一种穿心莲内酯滴丸及其制备方法
专利名称：一种穿心莲内酯滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，具体地说本发明涉及一种穿心莲内酯滴丸制剂，本发明还公开了其制备方法。
背景技术：
穿心莲内酯(Andrographolide)，又称穿心莲乙素，为无色方形、长方形或棱柱状的结晶，是从穿心莲药材中提取的二萜内酯化合物。收载于中华人民共和国药典一部[1997年版]。临床上广泛地用于多种感染及非感染性炎性疾病的治疗，尤其以肠道及呼吸道感染的疗效为佳。
肠道感染方面，穿心莲内酯对急慢性肠炎、菌痢、肠伤寒及肠道滴虫均有一定疗效，但以对急性菌痢及急性肠炎疗效为佳。
呼吸道感染方面，多种治疗上呼吸道感染的中药成药均以穿心莲为主药，临床应用甚广。其中尤其对病毒性肺炎及上呼吸道感染疗效较佳。此外，对感冒、流感、腮腺炎、咽炎、流行性哮喘性肺炎、急性扁桃体炎以及咳嗽等也有一定疗效。
近年来，随着人们对穿心莲内酯研究的深入，已经开发出的穿心莲内酯口服制剂有穿心莲内酯片剂和胶囊等，但由于剂型本身的原因，它们均存在着以下问题①固体口服制剂(如片剂、胶囊等)崩解速度慢，有效成分释放速度低。固体口服制剂的崩解是其溶出的前提，崩解时间越长，则其有效成分的溶出速度越慢。《中国药典2000版》规定了片剂、胶囊崩解时间应在1小时之内。这样长的时间对于药物有效成分的快速释放无疑是没有任何帮助的。
②首过效应问题。首过效应(First-pass Effect)又称第一关卡效应，是指口服药物在胃肠道吸收后，首先经过门静脉到肝，再进入体循环。有些药物在通过肝脏时被代谢，这种现象成为首过效应。口服制剂由于本身的原因，大部分在胃肠道内吸收，容易产生首过效应，使其有效成分降低。针对以上存在的问题，我们需要一种速效、高效的穿心莲内酯制剂满足临床应用的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种高效、速效的口服固体穿心莲内酯制剂。
本发明的另一目的是提供了这种穿心莲内酯制剂的制备方法。
本发明通过以下方案予以实施a.取穿心莲内酯；b.取辅料，加热熔融后加入穿心莲内酯充分混匀；c.将混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行包衣，即得。
其中，步骤a中的穿心莲内酯的有关标准符合中国药典1997年版一部439页穿心莲内酯项下的有关规定。
步骤b中所述辅料为聚乙二醇4000，或者聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶2～4；优选辅料为聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的混合物(比例为1∶0.5～1.5)，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶2.5～3.5；最佳辅料为聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的混合物(比例为1∶1)，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶3；加热化料温度为85～95℃，优选温度为90℃。
步骤c中滴罐温度保持在65～75℃之间，优选温度为70℃；液体石蜡温度为低于10℃，优选为8℃。
步骤d中包衣为薄膜包衣；选用的包衣材料为具有隔离及保护作用的薄膜包衣材料OY-B、OY-C(商品名为“欧巴代”上海卡乐康包衣技术有限公司生产)；包衣增重为4％-6％，最佳增重为5％；片床温度为30℃-50℃，最佳温度为40℃；雾化压力为2-4bar，优化条件为3bar；进料流速为3-4g/min，优化流速为3.5g/min。
滴丸制剂是指药物与基质通过熔融等手段制成的制剂。它具有比表面积大，口服释药速度快等优势；同时它还可以舌下含服，药物通过舌下静脉入血，避免因首过效应而使得其有效成分丧失。目前，使用的辅料很多，如聚乙二醇和硬脂酸钠等。本发明采用了聚乙二醇4000、6000、硬脂酸钠或者甘油明胶等为辅料，在适当的比例下，制成滴丸剂有利于穿心莲内酯更好地发挥其清热解毒、抗菌消炎的作用。
与传统的穿心莲内酯片比较，穿心莲内酯滴丸具有如下明显优势●提高了溶出速率由于穿心莲内酯在水中溶解度小，疗效亦受到一定的影响，所以提高溶出速率，从而提高生物利用度是急待解决的问题。固体分散法是解决难溶性药物的方法之一。它是利用水溶性载体(如聚乙二醇等)与难溶性药物吸收制成固体分散体，使药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至分子状态存在，同时，载体对药物具有良好的润湿性，这样使溶出速率更快。本发明是采用固体分散法的熔融法，即将聚乙二醇熔融后，加入穿心莲内酯细粉，通过滴管滴入不相混溶的冷凝剂中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状，并冷却凝固而成滴丸，将制成的滴丸与原片剂进行体外溶出速率对比试验，结果表明，滴丸剂溶出速率较片剂快。
●本发明采用了“固体分散技术”，将药物分散在基质中形成了分子分散体系。舌下含服，药物有效成分可以通过舌下静脉直接入血，避免了因胃肠道吸收带来的首过效应。
●服用方便传统的穿心莲内酯片味道极苦，不易被患者接受，本发明更改剂型后经薄膜包衣，掩盖了苦味，便于服用。由于滴丸粒小、圆滑，吞咽方便，更便于患者应用。
●提高了药物的稳定性本发明一种穿心莲内酯滴丸经薄膜包衣后，与空气相对隔绝，提高了药物的稳定性。
下面通过动物实验，与穿心莲内酯片进行比较，观察本发明的清热解毒、抗菌消炎的药理作用。
实验材料1.实验用药本发明一种穿心莲内酯滴丸(以下简称“滴丸”)由天津天士力制药股份有限公司提供。批号991105。每丸重50mg，含内酯12.5mg。为便于给药，使用前取滴丸加少许蒸馏水稍加热(40℃左右)使其融化后，再用1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成混悬液备用，浓度为14.4mg/ml；穿心莲内酯片(以下简称“内酯片”)由无锡健宏药业总公司生产，批号980501。每片含内酯50mg。为便于给药，使用前磨碎，用1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成相应浓度的混悬液备用。浓度14.4mg/ml。灌胃体积均为0.5ml/100g体重。
2.实验动物Wistar大白鼠，动物合格证皖医实动准字03号。实验前，各动物均饲养观察一周。
3.鲜啤酒酵母合肥啤酒厂提供。
4.盐酸异丙肾上腺素注射液上海天丰药厂生产，批号960123。
5.角叉菜胶辽宁省药物所提供，批号950322。
实验方法与结果1.对大鼠角叉菜胶性足跖肿胀的影响实验选用雄性Wistar大鼠，体重140～160g，随机分为模型对照组(灌胃给1％的CMC-Na5ml/kg)，穿心莲内酯片对照组(浓度为14.4mg/ml)和穿心莲内酯滴丸组(浓度为14.4mg/ml)。灌胃体积均为0.5ml/100g体重。先用容积法测量右后足趾处容积，并作标记。按表1剂量给药后，于右后足趾皮下注射1％角叉菜胶0.1ml，并于注射后1、2、4和6小时在已标记处用同样方法测足趾容积，减去给药前足爪容积即为肿胀度，结果经统计学处理后，列于表l。
表1本发明穿心莲内酯滴丸对大鼠足跖肿胀的影响(x±s)给药后不同时间足跖肿胀(cm)动组别 剂量物0.5(h)1(h) 2(h) 3(h) 4(h) 6(h)模型组 10 / 0.623±0.158 0.928±0.125 0.816±0.124 0.922±0.150 0.918±0.148 0.901±0.1l5
