，医学统计资料也反映出某些一般肺炎和肺结核病患者的肺部也有瘢痕形成。因此，寻找一种能够避免、延缓或有效治疗SARS病人肺泡间质水肿及肺部瘢痕的药物，对于提高中国内地SARS患者的治愈率、降低死亡率的奋斗目标具有积极作用。
发明内容
本发明是为了解决当前对于SARS肺炎引起的肺泡间质水肿及肺部纤维化尚无有效的、无毒副作用药品的技术问题，而提出一种已知化合物的药物应用，所获得的药物制剂对于上述症状具有显著的积极效果。
本发明提出的一种已知化合物的药物应用是3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺部纤维化的药物中的应用。
3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺间质水肿的药物中的应用。
其中肺部纤维化是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
其中肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
(一)本发明获得的药物制剂经如下药效学实验证明其具有显著效果(1)3，4-二羟基苯甲醛对鹿角菜(Carrageenan)致大鼠胸膜炎的保护作用。
方法3，4-二羟基苯甲醛肌注剂量为每日1020mg/Kg、40mg/Kg、80mg/Kg，分两次注入，第一次在胸腔内注角叉菜胶(1％，1ml)前半小时注入(各5mg/Kg、10mg/Kg、20mg/Kg、40mg/Kg)，第二次在注角叉菜胶后4小时进行，次日杀死观察以下标准a胸水量(ml)，b胸水中白细胞数(108)，c胸水中蛋白含量(mg)，d胸水中β-葡萄糖醛酸酶活性(以水解酚酞葡萄糖醛酸钠μg/hr)e以氢化考的松10mg/Kg、20mg/Kg、30mg/Kg、为阳性对照。
结果如下20mg-40mg、80mg组有效，10mg组效果不显著，见表1-4。
表1，肌注80mg组3，4-二羟基苯甲醛对照 氢考30mg/kg80mg/kg胸水(ml) 6.98±0.19(9)4.63±0.38(15)**5.28±0.37(14)**WBC(108) 6.20±0.49(9)3.26±0.22(15)**4.33±0.49(14)**蛋白(mg) 400.5±20.77(9) 229.7±18.1(15)**295.1±10.66(14)**β-g(mg/ml) 281.1±16.4(9) 160.9±27.5(15)**209.1±21.53(14)**P＜0.05**P＜0.01表2，肌注40mg组对照 氢考30mg/kg3，4-二羟基苯甲醛40mg/kg胸水(ml) 3.46±0.34(16) 1.37±0.19(13)**2.51±5.31(14)WBC(108) 3.84±0.26(16) 1.86±0.24(13)**1.74±0.19(14)**
蛋白(mg) 182.97±20.54 56.93±8.26(13)**100.3±13.6(14)**β-g(mg/ml) (22) 104.4±16.86(11)130.4±17.99(14)193.76±18.68**(22)*P＜0.05**P＜0.01表3，肌注20mg组对照 氢考30mg/kg3，4-二羟基苯甲醛20mg/kg胸水(ml) 3.21±0.31(22) 0.98±0.13(12)**2.23±0.45(11)WBC(108) 3.22±0.23(22) 1.51±0.16(12)**1.84±0.22(11)**蛋白(mg) 182.9±20.5(22) 77.34±3.81(11) 178.22±16.9(11)β-g(mg/ml) 173.7±18.7(22) 84.6±15.18(12)**132.99±43.19(11)*P＜0.05**P＜0.0110mg组各项指标与对照组比均无统计学差异，氢考10mg组WBC及蛋白质减少其它两项也无统计学差异。
表4口服组3，4-二羟基苯 3，4-二羟基苯氢考对照(19) 甲醛(14)甲醛(13)0.5mg/KG(13)50mg/Kg 25mg/KG胸水(ml) 2.39±0.37**5.97±0.31 1.07±0.14**4.16±0.40WBC(108) 2.26±0.2**3.85±0.18 1.00±0.13**3.84±0.25蛋白(mg) 241.8±31.3**581.3±31.48102.1±13.1**402.3±38.6**β-g 1371±256.1±17.3579.2±6.12**210.2±28.04(mg/ml) 16.74***P＜0.05**P＜0.01试验结果证明3，4-二羟基苯甲醛能对抗鹿角菜所致大鼠胸膜炎，说明3，4-二羟基苯甲醛有抗炎作用。
