聚维酮碘喷雾剂的制作方法
专利名称：聚维酮碘喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种含聚维酮碘的喷雾剂。
二、技术背景目前我国口腔疾病及咽喉炎的用药状况大致为口腔外科(如拔牙、牙齿矫型等)一般均以抗生素来预防创面感染，效果好，但属全身用药，不为最合理用药。口腔内科，如口腔溃疡等炎症治疗，以局部用消炎类药物为主，但缺少疗效理想的局部用药物。对于咽喉部位的各类感染也多以口服消炎抗菌类药为主要治疗方法。
聚维酮碘系碘与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)形成的一种可溶性复合物。与碘相比具有水溶性好，挥发性小等优点。是一种广谱，高效，低毒，安全的消毒剂。《中国药典》2000年版已收载聚维酮碘溶液、软膏、栓剂、凝胶等剂型，使聚维酮碘在临床上得以广泛应用。但目前尚缺少适合口腔使用的剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚维酮碘的喷雾剂，其不仅刺激性小、安全性好，适合皮肤、特别适合口腔和咽喉部使用，而且质量稳定，能作为药物生产和使用。
以下是本发明的详细内容本发明的聚维酮碘喷雾剂，含以下重量百分比的组分聚维酮碘 2-10％碘酸钾和/或碘化钾 0.05-2.5％甘油和/或丙二醇 5-60％矫味剂0.1-3％余量为水其中还可进一步含有0.1-2％的吐温-80。
矫味剂优选簿荷脑和/或巧克力香精。
本发明的喷雾剂，优选的配方如下聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml
吐温-801g薄荷脑 2g水 加至1000ml聚维酮碘系碘与聚乙烯吡咯烷酮形成的一种可溶性复合物。与碘相比具有水溶性好，挥发性小等优点。但是聚维酮碘在贮存过程中有效碘会逐渐分解，在制剂中需要加入一定的稳定剂才能使制剂质量稳定，并且所制备的制剂必须无刺激性或刺激性极小。
本发明中碘酸钾可作为稳定性，它是一种强氧化剂，使游离碘的还原物碘负离子氧化成碘，而保持杀菌活力。
碘化钾可与碘形成可溶性络合物，而起到助溶作用，并使碘稳定，不易挥发。且络合反应是可逆的，故仍能保持碘的杀菌力。
甘油作为甜味剂；亦可作为碘的溶剂，可缓和碘的刺激性；且易附着于皮肤或粘膜上，使药物滞留患处，而起延效作用。
丙二醇是良好的分散剂，并具有合适的粘度。
巧克力香精可掩盖碘的异味。
薄荷脑聚维酮碘溶液除了具有碘的异臭外，还味苦。薄荷脑的局麻作用对苦味的掩蔽也有效，因此也可用薄荷脑进行矫味。
吐温-80增加分散度。
本配方中通过加入碘酸钾、碘化钾使活性成分聚维酮碘稳定，加入甘油、丙二醇、吐温-80作为分散剂和助溶剂，可提高给药部位的吸收速度和吸收量，加入矫味剂可掩盖异味，使患者更易接受，增加了用药顺从性。
本发明喷雾剂的制备方法如下将聚维酮碘用1/3水量搅匀、溶解，得到溶液I。将甘油和/或丙二醇和1/3水量混合搅匀，得到溶液II。将溶液I与溶液II合并搅拌均匀得溶液III。另将碘化钾、碘酸钾分别用少量水溶解后加入，搅拌至均匀，加入吐温-80、矫味剂，并加水至总量，搅匀。装入带喷嘴的容器中即成。使用时只要轻轻一喷，药液就均匀地分布在皮肤或粘膜表面，并迅速吸收，达到治疗效果。
利用本发明的配方和制备方法制备的喷雾剂贮存稳定，以下是部分稳定性试验结果(一)、试验依据中国药典2000年版二部(二)、样品及批号聚维酮碘喷雾剂，含量10％，批号000918，000920，000925。
(三)、检测项目和检测方法性状目视检查。
pH值按中国药典2000年版二部附录VIHpH测定法规定测定。
含量按中国药典2000年版聚维酮碘溶液含量测定法测定。
(四)、试验结果1、加速试验结果见表1。
2、长期试验结果见表2。
(五)、结论按照中国药典2000年版二部进行稳定性试验和含量测定，质量符合规定。
表1 聚维酮碘喷雾剂稳定性加速试验(30℃)结果
表2 聚维酮碘喷雾剂室温留样观察试验结果
本发明的另一个优点是所制备的喷雾剂安全、刺激性小，适合用于皮肤，特别适合用于粘膜和咽喉部使用，无毒副作用。
以下是本发明喷雾剂的部分药理学研究数据一、聚维酮碘喷雾剂口腔给药急性毒性试验摘要聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药4小时，剂量按体表面积计算，约为人临床用剂量的51.1倍，未对家兔产生明显毒性作用，7天后家兔无一死亡。LD50大于3.8ml/kg.