内酯片1072m/kg 0.544±0.1450.629*± 0.759*± 0.875±0.170 0.891±0.161 0.887±0.182组 0.143 0.187滴丸组1072m/kg 0.536±0.1450.706*± 0.800±0.256 0.822±0.244 0.870±0.269 0.856±0.2600.188表1结果显示本发明穿心莲内酯滴丸和穿心莲内酯片对大白鼠足爪肿胀均有明显的抑制作用，与模型对照组比较P＜0.05。但从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片要快。
2.对啤酒酵母引起的大白鼠发热模型的影响实验选用健康Wistar大白鼠，体重160-180g，雌雄各半，雌性未孕。实验前各大白鼠先测基础体温，剔除体温低于36.5℃和高于38.4℃动物。随机分为模型对照组、穿心莲内酯片对照组和穿心莲内酯滴丸组。各大白鼠从背部皮下注射10％的鲜啤酒酵母混悬液3ml/kg，并每隔1小时测量体温一次，待体温升高1℃左右时(3小时)，按表2中不同组别给药一次后，再每隔30分钟测量一次肛温。
比较给药后不同时间体温的变化情况，结果进行统计学处理后列于表2。
表2对鲜啤酒酵母引起大白鼠发热模型的影响(x±s)给药后不同时间(min)℃动 剂致热后组别 正常℃物 量 ℃30 6090 120150模型组10 / 37.48± 38.67±39.01±0.446 39.39±0.314 39.12±0.418 38.88±0.466 38.73±0.3680.531 0.542内酯片10 72m37.44± 38.66±38.79±0.543 38.96*± 38.84±0.267 38.45±0.264 38.36±0.263组/kg0.613 0.608 0.490滴丸组10 72m37.51± 38.82±38.82±0.612 38.81±0.433 38.70±0.406 38.52±0.518 38.44±0.430/kg0.578 0.612
表2结果显示本发明穿心莲内酯滴丸和穿心莲内酯片对鲜啤酒酵母引起的大白鼠发热模型均有一定的解热作用，与模型对照组比较P＜0.05。从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片稍快。
结论●给大白鼠灌胃给穿心莲内酯滴丸72mg/kg，对角又菜胶引起的足爪肿胀有一定的抑制作用，与模型对照组组比较P＜0.05。
●对大白鼠因鲜啤酒酵母引起的发热均有一定的解热作用。从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片要快。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(分子量为4000)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例2a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(分子量为6000)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例3a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例4a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为37℃；雾化压力为2.5bar；进料流速为3.4g/min。
实施例5a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；
d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例6a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)450g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为35℃；雾化压力为2.2bar；进料流速为3g/min。
实施例7a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)450g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例8a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例9
a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例10a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例11a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
实施例12a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)450g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.7％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例13a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)525g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为3.9g/min。
实施例14a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)525g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为50℃；雾化压力为3.2bar；进料流速为4g/min。
实施例15a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；
d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为43℃；雾化压力为3.1bar；进料流速为3.7g/min。
实施例16a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)525g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.1％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例17a.穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)525g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重6％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为45℃；雾化压力为3.9bar；进料流速为3.2g/min。
实施例18a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.4％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3.7bar；进料流速为3.3g/min。
实施例19a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在74℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.9％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为2.5bar；进料流速为3.3g/min。
实施例20a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶525g，加热至88℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在66℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.9％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3.2g/min。