(2)3，4-二羟基苯甲醛对博莱霉素-A6(BLM-A6)有致大鼠肺组织中胶原含量的影响。大鼠以气管内注射6mg/Kg BLM-6，隔天给药组肌注6mg/Kg 3，4-二羟基苯甲醛，隔天一次，共15次，30天后活杀取肺，测定羟脯氨酸(HP)含量，试验结果见表5。
表5，3，4-二羟基苯甲醛对BLM-A6有致大鼠肺组织中胶元量的影响HP(μg/mg干组织)组别 剂量 SD抑制率％平均值正常对照0.54 0.073BLM组 0.98 0.323，4-二羟基苯 7.5mg/Kg 0.43 0.13 31甲醛
15/Kg 0.57 0.21 3130/Kg 0.68 0.13 4240/Kg 0.68 0.10 56(3)用家兔角膜成纤维细胞作传代培养，测定3，4-二羟基苯甲醛对成纤维细胞胶原合成的影响。试验用14C脯氨酸掺入胶原分子，羟化成羟脯氨酸，分离测定样品中14C-羟脯氨酸放射性活性。试验结果见表6。
表6用药组(dpm±标准差)对照组50μg/ml 100μg/ml 200μg/ml2777.798±454.5411600.917±98.203 1256.966±246.849 1062.880±150.159显著性测验 P＜0.01 P＜0.01P＜0.01备注 每组5个孔，每孔1.76×105细胞1μg/孔14C-羟脯氨酸实验结果表明3，4-二羟基苯甲醛能抑制家兔角膜成纤维细胞的胶原合成，因而能抑制纤维化。
(4)3，4-二羟基苯甲醛对实验性小鼠、大鼠肺纤维化的预防作用注入BLM-A6后第2天开始每天肌内注射3，4-二羟基苯甲醛(小鼠20-40mg/kg，大鼠40mg/kg)，模型对照组注射相同体积的生理盐水。注入后第30天全部处死，作预防治疗动物/对照动物的肺系数(肺重(g)/体重(g)×100)；肺胶原含量肺泡灌流液中表面活性物质含量(总脂和卵磷脂)和成纤维细胞生长因子(FGF)活性测定(第3，7天)以及超微病理形态观察，结果见表7-10。
表7，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化肺系数的影响(预防作用)系数组别动物数(x±SD)(肺重/体重×100)对照组 7 0.43±0.04模型组 9 0.83±0.263，4-二羟基苯甲醛8 0.74±0.24(20mg/Kg)3，4-二羟基苯甲醛7 0.60±0.09*(40mg/Kg)*P＜0.05与模型组比较。
表8，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化羟脯氨酸肺系数的影响(预防作用)
*P＜0.001与模型组比较**P＜0.001与对照组比较表9，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化中表面活性物质含量的影响(预防作用)TL(x±组别 动物数 PC(x±SD) PC/TLSD)对照组 614.06±3.68 30.37±2.700.46模型组 718.83±5.17 36.26±2.500.523，4-二羟基苯甲醛711.86±3.27*28.26±4.60**0.41(20mg/Kg)3.4-二羟基苯甲醛513.45±2.65*24.80±2.00**0.54(40mg/Kg)TL(mg/g肺)总脂质体 PC(mg/g)卵磷脂*P＜0.05与模型组比较**P＜0.01与对照组比较表10，3，4-二羟基苯甲醛对大鼠肺泡灌流液中FGF活性的抑制作用(预防作用)(n＝8)组别3H-Tdr(C/min，x±SD)对照组2585.8±930.8模型组6616.6±1961.8**3，4-二羟基苯甲醛4242.0±2019.0*(20mg/Kg)*P＜0.05与模型组比较**P＜0.05与对照组比较(5)3，4-二羟基苯甲醛大鼠实验性肺纤维化的治疗作用BLM-A6注入气管后第45天，将动物分为模型对照组和实验用药组。每天肌内注射3，4-二羟基苯甲醛(49mg/kg)，模型对照组同一方式注射相同体积生理盐水。在给予动物注射30天后，将动物处死，作肺系数，胶原含量和超微结构观察，结果见表11-12。
