马洛替酯乳剂及其制备方法
专利名称：马洛替酯乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，公开了含马洛替酯的乳剂及其制备方法。
背景技术：
马洛替酯化学名为1，3-二硫杂茂-2-叉-丙二酸异丙双酯，为日本首先研制成功的一种肝病治疗药物。它通过促进RNA的合成而增加肝细胞蛋白质的合成，提高肝脏储备能力，因而被称为肝蛋白代谢改善剂，已载入1984年版美国药名词典。在我国也已广泛应用于临床，目前临床使用的其片剂，由于马洛替酯片剂口服后肝清除率很高，肝首过效应达96％，故活性药物在血中维持的浓度很低，即生物利用度低。而马洛替酯水溶性差，制备成注射剂有一定的难度，目前临床上仍使用其片剂，因此确切需要一种生物利用度高、药效好、使用方便、易于制备、稳定性好的制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高、使用方便、稳定性又好的马洛替酯乳剂及其制备方法。
该乳剂包含活性化合物马洛替酯、油相、乳化剂和水，如口服需要，可进一步含矫味剂。
乳剂是由两种互不相溶的液相(油相和水相)组成的非均相分体系，通常是一种液相的小滴分散到另一种液相中而形成的，一般分散相的液滴直径在0.1～100μm范围内，由于表面积大，表面自由能也大，因而具有热力学不稳定性，所以在乳剂中需要加入乳化剂才能有助于乳剂的稳定。
马洛替酯乳剂的液体油相选自玉米油或蓖麻油，由于玉米油较其它油脂更具有优点，色泽为淡黄无异味，另外玉米油含有大量的不饱和脂肪酸，而且组成比较整齐，容易消化吸收，玉米油价格便宜，资源丰富，因此优选玉米油。
以乳剂重量计，马洛替酯的用量为0.1～5％。
以乳剂重量计，玉米油或蓖麻油的用量为2～40％。
乳剂中乳化剂优选大豆磷脂、鸡蛋卵磷脂、精制豆磷脂和非离子表面活性剂吐温80的混合物，更优选的是精制豆磷脂和非离子表面活性剂吐温80的混合物。
以乳剂重量计，乳化剂的用量为0.5～5％。
马洛替酯有苦味，因此，一般可加入矫味剂，优选的矫味剂为甜菊甙和薄荷脑的混合物，矫味剂的用量为乳剂重量的0.1～2％。
在制备时用磷酸缓冲溶液调pH。
优选的乳剂含马洛替酯20g玉米油 60g精制豆磷脂 10g吐温80 10g薄荷脑 1g甜菊总甙3g蒸馏水 加至1000ml乳剂的制备方法用适量蒸馏水溶解乳化剂，将马洛替酯溶于玉米油中，将此玉米油溶液逐渐加入乳化剂溶液中，在适宜温度下高速搅拌成初乳，如需矫味剂则此时加入矫味剂，用磷酸缓冲溶液调pH使成6.5～7.5，加蒸馏水至足量，粗滤，过乳匀机，精滤即得。
将上述制备的乳剂灌装入干净的玻璃瓶中，封口，100℃30分钟灭菌，即可用于临床。
本发明乳剂的优点在于质量稳定，构成了稳定的w/o/w复乳制剂。
用上述方法制备的乳剂进行了稳定性考察、加速试验、室温留样观察、影响因素试验，结果表明产品质量稳定，符合药品质量标准规定。
本发明的另一个优点是所制备的乳剂由于油滴分散得很细，有利于药物吸收，因此本发明乳剂比片剂的生物利用度高，药效更好。
下面是马洛替酯乳剂和片剂的生物利用度的比较一、大鼠相对生物利用度试验取大鼠12只，体重250±20g，随机分成二组，实验前24小时停止给食，自由饮水。一组灌乳剂，另一组灌片剂，剂量为马洛替酯20mg/250g体重，不同时间取血(0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时)0.5ml，离心取血浆0.2ml，测定血浆中马洛替酯浓度。实验停止后，大鼠正常饲养一周再进行第二种制剂实验。用梯形法计算曲线下面积，以实测某一时间的最大浓度为Cmax，该时间为Tp，用末端点估算β。
第1、2、3、7、8、9号大鼠为先给乳剂，休息一周后给片剂，第4、5、6、10、11、12号大鼠为先给片剂，休息一周后再给乳剂，估算得药物动力学参数见表1。
E为乳剂，T为片剂，E-T即先给乳剂。
其相对生物利用度AUC乳剂/AUC片剂＝49.38/34.799＝141.9％。
因此乳剂比片剂的生物利用度高。
二、马洛替酯乳剂和片剂人体试验数据试验药物A组马洛替酯乳剂，规格与用法100ml∶1g，口服每次10ml，每日3次，饭后服用；B组马洛替酯片剂，规格与用法100mg/片，口服每次2片，一日三次，饭后服用。
