一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种源于中药的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
上呼吸道感染常引起气管、咽喉和扁桃体等炎症，并常与全身状况密切相关。目前市场上治疗上呼吸道感染的中成药，可分成两大类有以清热解毒利咽为主的，此类药物治疗上呼吸道感染疗效较差；有以清热养阴润喉为主的，此类药物对虚火上炎者疗效较好，但对兼有气虚，特别是痰凝、血瘀证者，疗效欠佳。现行市场上缺少兼顾气虚、血瘀等治疗上呼吸道感染的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是利用中医中药传统理论，提供具有协同作用的治疗上呼吸道感染的中药组合物，其既对炎症引起的早期渗出和后期肉芽组织增生有抑制作用，又可抗过敏、增强免疫、抑菌、改善血液流变学、抑制血小板聚集、生津润燥与理气化痰，从而在抗感染的同时，兼顾气虚特别是痰凝、血瘀等的调整，达到标本兼治。
本发明的技术方案如下一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，它主要由下列质量组份的药材所得的提取物组成女贞子2～4份，黄芪0.5～2份，丹参0.5～2份，泽漆1～3份。
一种制备上述药物组合物的方法，其特征是由以下步骤组成步骤一、按上述药物组合物的质量组份取女贞子、黄芪、丹参，以三种药材的总质量每千克3～5升的比例加85～95％乙醇提取2～4次，每次1～2小时，过滤，得醇提液，步骤二、将步骤一所得的醇提过的药渣与质量组份的泽漆合并，以生药总质量每千克8～15升的比例加水提取1～3次，每次1～3小时，滤过，浓缩水提液至65℃时相对密度为1.03～1.10，加乙醇至含醇量为40～50％，静置，过滤，得上清液，步骤三、合并步骤一的醇提液和步骤二的上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉，即得本发明的药物组合物。
上述药物组合物的制剂，它是将药物组合物与药剂学上可接受的载体混合，制备口服制剂。
上述药物组合物的制剂，它是将药物组合物与药剂学上可接受载体混合，制成的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或口服液。
上述药物组合物的颗粒剂的制备方法，它是将浸膏粉与附加剂混合，加入70～80％乙醇适量制成药物组合物的颗粒剂。
上述药物组合物的口服液的制备方法，它是将浸膏粉溶于水，加入矫味剂，制成药物组合物的口服液。
上述药物组合物的硬胶囊的制备方法，它是将浸膏粉与附加剂混合，装入胶囊，制成药物组合物的硬胶囊。
上述药物组合物的软胶囊的制备方法，它是将浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，制成药物组合物的软胶囊。
上述药物组合物的片剂的制备方法，它是将浸膏粉与片剂常用辅料润滑剂、崩解剂、黏合剂等混合，压片，制成药物组合物的片剂。
上述药物组合物的滴丸的制备方法，它是将浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴制，制成药物组合物的滴丸。
本发明用女贞子为主药，一则取其补肺肾之功，由于肺肾为子母之脏，肺肾之阴可以互相滋养，肾阴得补，则肺阴得滋，咽喉自可得以濡养。女贞子滋补中兼苦泄凉清，为清补之品，补而不腻，既可补阴又可兼清虚热。辅以黄芪调补脾胃之气，使气血津液生化有源，“培土生金”，以助女贞子滋补之功，与女贞子滋肾润肺相得益彰，另一方面，黄芪本身就可直补肺气，肺气得补，“百关通畅”，津液输布有常。不仅气虚诸症可除，咽喉亦可得以濡养。佐以泽漆化痰散结。由于上呼吸道感染咽部常有痰滞感，咽部粘膜附有分泌物，淋巴滤泡增生或咽侧索肿大，常表现为“痰结”之候，故用泽漆化痰散结。佐以丹参活血化瘀。四味中药合用，养中寓清，补中有化，标本同治，共奏养阴益气、化痰祛瘀之功，故适用于气阴两虚夹有痰凝血瘀之上呼吸道感染。
实验数据证明本发明的药物组合物能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加及巴豆油所致的小鼠耳壳肿胀，说明其对炎症早期的渗出有抑制作用。本发明的药物组合物还能显著抑制棉球诱发的大鼠肉芽组织增生，提示其对慢性炎症的结缔组织增生有抑制效应。
血液流变学实验证实，本发明的药物组合物能够降低大鼠的全血粘度和血浆粘度，并能延长白陶土部分凝血活酶时间，降低纤维蛋白原的含量，抑制体外血栓形成，对血小板的聚集有极强的抑制作用，因此，有助于调节微循环、促进病灶局部炎症的吸收。这对上呼吸道感染，尤其是咽喉炎的治疗有促进与协同作用。
本发明的药物组合物能非常显著地抑制肥大细胞在抗原攻击下的脱颗粒反应，抑制由抗原引起的肥大细胞释放过敏介质的作用，从而减轻炎症症状。
小鼠感染仙台病毒后，血清内免疫复合物急剧增加，红细胞清除免疫复合物的能力降低，本发明的药物组合物能提高感染仙台病毒小鼠红细胞花环形成率，增强清除循环内免疫复合物的能力，有利于体内感染微生物及病理产物的清除。感染仙台病毒的小鼠T细胞酯酶染色率明显下降，本发明的药物组合物有拮抗仙台病毒引起的外周血T细胞酯酶率下降的作用。发育成熟的T淋巴细胞膜表面有一定量的酯酶，其含量与功能呈正相关，这就表明，本发明的药物组合物有增强T细胞功能作用。
体外抑菌试验表明，本发明的药物组合物对甲型溶血性链球菌、乙型溶血型链球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、卡他奈瑟氏菌，均有不同程度的抑制作用。
大鼠毛细血管法及小鼠气管排泌酚红法均证明本发明的药物组合物有一定的生津润燥和理气化痰之功效，这一药理作用体现了本发明的药物组合物对上呼吸道感染如急、慢性咽喉炎及气管炎有治疗作用。
总之，本发明的药物组合物对上呼吸道感染，如急慢性咽喉炎、气管炎、扁桃体炎等，尤其是对病症复杂的慢性咽炎，具有标本兼治的作用，本发明利用现代提取工艺及药理实验，将中医中药特有的多靶点、全身调节与局部病灶治疗相协同的治疗理念具体地、特征性地展现出来。
具体实施例方式
实施例1.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其颗粒剂的制备取女贞子1000克、黄芪500克、丹参500克加8000毫升的90％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，重复提取三次，趁热滤过，合并三次醇提液，保留醇提液。药渣与泽漆700克合并，加27000毫升水浸泡4小时，煎煮2小时，如此提取2次，合并水提取液、过滤，滤液浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇使含醇量达45％，静置沉淀，取上清液，上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
取浸膏粉1份，蔗糖1份，糊精0.5份及适量75％乙醇，制颗粒，干燥，整粒，分装，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的颗粒剂。