表11，3.4-二羟基苯甲醛对大鼠肺纤维化肺系数的影响(治疗作用)组别动物数 肺系数(x±SD) T对照组 6 0.64±0.11模型组 121.01±0.04**2.1733，4-二羟基苯甲醛140.72±0.13*治疗组*P＜0.001与模型组比较**P＜0.001与对照组比较表12，3，4-二羟基苯甲醛对小鼠肺纤维化中羟脯氨酸含量的影响(治疗作用)羟脯氨酸含量组别 动物数T(x±SD)
对照组 6 0.47±0.013，4-二羟基苯甲醛13 0.49±0.125 5.531*治疗组模型组 12 0.78±0.160 4.956***P＜0.01与模型组比较**P＜0.001与对照组比较上述试验资料表明，3，4-二羟基苯甲醛对肺纤维化具有明显的预防和治疗作用。
(二)一般药理作用临床用3，4-二羟基苯甲醛水溶液的浓度为0.5％，即5mg/ml主药3，4-二羟基苯甲醛。每次一滴约1/20ml，即0.25mg药物，全部吸收的话，按体重50Kg折算为0.005mg/KG或5μg/KG的剂量，药理试验剂量从小到大，至出现反应所用剂量均大大高于临床剂量。
(1)3，4-二羟基苯甲醛对小鼠神经行为的影响昆明小鼠45只分为9个组，其中1-8组分别静脉注射1-150mg/KG 3，4-二羟基苯甲醛，第9组注射0.02ml生理盐水作对照。注射药后2小时观察小鼠精神及行为反应。在剂量75mg/KG以下4个组，注射后2小时小鼠精神及行为反应均正常，剂量100mg/KG时小鼠呈现兴奋、烦躁不安状态，剂量达150mg/KG时出现抽搐和休克，反应均在5-10分钟内消失，无一死亡。
(2)3，4-二羟基苯甲醛对猫血压、呼吸及心电的影响给体重2-5Kg猫腹腔注射2％戊巴比妥钠1.5ml/KG，待肌肉松弛完全后，气管插管，颈总动脉插管导入血压传感器，设予置压120mmHg，股静脉插管接三通管，联接拉力式呼吸传感器和心电图肢导联钟式电极并联接记录仪。待稳定1小时后给药。给药前描记正常值，给药后立即记录并观察15分钟，待基线平稳后再给下一个药物。
实验结果静注500，1000和2000μg/KG 3，4-二羟基苯甲醛对麻醉猫血压，呼吸和心率及心电均无明显影响。
(三)毒理试验(1)静注3，4-二羟基苯甲醛对小鼠急性毒性试验动物选用18-22g昆明小鼠，雌雄各半，随机分组。3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配成1％浓度，0.1N NaOH调整PH值至6.8。小鼠尾静脉注射0.7-0.8ml 3，4-二羟基苯甲醛，观察其毒性反应，统计7天内死亡动物数，如有注射24小时后死亡者即作尸检及镜检。各组存活动物静注3，4-二羟基苯甲醛后均在3-5分钟出现呼吸急促，竖毛、颤抖、焦躁不安等症状，30分钟后恢复正常，给药24小时至第7天无一动物死亡。
按寇氏法计算3，4-二羟基苯甲醛静脉注射的LD50＝375.638mg/Kg，其95％可信限为372.30-379.05mg/Kg。
(2)小鼠腹腔注射“3，4-二羟基苯甲醛”急性毒性试验动物选用18-22g昆明小鼠，雌雄各半，随机分组。3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配成1.2％浓度，0.1N NaOH调整PH值至6.8。小鼠腹腔注射0.4-0.8ml 3，4-二羟基苯甲醛生理盐水溶液，观察其毒性反应，统计给药后7天内死亡动物数，如有注射24小时后死亡者即作尸检及镜检。各组存活动物在腹腔注射3，4-二羟基苯甲醛后均在10分钟出现呼吸急促，颤抖、焦躁不安等症状，30-60分钟后恢复正常，给药24小时至第7天无一动物死亡。
按寇氏法计算3，4-二羟基苯甲醛腹腔注射的LD50＝428.2mg/Kg，其95％可信限为400.7-455.7mg/Kg(3)3，4-二羟基苯甲醛慢性毒性试验体重110～150g Wistar大鼠80只，随机分成4组，每组20～23只，雌雄各半。每组分别每日腹腔注射下列药物I组 3，4-二羟基苯甲醛100mg/KgII组 3，4-二羟基苯甲醛50mg/KgIII组3，4-二羟基苯甲醛5mg/KgIV组 磷酸缓冲液 1ml/100g连续注射三个月，三个月后一半动物进行血常规、生化指标及病理各项检查，其余动物继续饲养观察三个月，再进行上述各项指标检查。
A、三个月慢性毒性1.体重增长情况各组雄性动物体重增长均比同组雌性动物快。同一性别动物在给药组中，I组体重增长比IV组慢，II，III组与IV组则无差别。
