一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。
目前，投入临床使用或试用的药物，像激素(皮质类固醇)、马洛替酯(malotilate，二异丙基-1，3-二乙硫基-2-丙二酸盐)、r-干扰素(Gamma-lnterferon，Lfn-r)、秋水仙碱(colchicine)等，一是毒副反应大，二是价格高昂、疗效欠确切。转而开发相应的抗肝纤维化中药制剂势在必行，其中既有传统方药，如桂枝茯苓丸等，也有新创复方，如复方鳖甲软肝片；既有单味药制剂，如丹参注射液等，也有有效成分和组分，如白芍总苷、莪术呋喃酮、汉防已甲素等，上述中药抗肝纤维化的研究，存在着如下问题1、末能顾及中医药自身特点，完全套用和照搬某些现代研究方法，从而未能有效地对传统医药加以发掘；2、缺乏严密的科研设计，影响了结果的可信度；3、不能有效地消化、吸收；4、未能严格按照新药审批办法规定的技术要求进行开发研究，致使研究无法深入和商品化。
一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分，其组成为
丹参416-936g 黄芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g墨旱莲138-312g甘草138-312g上述的中药组成中最佳的原料重量配比为丹参520-749g 黄芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女贞子346-499g田基黄346-499g 墨旱莲173-250g甘草173-250g上述中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂、丸剂或散剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是了为提高药效，减少服药量，本发明的中药复方制剂采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备方法为(1)称取下列中药作原料丹参416-936g 黄芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g 墨旱莲138-312g甘草138-312g(2)将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I-VIII。
(3)将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀，并制成所需剂型。黄芪补气力专，丹参活血效宏，二者共遣为君，齐奏扶正活血之功。女贞子补中兼清，墨旱莲兼有凉血止血之功，共助扶正专入肝肾之功。五味子益气生津，补虚明目，强阴涩精，与墨旱莲、女贞子共为臣药。白芍有敛阴益营之功，赤芍有散邪行血之效，一清一补，共为臣药。佐以田基黄清热解毒，利湿退黄。诸药最后使以生甘草，取其益气补中，清热解毒，缓急止痛，调和药性之功。诸药共奏益气养阴，活血柔肝之功效。在步骤(2)中热回流次数二次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为每次1小时，溶剂量每次为6倍量；最优选的热回流液体为80％的乙醇溶液。
在步骤(2)中加热回流次数为3次，热回流液为水，热回流时间为每次2小时，溶剂量每次8倍量。
本发明主要药效学试验为以该复方制剂14.0、7.0、3.5g生药/kg体重灌胃给药，结果表明该复方制剂具有对复合因素所致大鼠慢性肝纤维化的影响方面，该复方制剂对复合因素所致大鼠慢性肝纤维化有明显的治疗作用，可使大鼠血清转氨酶降低，总蛋白和白蛋白升高，减少肝胶原蛋白含量，肝组织病理损伤程度明显轻于模型对照组。该复方制剂对BCG(卡介苗)加LPS(脂多糖)诱发的小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用，对环磷酰胺所致小鼠非特异性免疫、特异性免疫(细胞免疫和体液免疫)功能下降有明显的调节作用，提高小鼠网状内皮系统吞噬功能、淋巴细胞的染色率和空斑溶血值。表明该复方制剂具有一定的增强免疫的作用。
动物急性毒性试验为该复方制剂以动物能耐受的最大给药量一日内连续三次灌胃小鼠20只，雌雄各半，连续观察7天，未发生死亡。最大给药量为315.0g生药/kg，相当于临床用量的236.8倍，为临床安全用药提供参考。
动物长期毒性试验分别给大鼠灌胃给予该复方制剂66.8、33.4、16.7g生药/kg/d，(相当于人临床用药剂量的50.0、25.0和12.5倍)连续26周，停药后观察2周，对大鼠一般情况、活动等无明显影响，高、中剂量组雄性大鼠体重增长明显缓慢，雌性大鼠高剂量组明显；血清ALT、AST、Grea明显降低，但10项生化指标及外周血象均在正常范围内波动；脏器指数与对照组相比无明显差异，对大鼠主要脏器无明显的病理改变。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子、墨旱莲加6倍量80％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间1小时，合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋8g，即得到本发明所得颗剂a，每1克颗粒相当于生药材约3.3克.