实施例2.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其硬胶囊的制备取女贞子650克、黄芪200克、丹参200克，加3150毫升85％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用85％乙醇回流提取2次，合并三次醇提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆400克合并，加11600毫升水浸泡5小时，煎煮1.5小时，如此提取3次，合并水煎液，过滤，浓缩至相对密度1.03(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量40％，静置沉淀后，保留上清液。将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
取浸膏粉1份、蔗糖1份、糊精1份，混匀，装入胶囊，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的硬胶囊。
实施例3.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其口服液的制备取女贞子200克、黄芪200克、丹参200克，加3000毫升95％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用95％乙醇回流提取1次，合并2次醇提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆100克合并，加10500毫升水浸泡5小时，煎煮1小时，过滤，浓缩至相对密度1.10(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量50％，静置沉淀后，保留上清液。将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物溶于水，加入矫味剂，灭菌，灌装，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的口服液。
实施例4.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其片剂的制备取女贞子600克、黄芪250克、丹参250克，加3500毫升90％乙醇浸泡5小时，回流提取2小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用90％乙醇回流提取2小时，合并2次提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆400克合并，加10000毫升水浸泡5小时，煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，过滤，浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量45％，静置，过滤，保留上清液。将上清液与醇提液合并，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与片剂常用辅料如润滑剂、崩解剂、黏合剂等混合，压片，制成本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的片剂。
实施例5.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其软胶囊的制备取女贞子550克、黄芪200克、丹参150克，加4000毫升90％乙醇浸泡4小时，回流提取3次，每次1.5小时，趁热过滤，合并3次醇提液，保留醇提液，药渣与泽漆300克合并，加9000毫升水浸泡4小时，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量45％，静置，过滤，将上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，即制成本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物软胶囊。
实施例6.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其滴丸的制备取女贞子650克、黄芪250克、丹参250克，加5000毫升85％乙醇提取2次，每次2小时，趁热过滤，合并2次醇提液，保留醇提液，药渣与泽漆350克合并，加11000毫升水煎煮3次，每次3小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.10(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量50％，静置，过滤，将上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴入不相混溶的冷凝液中，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物滴丸。
以上实施例所制得的本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的各剂型有基本相同的药效。
实施例7.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的抗炎作用常规实验研究了其对巴豆油诱发小鼠耳壳炎症的影响、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响、对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响。
本发明的药物组合物，用本发明实施例1方法制备，每袋10克，每克颗粒相当于生药1.83克，实验时用蒸馏水配制成混悬液使用(下同)。
金果饮，上海中药二厂生产。
动物，昆明种小鼠，体重20±2克，SD大鼠，体重180±20克，雌雄兼用，均由江苏省实验动物中心提供，苏(动)质91004。
仙台病毒，由南京中医药大学微生物寄生虫教研室提供，血液滴度为1∶320。
鸡红血球，-4℃保存在阿氏液中，两周内使用。
取40只小鼠，随机分为4组，每组10只。阳性对照组灌服金果饮20mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药7.5g、15g/kg，该剂量按照体表面积比例折算相当于人临床用药剂量的等倍量、二倍量)，空白对照组给予等量生理盐水。每日一次，连续三天，最后一次给药后30min，用2％巴豆油0.05mL均匀地涂抹在小鼠左耳的正、反两面，右耳为对照，4h后，颈椎脱臼处死。用直径为8mm的穿孔器取下双耳的耳片，称重，求出两耳重量差，结果见表1。
表1、本发明的药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳壳炎症的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)两耳重量差(mg)抑制率(％)生理盐水组灌服 等容积18.2±4.1灌服 7.5 12.1±3.8**33.5本发明的药物组灌服 15.0 9.7±3.3** 46.7金果饮组 灌服 20mL/kg 13.6±4.0**25.3与生理盐水组相比较**P＜0.01取小鼠40只，随机分为4组，每组10只，阳性对照组灌服金果饮20mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药7.5g、15g/kg)，空白对照组给予等量生理盐水。每日一次，连续三天。末次给药1小时后，各鼠尾静脉注射0.5％Evans蓝5mL/kg，5min后ip醋酸10mL/kg，间隔30min后将小鼠放血处死。用754型分光光度计在610nm处比色，结果见表2。
