全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法
专利名称：全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法
技术领域：
本发明是一种纳米药物的制备方法，尤其是一种全反式维甲酸纳米悬浮液纳米药物的制备方法。
目前在纳米药物研究领域，药物载体的筛选以及制备工艺的优化是研究重点。目前的载体包括纳米粒子，纳米乳液，脂质体，纳米悬浮液，胶束，可溶聚合物-药物结合物，固体脂质纳米粒等。
增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是导致视网膜脱离复位手术失败的主要原因，通过玻璃体手术去除眼内增殖膜并不能防止术后细胞的增殖及PVR的复发。药物虽然不能去除增殖的膜，但可在术中和术后抑制膜组织的再生。手术结合药物应用来预防和治疗PVR是一个比较理想的途径。
脂溶性药物全反式维甲酸是一种比较理想的抗细胞增殖药物。体外实验表明全反式维甲酸可以有效地抑制体外培养的人成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞的生长。已经制备的剂型包括全反式维甲酸微球，全反式维甲酸硅油等。尽管在动物试验中取得了一些结果，但仍存在明显不足1，载药量低(如全反式维甲酸硅油，一般小于15mg/L)；2，在治疗期内难以保持有效药物浓度(全反式维甲酸具有光热不稳定性，易发生化学变化)。这些问题的存在极大地限制了全反式维甲酸在临床治疗中的实际应用。
本发明针对目前全反式维甲酸的制剂问题，制备一种减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法。2.技术方案本发明的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法如下(所有操作避光进行)1.配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1-10毫克/毫升；2.将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；3.采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1-5小时；4.将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2-8小时以去除有机溶剂；5.过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。3.有益效果研究表明，大多数抗增殖药物，如5-氟脲嘧啶，道诺霉素，秋水仙碱，激素等直接注入眼内，都不同程度存在毒性反应大，安全剂量范围小，体内代谢快，维持药效时间短等缺点。因此，需要寻找一种合适的药物载体，使药物得到缓释，以减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用。
将维甲酸制成纳米粒并以水为载体制备纳米悬浮液，一方面显著提高载药量，一方面有助于全反式维甲酸的稳定保存，解决应用全反式维甲酸进行治疗方面的主要问题，有助于其尽快在眼科治疗等方面得到应用。
采用本发明方法制备全反式维甲酸的纳米悬浮液，与现有全反式维甲酸剂型相比，具有很多有益之处1全反式维甲酸的载药量可显著提高至35毫克/升以上。
2纳米悬浮液中全反式维甲酸纳米粒的粒径范围为200-400纳米。
3避光保存的稳定性高，测试表明3个月后全反式维甲酸的降解率在50％左右，说明全反式维甲酸纳米悬浮液显著改善了该药物的稳定性。
4制备过程简单方便，重复性高。
5选择水作为载体使制得的药物悬浮液生物的相容性得到很大提高。
6高效液相液谱等实验证明此种方法制备的药物有缓释的效果。
7动物试验结果(如透射电镜、光学显微镜、电生理)表明该悬浮液无毒性。
8以甘露醇为冷冻保护剂，可以将该悬浮液制备成冻干粉，方便运输保存使用。
具体实施例方式
实施例一6.配制1.0毫克/毫升全反式维甲酸丙酮溶液；7.将2.0毫升上述全反式维甲酸丙酮溶液加入100毫升三次蒸馏水中进行超声波处理1小时；8.使用循环水泵真空抽吸处理3小时以去除有机溶剂；9.过滤后4℃避光保存。
实施例二1.配制5.0毫克/毫升全反式维甲酸丙酮溶液；2.将2.0毫升上述全反式维甲酸丙酮溶液加入150毫升三次蒸馏水中进行超声波处理2小时；3.使用循环水泵真空抽吸处理6小时以去除有机溶剂；4.过滤后4℃避光保存。
实施例三1.配制10毫克/毫升维甲酸丙酮溶液；2.将2.0毫升上述维甲酸丙酮溶液加入200毫升三次蒸馏水中进行超声波处理3小时；3.使用循环水泵真空抽吸处理6小时以去除有机溶剂；过滤后4℃避光保存。
权利要求
1.一种全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法，其特征在于制备的方法为(1)配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1-10毫克/毫升；(2)将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；(3)采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1-5小时；(4)将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2-8小时以去除有机溶剂；(5)过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。
2.根据权利要求1所述的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法，其特征在于制备的过程中，反应物在避光的条件下进行反应。
全文摘要
全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法是一种纳米药物的制备方法，其制备的方法为配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1－10毫克/毫升；将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1－5小时；将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2－8小时以去除有机溶剂；过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。本发明能减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用。
文档编号A61P27/00GK1471910SQ03132148
公开日2004年2月4日 申请日期2003年7月2日 优先权日2003年7月2日
