一种银杏内酯b的复合物及其制备方法与治疗用途的制作方法
专利名称：一种银杏内酯b的复合物及其制备方法与治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏内酯B的复合物；其制备方法；还涉及该复合物作为有效成份在治疗缺血性中风症中的应用。
背景技术：
银杏内酯是从中草药银杏叶当中提取获得的有效物质，该物质从结构上还可以进一步细分为银杏内酯A、B、C、白果内酯等，对于银杏内酯的提取方法已经有详细的文献报道，例如，李新岗等人介绍了银杏内酯的实验室提取方法(参见李新岗等，银杏叶中银杏内酯的实验室提取方法研究，中国医药工业杂志1998年第1期)，中国专利文献CN1195665A介绍了银杏内酯的提取方法和含有银杏内酯的制剂，该方法是将银杏叶用水煮沸提取，用吸附剂对提取滤液吸附，再用乙醇脱附，回收乙醇，将析出的结晶溶解，重结晶，干燥制得银杏内酯。中国专利文献CN1313287A公开了一种银杏内酯的生产工艺。从银杏内酯的总提取物当中分离银杏内酯单体的方法，也有很多相关的文献报道，例如，游松等人介绍了银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定方法(参见游松等，银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定，中国药物化学杂志1995年第4期)。中国专利文献CN1287121A公开了由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。关于银杏内酯的药理作用，已经有较为详细的文献报道(参见陈维军等，银杏内酯的化学结构及药理作用研究进展，中国药学杂志1998年第9期)。尽管现有技术当中对于银杏内酯及其制剂的研究已经有很多的报道，但是，对于银杏内酯的研究一直没有停止，特别是对于银杏内酯单体的分离及其衍生物的研究，不断有文献报道。目前对于银杏内酯当中有效单体的研究，已经报道了银杏内酯A、B、C等结构。银杏内酯B作为一种活性较高的血小板拮抗因子，有可能开发成在血栓形成、器官移植排斥、老年痴呆、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中起着重要作用的临床治疗药物。但是，由于银杏内酯B难于分离纯化，难溶于水，口服吸收慢，生物利用度低等原因，制约了银杏内酯B制剂的开发应用，国内外目前尚无银杏内酯B制剂上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种具有良好的水溶性、稳定性银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供银杏内酯B的复合物的制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供银杏内酯B复合物在治疗缺血性中风症中的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种通式为(I)的银杏内酯B复合物， 并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，例如，与药物载体黏合剂、助悬剂、助溶剂、固体分散剂、包合剂等混合形成的组合物。其中G为C1-C8的含氮有机物。例如1)精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸等及其衍生物；2)甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、葡甲胺、尿素、盐酸胍、1，2-乙二胺、乙醇胺等及其衍生物；3)甲酰胺、二甲基甲酰胺、羟泛酸、烟酰胺等酰胺类；4)烷基咪唑、烷基吡啶、烷基三甲基胺盐、盐酸硫胺等。
最佳的本发明银杏内酯B的复合物，是其中G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺的通式为(I)的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。一种银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是银杏内酯B与C1-C8的含氮有机物以摩尔比为1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶剂中形成复合物。这样，可以使其全部形成复合物。
本发明的复合物，可以在制剂过程中在水和/或醇溶剂中形成复合物；也可以是先在水和/或醇溶剂中形成的复合物后，经干燥后形成固体复合物，再用于制剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是，其步骤如下取C1-C8的含氮有机物，加水100～1000体积份溶解，加热至70-90℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，所述的银杏内酯B的纯度大于90％，加热至溶解，加入针用活性炭1.0-3.0重量份，室温搅拌吸附20-40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是，其步骤如下，取C1-C8的含氮有机物，加10～95％的乙醇或无水乙醇20～100体积份溶解，加热至40-60℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，所述的银杏内酯B的纯度大于90％，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物作为有效成份在制备具有治疗缺血性中风症的药物中的用途，所述的药物为药剂学上任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射液、冻干粉针剂、输液剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明银杏内酯B的复合物制剂可以通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于缺血性中风症的患者，可将其制成固体制剂，也可将其制成液体制剂或注射制剂，其中，优选的形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射剂。本发明中银杏内酯B复合物作为治疗缺血性中风症的药物，其口服的服用量是每日相当于银杏内酯B50～150毫克，注射剂的用量是每日相当于银杏内酯B20～100毫克。其鉴别和检测方法如下1.薄层色谱鉴别法供试品溶液的制备取银杏内酯B复合物固体制剂或注射剂加水溶解成相当于含银杏内酯B 5mg/ml，取其溶液1ml或取注射液或口服液1ml，以6mol/L盐酸溶液0.2ml酸化，待结晶析出，放置30分钟，离心(3000转/分钟)10分钟，弃去上清液，沉淀以少量水洗至中性后加1ml丙酮溶解即得。
对照品溶液的制备取银杏内酯B对照品适量，加丙酮溶解，制成每1mL分别含1mg，即得。
测定法照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)，用微量点样器分别取上述供试品和对照品溶液各10μL点样于同一块含4％醋酸钠，用0.5％CMC-Na溶液制成的硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-甲醇(10∶2.5∶0.3)为展开剂，上行展开，取出，吹干，于160℃加热30分钟，置紫外灯365nm下检视，供试品与对照品应在对应位置上显示相同颜色的斑点。[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适应性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以异丙醇-甲醇-水(8∶24∶80)为流动相；检测波长220nm。理论塔板数按银杏内酯B计应不低于7000，各峰之间的分离度应符合药典要求。