表2、本发明的药物组合物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)Evans蓝浓度(mg/L) 抑制率(％)生理盐水组灌服 等容积9.5±2.0灌服 7.5 5.4±2.6** 43.2本发明的药物组灌服 15.0 5.1±1.9** 46.3金果饮组 灌服 20mL/kg 5.8±2.7** 38.9与生理盐水组相比较**P＜0.01取大鼠40只，随机分为4组，每组10只，在无菌条件下，背部切口，将消毒棉球20mg植入两侧腋下，局部涂卡那霉素。从埋藏棉球当天起，每天给药一次，阳性对照组灌胃金果饮8mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药5g、10g/kg)，空白对照组给予等量生理盐水。连续8天。结果见表3。
表3、本发明的药物组合物对埋藏棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响组别给药途径 剂量(g/kg) 肉芽肿干重(mg)抑制率(％)生理盐水组 灌服 等容积 80.2±11.7灌服 5.0 54.7±13.2** 31.8本发明的药物组灌服 10.051.4±10.9** 35.7金果饮组灌服 8.0mL/kg57.8±10.6** 27.9与生理盐水组相比较**P＜0.01实施例8.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物对免疫功能的影响实验研究了其对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒反应的影响(实验方法参见谢强敏等，《浙江省医科大学学报》1981；10(2)83，一种新的过敏介质阻滞药物的筛选方法；《基础与临床免疫学》，北京医学院，人民卫生出版社，1981年第一版)及对感染仙台病毒小鼠红细胞C3b花环形成及外周血T淋巴细胞酯酶染色率的影响。
按谢强敏法，取Wistar大鼠36只，随机分为4组，即生理盐水组、异丙肾上腺素组(50μg/kg)、本发明的药物组合物一组(折合生药5g/kg，相当于临床等效量)，本发明的药物组合物二组(折合生药10g/kg，相当于临床等效量2倍)，以上各药每日灌胃，给药体积相等；生理盐水组则灌等体积生理盐水，异丙肾上腺素组大鼠于抗原(天花粉蛋白)攻击前5min，由尾静脉内注射异丙肾上腺素50μg/kg。给药第六天，将1∶20大鼠抗天花粉蛋白血清0.1mL、天花粉伊文思兰溶液静脉注射，30min后处死大鼠，剪下颅骨。显微镜观察肥大细胞，计算其脱落颗粒的百分率，结果见表4。
表4、本发明的药物组合物对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒反应的影响组别 剂量(g/kg) 肥大细胞脱颗粒百分率(％)生理盐水组 等容积 95.0±2.85.055.1±3.4**本发明的药物组10.0 39.2±1.7**异丙肾上腺素组 50μg/kg 22.2±2.2**与生理盐水组相比较**P＜0.01采用郭峰汉法，将1％酵母悬液，经滤纸过滤，恢复原体积煮沸20分钟，加等量小鼠血清温育15分钟，离心配成致敏酵母菌使用液。
取小鼠从鼻腔内给予仙台病毒液50μl，在感染病毒后的第2天，随机分为4组生理盐水组、本发明的药物组合物小、大剂量组，阳性对照药左旋咪唑组。每组20只。各组分别灌胃给予生理盐水、本发明的药物组合物、左旋咪唑(0.195g/kg)。每天一次，共给药7次。另设空白对照组。末次给药后4小时，小鼠眼眶取血，肝素抗凝，离心取红细胞，取致敏酵母使用液及鼠红细胞悬液各100μl混匀，温育，然后加2.5％戊二醛一滴，固定，用瑞氏-姬姆萨染色，计数200个红细胞酵母花环数，计算C3b受体花环率。结果见表5。另取血推片，浸入37℃温液中30分钟，1％孔雀绿染色，镜检，计算T淋巴细胞酯酶染色率，结果见表6。
表5、本发明的药物组合物对感染仙台病毒小鼠红细胞C3b花环形成的影响组别 动物数剂量(g/kg)C3b花环形成(％)空白对照组 20--11.45±2.13生理盐水组 20等容积7.70±1.42##207.5 8.70±1.30*本发明的药物组2015.0 9.75±1.60**左旋咪唑组 200.195 11.50±2.51**与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；与空白对照组比较##P＜0.01
表6、本发明的药物组合物对感染仙台病毒小鼠外周血T淋巴细胞酯酶染色率的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)T淋巴细胞酯酶染色率(％)空白(未感染病灌服 --40.6±4.4毒)生理盐水组灌服 等容积27.4±2.3##本发明的药物组灌服 7.5 30.0±2.3灌服 15.0 32.3±2.3**左旋咪唑组灌服 0.195 35.3±3.3**与生理盐水组相比较**P＜0.01；与未感染组比较##P＜0.01实施例9.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的抑菌试验对甲型溶血型链球菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、卡他奈瑟氏菌进行常规方法的抑菌实验，结果见表7。
表7、本发明的药物组合物抑菌实验结果(液体试管法)本发明的药物组合物浓度(g/mL) 药物菌株菌体 0.5 0.25 0.1250.0625 0.0313 0.0156 对照对照0.00781甲型溶血型链球菌 - -++ ++++ -乙型溶血性链球菌 - +++ ++++ -金黄色葡萄球菌 - --- ++++ -白色葡萄球菌 - -++ ++++ -卡他奈瑟氏菌 - --- ++++ -实施例10.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的活血化瘀作用实验研究了其对大鼠血液流变性的影响(实验方法参见邓家栋等，《血液流变学研究方法及其应用》，北京科学出版社，1989，230；陈奇主编，《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993，642)及对家兔体外血栓形成及血小板聚集率的影响，结果见表8至表12。