每组60人；试验结果显示(一)用药前后血清前白蛋白的比较用药后6周、12周血清前白蛋白变化分别为A组分别为0.05±0.06及0.06±0.07，上升率(％)分别为70.45±103.43及93.40±164.09；B组上升值分别为0.03±0.05及0.04±0.05，上升率为57.16±109.63及63.00±96.25。
(二)用药前后血清白蛋白、总蛋白的比较用药后6周、12周血清白蛋白的上升值(g/l)分别为；A组分别为5.91±5.42及9.32±5.33；B组分别为4.03±5.76及6.56±5.47。
血清总蛋白的上升值分别为A组分别为6.05±9.08及7.76±9.30；B组分别为2.76±8.96及3.38±9.10。
以上试验数据显示，口服马洛替酯乳剂300mg/天比口服马洛替酯片剂600mg/天效果更好，口服乳剂后血清前白蛋白、血清白蛋白和总蛋白的上升值均比口服片剂后大。
因此，马洛替酯乳剂能改善肝病病人蛋白代谢、升高血清前白蛋白、白蛋白及总蛋白浓度，改善病人症状、体征，生物利用度高于马洛替酯片剂，药效更好，显效更快。同时马洛替酯乳剂在临床不良反应少，安全性好，临床服用方便。
具体实施例方式
实施例1马洛替酯 10克玉米油60克大豆磷脂 20克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水加至1000ml用适量蒸馏水溶解大豆磷脂，将马洛替酯溶于玉米油中，将此油溶液逐渐加入大豆磷脂溶液中，高速搅拌成初乳。加入矫味剂，用pH6.8的磷酸盐缓冲溶液调pH使成7，加蒸馏水至足量，粗滤，过乳匀机，精滤灌装于洗净烘干的玻瓶中封口，100℃30分钟灭菌即得。
实施例2马洛替酯 20克玉米油150克鸡蛋卵磷脂20克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例3马洛替酯 20克蓖麻油60克精制豆磷脂10克吐温8010克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例4马洛替酯20克蓖麻油 60克鸡蛋卵磷脂 40克薄荷脑 1克甜菊总甙3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例5马洛替酯20克蓖麻油 60克精制豆磷脂 10克吐温80 10克薄荷脑 1克甜菊总甙3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
权利要求
1.马洛替酯的乳剂，其包含马洛替酯玉米油或蓖麻油乳化剂水。
2.权利要求1的乳剂，其中乳化剂选自大豆磷脂、鸡蛋卵磷脂或精制豆磷脂和吐温80混合物。
3.权利要求1的乳剂，可进一步包含矫味剂。
4.权利要求3的乳剂，其中矫味剂选自薄荷脑和/或甜菊总甙。
5.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述马洛替酯的用量为0.1～5％。
6.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述玉米油或蓖麻油的用量为2～40％。
7.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述乳化剂的用量为0.5～5％。
8.权利要求1的乳剂，以1000ml计，其包含马洛替酯20g玉米油 60g精制豆磷脂 10g吐温80 10g薄荷脑 1g甜菊总甙3g蒸馏水 加至1000ml。
9.权利要求1的乳剂的制备方法用蒸馏水溶解乳化剂，将马洛替酯溶于油相即玉米油或蓖麻油中，将此油溶液逐渐加入乳化剂溶液中，高速搅拌成初乳，调pH使成6.5～7.5，加蒸馏水至足量，过乳匀机，即得。
10.权利要求9的制备方法，其将乳剂制备成w/o/w的复乳制剂。
全文摘要
本发明公开了马洛替酯的乳剂及其制备方法，其由马洛替酯、玉米油或蓖麻油、乳化剂及水组成。本发明的乳剂用于治疗肝病，其生物利用度比片剂高，药效更好，副作用更小。
文档编号A61P1/16GK1483406SQ0313222
公开日2004年3月24日 申请日期2003年8月4日 优先权日2003年8月4日
发明者蔡惠明, 何国熙, 叶志明 申请人:南京生命源保健实业有限公司, 广州星群(药业)股份有限公司