对照品溶液的制备精密称取105℃干燥至恒重的银杏内酯B对照品适量，分别以50％丙酮溶解，制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备1)取银杏内酯B复合物固体制剂或注射剂精密加水溶解成相当于含银杏内酯B 5mg/ml，取其溶液5ml或取注射液或口服液5ml，置10ml量瓶中，加入6mol/L的盐酸溶液1ml，室温放置3.5小时，以丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，经微孔滤膜(孔径0.45μm)滤过，即得。该供试溶液应在2小时内测定。
2)或取银杏内酯B制剂精密加丙酮适量溶解成相当于含银杏内酯B 2.5mg/ml的溶液，过滤，取续滤液即得。
测定法精密量取供试品溶液及对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，测定，计算即得。
本发明的银杏内酯B复合物具有很好的药理活性，其药理实验研究结果如下1、银杏内酯B的一般药理学研究
(1)、银杏内酯B复合物10、20、40mg/kg尾静脉注射对小鼠行为和协调运动均无明显影响，对阈下剂量的戊巴比妥钠亦无协同作用，表明该药三个剂量对小鼠精神神经系统无明显副作用。
(2)、银杏内酯B复合物5、10、20mg/kg静注给药对麻醉犬的血压、心率、心电、呼吸频率和幅度均无明显影响，表明该药三个剂量对麻醉犬心血管系统和呼吸系统无明显副作用。
2、银杏内酯B的药效学研究(1)、银杏内酯B复合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV能使MCAO大鼠的脑卒中评分降低，MCAO梗塞范围缩小，脑组织含水量减少(P＜0.01)，其作用强度与金钠多注射剂比较无明显差异。
(2)、银杏内酯B复合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV可使局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织内的MDA，LA等含量降低(P＜0.01)，表明脑组织缺血缺氧和过氧化程度受到明显抑制；同时SOD和GSH含量增加(P＜0.01)，反映了药物对机体抗氧化能力和清除自由基的能力有提高。
(3)、银杏内酯B复合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV可明显保护局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织结构，大脑皮质锥体细胞和脑实质神经细胞的核固缩、核溶解程度比缺血对照组明显减轻，软化灶减少。
(4)、银杏内酯B复合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV与模型组相比可使弥漫性全脑缺血大鼠的EEG恢复正常时间和翻正反射恢复时间明显缩短(P＜0.01)，使伊文思蓝通透性显著降低(P＜0.01)，其作用与金钠多注射剂比较无统计学显著性差异。
(5)、银杏内酯B复合物能够明显增加急性不完全性脑缺血小鼠的存活数。按Bliss法计算银杏内酯B复合物iV的ED50为22.4(17.6-25.6)mg/kg；银杏内酯ig的ED50为30.7(16.5-51.7)mg/kg；金纳多iV的ED50以银杏提取物计为12.2(6.3-23.3)mg/kg，ED50值经t检验组间比较无差异。
(6)、银杏内酯B复合物Iv8min即开始起效，达峰时间20min左右，持续时间可达100min以上；而该药ig起效时间20-30min，达峰时间45min左右，持续时间可达120min以上。同一剂量组iV的效应强于ig。
(7)、银杏内酯B复合物6、12、24mg/kg iV可显著延长小鼠在缺氧状态下的存活时间(P＜0.01)。
(8)、银杏内酯B复合物1.5、3.0、6.0.0mg/kg iV对麻醉犬CBF、CVR、SBP、DBP、MBP和HR均无明显影响(P＞0.05)，表明该药三个剂量不影响麻醉犬的脑血流量、脑血管阻力、血压和心率。
(9)、银杏内酯B复合物0.5、1.0、2.0μg/ml对PAF诱导家兔体外血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，并有明显解聚作用(P＜0.01)。对ADP诱导血小板聚集作用较弱(P＜0.05或P＜0.01)，无明显解聚作用(P＞0.05)。该药iV0.75、1.50、3.0mg/kg对PAF诱导的家兔体内血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，中、高剂量组还有明显解聚作用(P＜0.01)。对兔血小板数无明显作用(P＞0.05)。
(10)、银杏内酯B复合物Iv1.0、2.0mg/kg可明显降低兔红细胞压积(P＜0.01)和全血粘度(比)尤其对高切变速率的全血粘度(比)作用更明显(P＜0.01)。
(11)、银杏内酯B复合物iv 0.75、1.50、3.0mg/kg能明显抑制兔动——静脉旁路的血栓形成(P＜0.01)。
(12)、银杏内酯B复合物iv1.5、3.0、6.0mg/kg对大鼠动——静脉旁路血栓有明显溶栓作用(P＜0.01)。
(13)、银杏内酯B复合物iv2.5、5.0、10.0mg/kg能明显延长小鼠凝血时间(P＜0.01)。
(14)、银杏内酯B复合物iv6mg/kg后10min-20min时可明显延长大鼠凝血时间，峰时12min左右，可使大鼠凝血时间延长32％左右，ig50mg/kg后45min有效，持续120mm，峰时69min左右，大鼠凝血时间延长48％左右。
(15)、银杏内酯B复合物iv 1.5mg/kg药后立即就可明显抑制PAF诱导免体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，作用持续30min，其峰时为5min，血小板聚集抑制率可达78％左右，1分钟解聚为80％左右。银杏内酯ig25mg/kg药后30min可明显抑制PAF诱导兔体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，持续60min，其峰时为42min左右，血小板最大聚集抑制率为40％左右，1分钟解聚率为36％左右。
(16)、银杏内酯B复合物iV延长小鼠凝血时间的IC50为5.23mg/kg，银杏内酯ig延长小鼠凝血时间的IC50为22.73mg/kg。银杏内酯B复合物iv对家兔血小板和PAF诱导体内血小板聚集的IC50为1.89mg/kg，银杏内酯ig对家兔血小板和PAF诱导体内血小板聚集的IC50为56.08mg/kg。
实验证明，本发明的银杏内酯B复合物可用于缺血性中风的预防和临床治疗，安全有效，且其本无毒副作用。
本发明的银杏内酯B复合物具有良好的水溶性，而且其稳定性较高，其作为有效成份用于治疗缺血性中风症的药物时，适合多种途径给药，如口服、静脉注射等。本发明复合物可以保持银杏内酯B的天然结构，当它作为有效成份进入人体后，可以充分地发挥银杏内酯B的活性，以达到治病的目的。具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施例方式
