阴道速释片及其制备方法
专利名称：阴道速释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阴道速释药物剂型，特别是涉及一种阴道速释片及其制备方法。
阴道的生理环境与胃肠道、口腔部位不同，阴道部位液体流量较少，蠕动强度节奏弱，PH值在3.8-4.7，感染的阴道PH值在5.5-7.0之间。根据阴道的生理条件，阴道给药已有片剂、胶囊剂、阴道泡腾片、阴道黏附片、阴道环、棒、栓、软膏剂、霜、液剂、膜剂、海绵剂等。例如，下述专利文献WO961996、WO9603135、CN1057004、WO9507071、CN1242193、CN1245059、US6006909和CN127944就分别公开了一种阴道给药的药物剂型及其制造方法。
上述专利文献公开的阴道给药的药物剂型具有不同特点和适用范围，但也各存在一些缺点，主要是作为阴道给药的固体剂型、一般阴道药片、阴道黏附片和胶囊等，因其崩解速度慢，特别是在阴道内分泌液较少情况下，崩解分散速度更为缓慢，影响了药物释放；而膜剂、海绵剂药物的释放速度则更为缓慢；阴道泡腾片虽能在阴道内很快崩解分散，但由于组分中含泡腾成分(碳酸盐类和有机酸类)，其制备工艺较一般片剂复杂得多，且需要在相对湿度低于30％的环境下制备，因此对工艺和制备环境要求很高，且产品不宜保存；粉剂、颗粒剂应用起来非常不方便；阴道给药常用的为栓剂(或药塞)则存在释药缓慢，在阴道内熔融后又可能溢出阴道外的问题，不仅造成污染，用药量也不易掌握；而阴道用半固体制剂如软膏剂、霜剂、凝胶剂以及液体制剂如溶液剂、滴剂，也容易流出阴道外，用药量不易掌握；阴道环、棒剂则多用于避孕和激素的缓慢释放，不适用于需要尽快发挥疗效的药物。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是本发明阴道速释片包括药物活性成分和药学适用的辅料；所述的药物活性成分包括抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；所述的药学适用的辅料包括填充剂、粘合剂和崩解剂；所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂，二者重量比为10∶0.5-0.5∶10，优选重量比为8∶1-1∶8，二者总用量为片重的15-75％，优选用量为片重的30-65％；采用直接压片法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的2.0-10％，采用冻干法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的1.0-40％，优选用量为片重的2.0-20％；所述的崩解剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的1.0-10％。
所述的水溶性填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、牛磺酸；所述的水不溶性的填充剂包括淀粉类和纤维素类填充剂；所述的淀粉类选自淀粉、预胶化淀粉或其他药学适用的淀粉；所述的纤维素类选自微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或其他药学适用的水不溶性兼具崩解性能的填充剂。
采用直接压片法制备药片时，所述的粘合剂选自糖浆、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒径约为50μm的聚合物细粉需用细粉或其他药学适用的粘合剂；所述的聚合物细粉选自PVPK30细粉、PVPK15细粉、聚乙二醇4000细粉或聚乙二醇6000细粉；采用冻干法制备药片时，所述的粘合剂选自PVP细粉、水溶性固体聚乙二醇、明胶、黄原胶、果胶、桃胶、阿拉伯胶、瓜尔胶或海藻酸盐。
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或其他具有强力崩解性能的药学适用的崩解剂。
所述的药学适用的其他辅料，包括防腐剂、表面活性剂和润滑剂。
本发明的阴道速释片的制备方法可采用直接压片法，利用通用压片设备制备阴道速释片的工艺包括
步骤1.粉碎过筛药物活性成分及辅料分别粉碎过筛，制成粒径约50μm的细粉。
步骤2.混合按处方量称取按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀。
3.制粒在混匀后的主、辅料细粉中加入粘合剂溶液搅拌均匀，过14-20目筛网制成湿粒，并于60℃温度下烘干。
4.加入外加辅料及整粒在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀。