表8、本发明的药物组合物对大鼠血液流变性的影响组别 剂量动物全血粘度血浆粘度血沉 红细胞(g/kg) (n) 低切(5.75S-1) 高切153.60S-1(mm/h)压积％(192.0S-1)生理盐水组 等容积 11 40.02±10.06 6.95±0.85 3.16±0.53 0.19±0.1641.84±4.535.0 11 27.65±9.13** 6.30±0.76 2.46±0.55** 0.07±0.0841.25±3.11本发明的药物组10.011 20.12±6.81*** 6.17±0.48* 2.23±0.34***0.07±0.0739.75±4.06阿司匹林组 0.3 11 27.25±6.23** 6.04±0.53**2.35±0.38** 0.15±0.1836.17±1.91*与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；*** P＜0.001表9、本发明的药物组合物对大鼠KPTT、PT、纤维蛋白原的影响剂量动物数 纤维蛋白原组别 KPTT(秒) PT(秒)(g/kg) (n) (mg/dl)生理盐水组 等容积 11 29.18±8.64 13.46±1.21 194.46±47.41本发明的药物组 5.0 11 29.09±9.13 13.09±1.14 190.55±35.9410.011 39.06±10.60*13.90±2.42 148.90±38.95*阿司匹林组 0.3 11 38.09±10.22*14.55±2.07 135.50±46.36**与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01表10、本发明的药物组合物对体外血栓形成的影响终浓度 动物数 血栓组别(g/mL) (n) 长度(mm) 湿重(mg) 干重(mg)生理盐水组等容积 1047.9±7.16 68.63±14.58 25.4±6.0523.8 1022.6±6.42***36.13±8.48*** 13.79±3.70**本发明的药物组11.9 1033.8±6.68***55.9±9.01* 19.49±5.38*5.95 1039.85±9.75* 58.57±6.13 21.28±4.73阿司匹林组0.45 1033.9±8.50***51.62±6.40**18.52±4.90*各组与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表11、本发明的药物组合物对ADP诱导的血小板聚集的影响终浓度 动物数1分钟聚集率 最大聚集率组别(mg/mL) (n)(％) (％)生理盐水组 等容积 10 40.59±4.8160.85±3.174.38 10 32.16±6.78** 51.89±7.19**8.75 10 30.58±6.00*** 43.66±3.48***本发明的药物组17.5 10 20.78±2.34*** 22.13±1.80***35.5 8 13.11±3.69*** 14.66±3.91***
阿司匹林组 0.45 9 33.82±5.07** 44.19±4.42**各组与生理盐水组相比较**P＜0.01；***P＜0.001表12、本发明的药物组合物对胶原诱导的血小板聚集的影响终浓度 动物数 1分钟聚集率最大聚集率组别(mg/mL) (n) (％) (％)生理盐水组 等容积 10 27.04±5.5253.41±3.674.38 10 24.66±4.3750.51±4.215.65 10 9.58±3.52** 43.83±2.28**本发明的药物组11.9010 4.33±2.21*** 31.63±3.76***23.8010 2.40±1.55*** 12.93±1.78***阿司匹林组 0.30 10 3.27±1.54*** 17.19±2.09***各组与生理盐水组相比较**P＜0.01；***P＜0.001实施例11.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的理气化痰作用进行了本发明的药物组合物对气管排泌酚红的作用研究及本发明的药物组合物对大鼠排痰量的影响(毛细管法)(参见陈奇主编，《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993，642)，结果见表13。
表13、本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物对小鼠气管排泌酚红和大鼠排痰量的影响给药 小鼠酚红排泌量大鼠痰液排泌量组别途径 剂量(g/kg)排泌量(μg/mL)剂量(g/kg) 排泌量(cm)生理盐水组 灌胃 等容积3.26±0.96等容积 2.39±0.867.0 4.19±1.052.5 2.46±0.90本发明的药物组 灌胃 14.0 5.53±1.64**5.0 3.37±0.88*28.0 4.55±1.38*10.03.68±0.72**复方甘草合剂灌胃 20mL/kg 3.58±0.7820mL/kg 3.98±0.69**与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1.一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于主要由下列质量组份的药材所得的提取物组成女贞子2～4份，黄芪0.5～2份，丹参0.5～2份，泽漆1～3份。
2.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其特征是由以下步骤组成步骤一、按权利要求1所述的质量组份取女贞子、黄芪、丹参，以三种药材的总质量每千克3～5升的比例加85～9 5％乙醇提取2～4次，每次1～2小时，过滤，得醇提液，步骤二、将步骤一所得的醇提过的药渣与质量组份的泽漆合并，以生药总质量每千克8～15升的比例加水提取1～3次，每次1～3小时，滤过，浓缩水提液至65℃时相对密度为1.03～1.10，加乙醇至含醇量为40～50％，静置，过滤，得上清液；步骤三、合并步骤一的醇提液和步骤二的上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉。
3.根据权利要求1所述药物组合物的制剂，其特征在于药物组合物与药剂学上可接受的载体混合，制备口服制剂。
4.根据权利要求3所述药物组合物的制剂，其特征在于药物组合物与药剂学上可接受载体混合，制成的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或口服液。
5.根据权利要求4所述药物组合物的颗粒剂的制备方法，其特征在于将浸膏粉与附加剂混合，加入70～80％乙醇适量制成药物组合物的颗粒剂。
6.根据权利要求4所述药物组合物的口服液的制备方法，其特征在于将浸膏粉溶于水，加入矫味剂，制成药物组合物的口服液。
7.根据权利要求4所述药物组合物的硬胶囊的制备方法，其特征在于将浸膏粉与附加剂混合，装入胶囊，制成药物组合物的硬胶囊。
8.根据权利要求4所述药物组合物的软胶囊的制备方法，其特征在于将浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，制成药物组合物的软胶囊。
9.根据权利要求4所述药物组合物的片剂的制备方法，其特征在于将浸膏粉与片剂常用辅料润滑剂、崩解剂、黏合剂混合，压片，制成药物组合物的片剂。
10.根据权利要求4所述药物组合物的滴丸的制备方法，其特征在于将浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴制，制成药物组合物的滴丸。
全文摘要
一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其可工业化应用的制备方法，其主要由女贞子、黄芪、丹参、泽漆的乙醇及水的提取物组成，它对急慢性咽喉炎、气管炎、扁桃体炎等，尤其是对病症复杂的慢性咽炎，养中寓清，补中有化，养阴益气、化痰祛瘀，具有标本兼治的作用，本发明利用现代提取工艺及药理实验，将中医中药特有的多靶点、全身调节与局部病灶治疗相协同的治疗理念具体地、特征性地显现。
文档编号A61K9/48GK1513508SQ0313167
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者孙志广, 陆茵, 王兴旺, 徐向阳, 孙晔, 张蕙, 张庆晓, 万辉, 田丽娟, 陈钟, 陈希, 张 杰, 倪洁, 张春来, 夏云 申请人:金陵药业股份有限公司技术中心