实施例一。
一种银杏内酯B·精氨酸复合物。通过以下方法制备取精氨酸2.5克，加水1000ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·精氨酸复合物。
实施例二。
一种银杏内酯B·精氨酸复合物。通过以下方法制备取精氨酸2.5克，加乙醇20ml溶解，加热至60℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·精氨酸复合物。
实施例三。
一种银杏内酯B·葡甲胺复合物。通过以下方法制备取葡甲胺4克，加无水乙醇30ml溶解，加热至50℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·葡甲胺复合物。
实施例四。
一种银杏内酯B·组氨酸复合物。通过以下方法制备取组氨酸2.0克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·组氨酸复合物。
实施例五。
一种以银杏内酯B·葡甲胺作为有效成份用于治疗缺血性中风症的注射剂。通过以下方法制备取羟丙基-β-环糊精350克加注射用水5000ml，加热回流30分钟，得溶液I，80℃保温，备用；另取65g银杏内酯B·葡甲胺复合物进行溶解，保温60分钟，放冷至室温，滤过，微孔滤膜过滤(0.22μm)，分装(5ml/瓶)，冷冻干燥，即得银杏内酯B·葡甲胺注射剂，用于对缺血性中风症的治疗。
实施例六。
一种以银杏内酯B·精氨酸作为有效成份用于治疗缺血性中风症的注射剂。通过以下方法制备取精氨酸5克加新鲜注射用水1000ml溶解，于120℃高压灭菌30分钟，取出后于配料室加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。用于对缺血性中风症的治疗。
实施例七。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·组氨酸注射剂。通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·组氨酸复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例八。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·赖氨酸针剂，通过以下方法制备取赖氨酸2.0克加新鲜注射用水1000ml溶解，于115℃高压灭菌35分钟，取出后于配料室加热至90℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例九。
一种银杏内酯B·甘氨酸复合物。通过以下方法制备取甘氨酸4克，加水500ml溶解，加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·甘氨酸复合物。
实施例十。
一种银杏内酯B·盐酸胍复合物。通过以下方法制备取盐酸胍4克，加水800ml溶解，加热至90℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·盐酸胍复合物。取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入9克研细过80目筛的银杏内酯B·盐酸胍复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装110支，制成注射液，用于对缺血性中风症的治疗。
实施例十一。
一种银杏内酯B·乙醇胺复合物。通过以下方法制备取乙醇胺6克，加60％乙醇30ml溶解，加热至50℃，加入12克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·乙醇胺复合物，并加入常规医用辅料，用常规方法制成颗粒剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十二。
一种银杏内酯B·尿素复合物。其制备方法如下取尿素3克，加50％的乙醇30ml溶解，加热至45℃，加入6克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·尿素复合物，按常规方法加入医用辅料，制成片剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十三。
一种银杏内酯B·盐酸胍复合物。通过其制备方法如下取盐酸胍4克，加80％的乙醇25ml溶解，加热至55℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·盐酸胍复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十四。
一种银杏内酯B·1，2-乙二胺复合物，其制备方法如下取1，2-乙二胺2克，加20％的乙醇90ml溶解，加热至60℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·1，2-乙二胺复合物，按常规方法加入医用辅料，制成喷雾剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十五。
一种银杏内酯B·甲酰胺复合物。其制备方法如下取甲酰胺6克，加水900ml溶解，加热至75℃，加入15克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0重量份，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·甲酰胺的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成滴丸，用于治疗缺血性中风症。
实施例十六。
一种银杏内酯B·二甲基甲酰胺复合物，其制备方法如下取二甲基甲酰胺2克，加水800ml溶解，加热至85℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0重量份，室温搅拌吸附25分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·二甲基甲酰胺的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成口服液，用于治疗缺血性中风症。
实施例十七。
一种银杏内酯B·羟泛酸复合物，其制备方法如下取羟泛酸5克，加水1000ml溶解，加热至90℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.5重量份，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·羟泛酸的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成栓剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十八。
一种银杏内酯B·烟酰胺复合物。其制备方法如下取烟酰胺5克，加水900ml溶解，加热至90℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0重量份，室温搅拌吸附35分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·烟酰胺的复合物。用该复合物制备治疗缺血性中风症的银杏内酯B·烟酰胺注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·烟酰胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例十九。