5.压片将经过整粒后的颗粒送入通用压片机制成硬度为1.5-2.5kg/cm2的药片。
采用上述方法制备的阴道速释片与一般片剂相比，制备设备相同，但制备工艺特征不同。为保证片剂在硬度较低的情况下可迅速崩解，并具有相当的机械强度、耐磨性及良好外观；一，压片时压力小于常规片，但其压力应保证片剂硬度为1.0-8.0kg/cm2，优选的片剂硬度为1.5-2.5kg/cm2；二，除优选崩解性能强的崩解剂外，其加入方式分为内加方式和外加方式两部分，即在上述步骤3加在颗粒内，在上述步骤4将崩解剂与润滑剂一同加入，混匀后再压片。
采用上述方法制备的阴道速释片，外观与一般片剂相比，表面更平整光滑，机械强度和耐磨性具佳，在阴道内及吊兰法测试，具有良好的速崩、速溶性，将药片放入阴道，在60秒内即可崩解。
本发明的阴道速释片的制备方法可采用冻干制片法，制备工艺包括步骤1.配液将药物活性成分和辅料分别粉碎过筛，制备成粒径小于50μm的细粉，将处方量的粘合剂溶于水或稀醇中得到粘合剂溶液；将处方量的可溶性药物活性成分和填充剂溶于上述粘合剂溶液中，然后加入不溶性药物活性成分和表面活性剂搅拌成混悬液，再加入药学适用的表面活性剂，得到稳定的药物混悬液。
步骤2.分配药液至模具中将上述配制好的药物混悬液分配至“多元凹陷模型”中，装液量应恰好充满凹陷模型但不外溢。
步骤3.冻干采用制备注射用冻干剂的冷冻设备进行预冻、升华和干燥。
预冻将分配好药液的多元凹陷模型置入冻干机干燥箱中，降温冷冻，使药液在凹陷模型中结冰、冻实，预冻温度保持在-40℃--60℃范围内。
升华药液结冰并冻实后，开启冻干机真空泵，使冻干机内的真空度降至30毫巴，保持60-120分钟，使冻干药片中的水分升华。
干燥升华过程结束后，使冻干机内的温度升至20-30℃，保持120-180分钟。
步骤4.封盖将经过干燥后的含药片的多元凹陷模型板从冻干机中取出，立即用铝塑薄膜热压到含药片模型板上封盖，以免吸收水分，即得成品。
采用上述冻干法制备的阴道速释片为多孔网架结构的半球形片，质地较密集，表面不够平滑，但有相当机械强度，包装取用时不易破碎，其在阴道内的速崩性更快、速溶性更好。
采用上述冻干法制备阴道速释片，制备工艺的关键为必须预先制备一种装药液模具，在模具板上含有“多元凹陷模型”，其形状可以为“半球凹陷”或其他形状的凹陷模型，其体积大小由装药液量决定。药液量必须恰好充满而又不能溢出，保证药量的准确。制备的凹陷模型的材料优选药学适用的PVC薄膜板。所制“多元凹陷模型”非常类似片剂和胶囊泡罩包装取去药片或胶囊后的形状。
采用上述直接压片法和冻干法制备的阴道速释片均具有较强的速崩、速溶性。按照《中国药典2000年版》，片剂崩解时限测定装置和方法(吊兰法)，采用上述直接压片法制备阴道速崩片，其崩解时限小于60秒，一般在30秒内可迅速崩解或溶解；采用上述冻干法制备阴道速崩片崩解时限更短，在45秒内可崩解或溶解，一般在20秒内可迅速崩解或溶解。
阴道速释片动物体内实验以成年健康雌羊为试验动物。将本发明阴道速释片用手指从阴道口推入其阴道内2-3cm处，经过短时间再探查是否存在未崩解或溶解片剂。一般压片法制备的阴道速释片在1分钟左右即已崩解分散或溶解，而冻干法制备的阴道速释片在小于45秒的时间即已崩解分散或溶解。对照片剂为一般口服片，在相同动物阴道内，5分钟尚不能崩解。
本发明阴道速释片的用法取阴道速释片置于阴道口，用戴上医用手套的手指轻轻地推入阴道适当深度即可，使用方便，不需要辅助用具，患者自己也可以操作。另外，需说明的是，本发明所述“速释”之意是指迅速“崩解分散”或“溶解”，药物迅速分散在阴道粘膜，利于吸收。
值得指出的是，本发明阴道速释片，不仅适于阴道给药，还可用于直肠内给药。
本发明的有益效果是阴道速释片置入阴道内，接触阴道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，释放的药物经阴道粘膜吸收，发挥局部治疗作用，或进入体循环，发挥全身治疗作用。应用方便，不需特殊辅助用具，少有不适感，药物不溢出阴道外，用药准确，患者顺应性好。制备方法简便实用、制造成本低。
步骤2.混合按处方量称取米索前列醇分散体和药用辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀。
步骤3.制粒以7.5％PVPK30水溶液或70％乙醇溶液适量制软材过18目筛制粒，湿粒于60℃干燥，得干颗粒。
步骤4.加入外加辅料及整粒在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀。
步骤5.压片采用通用压片机压片，调节好压片的压力，控制片剂硬度。
片重150mg片子硬度1.8kg/cm2崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，45秒内崩解；动物体内实验60秒内崩解。