2.死亡率各组死亡的动物经尸检发现，II，III、IV组均系感染致死。I组除个别动物感染致死外，其他均严重营养不良致死的。因此，可以认为II，III两组动物的死亡与药物无关。
3.血常规检查血细胞和血小板计数、白细胞分类、肝功能、肾功能(血清尿素氮)、骨髓象。
4.主要脏器病理切片检查I、II、III三组均未见到与药物作用有关的病理改变，与对照组的第IV组无差别。
结论上述学常规、肝、肾功能指标各组数值均在正常范围内，骨髓象均属正常，病理切片检查未发现与药物作用有过的病理改变。动物体重增长减慢，分析死亡原因可能是长期大量腹腔注射药物后对腹腔直接刺激抑制进食及影响消化功能引起的。
B、六个月慢性毒性方法，观察指标同上。
结论从体重增加来看，I组＞II、III组，原来第三个月体重小的I组增长较快，这是因为停药后动物进食及消化功能恢复正常，且在这期间各组动物无一死亡，各项检查用药各组均与对照组无差别，基本均在正常范围内。
3，4-二羟基苯甲醛大剂量长期腹腔给药可引起直接刺激影响动物进食及消化功能，造成体重下降，甚至死亡。停药后即可恢复。
各项检查包括血常规、肝功能、肾功能、骨髓以及各脏器病理切片检查，均未发现与药物有关毒性反应及病理改变。证明3，4-二羟基苯甲醛是安全的。
C、3，4-二羟基苯甲醛对犬长期毒性验的毒理学观察将3，4-二羟基苯甲醛用生理盐水配制成133mg/10ml的溶液，采用静脉注射途径给药，每日一次，每周给药5天，上午9点定时给药。实验分三组同时进行，即对照组4只，雌雄各半，停药次日各处死1只。低剂量组4只，雌雄各半，停药次日全部处死。高剂量组6只，雌雄各半，停药次日各处死2只。对照组及高剂量组剩余动物留作恢复期观察。
结果①症状和体征给药期间实验犬精神好，活跃，反应敏捷，鼻部湿润油亮。各组犬之毛发光泽，无皮毛紊乱现象。但低剂量组一条雌犬在给药20次前后，出现片状脱毛，直至给药结束未愈，留取患处皮肤送检，病理报告为；未见嗜伊红细胞浸润及霉菌感染，可见少量炎细胞，毛根未坏可再生。食欲好，二便正常。3，4-二羟基苯甲醛对静脉无刺激性，未见血栓性静脉炎形成，后肢注射给药所用的小隐静脉一直通畅。
②体重变化对照组，低剂量组和高剂量组给药结束时平均体重比给药前分别增加1.1，1.2和1.3公斤。
③血液学检查给药前、中、后血常规(白细胞、血色素和白细胞分类)和血小板检查均在正常范围内波动。同期比较，各组间无明显差异。给药前，三组动物白细胞计数组间值接近，但都比正常值稍低，因系采用机器计数，推测仪器引起误差的可能性大。尿常规观察尿中蛋白，白细胞，红细胞，上皮和管型的出现情况。除高剂量组一条犬(♂3)给药结束后尿中蛋白呈现(+)外，其他动物各期观察指标均属正常。肝功能观察给药前、中、后谷丙转氨酶(SFPT)，麝香草酚浊度试验(TTT)和黄疸指数(II)指标的改变。正常值分别是7-24u，5u以下和5以下。对照组，低剂量组犬三次检查各项指标都在正常范围，高剂量组TTT和II亦是，但该组SGPT值在给药半程时3条犬的测定值稍高，组平均值为25.5±6.1u，至给药结束时6条犬全部超过正常值，平均值为34.7±7.6u，说明随着总剂量的加大，肝细胞损伤有所加重。高剂量组给药中期与给药结束时的SGPT组均值与对照组和低剂量组比较，均有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)。
④肾功能血尿素氮(BUN)的正常值为6-22mg％，各组动物除高剂量一条犬(♂3)在给药结束后BUN升至25mg％外，余均波动在正常范围。
⑤心电图检查三组实验犬给药前和末次给药后测定心电图，显示心律和心电图波形均属正常。
⑥理学检查大体在停药后次日处死的10条犬中，仅在高剂量组一条雄犬(♂5)睾丸有异常，左侧正常大小(12克)而右侧睾丸只及左侧体积、重量的1/3(4克)；位置居高，接近小腹部，但其外形正常，可能属于未能下将之隐睾。心、肝、脾、肾、肾上腺、卵巢、睾丸重量与体重之比在正常范围。
镜下睾丸高剂量组雄性犬睾丸切片见精子生成呈现中度或高度障碍，曲精管上皮细胞层次减少，低剂量组显轻度障碍。卵巢5条雌犬卵巢切片均可见到各级卵泡发育及黄体形成，未受药物影响。肝肝细胞有浊肿，灶性肉芽肿性肝炎。胃高低剂量组各有一犬胃粘膜腺上皮壁细胞比例增高。心、脾、小肠、胰、肾上腺、大脑、淋巴腺未见病理学改变。