一种银杏内酯B·烷基咪唑复合物。其制备方法如下取烷基咪唑2克，加40％的乙醇60ml溶解，加热至50℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·烷基咪唑复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于缺血性中风症的治疗。
实施例二十。
一种银杏内酯B·烷基吡啶复合物。通过以下方法制备取烷基吡啶2克，加30％的乙醇溶液90ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·烷基吡啶复合物，按常规方法加入医用辅料，制成片剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十一。
一种银杏内酯B·烷基三甲基胺盐复合物。通过以下方法制备取烷基三甲基胺盐2.5克，加50％的乙醇溶液50ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·烷基三甲基胺盐复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十二。
一种银杏内酯B·盐酸硫胺复合物。制备方法如下取盐酸硫胺2.5克，加60％的乙醇溶液40ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·盐酸硫胺复合物。用银杏内酯B·盐酸硫胺复合物制备治疗缺血性中风症的注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·盐酸硫胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例二十三。
一种银杏内酯B·甲胺复合物。通过以下方法制备取甲胺2克，加95％的乙醇溶液25ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0克，室温搅拌吸附28分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·甲胺复合物，按常规方法加入医用辅料，制成颗粒剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十四。
一种银杏内酯B·乙胺复合物。其制备方法如下取乙胺6克，加水1000ml溶解，加热至85℃，加入12克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0重量份，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·乙胺的复合物。用该复合物制备治疗缺血性中风症的银杏内酯B·乙胺注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·乙胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例二十五。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·丙胺针剂，通过以下方法制备取丙胺2.0克加新鲜注射用水1000ml溶解，于115℃高压灭菌35分钟，取出后于配料室加热至90℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例二十六。
一种银杏内酯B·丁胺复合物。通过以下方法制备取丁胺4克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加热至85℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.5克，室温搅拌吸附38分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·丁胺复合物。
实施例二十七。
一种银杏内酯B·乙二胺复合物。通过以下方法制备取乙二胺2.5克，加水1000ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·乙二胺复合物。加入医用辅料，用常规方法将其制成胶囊剂，用于对缺血性中风症的治疗。
以上的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不得以任何方式限制本发明。
权利要求
1.一种通式为(I)的银杏内酯B的复合物， 并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，其中G为C1-C8的含氮有机物。
2.根据权利要求1所述的一种银杏内酯B的复合物，其特征在于，其中G为C5-C7的含氮有机物。
3.根据权利要求1所述的一种银杏内酯B的复合物，其特征在于，所述的G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺。
4.一种如权利要求1所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于银杏内酯B与C1-C8的含氮有机物以摩尔比为1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶剂中形成复合物。
5.根据权利要求4所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下取C1-C8的含氮有机物，加水100～1000体积份溶解，加热至70-90℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0-3.0重量份，室温搅拌吸附20-40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B的复合物。
6.根据权利要求4所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下，取C1-C8的含氮有机物，加10～95％的乙醇或无水乙醇20～100体积份溶解，加热至40-60℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B的复合物。
7.权利要求1或2或3所述的银杏内酯B的复合物作为有效成份在制备具有治疗缺血性中风症的药物中的用途，所述的药物为药剂学上任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射液、冻干粉针剂、输液剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。
全文摘要
本发明公开了一种通式为(I)的银杏内酯B的复合物，并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，其中G为C
文档编号A61K31/365GK1472214SQ0313214
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者肖伟, 戴翔翎, 凌娅, 李明慧, 尚强, 黄广伟, 毕宇安, 肖 伟 申请人:江苏康缘药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种银杏内酯B的复合物；其制备方法；还涉及该复合物作为有效成份在治疗缺血性中风症中的应用。