实施方式2左氧氟沙星阴道速释片，其配方为(1000片)左氧氟沙星 100g甘露醇 39g明胶 10gPEG60006g左氧氟沙星阴道速释片的制备方法包括步骤1.配液将左氧氟沙星粉碎过筛，取粒径50μm细粉。取700ml纯水，加入处方量明胶，加热到60℃搅拌溶解，加入甘露醇及PEG6000使溶解，冷却到室温。然后加入左氧氟沙星细粉，搅拌成混悬液，补加纯水至750ml。如必需，则加入适当药学适用表面活性剂，使成稳定混悬液。
步骤2.药液分配将上述药液定量分配至PVC多元凹陷模型中，每一个凹陷模型0.75ml。
步骤3.冻干将含药液的PVC模型扳置入冻干机中，经过预冻、升华、干燥完成冻干过程。冻干周期2.5-3.0小时。
步骤4.封盖将冻干的含药片的模型板取出，立即用铝塑复合膜封盖。
用法用时揭开凹陷覆盖的铝塑膜，从凹陷模型底部推出半球形状药片，用手指轻轻地推入阴道即可。
片重155mg片子硬度2kg/cm2
崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，30秒内崩解；动物体内实验45秒内崩解。
实施方式3阿齐霉素阴道速释片，其配方为(1000片)阿齐霉素 25g乳糖 30g微晶纤维素 15g交联聚维酮 4.5gPVPK303g硬脂酸镁 3g阿齐霉素阴道速释片的制备方法同实施方式1。
片重800mg硬度2.0kg/cm2崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，45秒内崩解；动物体内实验60秒内崩解。
权利要求
1.一种阴道速释片，包括药物活性成分和药学适用的辅料；所述的药物活性成分包括抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；所述的药学适用的辅料包括填充剂、粘合剂和崩解剂；其特征在于所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂，二者重量比为10∶0.5-0.5∶10，优选重量比为8∶1-1∶8，二者总用量为片重的15-75％，优选用量为片重的30-65％；采用直接压片法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的2.0-10％，采用冻干法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的1.0-40％，优选用量为片重的2.0-20％；所述的崩解剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的1.0-10％。
2.根据权利要求1所述的阴道速释片，其特征在于所述的水溶性填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、牛磺酸；所述的水不溶性的填充剂包括淀粉类和纤维素类填充剂；所述的淀粉类选自淀粉、预胶化淀粉或其他药学适用的淀粉；所述的纤维素类选自微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或其他药学适用的水不溶性兼具崩解性能的填充剂。
3.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于采用直接压片法制备药片时，所述的粘合剂选自糖浆、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒径约为50μm的聚合物细粉需用细粉或其他药学适用的粘合剂；所述的聚合物细粉选自PVPK30细粉、PVPK15细粉、聚乙二醇4000细粉或聚乙二醇6000细粉；采用冻干法制备药片时，所述的粘合剂选自PVP细粉、水溶性固体聚乙二醇、明胶、黄原胶、果胶、桃胶、阿拉伯胶、瓜尔胶或海藻酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或其他具有强力崩解性能的药学适用的崩解剂。
5.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于所述的药学适用的其他辅料，包括防腐剂、表面活性剂和润滑剂。
6.根据权利要求1所述阴道速释片的直接压片法制备方法，包括步骤1粉碎过筛；步骤2混合；步骤3制粒；步骤4加入外加辅料及整粒；步骤5压片；其特征在于所述的步骤2为按处方量称取按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀；所述的步骤4为在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀；所述的步骤5为将经过整粒后的颗粒送入通用压片机制成硬度为1.5-2.5kg/cm2的药片。
