一种适用于治疗性药物的眼制剂组方的制作方法
专利名称：一种适用于治疗性药物的眼制剂组方的制作方法
技术领域：
本发明系使用异分子共聚高分子材料、缓冲营养体系以润滑、营养眼球并延长滴眼剂氧氟沙星等治疗性药物滞留在眼球表面的时间，降低或消除眼制剂对眼睛的刺痛和烧灼感。
背景技术：
迄今为止，治疗性药物的眼制剂一直是国际市场上眼制剂中的主导性产品。在我国，此类眼制剂更是独领风骚。因而，不论在美国还是在中国，市场上为治疗性药物设计的眼制剂较多。以著名跨国公司美国眼用制剂企业眼力健公司(Allergan)所生产的商品名为OCUFLOX的氧氟沙星滴眼液为例，该产品pH为6.4(pH范围6.0～6.8)，渗透压为300mOsm/kg。
表1. 眼力健公司氧氟沙星(ofloxacin)滴眼剂处方
正如美国专利4,382,892所描述的那样，氧氟沙星是一种优良的抗菌剂，已被广泛用于口服、眼部和其它外用治疗。但治疗用类似产品存在以下尚待改进之处(1)没有缓冲体系。酸碱度的改变会造成眼刺激。
(2)氧氟沙星等治疗性药物在眼球表面停留时间短、生物利用度低。
(3)氧氟沙星等治疗性药物和苯扎氯铵所引起的眼刺激。
发明内容
本发明的目的在于寻求一种适用于治疗性药物的眼制剂组方。
本发明的进一步目的在于通过使用缓冲营养系统和异分子共聚高分子材料(例如Pluronic F-127)，以得到可以润滑和营养眼球、延长氧氟沙星等治疗性药物在眼球表面的时间、并降低或消除对眼睛的刺痛和烧灼感的滴眼剂新配方。
由药用液态载体、有效治疗量的药物、缓冲系统和0.001％至25％的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成。
异分子共聚高分子材料为Pluronic F～127。
药用液态载体为按重量和/或体积75～100％水组成的液态载体。
有效治疗量的药物为抗感染药物或抗青光眼药物或抗过敏药物或其它药物。
抗感染药物为抗真菌剂那他霉素或抗病毒药或抗生素。
抗生素为妥布霉素或环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的浓度为0.01％至1.0％(W/W)。
氧氟沙星的浓度为0.1至0.5％。
抗青光眼药物为盐酸麻黄素、马来酸噻吗洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、左旋丁酮心安、美替洛尔、肾上腺素、盐酸匹罗卡品。
抗过敏药物为盐酸萘甲唑啉或盐酸四氢唑啉或盐酸羟甲唑啉或盐酸左卡巴斯汀或依美斯汀富马酸盐或色甘酸钠或洛草氨酸氨丁三醇或盐酸奥洛他定或抗感明。
其它药物为局部麻醉药或蛋白质或多肽或DNA。
缓冲系统为硼酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或枸椽酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为泊洛沙姆(poloxamers)或保丽视明(poloxamines)或羟丙甲基纤维素和/或亲水亲油平衡值HLB从5至35的其它表面活性剂。
将眼制剂组方用作滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂。
针对背景产品存在的问题，本发明人经过实验研究在保持其优点的基础上就以下几方面进行了重大改进。
1、设计并建立了缓冲营养体系，此体系包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠。加入该体系不仅消除了酸碱度波动所导致的眼剌激，也提高了眼用制剂的稳定性。
2、采用了由环氧乙烯和环氧丙烯异分子共聚高分子材料。使用这一材料可以增强组方对治疗药物的响应、缓和或降低或消除因治疗性药物和/或防腐剂所引起的眼刺激。
3、这一系统提高了生物利用度，减少了用药次数。
具体实施例方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案，而不是限止本发明的范围。