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，公开了含马洛替酯的乳剂及其制备方法。
背景技术：
马洛替酯化学名为1，3-二硫杂茂-2-叉-丙二酸异丙双酯，为日本首先研制成功的一种肝病治疗药物。它通过促进RNA的合成而增加肝细胞蛋白质的合成，提高肝脏储备能力，因而被称为肝蛋白代谢改善剂，已载入1984年版美国药名词典。在我国也已广泛应用于临床，目前临床使用的其片剂，由于马洛替酯片剂口服后肝清除率很高，肝首过效应达96％，故活性药物在血中维持的浓度很低，即生物利用度低。而马洛替酯水溶性差，制备成注射剂有一定的难度，目前临床上仍使用其片剂，因此确切需要一种生物利用度高、药效好、使用方便、易于制备、稳定性好的制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高、使用方便、稳定性又好的马洛替酯乳剂及其制备方法。
该乳剂包含活性化合物马洛替酯、油相、乳化剂和水，如口服需要，可进一步含矫味剂。
乳剂是由两种互不相溶的液相(油相和水相)组成的非均相分体系，通常是一种液相的小滴分散到另一种液相中而形成的，一般分散相的液滴直径在0.1～100μm范围内，由于表面积大，表面自由能也大，因而具有热力学不稳定性，所以在乳剂中需要加入乳化剂才能有助于乳剂的稳定。
马洛替酯乳剂的液体油相选自玉米油或蓖麻油，由于玉米油较其它油脂更具有优点，色泽为淡黄无异味，另外玉米油含有大量的不饱和脂肪酸，而且组成比较整齐，容易消化吸收，玉米油价格便宜，资源丰富，因此优选玉米油。
以乳剂重量计，马洛替酯的用量为0.1～5％。
以乳剂重量计，玉米油或蓖麻油的用量为2～40％。
乳剂中乳化剂优选大豆磷脂、鸡蛋卵磷脂、精制豆磷脂和非离子表面活性剂吐温80的混合物，更优选的是精制豆磷脂和非离子表面活性剂吐温80的混合物。
以乳剂重量计，乳化剂的用量为0.5～5％。
马洛替酯有苦味，因此，一般可加入矫味剂，优选的矫味剂为甜菊甙和薄荷脑的混合物，矫味剂的用量为乳剂重量的0.1～2％。
在制备时用磷酸缓冲溶液调pH。
优选的乳剂含马洛替酯20g玉米油 60g精制豆磷脂 10g吐温80 10g薄荷脑 1g甜菊总甙3g蒸馏水 加至1000ml乳剂的制备方法用适量蒸馏水溶解乳化剂，将马洛替酯溶于玉米油中，将此玉米油溶液逐渐加入乳化剂溶液中，在适宜温度下高速搅拌成初乳，如需矫味剂则此时加入矫味剂，用磷酸缓冲溶液调pH使成6.5～7.5，加蒸馏水至足量，粗滤，过乳匀机，精滤即得。
将上述制备的乳剂灌装入干净的玻璃瓶中，封口，100℃30分钟灭菌，即可用于临床。
本发明乳剂的优点在于质量稳定，构成了稳定的w/o/w复乳制剂。
用上述方法制备的乳剂进行了稳定性考察、加速试验、室温留样观察、影响因素试验，结果表明产品质量稳定，符合药品质量标准规定。
本发明的另一个优点是所制备的乳剂由于油滴分散得很细，有利于药物吸收，因此本发明乳剂比片剂的生物利用度高，药效更好。
下面是马洛替酯乳剂和片剂的生物利用度的比较一、大鼠相对生物利用度试验取大鼠12只，体重250±20g，随机分成二组，实验前24小时停止给食，自由饮水。一组灌乳剂，另一组灌片剂，剂量为马洛替酯20mg/250g体重，不同时间取血(0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时)0.5ml，离心取血浆0.2ml，测定血浆中马洛替酯浓度。实验停止后，大鼠正常饲养一周再进行第二种制剂实验。用梯形法计算曲线下面积，以实测某一时间的最大浓度为Cmax，该时间为Tp，用末端点估算β。
第1、2、3、7、8、9号大鼠为先给乳剂，休息一周后给片剂，第4、5、6、10、11、12号大鼠为先给片剂，休息一周后再给乳剂，估算得药物动力学参数见表1。
E为乳剂，T为片剂，E-T即先给乳剂。
其相对生物利用度AUC乳剂/AUC片剂＝49.38/34.799＝141.9％。
因此乳剂比片剂的生物利用度高。
二、马洛替酯乳剂和片剂人体试验数据试验药物A组马洛替酯乳剂，规格与用法100ml∶1g，口服每次10ml，每日3次，饭后服用；B组马洛替酯片剂，规格与用法100mg/片，口服每次2片，一日三次，饭后服用。
