雷尼替丁微丸制剂的制作方法
专利名称：雷尼替丁微丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说涉及一种微丸制剂，一种含雷尼替丁的微丸制剂。
下面是本发明的详细内容本发明人发明了一种含雷尼替丁的微丸，所述微丸含有a)由雷尼替丁、一种或多种可药用赋形剂组成的丸芯；b)包衣层。
其中可药用赋形剂优选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或几种。药用赋形剂的量优选为主药量的5％～40％。
上述微丸其中的丸芯在制备中可进一步含湿润剂或粘合剂。湿润剂或粘合剂优选自乙醇、异丙醇、PVPK30、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
本发明的微丸，其中包衣层分为三层，三层由里到外依次为a)羟丙甲纤维素、甲基纤维素或明胶层；b)丙烯酸IV树脂层；c)乙基纤维素、玉米朊、硬脂酸或石蜡层。
在制备微丸制剂时，最好选用盐酸雷尼替丁80目细粉，过细生产损耗大，过粗不利于药物的溶出。
赋形剂的量优选为主药量的5％～40％，用量过大，则主药含量低，如制成胶囊或片剂时体积过大，不便吞服，成本也有所提高。
在制备丸芯时可加入粘合剂或湿润剂，所述粘合剂或润湿剂可选用高浓度乙醇、聚乙烯吡咯烷酮醇液、羟丙甲纤维素醇液等。选用乙醇作湿润剂制粒时，如乙醇浓度过低，则丸芯色泽加深，如乙醇浓度过高，则对丸芯的硬度与生产成本和安全性均为不利，故选用70％～90％乙醇为湿润剂较好。选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液时，用2％～10％的PVP乙醇溶液较好。选用羟丙甲纤维素(HPMC)溶液时，HPMC选用85％乙醇为溶媒，其浓度优选为1％～5％。
丸芯的制备方法采用主药与适量辅料混匀后加适量湿润剂或粘合剂制粒后滚制而成，亦可用离心造粒机、流化床等制丸设备制成球形丸芯。因盐酸雷尼替丁剂量较大(150mg/粒)，故最好不采用空白丸芯上药工艺制备丸芯。
丸芯经干燥后进行包衣，干燥温度优选40～50℃。根据不同需要选用不同目数的丸芯，胶囊剂优选26～40目间的丸芯；片剂优选28～60目间的丸芯。
为克服盐酸雷尼替丁原料的引湿性，并提高制剂的稳定性，故对上述丸芯进行包衣。包衣的材料应具备下列条件(1)抗引湿性好，暴露在自然条件下不吸潮，能保护内容物防潮引湿；(2)在胃液(酸性条件)下能迅速溶解而释放活性成分；(3)无毒、价格低廉。
符合上述条件的物质有羟丙甲纤维素、丙烯酸IV号树脂(即Eudragit E100)、甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、乙基纤维素等。包衣液的溶液可选用不用浓度(65％～95％)的乙醇、无水乙醇、纯水、异丙醇等。
因雷尼替丁在潮湿而温度高的环境中容易变色与含量下降，故此，包衣时的温度应严加控制，起始的丸芯滚动时温度控制在40～45℃，喷包农液后，先用冷风吹干，随后逐渐升温，最高不超过60～80℃。
包衣第一层即内层为HPMC衣层或明胶层等，该层起隔离作用，厚度根据不同情况控制，较好地，增重0.1％～1％；第二层即中间层，为丙烯酸IV号树脂层，该层能使药物进入胃后迅速溶解释放，增重优选1％～10％；第三层即外层，为乙基纤维素衣或玉米朊层等，增重0.1～1％最佳，该层起防湿的效果。
上述包衣后制成的微丸，可直接填充于硬胶囊中制成微丸胶囊剂。
优选的胶囊剂由下列物质配制而成a)丸芯盐酸雷尼替丁 168mg(相当于雷尼替丁150mg)干淀粉30～80mg5％PVPK30乙醇溶液适量b)包衣液第一层羟丙甲纤维素醇液第二层丙烯酸IV树脂醇液第三层乙基纤维素醇液。
上述丸芯中干淀粉更优选的量60mg。
羟丙甲纤维素醇液的配制3gHPMCE50溶于100ml 85％乙醇中；丙烯酸IV树脂醇液的配制3g丙烯酸IV号树脂溶于100ml 95％乙醇中；乙基纤维素醇液的配制2gEC(45cps)与邻苯二甲酸二乙酯0.4g溶于100ml95％乙醇中。
上述的微丸也可压制成微丸片剂。制备片剂时选用的包衣微丸粒径较小，控制在28～60目筛之间，并加适量崩解剂与润滑剂混匀后压片，控制片剂硬度在4～5kg/mm2即可。所述的崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素或干淀粉等，润滑剂优选硬脂酸镁。
本发明的微丸抗湿性强，稳定性好。