(一).试验目的观察受试物给予家兔后所产生的毒性反应和死亡情况。
(二).试验材料1.受试物本发明聚维酮碘喷雾剂；聚维酮碘喷雾剂赋形剂。
3.试验动物新西兰大白兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。
(三).试验方法1.剂量的选择选择大于临床50倍的剂量，3.8ml/kg。
2.试验方法取上述家兔12只，随机分为3组，每组4只家兔，雌雄各半，所分3组分别为聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组。
聚维酮碘喷雾剂剂量组和赋形剂组给药时，将家兔嘴撑开，把喷雾口对准家兔口腔，分别喷雾入药品，每次喷雾3下，每隔10分钟喷雾一次，在4小时内共喷雾24次，即给药总体积约为3.80ml/kg左右。给药后即刻观察，连续观察7天，记录家兔全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化，若出现死亡则应做病理组织学检查。
(四).试验结果给药后家兔体重增加，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等无明显变化，七天后聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组家兔均无一死亡。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药，未对家兔产生明显毒性作用，LD50大于3.80ml/kg。
附表聚维酮碘喷雾剂口腔大剂量给药后家兔体重、呼吸、心跳变化情况
注本表家兔给药后第三天，第七天体重、呼吸、心跳变化情况经与给药前比较，未见明显差异。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P 219-220页二、聚维酮碘喷雾剂口腔给药刺激试验摘要聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药4小时，剂量按体表面积计算，约为人临床用剂量的24.77倍，未对家兔产生明显刺激作用。
(一).试验目的观察受试物给予家兔后所产生的刺激反应情况。
(二).试验材料1、受试物本发明聚维酮碘喷雾剂，批号000925。
2.对照品聚维酮碘喷雾剂赋形剂。
3.试验动物新西兰大白兔，体重2.5kg左右，雌雄兼用。
(三).试验方法取上述家兔9只，随机分为3组，每组3只家兔，雌雄兼用，所分3组分别为聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组。聚维酮碘喷雾剂剂量组和赋形剂组给药时，将家兔嘴撑开，把喷雾口对准家兔口腔，分别喷雾入药品，每次喷雾3下，每隔20分钟喷雾1次，在4小时内共喷雾12次，即给药总体积约为1.9ml/kg左右。给药后24小时处死家兔，切开兔嘴，观察口腔粘膜有无充血、红肿等现象，并取面颊部位内的粘膜做组织切片检查。
(四).试验结果给药后24小时解剖家兔，聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组家兔口腔粘膜均未见有充血、红肿等现象。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药，未对家兔口腔粘膜产生刺激作用。计量按体表面积折算，约为人临床用剂量的24.77倍。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P 220页三、聚维酮碘喷雾剂小鼠口服给药急性毒性试验摘要聚维酮碘喷雾剂小鼠灌胃一次给药的最大剂量为40ml/kg。
(一).试验目的观察受试物一次给予小鼠后所产生的毒性反应和死亡情况。
(二).试验材料1.受试物本发明聚维酮碘喷雾剂，批号000925。
2.试验动物昆明种小白鼠，体重19g-21g左右，雌雄各半。
(三).试验方法取本品，经预试验后，取上述小鼠20只，雌雄各半，按聚维酮碘喷雾剂原液一次灌胃给药，0.8ml/20g，即剂量为40ml/kg。给药后即刻观察，连续观察7天，记录小鼠毒性反应和死亡情况，如有死亡，应及时进行尸检，如有肉眼可见病变，则应做病理组织学检查。