7.根据权利要求1所述阴道速释片的冻干法制备方法，包括包括步骤1.配液、步骤2.分配药液至模具中、步骤3.冻干和步骤4.封盖；其特征在于所述的步骤3包括预冻、升华和干燥三个阶段预冻将分配好药液的多元凹陷模型置入冻干机干燥箱中，降温冷冻，使药液在凹陷模型中结冰、冻实，预冻温度保持在-40℃--60℃范围内；升华药液结冰并冻实后，开启冻干机真空泵，使冻干机内的真空度降至30毫巴，保持60-120分钟，使冻干药片中的水分升华；干燥升华过程结束后，使冻干机内的温度升至20-30℃，保持120-180分钟。
8.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为米索前列醇阴道速释片，其配方为(1000片)米索前列醇分散体 2.5g(折算纯米索前列醇25mg)甘露醇 94g微晶纤维素 40g交联羧甲基纤维素钠 6gPVPK304g硬脂酸镁 4g
9.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为左氧氟沙星阴道速释片，其配方为(1000片)左氧氟沙星100g甘露醇39g明胶 10gPEG6000 6g
10.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为阿齐霉素阴道速释片，其配方为(1000片)阿齐霉素 25g乳糖 30g微晶纤维素15g交联聚维酮4.5gPVPK303g硬脂酸镁 3g
全文摘要
本发明公开了一种阴道速释片及其制备方法，包括药物活性成分抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；药学适用的辅料填充剂、粘合剂和崩解剂；所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂；有益效果是阴道速释片接触阴道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，经阴道粘膜吸收，发挥局部治疗作用，进入体循环，发挥全身治疗作用。应用方便，不需特殊辅助用具，少有不适感，药物不溢出阴道外，用药准确，患者顺应性好。制备方法简便实用、制造成本低。
文档编号A61K31/7048GK1473561SQ0313026
公开日2004年2月11日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者刘辉, 刘 辉 申请人:刘辉, 刘 辉
技术领域：
本发明涉及一种阴道速释药物剂型，特别是涉及一种阴道速释片及其制备方法。
阴道的生理环境与胃肠道、口腔部位不同，阴道部位液体流量较少，蠕动强度节奏弱，PH值在3.8-4.7，感染的阴道PH值在5.5-7.0之间。根据阴道的生理条件，阴道给药已有片剂、胶囊剂、阴道泡腾片、阴道黏附片、阴道环、棒、栓、软膏剂、霜、液剂、膜剂、海绵剂等。例如，下述专利文献WO961996、WO9603135、CN1057004、WO9507071、CN1242193、CN1245059、US6006909和CN127944就分别公开了一种阴道给药的药物剂型及其制造方法。
上述专利文献公开的阴道给药的药物剂型具有不同特点和适用范围，但也各存在一些缺点，主要是作为阴道给药的固体剂型、一般阴道药片、阴道黏附片和胶囊等，因其崩解速度慢，特别是在阴道内分泌液较少情况下，崩解分散速度更为缓慢，影响了药物释放；而膜剂、海绵剂药物的释放速度则更为缓慢；阴道泡腾片虽能在阴道内很快崩解分散，但由于组分中含泡腾成分(碳酸盐类和有机酸类)，其制备工艺较一般片剂复杂得多，且需要在相对湿度低于30％的环境下制备，因此对工艺和制备环境要求很高，且产品不宜保存；粉剂、颗粒剂应用起来非常不方便；阴道给药常用的为栓剂(或药塞)则存在释药缓慢，在阴道内熔融后又可能溢出阴道外的问题，不仅造成污染，用药量也不易掌握；而阴道用半固体制剂如软膏剂、霜剂、凝胶剂以及液体制剂如溶液剂、滴剂，也容易流出阴道外，用药量不易掌握；阴道环、棒剂则多用于避孕和激素的缓慢释放，不适用于需要尽快发挥疗效的药物。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是本发明阴道速释片包括药物活性成分和药学适用的辅料；所述的药物活性成分包括抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；所述的药学适用的辅料包括填充剂、粘合剂和崩解剂；所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂，二者重量比为10∶0.5-0.5∶10，优选重量比为8∶1-1∶8，二者总用量为片重的15-75％，优选用量为片重的30-65％；采用直接压片法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的2.0-10％，采用冻干法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的1.0-40％，优选用量为片重的2.0-20％；所述的崩解剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的1.0-10％。