技术领域：
本发明涉及一种源于中药的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
上呼吸道感染常引起气管、咽喉和扁桃体等炎症，并常与全身状况密切相关。目前市场上治疗上呼吸道感染的中成药，可分成两大类有以清热解毒利咽为主的，此类药物治疗上呼吸道感染疗效较差；有以清热养阴润喉为主的，此类药物对虚火上炎者疗效较好，但对兼有气虚，特别是痰凝、血瘀证者，疗效欠佳。现行市场上缺少兼顾气虚、血瘀等治疗上呼吸道感染的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是利用中医中药传统理论，提供具有协同作用的治疗上呼吸道感染的中药组合物，其既对炎症引起的早期渗出和后期肉芽组织增生有抑制作用，又可抗过敏、增强免疫、抑菌、改善血液流变学、抑制血小板聚集、生津润燥与理气化痰，从而在抗感染的同时，兼顾气虚特别是痰凝、血瘀等的调整，达到标本兼治。
本发明的技术方案如下一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，它主要由下列质量组份的药材所得的提取物组成女贞子2～4份，黄芪0.5～2份，丹参0.5～2份，泽漆1～3份。
一种制备上述药物组合物的方法，其特征是由以下步骤组成步骤一、按上述药物组合物的质量组份取女贞子、黄芪、丹参，以三种药材的总质量每千克3～5升的比例加85～95％乙醇提取2～4次，每次1～2小时，过滤，得醇提液，步骤二、将步骤一所得的醇提过的药渣与质量组份的泽漆合并，以生药总质量每千克8～15升的比例加水提取1～3次，每次1～3小时，滤过，浓缩水提液至65℃时相对密度为1.03～1.10，加乙醇至含醇量为40～50％，静置，过滤，得上清液，步骤三、合并步骤一的醇提液和步骤二的上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉，即得本发明的药物组合物。
上述药物组合物的制剂，它是将药物组合物与药剂学上可接受的载体混合，制备口服制剂。
上述药物组合物的制剂，它是将药物组合物与药剂学上可接受载体混合，制成的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或口服液。
上述药物组合物的颗粒剂的制备方法，它是将浸膏粉与附加剂混合，加入70～80％乙醇适量制成药物组合物的颗粒剂。
上述药物组合物的口服液的制备方法，它是将浸膏粉溶于水，加入矫味剂，制成药物组合物的口服液。
上述药物组合物的硬胶囊的制备方法，它是将浸膏粉与附加剂混合，装入胶囊，制成药物组合物的硬胶囊。
上述药物组合物的软胶囊的制备方法，它是将浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，制成药物组合物的软胶囊。
上述药物组合物的片剂的制备方法，它是将浸膏粉与片剂常用辅料润滑剂、崩解剂、黏合剂等混合，压片，制成药物组合物的片剂。
上述药物组合物的滴丸的制备方法，它是将浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴制，制成药物组合物的滴丸。
本发明用女贞子为主药，一则取其补肺肾之功，由于肺肾为子母之脏，肺肾之阴可以互相滋养，肾阴得补，则肺阴得滋，咽喉自可得以濡养。女贞子滋补中兼苦泄凉清，为清补之品，补而不腻，既可补阴又可兼清虚热。辅以黄芪调补脾胃之气，使气血津液生化有源，“培土生金”，以助女贞子滋补之功，与女贞子滋肾润肺相得益彰，另一方面，黄芪本身就可直补肺气，肺气得补，“百关通畅”，津液输布有常。不仅气虚诸症可除，咽喉亦可得以濡养。佐以泽漆化痰散结。由于上呼吸道感染咽部常有痰滞感，咽部粘膜附有分泌物，淋巴滤泡增生或咽侧索肿大，常表现为“痰结”之候，故用泽漆化痰散结。佐以丹参活血化瘀。四味中药合用，养中寓清，补中有化，标本同治，共奏养阴益气、化痰祛瘀之功，故适用于气阴两虚夹有痰凝血瘀之上呼吸道感染。
实验数据证明本发明的药物组合物能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加及巴豆油所致的小鼠耳壳肿胀，说明其对炎症早期的渗出有抑制作用。本发明的药物组合物还能显著抑制棉球诱发的大鼠肉芽组织增生，提示其对慢性炎症的结缔组织增生有抑制效应。
血液流变学实验证实，本发明的药物组合物能够降低大鼠的全血粘度和血浆粘度，并能延长白陶土部分凝血活酶时间，降低纤维蛋白原的含量，抑制体外血栓形成，对血小板的聚集有极强的抑制作用，因此，有助于调节微循环、促进病灶局部炎症的吸收。这对上呼吸道感染，尤其是咽喉炎的治疗有促进与协同作用。
本发明的药物组合物能非常显著地抑制肥大细胞在抗原攻击下的脱颗粒反应，抑制由抗原引起的肥大细胞释放过敏介质的作用，从而减轻炎症症状。
小鼠感染仙台病毒后，血清内免疫复合物急剧增加，红细胞清除免疫复合物的能力降低，本发明的药物组合物能提高感染仙台病毒小鼠红细胞花环形成率，增强清除循环内免疫复合物的能力，有利于体内感染微生物及病理产物的清除。感染仙台病毒的小鼠T细胞酯酶染色率明显下降，本发明的药物组合物有拮抗仙台病毒引起的外周血T细胞酯酶率下降的作用。发育成熟的T淋巴细胞膜表面有一定量的酯酶，其含量与功能呈正相关，这就表明，本发明的药物组合物有增强T细胞功能作用。
体外抑菌试验表明，本发明的药物组合物对甲型溶血性链球菌、乙型溶血型链球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、卡他奈瑟氏菌，均有不同程度的抑制作用。
大鼠毛细血管法及小鼠气管排泌酚红法均证明本发明的药物组合物有一定的生津润燥和理气化痰之功效，这一药理作用体现了本发明的药物组合物对上呼吸道感染如急、慢性咽喉炎及气管炎有治疗作用。
总之，本发明的药物组合物对上呼吸道感染，如急慢性咽喉炎、气管炎、扁桃体炎等，尤其是对病症复杂的慢性咽炎，具有标本兼治的作用，本发明利用现代提取工艺及药理实验，将中医中药特有的多靶点、全身调节与局部病灶治疗相协同的治疗理念具体地、特征性地展现出来。
具体实施例方式
实施例1.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其颗粒剂的制备取女贞子1000克、黄芪500克、丹参500克加8000毫升的90％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，重复提取三次，趁热滤过，合并三次醇提液，保留醇提液。药渣与泽漆700克合并，加27000毫升水浸泡4小时，煎煮2小时，如此提取2次，合并水提取液、过滤，滤液浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇使含醇量达45％，静置沉淀，取上清液，上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
取浸膏粉1份，蔗糖1份，糊精0.5份及适量75％乙醇，制颗粒，干燥，整粒，分装，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的颗粒剂。