实施例21a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)300g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.1bar；进料流速为3.9g/min。
实施例22a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)300g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；
c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在67℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.6％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为32℃；雾化压力为2.2bar；进料流速为3.1g/min。
实施例23a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)300g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.8％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为34℃；雾化压力为2.6bar；进料流速为3.3g/min。
实施例24a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)300g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.8％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为38℃；雾化压力为2.9bar；进料流速为3.5g/min。
实施例25a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)300g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.6g/min。
实施例26a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠300g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.1％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为41℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为3.8g/min。
实施例27a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶300g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.2％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为42℃；雾化压力为3.4bar；进料流速为3.9g/min。
实施例28a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)600g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.1bar；进料流速为3.9g/min。
实施例29a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)600g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在67℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.1％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为39℃；雾化压力为2.9bar；进料流速为3.6g/min。
实施例30a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)600g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在69℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.3％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为43℃；雾化压力为3.1bar；进料流速为3.6g/min。
实施例31a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)600g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在71℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.3％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为3.6bar；进料流速为3.7g/min。
实施例32a.取穿心莲内酯150g；
b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)600g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在71℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.5％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.8bar；进料流速为4g/min。
实施例33a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠600g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至3℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.6％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为50℃；雾化压力为4bar；进料流速为3.8g/min。
实施例34a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶600g，加热至95℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在75℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重6％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为49℃；雾化压力为4bar；进料流速为4g/min。
权利要求
1.一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于穿心莲内酯与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
2.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是穿心莲内酯与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者重量比为1∶2.5～3.5。