所述的水溶性填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、牛磺酸；所述的水不溶性的填充剂包括淀粉类和纤维素类填充剂；所述的淀粉类选自淀粉、预胶化淀粉或其他药学适用的淀粉；所述的纤维素类选自微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或其他药学适用的水不溶性兼具崩解性能的填充剂。
采用直接压片法制备药片时，所述的粘合剂选自糖浆、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒径约为50μm的聚合物细粉需用细粉或其他药学适用的粘合剂；所述的聚合物细粉选自PVPK30细粉、PVPK15细粉、聚乙二醇4000细粉或聚乙二醇6000细粉；采用冻干法制备药片时，所述的粘合剂选自PVP细粉、水溶性固体聚乙二醇、明胶、黄原胶、果胶、桃胶、阿拉伯胶、瓜尔胶或海藻酸盐。
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或其他具有强力崩解性能的药学适用的崩解剂。
所述的药学适用的其他辅料，包括防腐剂、表面活性剂和润滑剂。
本发明的阴道速释片的制备方法可采用直接压片法，利用通用压片设备制备阴道速释片的工艺包括
步骤1.粉碎过筛药物活性成分及辅料分别粉碎过筛，制成粒径约50μm的细粉。
步骤2.混合按处方量称取按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀。
3.制粒在混匀后的主、辅料细粉中加入粘合剂溶液搅拌均匀，过14-20目筛网制成湿粒，并于60℃温度下烘干。
4.加入外加辅料及整粒在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀。
5.压片将经过整粒后的颗粒送入通用压片机制成硬度为1.5-2.5kg/cm2的药片。
采用上述方法制备的阴道速释片与一般片剂相比，制备设备相同，但制备工艺特征不同。为保证片剂在硬度较低的情况下可迅速崩解，并具有相当的机械强度、耐磨性及良好外观；一，压片时压力小于常规片，但其压力应保证片剂硬度为1.0-8.0kg/cm2，优选的片剂硬度为1.5-2.5kg/cm2；二，除优选崩解性能强的崩解剂外，其加入方式分为内加方式和外加方式两部分，即在上述步骤3加在颗粒内，在上述步骤4将崩解剂与润滑剂一同加入，混匀后再压片。
采用上述方法制备的阴道速释片，外观与一般片剂相比，表面更平整光滑，机械强度和耐磨性具佳，在阴道内及吊兰法测试，具有良好的速崩、速溶性，将药片放入阴道，在60秒内即可崩解。
本发明的阴道速释片的制备方法可采用冻干制片法，制备工艺包括步骤1.配液将药物活性成分和辅料分别粉碎过筛，制备成粒径小于50μm的细粉，将处方量的粘合剂溶于水或稀醇中得到粘合剂溶液；将处方量的可溶性药物活性成分和填充剂溶于上述粘合剂溶液中，然后加入不溶性药物活性成分和表面活性剂搅拌成混悬液，再加入药学适用的表面活性剂，得到稳定的药物混悬液。
步骤2.分配药液至模具中将上述配制好的药物混悬液分配至“多元凹陷模型”中，装液量应恰好充满凹陷模型但不外溢。
步骤3.冻干采用制备注射用冻干剂的冷冻设备进行预冻、升华和干燥。
预冻将分配好药液的多元凹陷模型置入冻干机干燥箱中，降温冷冻，使药液在凹陷模型中结冰、冻实，预冻温度保持在-40℃--60℃范围内。
升华药液结冰并冻实后，开启冻干机真空泵，使冻干机内的真空度降至30毫巴，保持60-120分钟，使冻干药片中的水分升华。
干燥升华过程结束后，使冻干机内的温度升至20-30℃，保持120-180分钟。
步骤4.封盖将经过干燥后的含药片的多元凹陷模型板从冻干机中取出，立即用铝塑薄膜热压到含药片模型板上封盖，以免吸收水分，即得成品。
采用上述冻干法制备的阴道速释片为多孔网架结构的半球形片，质地较密集，表面不够平滑，但有相当机械强度，包装取用时不易破碎，其在阴道内的速崩性更快、速溶性更好。
采用上述冻干法制备阴道速释片，制备工艺的关键为必须预先制备一种装药液模具，在模具板上含有“多元凹陷模型”，其形状可以为“半球凹陷”或其他形状的凹陷模型，其体积大小由装药液量决定。药液量必须恰好充满而又不能溢出，保证药量的准确。制备的凹陷模型的材料优选药学适用的PVC薄膜板。所制“多元凹陷模型”非常类似片剂和胶囊泡罩包装取去药片或胶囊后的形状。