实施例2.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其硬胶囊的制备取女贞子650克、黄芪200克、丹参200克，加3150毫升85％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用85％乙醇回流提取2次，合并三次醇提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆400克合并，加11600毫升水浸泡5小时，煎煮1.5小时，如此提取3次，合并水煎液，过滤，浓缩至相对密度1.03(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量40％，静置沉淀后，保留上清液。将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
取浸膏粉1份、蔗糖1份、糊精1份，混匀，装入胶囊，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的硬胶囊。
实施例3.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其口服液的制备取女贞子200克、黄芪200克、丹参200克，加3000毫升95％乙醇浸泡4小时，回流提取1.5小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用95％乙醇回流提取1次，合并2次醇提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆100克合并，加10500毫升水浸泡5小时，煎煮1小时，过滤，浓缩至相对密度1.10(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量50％，静置沉淀后，保留上清液。将上清液与醇提液合并，减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物溶于水，加入矫味剂，灭菌，灌装，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的口服液。
实施例4.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其片剂的制备取女贞子600克、黄芪250克、丹参250克，加3500毫升90％乙醇浸泡5小时，回流提取2小时，趁热过滤，收集醇提液，药渣再重复用90％乙醇回流提取2小时，合并2次提液，醇提液留用。取醇提取过的药渣与泽漆400克合并，加10000毫升水浸泡5小时，煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，过滤，浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量45％，静置，过滤，保留上清液。将上清液与醇提液合并，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与片剂常用辅料如润滑剂、崩解剂、黏合剂等混合，压片，制成本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的片剂。
实施例5.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其软胶囊的制备取女贞子550克、黄芪200克、丹参150克，加4000毫升90％乙醇浸泡4小时，回流提取3次，每次1.5小时，趁热过滤，合并3次醇提液，保留醇提液，药渣与泽漆300克合并，加9000毫升水浸泡4小时，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.05(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量45％，静置，过滤，将上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，即制成本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物软胶囊。
实施例6.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物及其滴丸的制备取女贞子650克、黄芪250克、丹参250克，加5000毫升85％乙醇提取2次，每次2小时，趁热过滤，合并2次醇提液，保留醇提液，药渣与泽漆350克合并，加11000毫升水煎煮3次，每次3小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.10(65℃热测)，冷却，加乙醇至含醇量50％，静置，过滤，将上清液与上述醇提液合并，回收乙醇，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得浸膏粉，即为本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物。
将上述浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴入不相混溶的冷凝液中，即得本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物滴丸。
以上实施例所制得的本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的各剂型有基本相同的药效。
实施例7.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的抗炎作用常规实验研究了其对巴豆油诱发小鼠耳壳炎症的影响、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响、对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响。
本发明的药物组合物，用本发明实施例1方法制备，每袋10克，每克颗粒相当于生药1.83克，实验时用蒸馏水配制成混悬液使用(下同)。
金果饮，上海中药二厂生产。
动物，昆明种小鼠，体重20±2克，SD大鼠，体重180±20克，雌雄兼用，均由江苏省实验动物中心提供，苏(动)质91004。
仙台病毒，由南京中医药大学微生物寄生虫教研室提供，血液滴度为1∶320。
鸡红血球，-4℃保存在阿氏液中，两周内使用。
取40只小鼠，随机分为4组，每组10只。阳性对照组灌服金果饮20mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药7.5g、15g/kg，该剂量按照体表面积比例折算相当于人临床用药剂量的等倍量、二倍量)，空白对照组给予等量生理盐水。每日一次，连续三天，最后一次给药后30min，用2％巴豆油0.05mL均匀地涂抹在小鼠左耳的正、反两面，右耳为对照，4h后，颈椎脱臼处死。用直径为8mm的穿孔器取下双耳的耳片，称重，求出两耳重量差，结果见表1。
表1、本发明的药物组合物对巴豆油诱发小鼠耳壳炎症的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)两耳重量差(mg)抑制率(％)生理盐水组灌服 等容积18.2±4.1灌服 7.5 12.1±3.8**33.5本发明的药物组灌服 15.0 9.7±3.3** 46.7金果饮组 灌服 20mL/kg 13.6±4.0**25.3与生理盐水组相比较**P＜0.01取小鼠40只，随机分为4组，每组10只，阳性对照组灌服金果饮20mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药7.5g、15g/kg)，空白对照组给予等量生理盐水。每日一次，连续三天。末次给药1小时后，各鼠尾静脉注射0.5％Evans蓝5mL/kg，5min后ip醋酸10mL/kg，间隔30min后将小鼠放血处死。用754型分光光度计在610nm处比色，结果见表2。