背景技术：
银杏内酯是从中草药银杏叶当中提取获得的有效物质，该物质从结构上还可以进一步细分为银杏内酯A、B、C、白果内酯等，对于银杏内酯的提取方法已经有详细的文献报道，例如，李新岗等人介绍了银杏内酯的实验室提取方法(参见李新岗等，银杏叶中银杏内酯的实验室提取方法研究，中国医药工业杂志1998年第1期)，中国专利文献CN1195665A介绍了银杏内酯的提取方法和含有银杏内酯的制剂，该方法是将银杏叶用水煮沸提取，用吸附剂对提取滤液吸附，再用乙醇脱附，回收乙醇，将析出的结晶溶解，重结晶，干燥制得银杏内酯。中国专利文献CN1313287A公开了一种银杏内酯的生产工艺。从银杏内酯的总提取物当中分离银杏内酯单体的方法，也有很多相关的文献报道，例如，游松等人介绍了银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定方法(参见游松等，银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定，中国药物化学杂志1995年第4期)。中国专利文献CN1287121A公开了由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。关于银杏内酯的药理作用，已经有较为详细的文献报道(参见陈维军等，银杏内酯的化学结构及药理作用研究进展，中国药学杂志1998年第9期)。尽管现有技术当中对于银杏内酯及其制剂的研究已经有很多的报道，但是，对于银杏内酯的研究一直没有停止，特别是对于银杏内酯单体的分离及其衍生物的研究，不断有文献报道。目前对于银杏内酯当中有效单体的研究，已经报道了银杏内酯A、B、C等结构。银杏内酯B作为一种活性较高的血小板拮抗因子，有可能开发成在血栓形成、器官移植排斥、老年痴呆、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中起着重要作用的临床治疗药物。但是，由于银杏内酯B难于分离纯化，难溶于水，口服吸收慢，生物利用度低等原因，制约了银杏内酯B制剂的开发应用，国内外目前尚无银杏内酯B制剂上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种具有良好的水溶性、稳定性银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供银杏内酯B的复合物的制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供银杏内酯B复合物在治疗缺血性中风症中的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种通式为(I)的银杏内酯B复合物， 并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，例如，与药物载体黏合剂、助悬剂、助溶剂、固体分散剂、包合剂等混合形成的组合物。其中G为C1-C8的含氮有机物。例如1)精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸等及其衍生物；2)甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、葡甲胺、尿素、盐酸胍、1，2-乙二胺、乙醇胺等及其衍生物；3)甲酰胺、二甲基甲酰胺、羟泛酸、烟酰胺等酰胺类；4)烷基咪唑、烷基吡啶、烷基三甲基胺盐、盐酸硫胺等。
最佳的本发明银杏内酯B的复合物，是其中G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺的通式为(I)的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。一种银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是银杏内酯B与C1-C8的含氮有机物以摩尔比为1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶剂中形成复合物。这样，可以使其全部形成复合物。
本发明的复合物，可以在制剂过程中在水和/或醇溶剂中形成复合物；也可以是先在水和/或醇溶剂中形成的复合物后，经干燥后形成固体复合物，再用于制剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是，其步骤如下取C1-C8的含氮有机物，加水100～1000体积份溶解，加热至70-90℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，所述的银杏内酯B的纯度大于90％，加热至溶解，加入针用活性炭1.0-3.0重量份，室温搅拌吸附20-40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特点是，其步骤如下，取C1-C8的含氮有机物，加10～95％的乙醇或无水乙醇20～100体积份溶解，加热至40-60℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，所述的银杏内酯B的纯度大于90％，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B的复合物。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯B的复合物作为有效成份在制备具有治疗缺血性中风症的药物中的用途，所述的药物为药剂学上任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射液、冻干粉针剂、输液剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明银杏内酯B的复合物制剂可以通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于缺血性中风症的患者，可将其制成固体制剂，也可将其制成液体制剂或注射制剂，其中，优选的形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射剂。本发明中银杏内酯B复合物作为治疗缺血性中风症的药物，其口服的服用量是每日相当于银杏内酯B50～150毫克，注射剂的用量是每日相当于银杏内酯B20～100毫克。其鉴别和检测方法如下1.薄层色谱鉴别法供试品溶液的制备取银杏内酯B复合物固体制剂或注射剂加水溶解成相当于含银杏内酯B 5mg/ml，取其溶液1ml或取注射液或口服液1ml，以6mol/L盐酸溶液0.2ml酸化，待结晶析出，放置30分钟，离心(3000转/分钟)10分钟，弃去上清液，沉淀以少量水洗至中性后加1ml丙酮溶解即得。
对照品溶液的制备取银杏内酯B对照品适量，加丙酮溶解，制成每1mL分别含1mg，即得。
测定法照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)，用微量点样器分别取上述供试品和对照品溶液各10μL点样于同一块含4％醋酸钠，用0.5％CMC-Na溶液制成的硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-甲醇(10∶2.5∶0.3)为展开剂，上行展开，取出，吹干，于160℃加热30分钟，置紫外灯365nm下检视，供试品与对照品应在对应位置上显示相同颜色的斑点。[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适应性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以异丙醇-甲醇-水(8∶24∶80)为流动相；检测波长220nm。理论塔板数按银杏内酯B计应不低于7000，各峰之间的分离度应符合药典要求。