3.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶0.5～1.5。
4.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是穿心莲内酯与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物重量比为1∶3，其中混合物中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶1。
6.一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于由以下步骤制备a.取穿心莲内酯；b.取辅料，加热熔融后加入穿心莲内酯充分混匀；c.将混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行包衣，即得，其中穿心莲内酯与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
7.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤b中的加热化料温度为85～95℃。
8.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤b中的加热化料温度为90℃。
9.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的滴灌温度为65～75℃。
10.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的滴灌温度为70℃。
11.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于10℃。
12.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于10℃。
13.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于8℃。
14.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤d中的包衣为薄膜包衣，包衣增重为5％；温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
15.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于采用以下步骤制得a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
全文摘要
本发明公开了一种穿心莲内酯滴丸及其制备方法，其中的穿心莲内酯加入适当辅料制成滴丸剂。本发明还公开了该中药的药理作用。
文档编号A61P31/00GK1568970SQ0313043
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者童玉新, 叶正良, 汪豪, 顾菲菲, 孙延标, 芮绍照, 叶寿山 申请人:天津天士力制药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，具体地说本发明涉及一种穿心莲内酯滴丸制剂，本发明还公开了其制备方法。
背景技术：
穿心莲内酯(Andrographolide)，又称穿心莲乙素，为无色方形、长方形或棱柱状的结晶，是从穿心莲药材中提取的二萜内酯化合物。收载于中华人民共和国药典一部[1997年版]。临床上广泛地用于多种感染及非感染性炎性疾病的治疗，尤其以肠道及呼吸道感染的疗效为佳。
肠道感染方面，穿心莲内酯对急慢性肠炎、菌痢、肠伤寒及肠道滴虫均有一定疗效，但以对急性菌痢及急性肠炎疗效为佳。
呼吸道感染方面，多种治疗上呼吸道感染的中药成药均以穿心莲为主药，临床应用甚广。其中尤其对病毒性肺炎及上呼吸道感染疗效较佳。此外，对感冒、流感、腮腺炎、咽炎、流行性哮喘性肺炎、急性扁桃体炎以及咳嗽等也有一定疗效。
近年来，随着人们对穿心莲内酯研究的深入，已经开发出的穿心莲内酯口服制剂有穿心莲内酯片剂和胶囊等，但由于剂型本身的原因，它们均存在着以下问题①固体口服制剂(如片剂、胶囊等)崩解速度慢，有效成分释放速度低。固体口服制剂的崩解是其溶出的前提，崩解时间越长，则其有效成分的溶出速度越慢。《中国药典2000版》规定了片剂、胶囊崩解时间应在1小时之内。这样长的时间对于药物有效成分的快速释放无疑是没有任何帮助的。
②首过效应问题。首过效应(First-pass Effect)又称第一关卡效应，是指口服药物在胃肠道吸收后，首先经过门静脉到肝，再进入体循环。有些药物在通过肝脏时被代谢，这种现象成为首过效应。口服制剂由于本身的原因，大部分在胃肠道内吸收，容易产生首过效应，使其有效成分降低。针对以上存在的问题，我们需要一种速效、高效的穿心莲内酯制剂满足临床应用的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种高效、速效的口服固体穿心莲内酯制剂。
本发明的另一目的是提供了这种穿心莲内酯制剂的制备方法。
本发明通过以下方案予以实施a.取穿心莲内酯；b.取辅料，加热熔融后加入穿心莲内酯充分混匀；c.将混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行包衣，即得。
其中，步骤a中的穿心莲内酯的有关标准符合中国药典1997年版一部439页穿心莲内酯项下的有关规定。
步骤b中所述辅料为聚乙二醇4000，或者聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶2～4；优选辅料为聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的混合物(比例为1∶0.5～1.5)，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶2.5～3.5；最佳辅料为聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的混合物(比例为1∶1)，穿心莲内酯与辅料的比例为1∶3；加热化料温度为85～95℃，优选温度为90℃。
步骤c中滴罐温度保持在65～75℃之间，优选温度为70℃；液体石蜡温度为低于10℃，优选为8℃。
步骤d中包衣为薄膜包衣；选用的包衣材料为具有隔离及保护作用的薄膜包衣材料OY-B、OY-C(商品名为“欧巴代”上海卡乐康包衣技术有限公司生产)；包衣增重为4％-6％，最佳增重为5％；片床温度为30℃-50℃，最佳温度为40℃；雾化压力为2-4bar，优化条件为3bar；进料流速为3-4g/min，优化流速为3.5g/min。
滴丸制剂是指药物与基质通过熔融等手段制成的制剂。它具有比表面积大，口服释药速度快等优势；同时它还可以舌下含服，药物通过舌下静脉入血，避免因首过效应而使得其有效成分丧失。目前，使用的辅料很多，如聚乙二醇和硬脂酸钠等。本发明采用了聚乙二醇4000、6000、硬脂酸钠或者甘油明胶等为辅料，在适当的比例下，制成滴丸剂有利于穿心莲内酯更好地发挥其清热解毒、抗菌消炎的作用。
与传统的穿心莲内酯片比较，穿心莲内酯滴丸具有如下明显优势●提高了溶出速率由于穿心莲内酯在水中溶解度小，疗效亦受到一定的影响，所以提高溶出速率，从而提高生物利用度是急待解决的问题。固体分散法是解决难溶性药物的方法之一。它是利用水溶性载体(如聚乙二醇等)与难溶性药物吸收制成固体分散体，使药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至分子状态存在，同时，载体对药物具有良好的润湿性，这样使溶出速率更快。本发明是采用固体分散法的熔融法，即将聚乙二醇熔融后，加入穿心莲内酯细粉，通过滴管滴入不相混溶的冷凝剂中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状，并冷却凝固而成滴丸，将制成的滴丸与原片剂进行体外溶出速率对比试验，结果表明，滴丸剂溶出速率较片剂快。