表2、本发明的药物组合物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)Evans蓝浓度(mg/L) 抑制率(％)生理盐水组灌服 等容积9.5±2.0灌服 7.5 5.4±2.6** 43.2本发明的药物组灌服 15.0 5.1±1.9** 46.3金果饮组 灌服 20mL/kg 5.8±2.7** 38.9与生理盐水组相比较**P＜0.01取大鼠40只，随机分为4组，每组10只，在无菌条件下，背部切口，将消毒棉球20mg植入两侧腋下，局部涂卡那霉素。从埋藏棉球当天起，每天给药一次，阳性对照组灌胃金果饮8mL/kg，给药组灌服本发明的药物组合物小、大剂量(分别相当于生药5g、10g/kg)，空白对照组给予等量生理盐水。连续8天。结果见表3。
表3、本发明的药物组合物对埋藏棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响组别给药途径 剂量(g/kg) 肉芽肿干重(mg)抑制率(％)生理盐水组 灌服 等容积 80.2±11.7灌服 5.0 54.7±13.2** 31.8本发明的药物组灌服 10.051.4±10.9** 35.7金果饮组灌服 8.0mL/kg57.8±10.6** 27.9与生理盐水组相比较**P＜0.01实施例8.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物对免疫功能的影响实验研究了其对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒反应的影响(实验方法参见谢强敏等，《浙江省医科大学学报》1981；10(2)83，一种新的过敏介质阻滞药物的筛选方法；《基础与临床免疫学》，北京医学院，人民卫生出版社，1981年第一版)及对感染仙台病毒小鼠红细胞C3b花环形成及外周血T淋巴细胞酯酶染色率的影响。
按谢强敏法，取Wistar大鼠36只，随机分为4组，即生理盐水组、异丙肾上腺素组(50μg/kg)、本发明的药物组合物一组(折合生药5g/kg，相当于临床等效量)，本发明的药物组合物二组(折合生药10g/kg，相当于临床等效量2倍)，以上各药每日灌胃，给药体积相等；生理盐水组则灌等体积生理盐水，异丙肾上腺素组大鼠于抗原(天花粉蛋白)攻击前5min，由尾静脉内注射异丙肾上腺素50μg/kg。给药第六天，将1∶20大鼠抗天花粉蛋白血清0.1mL、天花粉伊文思兰溶液静脉注射，30min后处死大鼠，剪下颅骨。显微镜观察肥大细胞，计算其脱落颗粒的百分率，结果见表4。
表4、本发明的药物组合物对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒反应的影响组别 剂量(g/kg) 肥大细胞脱颗粒百分率(％)生理盐水组 等容积 95.0±2.85.055.1±3.4**本发明的药物组10.0 39.2±1.7**异丙肾上腺素组 50μg/kg 22.2±2.2**与生理盐水组相比较**P＜0.01采用郭峰汉法，将1％酵母悬液，经滤纸过滤，恢复原体积煮沸20分钟，加等量小鼠血清温育15分钟，离心配成致敏酵母菌使用液。
取小鼠从鼻腔内给予仙台病毒液50μl，在感染病毒后的第2天，随机分为4组生理盐水组、本发明的药物组合物小、大剂量组，阳性对照药左旋咪唑组。每组20只。各组分别灌胃给予生理盐水、本发明的药物组合物、左旋咪唑(0.195g/kg)。每天一次，共给药7次。另设空白对照组。末次给药后4小时，小鼠眼眶取血，肝素抗凝，离心取红细胞，取致敏酵母使用液及鼠红细胞悬液各100μl混匀，温育，然后加2.5％戊二醛一滴，固定，用瑞氏-姬姆萨染色，计数200个红细胞酵母花环数，计算C3b受体花环率。结果见表5。另取血推片，浸入37℃温液中30分钟，1％孔雀绿染色，镜检，计算T淋巴细胞酯酶染色率，结果见表6。
表5、本发明的药物组合物对感染仙台病毒小鼠红细胞C3b花环形成的影响组别 动物数剂量(g/kg)C3b花环形成(％)空白对照组 20--11.45±2.13生理盐水组 20等容积7.70±1.42##207.5 8.70±1.30*本发明的药物组2015.0 9.75±1.60**左旋咪唑组 200.195 11.50±2.51**与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；与空白对照组比较##P＜0.01
表6、本发明的药物组合物对感染仙台病毒小鼠外周血T淋巴细胞酯酶染色率的影响组别 给药途径 剂量(g/kg)T淋巴细胞酯酶染色率(％)空白(未感染病灌服 --40.6±4.4毒)生理盐水组灌服 等容积27.4±2.3##本发明的药物组灌服 7.5 30.0±2.3灌服 15.0 32.3±2.3**左旋咪唑组灌服 0.195 35.3±3.3**与生理盐水组相比较**P＜0.01；与未感染组比较##P＜0.01实施例9.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的抑菌试验对甲型溶血型链球菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、卡他奈瑟氏菌进行常规方法的抑菌实验，结果见表7。
表7、本发明的药物组合物抑菌实验结果(液体试管法)本发明的药物组合物浓度(g/mL) 药物菌株菌体 0.5 0.25 0.1250.0625 0.0313 0.0156 对照对照0.00781甲型溶血型链球菌 - -++ ++++ -乙型溶血性链球菌 - +++ ++++ -金黄色葡萄球菌 - --- ++++ -白色葡萄球菌 - -++ ++++ -卡他奈瑟氏菌 - --- ++++ -实施例10.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的活血化瘀作用实验研究了其对大鼠血液流变性的影响(实验方法参见邓家栋等，《血液流变学研究方法及其应用》，北京科学出版社，1989，230；陈奇主编，《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993，642)及对家兔体外血栓形成及血小板聚集率的影响，结果见表8至表12。