实施例二为本发明中药颗粒b的制备(1)、按下列重量配比称取各组分丹参416g 黄芪277g 五味子277g
赤芍277g白芍138g女贞子277g田基黄277g 墨旱莲138g 甘草138g(2)、按上述重量配比称取丹参、黄芪、赤芍、白芍、田基黄、甘草，女贞子、五味子、墨旱莲每次加8倍量的水回流提取3次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、将上述提取液，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋12g，即得到本发明所得颗剂b，每1克颗粒相当于生药材约2.2克。
实施例三为本发明中药颗粒c的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参833g 黄芪556g 五味子556g赤芍556g 白芍278g 女贞子556g田基黄556g墨旱莲278g甘草278g(2)、按上述重量配比称取丹参、赤芍、白芍、田基黄、甘草，加水回流提取3次，第一次2小时，第二、三次各1次，溶剂量分别为8、6、6倍量，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子、墨旱莲加60％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间为每次2小时，溶剂量为第一次8倍量，第二次6倍量，合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋6g，即得到本发明所得颗剂c，每1克颗粒相当于生药材约4.4克。
实施例四为本发明中药颗粒d的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参500g黄芪333g 五味子333g赤芍333g白芍167g 女贞子333g田基黄333g 墨旱莲167g 甘草167g(2)、按上述重量配比称取丹参、赤芍、白芍、甘草，每次加10倍量的水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取黄芪、女贞子、五味子、田基黄、墨旱莲加40％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间为每次2小时，溶剂量为第一次10倍量，第二次6倍量合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋10g，即得到本发明所得颗剂d，每1克颗粒相当于生药材约2.67克。
实施例五为本发明中药颗粒e的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参714g 黄芪476g 味子476g赤芍476g 白芍238g 女贞子476g田基黄476g墨旱莲238g 甘草238g(2)、按上述重量配比称取丹参、黄芪、赤芍、白芍、田基黄、甘草、墨旱莲每次加8倍量的水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子分别置渗漉桶中，加70％乙醇溶液，浸泡24小时，用70％乙醇溶液渗漉，收集5倍量的渗漉液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋7g，即得到本发明所得颗剂e，每1克颗粒相当于生药材约3.8克。
实施例六为本发明中药复方胶囊剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药胶囊剂的制备方法制成胶囊剂，装入0号胶囊，每粒0.35克，每1克药粉相当于生药材约10克实施例七为本发明中药复方糖浆剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药糖浆剂的制备方法制成糖浆剂，每瓶150ml，约含药粉7.5克，每1克药粉相当于生药材约10克实施例八为本发明中药复方丸剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药丸剂的制备方法制成丸剂，每粒含药粉0.3克，每1克药粉相当于生药材约10克。
权利要求
1.一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成的丹参416-936g黄芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g 墨旱莲138-312g 甘草138-312g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为丹参520-749g 黄芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女贞子346-499g田基黄346-499g 墨旱莲173-250g 甘草173-250g。
3.根据权利要求1或者所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为丹参624g 黄芪416g 味子416g赤芍416g 白芍208g 女贞子416g田基黄416g墨旱莲208g甘草208g。
4.一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作为原料丹参416-936g 黄芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g墨旱莲138-312g甘草138-312g；(2)将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I-VIII；(3)将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述制备方法，其步骤(2)中热回流次数2次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1-3小时，第二次1-3小时，溶剂量为每次为5-10倍量。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中加热回流次数为3次，热回流液为水，热回流时间为第一次1-3小时，第二次1-3小时，第三次1-3小时，溶剂量每次6-10倍。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中热回流液体为80％的乙醇溶液，热回流时间为每次1小时，溶剂量每次为6倍量。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中水热回流时间为每次2小时，溶剂量为每次8倍量。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成为丹参416－936g，黄芪277－624g，五味子277－624g，赤芍277－624g，白芍138－312g，女贞子277－624g，田基黄277－624g，墨旱莲138－312g，甘草138－312g。将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I－VIII，将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀，并制成所需剂型。