●本发明采用了“固体分散技术”，将药物分散在基质中形成了分子分散体系。舌下含服，药物有效成分可以通过舌下静脉直接入血，避免了因胃肠道吸收带来的首过效应。
●服用方便传统的穿心莲内酯片味道极苦，不易被患者接受，本发明更改剂型后经薄膜包衣，掩盖了苦味，便于服用。由于滴丸粒小、圆滑，吞咽方便，更便于患者应用。
●提高了药物的稳定性本发明一种穿心莲内酯滴丸经薄膜包衣后，与空气相对隔绝，提高了药物的稳定性。
下面通过动物实验，与穿心莲内酯片进行比较，观察本发明的清热解毒、抗菌消炎的药理作用。
实验材料1.实验用药本发明一种穿心莲内酯滴丸(以下简称“滴丸”)由天津天士力制药股份有限公司提供。批号991105。每丸重50mg，含内酯12.5mg。为便于给药，使用前取滴丸加少许蒸馏水稍加热(40℃左右)使其融化后，再用1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成混悬液备用，浓度为14.4mg/ml；穿心莲内酯片(以下简称“内酯片”)由无锡健宏药业总公司生产，批号980501。每片含内酯50mg。为便于给药，使用前磨碎，用1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成相应浓度的混悬液备用。浓度14.4mg/ml。灌胃体积均为0.5ml/100g体重。
2.实验动物Wistar大白鼠，动物合格证皖医实动准字03号。实验前，各动物均饲养观察一周。
3.鲜啤酒酵母合肥啤酒厂提供。
4.盐酸异丙肾上腺素注射液上海天丰药厂生产，批号960123。
5.角叉菜胶辽宁省药物所提供，批号950322。
实验方法与结果1.对大鼠角叉菜胶性足跖肿胀的影响实验选用雄性Wistar大鼠，体重140～160g，随机分为模型对照组(灌胃给1％的CMC-Na5ml/kg)，穿心莲内酯片对照组(浓度为14.4mg/ml)和穿心莲内酯滴丸组(浓度为14.4mg/ml)。灌胃体积均为0.5ml/100g体重。先用容积法测量右后足趾处容积，并作标记。按表1剂量给药后，于右后足趾皮下注射1％角叉菜胶0.1ml，并于注射后1、2、4和6小时在已标记处用同样方法测足趾容积，减去给药前足爪容积即为肿胀度，结果经统计学处理后，列于表l。
表1本发明穿心莲内酯滴丸对大鼠足跖肿胀的影响(x±s)给药后不同时间足跖肿胀(cm)动组别 剂量物0.5(h)1(h) 2(h) 3(h) 4(h) 6(h)模型组 10 / 0.623±0.158 0.928±0.125 0.816±0.124 0.922±0.150 0.918±0.148 0.901±0.1l5
内酯片1072m/kg 0.544±0.1450.629*± 0.759*± 0.875±0.170 0.891±0.161 0.887±0.182组 0.143 0.187滴丸组1072m/kg 0.536±0.1450.706*± 0.800±0.256 0.822±0.244 0.870±0.269 0.856±0.2600.188表1结果显示本发明穿心莲内酯滴丸和穿心莲内酯片对大白鼠足爪肿胀均有明显的抑制作用，与模型对照组比较P＜0.05。但从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片要快。
2.对啤酒酵母引起的大白鼠发热模型的影响实验选用健康Wistar大白鼠，体重160-180g，雌雄各半，雌性未孕。实验前各大白鼠先测基础体温，剔除体温低于36.5℃和高于38.4℃动物。随机分为模型对照组、穿心莲内酯片对照组和穿心莲内酯滴丸组。各大白鼠从背部皮下注射10％的鲜啤酒酵母混悬液3ml/kg，并每隔1小时测量体温一次，待体温升高1℃左右时(3小时)，按表2中不同组别给药一次后，再每隔30分钟测量一次肛温。
比较给药后不同时间体温的变化情况，结果进行统计学处理后列于表2。
表2对鲜啤酒酵母引起大白鼠发热模型的影响(x±s)给药后不同时间(min)℃动 剂致热后组别 正常℃物 量 ℃30 6090 120150模型组10 / 37.48± 38.67±39.01±0.446 39.39±0.314 39.12±0.418 38.88±0.466 38.73±0.3680.531 0.542内酯片10 72m37.44± 38.66±38.79±0.543 38.96*± 38.84±0.267 38.45±0.264 38.36±0.263组/kg0.613 0.608 0.490滴丸组10 72m37.51± 38.82±38.82±0.612 38.81±0.433 38.70±0.406 38.52±0.518 38.44±0.430/kg0.578 0.612
表2结果显示本发明穿心莲内酯滴丸和穿心莲内酯片对鲜啤酒酵母引起的大白鼠发热模型均有一定的解热作用，与模型对照组比较P＜0.05。从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片稍快。
结论●给大白鼠灌胃给穿心莲内酯滴丸72mg/kg，对角又菜胶引起的足爪肿胀有一定的抑制作用，与模型对照组组比较P＜0.05。
●对大白鼠因鲜啤酒酵母引起的发热均有一定的解热作用。从起效时间上看，穿心莲内酯滴丸比穿心莲内酯片要快。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(分子量为4000)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例2a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(分子量为6000)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例3a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例4a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为37℃；雾化压力为2.5bar；进料流速为3.4g/min。
实施例5a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)375g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；
d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4％，制得875袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2bar；进料流速为3g/min。
实施例6a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)450g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为35℃；雾化压力为2.2bar；进料流速为3g/min。
实施例7a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)450g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例8a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例9
a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3g/min。