(四).试验结果给药后小鼠无明显异常反应，七天后小鼠无一死亡。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂小鼠一次灌胃给药的最大剂量为40ml/kg。按体表面积折算，约为人临床用剂量的195.5倍。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P.198-199具体实施例方式实施例1
聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml吐温-80 1g薄荷脑 2g水 加至1000ml将聚维酮碘用1/3水量搅匀、溶解，得到溶液I。将甘油和/或丙二醇和1/3水量混合搅匀，得到溶液II。将溶液I与溶液II合并搅拌均匀得溶液III。另将碘化钾、碘酸钾分别用少量水溶解后加入，搅拌至均匀，加入吐温-80、薄荷脑、巧克力香精，并加水至总量，搅匀。装入带喷嘴的容器中即成。
实施例2聚维酮碘 50g碘酸钾 1g甘油 300ml吐温-80 1g薄荷脑 2g巧克力香精 10g水 加至1000ml制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种聚维酮碘的喷雾剂，其特征在于含以下重量百分比的组分聚维酮碘 2-10％碘酸钾和/或碘化钾 0.05-2.5％甘油和或丙二醇5-60％矫味剂0.1-3％余量为水
2.权利要求1所述的喷雾剂，其中还可进一步含有重量比为0.1-2％的吐温-80。
3.权利要求1所述的喷雾剂，其中矫味剂为薄荷脑和/或巧克力香精。
4.权利要求1的喷雾剂，由以下组分及重量组成聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml土温-801g薄荷脑 2g水 加至1000ml。
全文摘要
本发明公开了一种聚维酮碘的喷雾剂，其特征是含活性剂聚维酮碘、碘酸钾和/或碘化钾、甘油和/或丙二醇、矫味剂和水，其不仅质量稳定，而且对皮肤和粘摸无刺激性，适合经口腔使用，用于防治细菌、真菌和病毒感染。
文档编号A61P1/02GK1481812SQ0313170
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月23日 优先权日2003年7月23日
发明者马雪华 申请人:南京大学
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种含聚维酮碘的喷雾剂。
二、技术背景目前我国口腔疾病及咽喉炎的用药状况大致为口腔外科(如拔牙、牙齿矫型等)一般均以抗生素来预防创面感染，效果好，但属全身用药，不为最合理用药。口腔内科，如口腔溃疡等炎症治疗，以局部用消炎类药物为主，但缺少疗效理想的局部用药物。对于咽喉部位的各类感染也多以口服消炎抗菌类药为主要治疗方法。
聚维酮碘系碘与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)形成的一种可溶性复合物。与碘相比具有水溶性好，挥发性小等优点。是一种广谱，高效，低毒，安全的消毒剂。《中国药典》2000年版已收载聚维酮碘溶液、软膏、栓剂、凝胶等剂型，使聚维酮碘在临床上得以广泛应用。但目前尚缺少适合口腔使用的剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚维酮碘的喷雾剂，其不仅刺激性小、安全性好，适合皮肤、特别适合口腔和咽喉部使用，而且质量稳定，能作为药物生产和使用。
以下是本发明的详细内容本发明的聚维酮碘喷雾剂，含以下重量百分比的组分聚维酮碘 2-10％碘酸钾和/或碘化钾 0.05-2.5％甘油和/或丙二醇 5-60％矫味剂0.1-3％余量为水其中还可进一步含有0.1-2％的吐温-80。
矫味剂优选簿荷脑和/或巧克力香精。
本发明的喷雾剂，优选的配方如下聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml
吐温-801g薄荷脑 2g水 加至1000ml聚维酮碘系碘与聚乙烯吡咯烷酮形成的一种可溶性复合物。与碘相比具有水溶性好，挥发性小等优点。但是聚维酮碘在贮存过程中有效碘会逐渐分解，在制剂中需要加入一定的稳定剂才能使制剂质量稳定，并且所制备的制剂必须无刺激性或刺激性极小。
本发明中碘酸钾可作为稳定性，它是一种强氧化剂，使游离碘的还原物碘负离子氧化成碘，而保持杀菌活力。
碘化钾可与碘形成可溶性络合物，而起到助溶作用，并使碘稳定，不易挥发。且络合反应是可逆的，故仍能保持碘的杀菌力。