采用上述直接压片法和冻干法制备的阴道速释片均具有较强的速崩、速溶性。按照《中国药典2000年版》，片剂崩解时限测定装置和方法(吊兰法)，采用上述直接压片法制备阴道速崩片，其崩解时限小于60秒，一般在30秒内可迅速崩解或溶解；采用上述冻干法制备阴道速崩片崩解时限更短，在45秒内可崩解或溶解，一般在20秒内可迅速崩解或溶解。
阴道速释片动物体内实验以成年健康雌羊为试验动物。将本发明阴道速释片用手指从阴道口推入其阴道内2-3cm处，经过短时间再探查是否存在未崩解或溶解片剂。一般压片法制备的阴道速释片在1分钟左右即已崩解分散或溶解，而冻干法制备的阴道速释片在小于45秒的时间即已崩解分散或溶解。对照片剂为一般口服片，在相同动物阴道内，5分钟尚不能崩解。
本发明阴道速释片的用法取阴道速释片置于阴道口，用戴上医用手套的手指轻轻地推入阴道适当深度即可，使用方便，不需要辅助用具，患者自己也可以操作。另外，需说明的是，本发明所述“速释”之意是指迅速“崩解分散”或“溶解”，药物迅速分散在阴道粘膜，利于吸收。
值得指出的是，本发明阴道速释片，不仅适于阴道给药，还可用于直肠内给药。
本发明的有益效果是阴道速释片置入阴道内，接触阴道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，释放的药物经阴道粘膜吸收，发挥局部治疗作用，或进入体循环，发挥全身治疗作用。应用方便，不需特殊辅助用具，少有不适感，药物不溢出阴道外，用药准确，患者顺应性好。制备方法简便实用、制造成本低。
步骤2.混合按处方量称取米索前列醇分散体和药用辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀。
步骤3.制粒以7.5％PVPK30水溶液或70％乙醇溶液适量制软材过18目筛制粒，湿粒于60℃干燥，得干颗粒。
步骤4.加入外加辅料及整粒在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀。
步骤5.压片采用通用压片机压片，调节好压片的压力，控制片剂硬度。
片重150mg片子硬度1.8kg/cm2崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，45秒内崩解；动物体内实验60秒内崩解。
实施方式2左氧氟沙星阴道速释片，其配方为(1000片)左氧氟沙星 100g甘露醇 39g明胶 10gPEG60006g左氧氟沙星阴道速释片的制备方法包括步骤1.配液将左氧氟沙星粉碎过筛，取粒径50μm细粉。取700ml纯水，加入处方量明胶，加热到60℃搅拌溶解，加入甘露醇及PEG6000使溶解，冷却到室温。然后加入左氧氟沙星细粉，搅拌成混悬液，补加纯水至750ml。如必需，则加入适当药学适用表面活性剂，使成稳定混悬液。
步骤2.药液分配将上述药液定量分配至PVC多元凹陷模型中，每一个凹陷模型0.75ml。
步骤3.冻干将含药液的PVC模型扳置入冻干机中，经过预冻、升华、干燥完成冻干过程。冻干周期2.5-3.0小时。
步骤4.封盖将冻干的含药片的模型板取出，立即用铝塑复合膜封盖。
用法用时揭开凹陷覆盖的铝塑膜，从凹陷模型底部推出半球形状药片，用手指轻轻地推入阴道即可。
片重155mg片子硬度2kg/cm2
崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，30秒内崩解；动物体内实验45秒内崩解。
实施方式3阿齐霉素阴道速释片，其配方为(1000片)阿齐霉素 25g乳糖 30g微晶纤维素 15g交联聚维酮 4.5gPVPK303g硬脂酸镁 3g阿齐霉素阴道速释片的制备方法同实施方式1。
片重800mg硬度2.0kg/cm2崩解时限测定按中国药典2000年版，吊兰改进方法，测崩解时限，45秒内崩解；动物体内实验60秒内崩解。
权利要求
1.一种阴道速释片，包括药物活性成分和药学适用的辅料；所述的药物活性成分包括抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；所述的药学适用的辅料包括填充剂、粘合剂和崩解剂；其特征在于所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂，二者重量比为10∶0.5-0.5∶10，优选重量比为8∶1-1∶8，二者总用量为片重的15-75％，优选用量为片重的30-65％；采用直接压片法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的2.0-10％，采用冻干法制备片剂时，所述的粘合剂的用量为片重的1.0-40％，优选用量为片重的2.0-20％；所述的崩解剂的用量为片重的0.5-20％，优选用量为片重的1.0-10％。