实施例10a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例11a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
实施例12a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)450g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.7％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例13a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)525g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为3.9g/min。
实施例14a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)525g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在68℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为50℃；雾化压力为3.2bar；进料流速为4g/min。
实施例15a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；
d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为43℃；雾化压力为3.1bar；进料流速为3.7g/min。
实施例16a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)525g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.1％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为4g/min。
实施例17a.穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)525g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重6％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为45℃；雾化压力为3.9bar；进料流速为3.2g/min。
实施例18a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.4％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3.7bar；进料流速为3.3g/min。
实施例19a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶525g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在74℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.9％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为2.5bar；进料流速为3.3g/min。
实施例20a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶525g，加热至88℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在66℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.9％，制得1125袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为2.7bar；进料流速为3.2g/min。
实施例21a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)300g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.1bar；进料流速为3.9g/min。
实施例22a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)300g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；
c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在67℃，药液滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.6％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为32℃；雾化压力为2.2bar；进料流速为3.1g/min。
实施例23a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)300g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.8％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为34℃；雾化压力为2.6bar；进料流速为3.3g/min。
实施例24a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)300g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.8％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为38℃；雾化压力为2.9bar；进料流速为3.5g/min。
实施例25a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)300g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.6g/min。
实施例26a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠300g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在72℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.1％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为41℃；雾化压力为3.3bar；进料流速为3.8g/min。
实施例27a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶300g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.2％，制得750袋，即得。包衣条件为片床温度为42℃；雾化压力为3.4bar；进料流速为3.9g/min。
实施例28a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG6000)600g，加热至85℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在65℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.5％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为30℃；雾化压力为2.1bar；进料流速为3.9g/min。