为了试验本发明的抗湿性和稳定性，将本发明制得的盐酸雷尼替丁微丸胶囊与市售普通胶囊剂在不用任何包装条件下，在室温、相对湿度为75％下放置10天，在室温、相对湿度为92.5％的环境下放置五天后分别测定各自的含量下降率
以上含量测定采用分光光度法(中国药典2000年版二部691页)测定含量。
另外，经RH92.5％条件放置10天后，市售普通胶囊已溶化呈水状，而微丸胶囊中的微丸仍然完整未变，流动性尚好。
在中等湿度(RH75％)放置10天后，市售普通胶囊剂中的内容物已结成圆柱状，含量亦下降了3.73％，而微丸胶囊剂中的微丸仍具有流动性，含量下降为0％，可见微丸胶囊剂的稳定性比市售品有较大提高。
将本发明微丸胶囊与市售普通胶囊用市售瓶子包装，进行加速试验，加速条件为RH75％，40℃，放置一定时间后，测定含量下降率及产生的相关物质量，结果如下
此处含量与相关物质由HPLC法测得。
本发明微丸经口服后在胃中迅速崩解释放，按照中国药典(2000年版二部690页)盐酸雷尼替丁片剂项下溶出度测定方法进行测定，45分钟限度为标示量的80％。
以下，通过具体的实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。
实施例3丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g乳糖 62g85％乙醇液 适量包衣配方3％甲基纤维素63ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 110ml制备方法同实施例1，装入1000颗空胶囊中制成微丸胶囊剂。
实施例4丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g磷酸氢钙40g0.5％乙基纤维素乙醇液 适量包衣配方1％羟丙甲纤维素80％乙醇液190ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 70ml制备方法同实施例1，再灌装入1000颗空胶囊中制备成微丸胶囊剂实施例5微丸片剂的制备丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g淀粉70g5％PVPK30乙醇液 适量包衣配方1％羟丙甲纤维素80％乙醇液190ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 110ml按微丸处方量混匀后制软材，过32目筛制湿粒，立即放入包衣锅内滚圆后40℃烘干，然后再置包衣锅内，依次包衣干燥即可。取上述28～60目包衣微丸加微丸重量5％的羧甲基淀粉钠和1％硬脂酸镁混匀后压片，硬度控制在4～5kg/mm2。
权利要求
1.一种雷尼替丁的微丸，所述微丸含有a)由雷尼替丁、一种或多种可药用赋形剂组成的丸芯；b)包衣层。
2.权利要求1所述的微丸，其中可药用赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或几种。
3.权利要求2所述的微丸，其中可药用赋形剂的量为主药量的5％～40％。
4.权利要求1所述的微丸，其中丸芯可进一步含湿润剂或粘合剂。
5.权利要求4所述的微丸，其中湿润剂或粘合剂选自乙醇、异丙醇、PVPK30、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
6.权利要求1所述的微丸，其中包衣层分为三层，三层由里到外依次为内层为羟丙甲纤维素、甲基纤维素或明胶层；中层为丙烯酸IV树脂层；外层为乙基纤维素、玉米朊、硬脂酸或石蜡层。
7.权利要求1至6中任一项所述的微丸，可灌装制成微丸胶囊剂。
8.权利要求7所述的微丸，其中胶囊剂由下列物质配制而成a)丸芯盐酸雷尼替丁168mg(相当于雷尼替丁150mg)干淀粉 30～80mg5％PVPK30乙醇溶液 适量b)包衣层材料内层为羟丙甲纤维素中层为丙烯酸IV树脂外层为乙基纤维素。
9.权利要求1至6中任一项所述的微丸，可压制成微丸片剂。
10.权利要求9所述的微丸，其中微丸片剂除含微丸外，可进一步含崩解剂和润滑剂。
全文摘要
本发明公开了一种雷尼替丁微丸制剂，其特征是该微丸制剂由丸芯和包衣层组成，包衣层分别用三种不同物质包衣而成。该微丸制剂可进一步制备成微丸胶囊或微丸片剂。所得制剂吸湿性小，稳定性好，在胃中迅速崩解释放。
文档编号A61P1/00GK1471913SQ03132150
公开日2004年2月4日 申请日期2003年7月2日 优先权日2003年7月2日