2.根据权利要求1所述的阴道速释片，其特征在于所述的水溶性填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、牛磺酸；所述的水不溶性的填充剂包括淀粉类和纤维素类填充剂；所述的淀粉类选自淀粉、预胶化淀粉或其他药学适用的淀粉；所述的纤维素类选自微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或其他药学适用的水不溶性兼具崩解性能的填充剂。
3.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于采用直接压片法制备药片时，所述的粘合剂选自糖浆、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒径约为50μm的聚合物细粉需用细粉或其他药学适用的粘合剂；所述的聚合物细粉选自PVPK30细粉、PVPK15细粉、聚乙二醇4000细粉或聚乙二醇6000细粉；采用冻干法制备药片时，所述的粘合剂选自PVP细粉、水溶性固体聚乙二醇、明胶、黄原胶、果胶、桃胶、阿拉伯胶、瓜尔胶或海藻酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或其他具有强力崩解性能的药学适用的崩解剂。
5.根据权利要求1或2所述的阴道速释片，其特征在于所述的药学适用的其他辅料，包括防腐剂、表面活性剂和润滑剂。
6.根据权利要求1所述阴道速释片的直接压片法制备方法，包括步骤1粉碎过筛；步骤2混合；步骤3制粒；步骤4加入外加辅料及整粒；步骤5压片；其特征在于所述的步骤2为按处方量称取按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将其中2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉留作备用，然后将主药细粉和其余辅料细粉混合均匀；所述的步骤4为在烘干后的颗粒外加入外加辅料即留作备用的2/3的崩解剂和全部润滑剂细粉，以20目筛整粒，整粒后混合均匀；所述的步骤5为将经过整粒后的颗粒送入通用压片机制成硬度为1.5-2.5kg/cm2的药片。
7.根据权利要求1所述阴道速释片的冻干法制备方法，包括包括步骤1.配液、步骤2.分配药液至模具中、步骤3.冻干和步骤4.封盖；其特征在于所述的步骤3包括预冻、升华和干燥三个阶段预冻将分配好药液的多元凹陷模型置入冻干机干燥箱中，降温冷冻，使药液在凹陷模型中结冰、冻实，预冻温度保持在-40℃--60℃范围内；升华药液结冰并冻实后，开启冻干机真空泵，使冻干机内的真空度降至30毫巴，保持60-120分钟，使冻干药片中的水分升华；干燥升华过程结束后，使冻干机内的温度升至20-30℃，保持120-180分钟。
8.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为米索前列醇阴道速释片，其配方为(1000片)米索前列醇分散体 2.5g(折算纯米索前列醇25mg)甘露醇 94g微晶纤维素 40g交联羧甲基纤维素钠 6gPVPK304g硬脂酸镁 4g
9.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为左氧氟沙星阴道速释片，其配方为(1000片)左氧氟沙星100g甘露醇39g明胶 10gPEG6000 6g
10.根据上述权利1所述的阴道速释片，其特征在于为阿齐霉素阴道速释片，其配方为(1000片)阿齐霉素 25g乳糖 30g微晶纤维素15g交联聚维酮4.5gPVPK303g硬脂酸镁 3g
全文摘要
本发明公开了一种阴道速释片及其制备方法，包括药物活性成分抗生素类、抗真菌类、抗病毒类、激素类、前列腺素类、计划生育类、止血类、解热止痛类、抗痛经类或其他适用于阴道内用药的药物活性成分；药学适用的辅料填充剂、粘合剂和崩解剂；所述的填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂；有益效果是阴道速释片接触阴道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，经阴道粘膜吸收，发挥局部治疗作用，进入体循环，发挥全身治疗作用。应用方便，不需特殊辅助用具，少有不适感，药物不溢出阴道外，用药准确，患者顺应性好。制备方法简便实用、制造成本低。
文档编号A61K31/7048GK1473561SQ0313026
公开日2004年2月11日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者刘辉, 刘 辉 申请人:刘辉, 刘 辉
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