对照品溶液的制备精密称取105℃干燥至恒重的银杏内酯B对照品适量，分别以50％丙酮溶解，制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备1)取银杏内酯B复合物固体制剂或注射剂精密加水溶解成相当于含银杏内酯B 5mg/ml，取其溶液5ml或取注射液或口服液5ml，置10ml量瓶中，加入6mol/L的盐酸溶液1ml，室温放置3.5小时，以丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，经微孔滤膜(孔径0.45μm)滤过，即得。该供试溶液应在2小时内测定。
2)或取银杏内酯B制剂精密加丙酮适量溶解成相当于含银杏内酯B 2.5mg/ml的溶液，过滤，取续滤液即得。
测定法精密量取供试品溶液及对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，测定，计算即得。
本发明的银杏内酯B复合物具有很好的药理活性，其药理实验研究结果如下1、银杏内酯B的一般药理学研究
(1)、银杏内酯B复合物10、20、40mg/kg尾静脉注射对小鼠行为和协调运动均无明显影响，对阈下剂量的戊巴比妥钠亦无协同作用，表明该药三个剂量对小鼠精神神经系统无明显副作用。
(2)、银杏内酯B复合物5、10、20mg/kg静注给药对麻醉犬的血压、心率、心电、呼吸频率和幅度均无明显影响，表明该药三个剂量对麻醉犬心血管系统和呼吸系统无明显副作用。
2、银杏内酯B的药效学研究(1)、银杏内酯B复合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV能使MCAO大鼠的脑卒中评分降低，MCAO梗塞范围缩小，脑组织含水量减少(P＜0.01)，其作用强度与金钠多注射剂比较无明显差异。
(2)、银杏内酯B复合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV可使局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织内的MDA，LA等含量降低(P＜0.01)，表明脑组织缺血缺氧和过氧化程度受到明显抑制；同时SOD和GSH含量增加(P＜0.01)，反映了药物对机体抗氧化能力和清除自由基的能力有提高。
(3)、银杏内酯B复合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV可明显保护局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织结构，大脑皮质锥体细胞和脑实质神经细胞的核固缩、核溶解程度比缺血对照组明显减轻，软化灶减少。
(4)、银杏内酯B复合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV与模型组相比可使弥漫性全脑缺血大鼠的EEG恢复正常时间和翻正反射恢复时间明显缩短(P＜0.01)，使伊文思蓝通透性显著降低(P＜0.01)，其作用与金钠多注射剂比较无统计学显著性差异。
(5)、银杏内酯B复合物能够明显增加急性不完全性脑缺血小鼠的存活数。按Bliss法计算银杏内酯B复合物iV的ED50为22.4(17.6-25.6)mg/kg；银杏内酯ig的ED50为30.7(16.5-51.7)mg/kg；金纳多iV的ED50以银杏提取物计为12.2(6.3-23.3)mg/kg，ED50值经t检验组间比较无差异。
(6)、银杏内酯B复合物Iv8min即开始起效，达峰时间20min左右，持续时间可达100min以上；而该药ig起效时间20-30min，达峰时间45min左右，持续时间可达120min以上。同一剂量组iV的效应强于ig。
(7)、银杏内酯B复合物6、12、24mg/kg iV可显著延长小鼠在缺氧状态下的存活时间(P＜0.01)。
(8)、银杏内酯B复合物1.5、3.0、6.0.0mg/kg iV对麻醉犬CBF、CVR、SBP、DBP、MBP和HR均无明显影响(P＞0.05)，表明该药三个剂量不影响麻醉犬的脑血流量、脑血管阻力、血压和心率。
(9)、银杏内酯B复合物0.5、1.0、2.0μg/ml对PAF诱导家兔体外血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，并有明显解聚作用(P＜0.01)。对ADP诱导血小板聚集作用较弱(P＜0.05或P＜0.01)，无明显解聚作用(P＞0.05)。该药iV0.75、1.50、3.0mg/kg对PAF诱导的家兔体内血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，中、高剂量组还有明显解聚作用(P＜0.01)。对兔血小板数无明显作用(P＞0.05)。
(10)、银杏内酯B复合物Iv1.0、2.0mg/kg可明显降低兔红细胞压积(P＜0.01)和全血粘度(比)尤其对高切变速率的全血粘度(比)作用更明显(P＜0.01)。
(11)、银杏内酯B复合物iv 0.75、1.50、3.0mg/kg能明显抑制兔动——静脉旁路的血栓形成(P＜0.01)。
(12)、银杏内酯B复合物iv1.5、3.0、6.0mg/kg对大鼠动——静脉旁路血栓有明显溶栓作用(P＜0.01)。
(13)、银杏内酯B复合物iv2.5、5.0、10.0mg/kg能明显延长小鼠凝血时间(P＜0.01)。
(14)、银杏内酯B复合物iv6mg/kg后10min-20min时可明显延长大鼠凝血时间，峰时12min左右，可使大鼠凝血时间延长32％左右，ig50mg/kg后45min有效，持续120mm，峰时69min左右，大鼠凝血时间延长48％左右。
(15)、银杏内酯B复合物iv 1.5mg/kg药后立即就可明显抑制PAF诱导免体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，作用持续30min，其峰时为5min，血小板聚集抑制率可达78％左右，1分钟解聚为80％左右。银杏内酯ig25mg/kg药后30min可明显抑制PAF诱导兔体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，持续60min，其峰时为42min左右，血小板最大聚集抑制率为40％左右，1分钟解聚率为36％左右。
(16)、银杏内酯B复合物iV延长小鼠凝血时间的IC50为5.23mg/kg，银杏内酯ig延长小鼠凝血时间的IC50为22.73mg/kg。银杏内酯B复合物iv对家兔血小板和PAF诱导体内血小板聚集的IC50为1.89mg/kg，银杏内酯ig对家兔血小板和PAF诱导体内血小板聚集的IC50为56.08mg/kg。
实验证明，本发明的银杏内酯B复合物可用于缺血性中风的预防和临床治疗，安全有效，且其本无毒副作用。
本发明的银杏内酯B复合物具有良好的水溶性，而且其稳定性较高，其作为有效成份用于治疗缺血性中风症的药物时，适合多种途径给药，如口服、静脉注射等。本发明复合物可以保持银杏内酯B的天然结构，当它作为有效成份进入人体后，可以充分地发挥银杏内酯B的活性，以达到治病的目的。具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施例方式
实施例一。