文档编号A61P1/16GK1470271SQ0313191
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者李旭东, 戴军平, 王东, 黄淑萍, 王金祥 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。
目前，投入临床使用或试用的药物，像激素(皮质类固醇)、马洛替酯(malotilate，二异丙基-1，3-二乙硫基-2-丙二酸盐)、r-干扰素(Gamma-lnterferon，Lfn-r)、秋水仙碱(colchicine)等，一是毒副反应大，二是价格高昂、疗效欠确切。转而开发相应的抗肝纤维化中药制剂势在必行，其中既有传统方药，如桂枝茯苓丸等，也有新创复方，如复方鳖甲软肝片；既有单味药制剂，如丹参注射液等，也有有效成分和组分，如白芍总苷、莪术呋喃酮、汉防已甲素等，上述中药抗肝纤维化的研究，存在着如下问题1、末能顾及中医药自身特点，完全套用和照搬某些现代研究方法，从而未能有效地对传统医药加以发掘；2、缺乏严密的科研设计，影响了结果的可信度；3、不能有效地消化、吸收；4、未能严格按照新药审批办法规定的技术要求进行开发研究，致使研究无法深入和商品化。
一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分，其组成为
丹参416-936g 黄芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g墨旱莲138-312g甘草138-312g上述的中药组成中最佳的原料重量配比为丹参520-749g 黄芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女贞子346-499g田基黄346-499g 墨旱莲173-250g甘草173-250g上述中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂、丸剂或散剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是了为提高药效，减少服药量，本发明的中药复方制剂采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备方法为(1)称取下列中药作原料丹参416-936g 黄芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g 墨旱莲138-312g甘草138-312g(2)将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I-VIII。
(3)将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀，并制成所需剂型。黄芪补气力专，丹参活血效宏，二者共遣为君，齐奏扶正活血之功。女贞子补中兼清，墨旱莲兼有凉血止血之功，共助扶正专入肝肾之功。五味子益气生津，补虚明目，强阴涩精，与墨旱莲、女贞子共为臣药。白芍有敛阴益营之功，赤芍有散邪行血之效，一清一补，共为臣药。佐以田基黄清热解毒，利湿退黄。诸药最后使以生甘草，取其益气补中，清热解毒，缓急止痛，调和药性之功。诸药共奏益气养阴，活血柔肝之功效。在步骤(2)中热回流次数二次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为每次1小时，溶剂量每次为6倍量；最优选的热回流液体为80％的乙醇溶液。
在步骤(2)中加热回流次数为3次，热回流液为水，热回流时间为每次2小时，溶剂量每次8倍量。
本发明主要药效学试验为以该复方制剂14.0、7.0、3.5g生药/kg体重灌胃给药，结果表明该复方制剂具有对复合因素所致大鼠慢性肝纤维化的影响方面，该复方制剂对复合因素所致大鼠慢性肝纤维化有明显的治疗作用，可使大鼠血清转氨酶降低，总蛋白和白蛋白升高，减少肝胶原蛋白含量，肝组织病理损伤程度明显轻于模型对照组。该复方制剂对BCG(卡介苗)加LPS(脂多糖)诱发的小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用，对环磷酰胺所致小鼠非特异性免疫、特异性免疫(细胞免疫和体液免疫)功能下降有明显的调节作用，提高小鼠网状内皮系统吞噬功能、淋巴细胞的染色率和空斑溶血值。表明该复方制剂具有一定的增强免疫的作用。
动物急性毒性试验为该复方制剂以动物能耐受的最大给药量一日内连续三次灌胃小鼠20只，雌雄各半，连续观察7天，未发生死亡。最大给药量为315.0g生药/kg，相当于临床用量的236.8倍，为临床安全用药提供参考。
动物长期毒性试验分别给大鼠灌胃给予该复方制剂66.8、33.4、16.7g生药/kg/d，(相当于人临床用药剂量的50.0、25.0和12.5倍)连续26周，停药后观察2周，对大鼠一般情况、活动等无明显影响，高、中剂量组雄性大鼠体重增长明显缓慢，雌性大鼠高剂量组明显；血清ALT、AST、Grea明显降低，但10项生化指标及外周血象均在正常范围内波动；脏器指数与对照组相比无明显差异，对大鼠主要脏器无明显的病理改变。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子、墨旱莲加6倍量80％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间1小时，合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋8g，即得到本发明所得颗剂a，每1克颗粒相当于生药材约3.3克.