每组60人；试验结果显示(一)用药前后血清前白蛋白的比较用药后6周、12周血清前白蛋白变化分别为A组分别为0.05±0.06及0.06±0.07，上升率(％)分别为70.45±103.43及93.40±164.09；B组上升值分别为0.03±0.05及0.04±0.05，上升率为57.16±109.63及63.00±96.25。
(二)用药前后血清白蛋白、总蛋白的比较用药后6周、12周血清白蛋白的上升值(g/l)分别为；A组分别为5.91±5.42及9.32±5.33；B组分别为4.03±5.76及6.56±5.47。
血清总蛋白的上升值分别为A组分别为6.05±9.08及7.76±9.30；B组分别为2.76±8.96及3.38±9.10。
以上试验数据显示，口服马洛替酯乳剂300mg/天比口服马洛替酯片剂600mg/天效果更好，口服乳剂后血清前白蛋白、血清白蛋白和总蛋白的上升值均比口服片剂后大。
因此，马洛替酯乳剂能改善肝病病人蛋白代谢、升高血清前白蛋白、白蛋白及总蛋白浓度，改善病人症状、体征，生物利用度高于马洛替酯片剂，药效更好，显效更快。同时马洛替酯乳剂在临床不良反应少，安全性好，临床服用方便。
具体实施例方式
实施例1马洛替酯 10克玉米油60克大豆磷脂 20克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水加至1000ml用适量蒸馏水溶解大豆磷脂，将马洛替酯溶于玉米油中，将此油溶液逐渐加入大豆磷脂溶液中，高速搅拌成初乳。加入矫味剂，用pH6.8的磷酸盐缓冲溶液调pH使成7，加蒸馏水至足量，粗滤，过乳匀机，精滤灌装于洗净烘干的玻瓶中封口，100℃30分钟灭菌即得。
实施例2马洛替酯 20克玉米油150克鸡蛋卵磷脂20克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例3马洛替酯 20克蓖麻油60克精制豆磷脂10克吐温8010克薄荷脑1克甜菊总甙 3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例4马洛替酯20克蓖麻油 60克鸡蛋卵磷脂 40克薄荷脑 1克甜菊总甙3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
实施例5马洛替酯20克蓖麻油 60克精制豆磷脂 10克吐温80 10克薄荷脑 1克甜菊总甙3克蒸馏水 加至1000ml制备方法同实施例1。
权利要求
1.马洛替酯的乳剂，其包含马洛替酯玉米油或蓖麻油乳化剂水。
2.权利要求1的乳剂，其中乳化剂选自大豆磷脂、鸡蛋卵磷脂或精制豆磷脂和吐温80混合物。
3.权利要求1的乳剂，可进一步包含矫味剂。
4.权利要求3的乳剂，其中矫味剂选自薄荷脑和/或甜菊总甙。
5.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述马洛替酯的用量为0.1～5％。
6.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述玉米油或蓖麻油的用量为2～40％。
7.权利要求1的乳剂，其中以乳剂重量计，所述乳化剂的用量为0.5～5％。
8.权利要求1的乳剂，以1000ml计，其包含马洛替酯20g玉米油 60g精制豆磷脂 10g吐温80 10g薄荷脑 1g甜菊总甙3g蒸馏水 加至1000ml。
9.权利要求1的乳剂的制备方法用蒸馏水溶解乳化剂，将马洛替酯溶于油相即玉米油或蓖麻油中，将此油溶液逐渐加入乳化剂溶液中，高速搅拌成初乳，调pH使成6.5～7.5，加蒸馏水至足量，过乳匀机，即得。
10.权利要求9的制备方法，其将乳剂制备成w/o/w的复乳制剂。
全文摘要
本发明公开了马洛替酯的乳剂及其制备方法，其由马洛替酯、玉米油或蓖麻油、乳化剂及水组成。本发明的乳剂用于治疗肝病，其生物利用度比片剂高，药效更好，副作用更小。
文档编号A61P1/16GK1483406SQ0313222
公开日2004年3月24日 申请日期2003年8月4日 优先权日2003年8月4日
发明者蔡惠明, 何国熙, 叶志明 申请人:南京生命源保健实业有限公司, 广州星群(药业)股份有限公司
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