一种银杏内酯B·精氨酸复合物。通过以下方法制备取精氨酸2.5克，加水1000ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·精氨酸复合物。
实施例二。
一种银杏内酯B·精氨酸复合物。通过以下方法制备取精氨酸2.5克，加乙醇20ml溶解，加热至60℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·精氨酸复合物。
实施例三。
一种银杏内酯B·葡甲胺复合物。通过以下方法制备取葡甲胺4克，加无水乙醇30ml溶解，加热至50℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·葡甲胺复合物。
实施例四。
一种银杏内酯B·组氨酸复合物。通过以下方法制备取组氨酸2.0克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·组氨酸复合物。
实施例五。
一种以银杏内酯B·葡甲胺作为有效成份用于治疗缺血性中风症的注射剂。通过以下方法制备取羟丙基-β-环糊精350克加注射用水5000ml，加热回流30分钟，得溶液I，80℃保温，备用；另取65g银杏内酯B·葡甲胺复合物进行溶解，保温60分钟，放冷至室温，滤过，微孔滤膜过滤(0.22μm)，分装(5ml/瓶)，冷冻干燥，即得银杏内酯B·葡甲胺注射剂，用于对缺血性中风症的治疗。
实施例六。
一种以银杏内酯B·精氨酸作为有效成份用于治疗缺血性中风症的注射剂。通过以下方法制备取精氨酸5克加新鲜注射用水1000ml溶解，于120℃高压灭菌30分钟，取出后于配料室加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。用于对缺血性中风症的治疗。
实施例七。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·组氨酸注射剂。通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·组氨酸复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例八。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·赖氨酸针剂，通过以下方法制备取赖氨酸2.0克加新鲜注射用水1000ml溶解，于115℃高压灭菌35分钟，取出后于配料室加热至90℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例九。
一种银杏内酯B·甘氨酸复合物。通过以下方法制备取甘氨酸4克，加水500ml溶解，加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·甘氨酸复合物。
实施例十。
一种银杏内酯B·盐酸胍复合物。通过以下方法制备取盐酸胍4克，加水800ml溶解，加热至90℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0克，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·盐酸胍复合物。取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入9克研细过80目筛的银杏内酯B·盐酸胍复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装110支，制成注射液，用于对缺血性中风症的治疗。
实施例十一。
一种银杏内酯B·乙醇胺复合物。通过以下方法制备取乙醇胺6克，加60％乙醇30ml溶解，加热至50℃，加入12克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·乙醇胺复合物，并加入常规医用辅料，用常规方法制成颗粒剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十二。
一种银杏内酯B·尿素复合物。其制备方法如下取尿素3克，加50％的乙醇30ml溶解，加热至45℃，加入6克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·尿素复合物，按常规方法加入医用辅料，制成片剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十三。
一种银杏内酯B·盐酸胍复合物。通过其制备方法如下取盐酸胍4克，加80％的乙醇25ml溶解，加热至55℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·盐酸胍复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十四。
一种银杏内酯B·1，2-乙二胺复合物，其制备方法如下取1，2-乙二胺2克，加20％的乙醇90ml溶解，加热至60℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·1，2-乙二胺复合物，按常规方法加入医用辅料，制成喷雾剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十五。
一种银杏内酯B·甲酰胺复合物。其制备方法如下取甲酰胺6克，加水900ml溶解，加热至75℃，加入15克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0重量份，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·甲酰胺的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成滴丸，用于治疗缺血性中风症。
实施例十六。
一种银杏内酯B·二甲基甲酰胺复合物，其制备方法如下取二甲基甲酰胺2克，加水800ml溶解，加热至85℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0重量份，室温搅拌吸附25分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·二甲基甲酰胺的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成口服液，用于治疗缺血性中风症。
实施例十七。
一种银杏内酯B·羟泛酸复合物，其制备方法如下取羟泛酸5克，加水1000ml溶解，加热至90℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.5重量份，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·羟泛酸的复合物，按常规方法加入医用辅料，制成栓剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例十八。
一种银杏内酯B·烟酰胺复合物。其制备方法如下取烟酰胺5克，加水900ml溶解，加热至90℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0重量份，室温搅拌吸附35分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·烟酰胺的复合物。用该复合物制备治疗缺血性中风症的银杏内酯B·烟酰胺注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·烟酰胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例十九。