甘油作为甜味剂；亦可作为碘的溶剂，可缓和碘的刺激性；且易附着于皮肤或粘膜上，使药物滞留患处，而起延效作用。
丙二醇是良好的分散剂，并具有合适的粘度。
巧克力香精可掩盖碘的异味。
薄荷脑聚维酮碘溶液除了具有碘的异臭外，还味苦。薄荷脑的局麻作用对苦味的掩蔽也有效，因此也可用薄荷脑进行矫味。
吐温-80增加分散度。
本配方中通过加入碘酸钾、碘化钾使活性成分聚维酮碘稳定，加入甘油、丙二醇、吐温-80作为分散剂和助溶剂，可提高给药部位的吸收速度和吸收量，加入矫味剂可掩盖异味，使患者更易接受，增加了用药顺从性。
本发明喷雾剂的制备方法如下将聚维酮碘用1/3水量搅匀、溶解，得到溶液I。将甘油和/或丙二醇和1/3水量混合搅匀，得到溶液II。将溶液I与溶液II合并搅拌均匀得溶液III。另将碘化钾、碘酸钾分别用少量水溶解后加入，搅拌至均匀，加入吐温-80、矫味剂，并加水至总量，搅匀。装入带喷嘴的容器中即成。使用时只要轻轻一喷，药液就均匀地分布在皮肤或粘膜表面，并迅速吸收，达到治疗效果。
利用本发明的配方和制备方法制备的喷雾剂贮存稳定，以下是部分稳定性试验结果(一)、试验依据中国药典2000年版二部(二)、样品及批号聚维酮碘喷雾剂，含量10％，批号000918，000920，000925。
(三)、检测项目和检测方法性状目视检查。
pH值按中国药典2000年版二部附录VIHpH测定法规定测定。
含量按中国药典2000年版聚维酮碘溶液含量测定法测定。
(四)、试验结果1、加速试验结果见表1。
2、长期试验结果见表2。
(五)、结论按照中国药典2000年版二部进行稳定性试验和含量测定，质量符合规定。
表1 聚维酮碘喷雾剂稳定性加速试验(30℃)结果
表2 聚维酮碘喷雾剂室温留样观察试验结果
本发明的另一个优点是所制备的喷雾剂安全、刺激性小，适合用于皮肤，特别适合用于粘膜和咽喉部使用，无毒副作用。
以下是本发明喷雾剂的部分药理学研究数据一、聚维酮碘喷雾剂口腔给药急性毒性试验摘要聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药4小时，剂量按体表面积计算，约为人临床用剂量的51.1倍，未对家兔产生明显毒性作用，7天后家兔无一死亡。LD50大于3.8ml/kg.
(一).试验目的观察受试物给予家兔后所产生的毒性反应和死亡情况。
(二).试验材料1.受试物本发明聚维酮碘喷雾剂；聚维酮碘喷雾剂赋形剂。
3.试验动物新西兰大白兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。
(三).试验方法1.剂量的选择选择大于临床50倍的剂量，3.8ml/kg。
2.试验方法取上述家兔12只，随机分为3组，每组4只家兔，雌雄各半，所分3组分别为聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组。
聚维酮碘喷雾剂剂量组和赋形剂组给药时，将家兔嘴撑开，把喷雾口对准家兔口腔，分别喷雾入药品，每次喷雾3下，每隔10分钟喷雾一次，在4小时内共喷雾24次，即给药总体积约为3.80ml/kg左右。给药后即刻观察，连续观察7天，记录家兔全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化，若出现死亡则应做病理组织学检查。
(四).试验结果给药后家兔体重增加，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等无明显变化，七天后聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组家兔均无一死亡。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药，未对家兔产生明显毒性作用，LD50大于3.80ml/kg。
附表聚维酮碘喷雾剂口腔大剂量给药后家兔体重、呼吸、心跳变化情况
注本表家兔给药后第三天，第七天体重、呼吸、心跳变化情况经与给药前比较，未见明显差异。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P 219-220页二、聚维酮碘喷雾剂口腔给药刺激试验摘要聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药4小时，剂量按体表面积计算，约为人临床用剂量的24.77倍，未对家兔产生明显刺激作用。
(一).试验目的观察受试物给予家兔后所产生的刺激反应情况。