实施例二为本发明中药颗粒b的制备(1)、按下列重量配比称取各组分丹参416g 黄芪277g 五味子277g
赤芍277g白芍138g女贞子277g田基黄277g 墨旱莲138g 甘草138g(2)、按上述重量配比称取丹参、黄芪、赤芍、白芍、田基黄、甘草，女贞子、五味子、墨旱莲每次加8倍量的水回流提取3次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、将上述提取液，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋12g，即得到本发明所得颗剂b，每1克颗粒相当于生药材约2.2克。
实施例三为本发明中药颗粒c的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参833g 黄芪556g 五味子556g赤芍556g 白芍278g 女贞子556g田基黄556g墨旱莲278g甘草278g(2)、按上述重量配比称取丹参、赤芍、白芍、田基黄、甘草，加水回流提取3次，第一次2小时，第二、三次各1次，溶剂量分别为8、6、6倍量，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子、墨旱莲加60％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间为每次2小时，溶剂量为第一次8倍量，第二次6倍量，合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋6g，即得到本发明所得颗剂c，每1克颗粒相当于生药材约4.4克。
实施例四为本发明中药颗粒d的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参500g黄芪333g 五味子333g赤芍333g白芍167g 女贞子333g田基黄333g 墨旱莲167g 甘草167g(2)、按上述重量配比称取丹参、赤芍、白芍、甘草，每次加10倍量的水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取黄芪、女贞子、五味子、田基黄、墨旱莲加40％乙醇溶液，加热回流提取2次，加热回流时间为每次2小时，溶剂量为第一次10倍量，第二次6倍量合并提取液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋10g，即得到本发明所得颗剂d，每1克颗粒相当于生药材约2.67克。
实施例五为本发明中药颗粒e的制备(1)按下列重量配比称取各组分丹参714g 黄芪476g 味子476g赤芍476g 白芍238g 女贞子476g田基黄476g墨旱莲238g 甘草238g(2)、按上述重量配比称取丹参、黄芪、赤芍、白芍、田基黄、甘草、墨旱莲每次加8倍量的水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，备用。
(3)、按上述重量配比称取女贞子、五味子分别置渗漉桶中，加70％乙醇溶液，浸泡24小时，用70％乙醇溶液渗漉，收集5倍量的渗漉液，回收乙醇，备用。
(4)、将上述提取液合并，喷雾干燥成细粉，制粒，装入复合膜包装袋中，每袋7g，即得到本发明所得颗剂e，每1克颗粒相当于生药材约3.8克。
实施例六为本发明中药复方胶囊剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药胶囊剂的制备方法制成胶囊剂，装入0号胶囊，每粒0.35克，每1克药粉相当于生药材约10克实施例七为本发明中药复方糖浆剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药糖浆剂的制备方法制成糖浆剂，每瓶150ml，约含药粉7.5克，每1克药粉相当于生药材约10克实施例八为本发明中药复方丸剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药丸剂的制备方法制成丸剂，每粒含药粉0.3克，每1克药粉相当于生药材约10克。
权利要求
1.一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成的丹参416-936g黄芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g 墨旱莲138-312g 甘草138-312g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为丹参520-749g 黄芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女贞子346-499g田基黄346-499g 墨旱莲173-250g 甘草173-250g。
3.根据权利要求1或者所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为丹参624g 黄芪416g 味子416g赤芍416g 白芍208g 女贞子416g田基黄416g墨旱莲208g甘草208g。
4.一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作为原料丹参416-936g 黄芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女贞子277-624g田基黄277-624g墨旱莲138-312g甘草138-312g；(2)将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I-VIII；(3)将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述制备方法，其步骤(2)中热回流次数2次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1-3小时，第二次1-3小时，溶剂量为每次为5-10倍量。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中加热回流次数为3次，热回流液为水，热回流时间为第一次1-3小时，第二次1-3小时，第三次1-3小时，溶剂量每次6-10倍。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中热回流液体为80％的乙醇溶液，热回流时间为每次1小时，溶剂量每次为6倍量。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)中水热回流时间为每次2小时，溶剂量为每次8倍量。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝纤维化疾病的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成为丹参416－936g，黄芪277－624g，五味子277－624g，赤芍277－624g，白芍138－312g，女贞子277－624g，田基黄277－624g，墨旱莲138－312g，甘草138－312g。将上述各中药原料粗粉混合成一种或多种组合体，用醇和水或水加热回流或渗漉，得到一种或多种提取液作为活性成分I－VIII，将上述活性成分直接或多活性成分混合均匀，并制成所需剂型。
文档编号A61P1/16GK1470271SQ0313191
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者李旭东, 戴军平, 王东, 黄淑萍, 王金祥 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
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