发明者张钧寿, 管建立 申请人:南京天泽医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说涉及一种微丸制剂，一种含雷尼替丁的微丸制剂。
下面是本发明的详细内容本发明人发明了一种含雷尼替丁的微丸，所述微丸含有a)由雷尼替丁、一种或多种可药用赋形剂组成的丸芯；b)包衣层。
其中可药用赋形剂优选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或几种。药用赋形剂的量优选为主药量的5％～40％。
上述微丸其中的丸芯在制备中可进一步含湿润剂或粘合剂。湿润剂或粘合剂优选自乙醇、异丙醇、PVPK30、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
本发明的微丸，其中包衣层分为三层，三层由里到外依次为a)羟丙甲纤维素、甲基纤维素或明胶层；b)丙烯酸IV树脂层；c)乙基纤维素、玉米朊、硬脂酸或石蜡层。
在制备微丸制剂时，最好选用盐酸雷尼替丁80目细粉，过细生产损耗大，过粗不利于药物的溶出。
赋形剂的量优选为主药量的5％～40％，用量过大，则主药含量低，如制成胶囊或片剂时体积过大，不便吞服，成本也有所提高。
在制备丸芯时可加入粘合剂或湿润剂，所述粘合剂或润湿剂可选用高浓度乙醇、聚乙烯吡咯烷酮醇液、羟丙甲纤维素醇液等。选用乙醇作湿润剂制粒时，如乙醇浓度过低，则丸芯色泽加深，如乙醇浓度过高，则对丸芯的硬度与生产成本和安全性均为不利，故选用70％～90％乙醇为湿润剂较好。选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液时，用2％～10％的PVP乙醇溶液较好。选用羟丙甲纤维素(HPMC)溶液时，HPMC选用85％乙醇为溶媒，其浓度优选为1％～5％。
丸芯的制备方法采用主药与适量辅料混匀后加适量湿润剂或粘合剂制粒后滚制而成，亦可用离心造粒机、流化床等制丸设备制成球形丸芯。因盐酸雷尼替丁剂量较大(150mg/粒)，故最好不采用空白丸芯上药工艺制备丸芯。
丸芯经干燥后进行包衣，干燥温度优选40～50℃。根据不同需要选用不同目数的丸芯，胶囊剂优选26～40目间的丸芯；片剂优选28～60目间的丸芯。
为克服盐酸雷尼替丁原料的引湿性，并提高制剂的稳定性，故对上述丸芯进行包衣。包衣的材料应具备下列条件(1)抗引湿性好，暴露在自然条件下不吸潮，能保护内容物防潮引湿；(2)在胃液(酸性条件)下能迅速溶解而释放活性成分；(3)无毒、价格低廉。
符合上述条件的物质有羟丙甲纤维素、丙烯酸IV号树脂(即Eudragit E100)、甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、乙基纤维素等。包衣液的溶液可选用不用浓度(65％～95％)的乙醇、无水乙醇、纯水、异丙醇等。
因雷尼替丁在潮湿而温度高的环境中容易变色与含量下降，故此，包衣时的温度应严加控制，起始的丸芯滚动时温度控制在40～45℃，喷包农液后，先用冷风吹干，随后逐渐升温，最高不超过60～80℃。
包衣第一层即内层为HPMC衣层或明胶层等，该层起隔离作用，厚度根据不同情况控制，较好地，增重0.1％～1％；第二层即中间层，为丙烯酸IV号树脂层，该层能使药物进入胃后迅速溶解释放，增重优选1％～10％；第三层即外层，为乙基纤维素衣或玉米朊层等，增重0.1～1％最佳，该层起防湿的效果。
上述包衣后制成的微丸，可直接填充于硬胶囊中制成微丸胶囊剂。
优选的胶囊剂由下列物质配制而成a)丸芯盐酸雷尼替丁 168mg(相当于雷尼替丁150mg)干淀粉30～80mg5％PVPK30乙醇溶液适量b)包衣液第一层羟丙甲纤维素醇液第二层丙烯酸IV树脂醇液第三层乙基纤维素醇液。
上述丸芯中干淀粉更优选的量60mg。
羟丙甲纤维素醇液的配制3gHPMCE50溶于100ml 85％乙醇中；丙烯酸IV树脂醇液的配制3g丙烯酸IV号树脂溶于100ml 95％乙醇中；乙基纤维素醇液的配制2gEC(45cps)与邻苯二甲酸二乙酯0.4g溶于100ml95％乙醇中。
上述的微丸也可压制成微丸片剂。制备片剂时选用的包衣微丸粒径较小，控制在28～60目筛之间，并加适量崩解剂与润滑剂混匀后压片，控制片剂硬度在4～5kg/mm2即可。所述的崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素或干淀粉等，润滑剂优选硬脂酸镁。
本发明的微丸抗湿性强，稳定性好。
为了试验本发明的抗湿性和稳定性，将本发明制得的盐酸雷尼替丁微丸胶囊与市售普通胶囊剂在不用任何包装条件下，在室温、相对湿度为75％下放置10天，在室温、相对湿度为92.5％的环境下放置五天后分别测定各自的含量下降率