结论3，4-二羟基苯甲醛对犬长期毒性结果表明，在剂量和用药时间比疗程长6-9倍的条件下，其毒性靶器官按损伤程度依次为睾丸、肝脏和肾脏，其它组织器官未受药物影响。受累器官损伤轻重与剂量呈正相关。除睾丸精子生成受到明显抑制作用外，肝肾的损伤程度较轻。根据我们对多种药物测试的经验，上述改变是可逆的，在停药后的30天观察期内，应可部分或全部的恢复正常。
3，4-二羟基苯甲醛慢性毒性试验的全过程，还证实了该药具有量效关系以及停药后组织损伤的可逆性过程。
(四)致突试验(1)鼠伤寒沙门氏菌致突变试验菌株TA97，TA98为移码型突变株，TA100，TA102为碱基置换型突变株。3，4-二羟基苯甲醛配成4％的溶液冰箱备用。试验前再稀释成1000μg/01ml板，800μg/01ml板，400μg/01ml板，200μg/01ml板，100μg/01ml板。每次现用现配。
结果试验中所选择的五个测试浓度，当加大到1000μg/皿时，TA97菌株已出现有明显的抑菌现象，TA100也有弱的抑制现象。在本实验的条件下，除最大剂量有抑菌外，其它四个被检浓度，所测试四个菌株未发现有致突变作用。
(2)哺乳动物培养细胞染色体畸变试验实验组与阴性对照组染色体畸变率无差别。实验组与阳性对照组染色体畸变率差别显著。苯并芘(BaP)经S9活化之后能引起染色体畸变率明显增加，而3，4-二羟基苯甲醛对染色体畸变率无影响。结论3，4-二羟基苯甲醛对家兔角膜成纤维细胞染色体无影响。
具体实施例方式
实施例1从天然植物丹参提取，提取方法将丹参水煮，后用酒精提取，纯化，获得微细薄片状3，4-二羟基苯甲醛，物理化学参数如下1.元素分析C 60.88％ H 4.35％ O 34.77％，2.分子量1383.UV λmax231，280，31244.熔点mp154-155.5℃5.IR υcm 3334，3250，2878，2824，1650，1602，1539，1149，1300，1194用生理盐水按常规方法配制成水针剂，为无色或微黄色的澄明液体，含量范围40mg/10ml，pH3.5-5.0。采用静脉滴注途径给药，剂量100～500毫克/每天。
实施例2人工合成3，4-二羟基苯甲醛，胡椒醛与五氯化磷反应后获得白色或浅黄色晶体。物理化学参数如下1.元素分析C 60.88％ H 4.35％ O 34.77％，2.分子量1383.UV λmax231，280，31244.熔点mp154-155.5℃5.IR υcm 3334，3250，2878，2824，1650，1602，1539，1149，1300，1194用生理盐水按常规方法配制成水针剂，为无色或微黄色的澄明液体，含量范围40mg/10ml，pH3.5-5.0。采用静脉滴注途径给药，剂量100～500毫克/每天。
权利要求
1.3，4-二羟基苯甲醛的药物应用，其特征在于3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺部纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1的用途，其中肺部纤维化是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
3.3，4-二羟基苯甲醛的药物应用，其特征在于3，4-二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或予防肺间质水肿的药物中的应用。
4.根据权利要求3的用途，其中肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。
全文摘要
本发明属于已知化学物质的药物应用，特别是3，4－二羟基苯甲醛的药物应用，具体是3，4－二羟基苯甲醛作为有效成分在制备治疗或预防肺部纤维化和治疗或预防肺间质水肿的药物中的应用，肺部纤维化和肺间质水肿是由严重急性呼吸道综合症和/或一般肺炎和/或肺结核病引起的。经药效学实验、药理作用实验、毒理试验等动物实验证明3，4－二羟基苯甲醛对肺部纤维化和肺间质水肿具有显著的治疗和预防效果，并且无毒副作用、无致突反应。
文档编号A61P31/00GK1565431SQ03130020
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月12日 优先权日2003年6月12日
发明者杨纯正, 邵晓枫, 王彩云, 刘述文, 熊冬生, 彭晖, 齐静, 许元富, 杨铭, 范冬梅, 王金宏 申请人:中国医学科学院血液学研究所
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