一种银杏内酯B·烷基咪唑复合物。其制备方法如下取烷基咪唑2克，加40％的乙醇60ml溶解，加热至50℃，加入4克研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B·烷基咪唑复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于缺血性中风症的治疗。
实施例二十。
一种银杏内酯B·烷基吡啶复合物。通过以下方法制备取烷基吡啶2克，加30％的乙醇溶液90ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·烷基吡啶复合物，按常规方法加入医用辅料，制成片剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十一。
一种银杏内酯B·烷基三甲基胺盐复合物。通过以下方法制备取烷基三甲基胺盐2.5克，加50％的乙醇溶液50ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·烷基三甲基胺盐复合物，按常规方法加入医用辅料，制成胶囊剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十二。
一种银杏内酯B·盐酸硫胺复合物。制备方法如下取盐酸硫胺2.5克，加60％的乙醇溶液40ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附40分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·盐酸硫胺复合物。用银杏内酯B·盐酸硫胺复合物制备治疗缺血性中风症的注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·盐酸硫胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例二十三。
一种银杏内酯B·甲胺复合物。通过以下方法制备取甲胺2克，加95％的乙醇溶液25ml溶解，加热至85℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0克，室温搅拌吸附28分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·甲胺复合物，按常规方法加入医用辅料，制成颗粒剂，用于治疗缺血性中风症。
实施例二十四。
一种银杏内酯B·乙胺复合物。其制备方法如下取乙胺6克，加水1000ml溶解，加热至85℃，加入12克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭3.0重量份，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B·乙胺的复合物。用该复合物制备治疗缺血性中风症的银杏内酯B·乙胺注射剂，通过以下方法制备取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B·乙胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。
实施例二十五。
一种治疗缺血性中风症的银杏内酯B·丙胺针剂，通过以下方法制备取丙胺2.0克加新鲜注射用水1000ml溶解，于115℃高压灭菌35分钟，取出后于配料室加热至90℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例二十六。
一种银杏内酯B·丁胺复合物。通过以下方法制备取丁胺4克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加热至85℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.5克，室温搅拌吸附38分钟，过滤除炭，冷冻干燥，即得银杏内酯B·丁胺复合物。
实施例二十七。
一种银杏内酯B·乙二胺复合物。通过以下方法制备取乙二胺2.5克，加水1000ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥，即得银杏内酯B·乙二胺复合物。加入医用辅料，用常规方法将其制成胶囊剂，用于对缺血性中风症的治疗。
以上的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不得以任何方式限制本发明。
权利要求
1.一种通式为(I)的银杏内酯B的复合物， 并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，其中G为C1-C8的含氮有机物。
2.根据权利要求1所述的一种银杏内酯B的复合物，其特征在于，其中G为C5-C7的含氮有机物。
3.根据权利要求1所述的一种银杏内酯B的复合物，其特征在于，所述的G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺。
4.一种如权利要求1所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于银杏内酯B与C1-C8的含氮有机物以摩尔比为1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶剂中形成复合物。
5.根据权利要求4所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下取C1-C8的含氮有机物，加水100～1000体积份溶解，加热至70-90℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，加热至溶解，加入针用活性炭1.0-3.0重量份，室温搅拌吸附20-40分钟，过滤除炭，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，即得银杏内酯B的复合物。
6.根据权利要求4所述的银杏内酯B的复合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下，取C1-C8的含氮有机物，加10～95％的乙醇或无水乙醇20～100体积份溶解，加热至40-60℃，加入研细过80目筛的银杏内酯B，过滤，滤液减压浓缩干燥，即得银杏内酯B的复合物。
7.权利要求1或2或3所述的银杏内酯B的复合物作为有效成份在制备具有治疗缺血性中风症的药物中的用途，所述的药物为药剂学上任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射液、冻干粉针剂、输液剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。
全文摘要
本发明公开了一种通式为(I)的银杏内酯B的复合物，并以银杏内酯B复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，其中G为C
文档编号A61K31/365GK1472214SQ0313214
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者肖伟, 戴翔翎, 凌娅, 李明慧, 尚强, 黄广伟, 毕宇安, 肖 伟 申请人:江苏康缘药业股份有限公司
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