以上含量测定采用分光光度法(中国药典2000年版二部691页)测定含量。
另外，经RH92.5％条件放置10天后，市售普通胶囊已溶化呈水状，而微丸胶囊中的微丸仍然完整未变，流动性尚好。
在中等湿度(RH75％)放置10天后，市售普通胶囊剂中的内容物已结成圆柱状，含量亦下降了3.73％，而微丸胶囊剂中的微丸仍具有流动性，含量下降为0％，可见微丸胶囊剂的稳定性比市售品有较大提高。
将本发明微丸胶囊与市售普通胶囊用市售瓶子包装，进行加速试验，加速条件为RH75％，40℃，放置一定时间后，测定含量下降率及产生的相关物质量，结果如下
此处含量与相关物质由HPLC法测得。
本发明微丸经口服后在胃中迅速崩解释放，按照中国药典(2000年版二部690页)盐酸雷尼替丁片剂项下溶出度测定方法进行测定，45分钟限度为标示量的80％。
以下，通过具体的实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。
实施例3丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g乳糖 62g85％乙醇液 适量包衣配方3％甲基纤维素63ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 110ml制备方法同实施例1，装入1000颗空胶囊中制成微丸胶囊剂。
实施例4丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g磷酸氢钙40g0.5％乙基纤维素乙醇液 适量包衣配方1％羟丙甲纤维素80％乙醇液190ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 70ml制备方法同实施例1，再灌装入1000颗空胶囊中制备成微丸胶囊剂实施例5微丸片剂的制备丸芯组成盐酸雷尼替丁 168g淀粉70g5％PVPK30乙醇液 适量包衣配方1％羟丙甲纤维素80％乙醇液190ml3％丙烯酸IV号树脂乙醇液 240ml1％乙基纤维素乙醇液 110ml按微丸处方量混匀后制软材，过32目筛制湿粒，立即放入包衣锅内滚圆后40℃烘干，然后再置包衣锅内，依次包衣干燥即可。取上述28～60目包衣微丸加微丸重量5％的羧甲基淀粉钠和1％硬脂酸镁混匀后压片，硬度控制在4～5kg/mm2。
权利要求
1.一种雷尼替丁的微丸，所述微丸含有a)由雷尼替丁、一种或多种可药用赋形剂组成的丸芯；b)包衣层。
2.权利要求1所述的微丸，其中可药用赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、微粉硅胶、滑石粉、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的一种或几种。
3.权利要求2所述的微丸，其中可药用赋形剂的量为主药量的5％～40％。
4.权利要求1所述的微丸，其中丸芯可进一步含湿润剂或粘合剂。
5.权利要求4所述的微丸，其中湿润剂或粘合剂选自乙醇、异丙醇、PVPK30、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
6.权利要求1所述的微丸，其中包衣层分为三层，三层由里到外依次为内层为羟丙甲纤维素、甲基纤维素或明胶层；中层为丙烯酸IV树脂层；外层为乙基纤维素、玉米朊、硬脂酸或石蜡层。
7.权利要求1至6中任一项所述的微丸，可灌装制成微丸胶囊剂。
8.权利要求7所述的微丸，其中胶囊剂由下列物质配制而成a)丸芯盐酸雷尼替丁168mg(相当于雷尼替丁150mg)干淀粉 30～80mg5％PVPK30乙醇溶液 适量b)包衣层材料内层为羟丙甲纤维素中层为丙烯酸IV树脂外层为乙基纤维素。
9.权利要求1至6中任一项所述的微丸，可压制成微丸片剂。
10.权利要求9所述的微丸，其中微丸片剂除含微丸外，可进一步含崩解剂和润滑剂。
全文摘要
本发明公开了一种雷尼替丁微丸制剂，其特征是该微丸制剂由丸芯和包衣层组成，包衣层分别用三种不同物质包衣而成。该微丸制剂可进一步制备成微丸胶囊或微丸片剂。所得制剂吸湿性小，稳定性好，在胃中迅速崩解释放。
文档编号A61P1/00GK1471913SQ03132150
公开日2004年2月4日 申请日期2003年7月2日 优先权日2003年7月2日
发明者张钧寿, 管建立 申请人:南京天泽医药科技开发有限公司
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