表8、本发明的药物组合物对大鼠血液流变性的影响组别 剂量动物全血粘度血浆粘度血沉 红细胞(g/kg) (n) 低切(5.75S-1) 高切153.60S-1(mm/h)压积％(192.0S-1)生理盐水组 等容积 11 40.02±10.06 6.95±0.85 3.16±0.53 0.19±0.1641.84±4.535.0 11 27.65±9.13** 6.30±0.76 2.46±0.55** 0.07±0.0841.25±3.11本发明的药物组10.011 20.12±6.81*** 6.17±0.48* 2.23±0.34***0.07±0.0739.75±4.06阿司匹林组 0.3 11 27.25±6.23** 6.04±0.53**2.35±0.38** 0.15±0.1836.17±1.91*与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；*** P＜0.001表9、本发明的药物组合物对大鼠KPTT、PT、纤维蛋白原的影响剂量动物数 纤维蛋白原组别 KPTT(秒) PT(秒)(g/kg) (n) (mg/dl)生理盐水组 等容积 11 29.18±8.64 13.46±1.21 194.46±47.41本发明的药物组 5.0 11 29.09±9.13 13.09±1.14 190.55±35.9410.011 39.06±10.60*13.90±2.42 148.90±38.95*阿司匹林组 0.3 11 38.09±10.22*14.55±2.07 135.50±46.36**与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01表10、本发明的药物组合物对体外血栓形成的影响终浓度 动物数 血栓组别(g/mL) (n) 长度(mm) 湿重(mg) 干重(mg)生理盐水组等容积 1047.9±7.16 68.63±14.58 25.4±6.0523.8 1022.6±6.42***36.13±8.48*** 13.79±3.70**本发明的药物组11.9 1033.8±6.68***55.9±9.01* 19.49±5.38*5.95 1039.85±9.75* 58.57±6.13 21.28±4.73阿司匹林组0.45 1033.9±8.50***51.62±6.40**18.52±4.90*各组与生理盐水组相比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表11、本发明的药物组合物对ADP诱导的血小板聚集的影响终浓度 动物数1分钟聚集率 最大聚集率组别(mg/mL) (n)(％) (％)生理盐水组 等容积 10 40.59±4.8160.85±3.174.38 10 32.16±6.78** 51.89±7.19**8.75 10 30.58±6.00*** 43.66±3.48***本发明的药物组17.5 10 20.78±2.34*** 22.13±1.80***35.5 8 13.11±3.69*** 14.66±3.91***
阿司匹林组 0.45 9 33.82±5.07** 44.19±4.42**各组与生理盐水组相比较**P＜0.01；***P＜0.001表12、本发明的药物组合物对胶原诱导的血小板聚集的影响终浓度 动物数 1分钟聚集率最大聚集率组别(mg/mL) (n) (％) (％)生理盐水组 等容积 10 27.04±5.5253.41±3.674.38 10 24.66±4.3750.51±4.215.65 10 9.58±3.52** 43.83±2.28**本发明的药物组11.9010 4.33±2.21*** 31.63±3.76***23.8010 2.40±1.55*** 12.93±1.78***阿司匹林组 0.30 10 3.27±1.54*** 17.19±2.09***各组与生理盐水组相比较**P＜0.01；***P＜0.001实施例11.本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物的理气化痰作用进行了本发明的药物组合物对气管排泌酚红的作用研究及本发明的药物组合物对大鼠排痰量的影响(毛细管法)(参见陈奇主编，《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993，642)，结果见表13。
表13、本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物对小鼠气管排泌酚红和大鼠排痰量的影响给药 小鼠酚红排泌量大鼠痰液排泌量组别途径 剂量(g/kg)排泌量(μg/mL)剂量(g/kg) 排泌量(cm)生理盐水组 灌胃 等容积3.26±0.96等容积 2.39±0.867.0 4.19±1.052.5 2.46±0.90本发明的药物组 灌胃 14.0 5.53±1.64**5.0 3.37±0.88*28.0 4.55±1.38*10.03.68±0.72**复方甘草合剂灌胃 20mL/kg 3.58±0.7820mL/kg 3.98±0.69**与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1.一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于主要由下列质量组份的药材所得的提取物组成女贞子2～4份，黄芪0.5～2份，丹参0.5～2份，泽漆1～3份。
2.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其特征是由以下步骤组成步骤一、按权利要求1所述的质量组份取女贞子、黄芪、丹参，以三种药材的总质量每千克3～5升的比例加85～9 5％乙醇提取2～4次，每次1～2小时，过滤，得醇提液，步骤二、将步骤一所得的醇提过的药渣与质量组份的泽漆合并，以生药总质量每千克8～15升的比例加水提取1～3次，每次1～3小时，滤过，浓缩水提液至65℃时相对密度为1.03～1.10，加乙醇至含醇量为40～50％，静置，过滤，得上清液；步骤三、合并步骤一的醇提液和步骤二的上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉。
3.根据权利要求1所述药物组合物的制剂，其特征在于药物组合物与药剂学上可接受的载体混合，制备口服制剂。
4.根据权利要求3所述药物组合物的制剂，其特征在于药物组合物与药剂学上可接受载体混合，制成的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或口服液。
5.根据权利要求4所述药物组合物的颗粒剂的制备方法，其特征在于将浸膏粉与附加剂混合，加入70～80％乙醇适量制成药物组合物的颗粒剂。
6.根据权利要求4所述药物组合物的口服液的制备方法，其特征在于将浸膏粉溶于水，加入矫味剂，制成药物组合物的口服液。
7.根据权利要求4所述药物组合物的硬胶囊的制备方法，其特征在于将浸膏粉与附加剂混合，装入胶囊，制成药物组合物的硬胶囊。
8.根据权利要求4所述药物组合物的软胶囊的制备方法，其特征在于将浸膏粉与软胶囊常用辅料混合，密封于由明胶制成的软质囊材中，制成药物组合物的软胶囊。
9.根据权利要求4所述药物组合物的片剂的制备方法，其特征在于将浸膏粉与片剂常用辅料润滑剂、崩解剂、黏合剂混合，压片，制成药物组合物的片剂。
10.根据权利要求4所述药物组合物的滴丸的制备方法，其特征在于将浸膏粉与滴丸常用辅料混合，滴制，制成药物组合物的滴丸。
全文摘要
一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其可工业化应用的制备方法，其主要由女贞子、黄芪、丹参、泽漆的乙醇及水的提取物组成，它对急慢性咽喉炎、气管炎、扁桃体炎等，尤其是对病症复杂的慢性咽炎，养中寓清，补中有化，养阴益气、化痰祛瘀，具有标本兼治的作用，本发明利用现代提取工艺及药理实验，将中医中药特有的多靶点、全身调节与局部病灶治疗相协同的治疗理念具体地、特征性地显现。
文档编号A61K9/48GK1513508SQ0313167
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者孙志广, 陆茵, 王兴旺, 徐向阳, 孙晔, 张蕙, 张庆晓, 万辉, 田丽娟, 陈钟, 陈希, 张 杰, 倪洁, 张春来, 夏云 申请人:金陵药业股份有限公司技术中心
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