实施例29a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇(PEG4000)600g，加热至87℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在67℃，药液滴至4℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.1％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为39℃；雾化压力为2.9bar；进料流速为3.6g/min。
实施例30a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)600g，加热至89℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在69℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.3％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为43℃；雾化压力为3.1bar；进料流速为3.6g/min。
实施例31a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)600g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在71℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重4.3％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为44℃；雾化压力为3.6bar；进料流速为3.7g/min。
实施例32a.取穿心莲内酯150g；
b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)600g，加热至91℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在71℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.5％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为47℃；雾化压力为3.8bar；进料流速为4g/min。
实施例33a.取穿心莲内酯150g；b.取硬脂酸钠600g，加热至93℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在73℃，药液滴至3℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5.6％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为50℃；雾化压力为4bar；进料流速为3.8g/min。
实施例34a.取穿心莲内酯150g；b.取甘油明胶600g，加热至95℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在75℃，药液滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重6％，制得1250袋，即得。包衣条件为片床温度为49℃；雾化压力为4bar；进料流速为4g/min。
权利要求
1.一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于穿心莲内酯与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
2.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是穿心莲内酯与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者重量比为1∶2.5～3.5。
3.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶0.5～1.5。
4.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征是穿心莲内酯与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物重量比为1∶3，其中混合物中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶1。
6.一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于由以下步骤制备a.取穿心莲内酯；b.取辅料，加热熔融后加入穿心莲内酯充分混匀；c.将混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行包衣，即得，其中穿心莲内酯与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
7.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤b中的加热化料温度为85～95℃。
8.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤b中的加热化料温度为90℃。
9.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的滴灌温度为65～75℃。
10.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的滴灌温度为70℃。
11.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于10℃。
12.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于10℃。
13.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤c中的低温液体石蜡温度为低于8℃。
14.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于所述步骤d中的包衣为薄膜包衣，包衣增重为5％；温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
15.根据权利要求6所述的一种穿心莲内酯滴丸，其特征在于采用以下步骤制得a.取穿心莲内酯150g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)450g，加热至90℃，熔融后加入上述穿心莲内酯充分混匀；c.将上述混合好辅料的穿心莲内酯移入滴丸机滴灌并保持在70℃，药液滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，擦丸，晾干；d.将上述得到的滴丸进行薄膜包衣增重5％，制得1000袋，即得。包衣条件为片床温度为40℃；雾化压力为3bar；进料流速为3.5g/min。
全文摘要
本发明公开了一种穿心莲内酯滴丸及其制备方法，其中的穿心莲内酯加入适当辅料制成滴丸剂。本发明还公开了该中药的药理作用。
文档编号A61P31/00GK1568970SQ0313043
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者童玉新, 叶正良, 汪豪, 顾菲菲, 孙延标, 芮绍照, 叶寿山 申请人:天津天士力制药股份有限公司
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