发明者夏强, 顾宁, 段磊, 夏 强 申请人:东南大学
技术领域：
本发明是一种纳米药物的制备方法，尤其是一种全反式维甲酸纳米悬浮液纳米药物的制备方法。
目前在纳米药物研究领域，药物载体的筛选以及制备工艺的优化是研究重点。目前的载体包括纳米粒子，纳米乳液，脂质体，纳米悬浮液，胶束，可溶聚合物-药物结合物，固体脂质纳米粒等。
增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是导致视网膜脱离复位手术失败的主要原因，通过玻璃体手术去除眼内增殖膜并不能防止术后细胞的增殖及PVR的复发。药物虽然不能去除增殖的膜，但可在术中和术后抑制膜组织的再生。手术结合药物应用来预防和治疗PVR是一个比较理想的途径。
脂溶性药物全反式维甲酸是一种比较理想的抗细胞增殖药物。体外实验表明全反式维甲酸可以有效地抑制体外培养的人成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞的生长。已经制备的剂型包括全反式维甲酸微球，全反式维甲酸硅油等。尽管在动物试验中取得了一些结果，但仍存在明显不足1，载药量低(如全反式维甲酸硅油，一般小于15mg/L)；2，在治疗期内难以保持有效药物浓度(全反式维甲酸具有光热不稳定性，易发生化学变化)。这些问题的存在极大地限制了全反式维甲酸在临床治疗中的实际应用。
本发明针对目前全反式维甲酸的制剂问题，制备一种减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法。2.技术方案本发明的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法如下(所有操作避光进行)1.配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1-10毫克/毫升；2.将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；3.采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1-5小时；4.将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2-8小时以去除有机溶剂；5.过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。3.有益效果研究表明，大多数抗增殖药物，如5-氟脲嘧啶，道诺霉素，秋水仙碱，激素等直接注入眼内，都不同程度存在毒性反应大，安全剂量范围小，体内代谢快，维持药效时间短等缺点。因此，需要寻找一种合适的药物载体，使药物得到缓释，以减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用。
将维甲酸制成纳米粒并以水为载体制备纳米悬浮液，一方面显著提高载药量，一方面有助于全反式维甲酸的稳定保存，解决应用全反式维甲酸进行治疗方面的主要问题，有助于其尽快在眼科治疗等方面得到应用。
采用本发明方法制备全反式维甲酸的纳米悬浮液，与现有全反式维甲酸剂型相比，具有很多有益之处1全反式维甲酸的载药量可显著提高至35毫克/升以上。
2纳米悬浮液中全反式维甲酸纳米粒的粒径范围为200-400纳米。
3避光保存的稳定性高，测试表明3个月后全反式维甲酸的降解率在50％左右，说明全反式维甲酸纳米悬浮液显著改善了该药物的稳定性。
4制备过程简单方便，重复性高。
5选择水作为载体使制得的药物悬浮液生物的相容性得到很大提高。
6高效液相液谱等实验证明此种方法制备的药物有缓释的效果。
7动物试验结果(如透射电镜、光学显微镜、电生理)表明该悬浮液无毒性。
8以甘露醇为冷冻保护剂，可以将该悬浮液制备成冻干粉，方便运输保存使用。
具体实施例方式
实施例一6.配制1.0毫克/毫升全反式维甲酸丙酮溶液；7.将2.0毫升上述全反式维甲酸丙酮溶液加入100毫升三次蒸馏水中进行超声波处理1小时；8.使用循环水泵真空抽吸处理3小时以去除有机溶剂；9.过滤后4℃避光保存。
实施例二1.配制5.0毫克/毫升全反式维甲酸丙酮溶液；2.将2.0毫升上述全反式维甲酸丙酮溶液加入150毫升三次蒸馏水中进行超声波处理2小时；3.使用循环水泵真空抽吸处理6小时以去除有机溶剂；4.过滤后4℃避光保存。
实施例三1.配制10毫克/毫升维甲酸丙酮溶液；2.将2.0毫升上述维甲酸丙酮溶液加入200毫升三次蒸馏水中进行超声波处理3小时；3.使用循环水泵真空抽吸处理6小时以去除有机溶剂；过滤后4℃避光保存。
权利要求
1.一种全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法，其特征在于制备的方法为(1)配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1-10毫克/毫升；(2)将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；(3)采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1-5小时；(4)将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2-8小时以去除有机溶剂；(5)过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。
2.根据权利要求1所述的全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法，其特征在于制备的过程中，反应物在避光的条件下进行反应。
全文摘要
全反式维甲酸纳米悬浮液的制备方法是一种纳米药物的制备方法，其制备的方法为配制全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液，维甲酸的浓度为1－10毫克/毫升；将上述全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液加入到水中得到混合液A，两种液体的混合比例为全反式维甲酸的丙酮或乙醚溶液∶水＝1∶50～1∶100，两种液体在混合时采用超声波仪器进行超声波处理；采用超声波仪器对混合液A进行超声波处理1－5小时；将经超声波处理后的混合液A采用真空设备进行真空抽吸处理2－8小时以去除有机溶剂；过滤即得载有全反式维甲酸的纳米悬浮液。本发明能减少药物的毒性反应，提高安全剂量，并延长药物在眼内的滞留时间，从而有效发挥药物的抗增殖作用。
文档编号A61P27/00GK1471910SQ03132148
公开日2004年2月4日 申请日期2003年7月2日 优先权日2003年7月2日
发明者夏强, 顾宁, 段磊, 夏 强 申请人:东南大学
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