(二).试验材料1、受试物本发明聚维酮碘喷雾剂，批号000925。
2.对照品聚维酮碘喷雾剂赋形剂。
3.试验动物新西兰大白兔，体重2.5kg左右，雌雄兼用。
(三).试验方法取上述家兔9只，随机分为3组，每组3只家兔，雌雄兼用，所分3组分别为聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组。聚维酮碘喷雾剂剂量组和赋形剂组给药时，将家兔嘴撑开，把喷雾口对准家兔口腔，分别喷雾入药品，每次喷雾3下，每隔20分钟喷雾1次，在4小时内共喷雾12次，即给药总体积约为1.9ml/kg左右。给药后24小时处死家兔，切开兔嘴，观察口腔粘膜有无充血、红肿等现象，并取面颊部位内的粘膜做组织切片检查。
(四).试验结果给药后24小时解剖家兔，聚维酮碘喷雾剂剂量组，赋形剂组和空白对照组家兔口腔粘膜均未见有充血、红肿等现象。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂家兔口腔给药，未对家兔口腔粘膜产生刺激作用。计量按体表面积折算，约为人临床用剂量的24.77倍。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P 220页三、聚维酮碘喷雾剂小鼠口服给药急性毒性试验摘要聚维酮碘喷雾剂小鼠灌胃一次给药的最大剂量为40ml/kg。
(一).试验目的观察受试物一次给予小鼠后所产生的毒性反应和死亡情况。
(二).试验材料1.受试物本发明聚维酮碘喷雾剂，批号000925。
2.试验动物昆明种小白鼠，体重19g-21g左右，雌雄各半。
(三).试验方法取本品，经预试验后，取上述小鼠20只，雌雄各半，按聚维酮碘喷雾剂原液一次灌胃给药，0.8ml/20g，即剂量为40ml/kg。给药后即刻观察，连续观察7天，记录小鼠毒性反应和死亡情况，如有死亡，应及时进行尸检，如有肉眼可见病变，则应做病理组织学检查。
(四).试验结果给药后小鼠无明显异常反应，七天后小鼠无一死亡。
(五).试验结论聚维酮碘喷雾剂小鼠一次灌胃给药的最大剂量为40ml/kg。按体表面积折算，约为人临床用剂量的195.5倍。
参考文献新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学毒理学)P.198-199具体实施例方式实施例1
聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml吐温-80 1g薄荷脑 2g水 加至1000ml将聚维酮碘用1/3水量搅匀、溶解，得到溶液I。将甘油和/或丙二醇和1/3水量混合搅匀，得到溶液II。将溶液I与溶液II合并搅拌均匀得溶液III。另将碘化钾、碘酸钾分别用少量水溶解后加入，搅拌至均匀，加入吐温-80、薄荷脑、巧克力香精，并加水至总量，搅匀。装入带喷嘴的容器中即成。
实施例2聚维酮碘 50g碘酸钾 1g甘油 300ml吐温-80 1g薄荷脑 2g巧克力香精 10g水 加至1000ml制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种聚维酮碘的喷雾剂，其特征在于含以下重量百分比的组分聚维酮碘 2-10％碘酸钾和/或碘化钾 0.05-2.5％甘油和或丙二醇5-60％矫味剂0.1-3％余量为水
2.权利要求1所述的喷雾剂，其中还可进一步含有重量比为0.1-2％的吐温-80。
3.权利要求1所述的喷雾剂，其中矫味剂为薄荷脑和/或巧克力香精。
4.权利要求1的喷雾剂，由以下组分及重量组成聚维酮碘 50g碘酸钾 1g碘化钾 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml土温-801g薄荷脑 2g水 加至1000ml。
全文摘要
本发明公开了一种聚维酮碘的喷雾剂，其特征是含活性剂聚维酮碘、碘酸钾和/或碘化钾、甘油和/或丙二醇、矫味剂和水，其不仅质量稳定，而且对皮肤和粘摸无刺激性，适合经口腔使用，用于防治细菌、真菌和病毒感染。
文档编号A61P1/02GK1481812SQ0313170
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月23日 优先权日2003年7月23日
发明者马雪华 申请人:南京大学
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