实验例1这一改进过的氧氟沙星眼用制剂处方也是一以水为溶剂的无菌、等渗的滴眼剂。处方含0.30％氧氟沙星、0.005％苯扎氯铵、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、Pluronic F-127和纯水。必要时加氢氧化钠调pH至6.2---6.6。
本处方使用了由环氧乙烯和环氧丙烯异分子聚合物。使用Pluronic F-127将使最终产品的眼刺激性减小、而疗效不变甚至更好。权利要求1组方中所提及的药用组份可以是抗感染药如抗真菌剂游霉素、抗病毒剂、抗生素如妥布霉素、环丙沙星和氧氟沙星等。
表2改进的氧氟沙星滴眼剂处方----1
实验例2表3改进的氧氟沙星滴眼剂处方---2
实验例3表4改进的氧氟沙星滴眼剂处方---3
实验例4表5改进的氧氟沙星滴眼剂处方---4
实验例5表6改进的氧氟沙星滴眼剂处方---5
临床药效学研究证明眼力健公司的氧氟沙星眼药水与本专利改进的氧氟沙星滴眼剂有明显差异。本专利改进的组方显著改进了生物利用度。与对照品每2-4小时需滴用一次相比较，本专利组方可延长至每4-6小时滴用一次。
表7眼泪液内氧氟沙星浓度的比较
眼刺激性评价眼刺激性评价证明眼力健公司的氧氟沙星眼药水与本专利改进的氧氟沙星滴眼剂时间相关的眼舒服度有明显差异(P＜0.01)。本专利改进的含Pluronic F-127的组方显著改进了零时和4小时的舒适度。
实验例6表8.改进的左旋氧氟沙星滴眼剂处方
实验例7表9改进的环丙沙星(ciprofloxacin)滴眼剂处方
实验例8表10改进的妥布霉素(tobramycin)滴眼剂处方
实验例9表11改进的那他霉素(natamycin)滴眼剂处方
实验例10表12改进的噻吗洛尔(timolol maleate)滴眼剂处方
实验例11表13改进的噻吗洛尔滴眼剂处方
实验例12表14改进的卡替洛尔(carteolol)滴眼剂处方
实验例13表15改进的倍他洛尔(betaxolol)滴眼剂处方
实验例14表16改进的左旋丁酮心安(levobunolol)滴眼剂处方
实验例15表17改进的丁酮心安滴眼剂处方
实验例16表18改进的美替洛尔(metipranolol)滴眼剂处方
实验例17表19改进的肾上腺素(epinephrine)滴眼剂处方
实验例18表20改进的肾上腺素滴眼剂处方
实验例19表21改进的肾上腺素滴眼剂处方
实验例20表22改进的匹罗卡品(pilocarpine)滴眼剂处方
实验例21表23改进的匹罗卡品滴眼剂处方
实验例22表24改进的匹罗卡品滴眼剂处方
实验例23表25改进的萘甲唑啉(naphazoline)滴眼剂处方
实验例24表26改进的四氢唑啉(tetrahvdrozoline)滴眼剂处方
实验例25表27改进的羟甲唑啉(oxymetazoline)滴眼剂处方
实验例26表28改进的左旋卡巴斯汀(levocabastine)滴眼剂处方
实验例27表29改进的依美司汀(emedastine)滴眼剂处方
实验例28表30改进的色甘酸钠(cromolyn sodium)滴眼剂处方
实验例29表31改进的氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)滴眼剂处方
实验例30表32改进的奥洛他定(olopatadine)滴眼剂处方
实验例31
表33改进的抗感明(pheniramine maleate)滴眼剂处方
权利要求
1.一种适用于治疗性药物的眼制剂组方，其特征是由药用液态载体、有效治疗量的药物、缓冲系统和0.001％至25％的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成。
2.根据权利要求1所述的组方，其特征是异分子共聚高分子材料为PluronicF-127。
3.根据权利要求1所述的组方，其特征是药用液态载体为按重量和/或体积75～100％水组成的液态载体。
4.根据权利要求1所述的组方，其特征是有效治疗量的药物为抗感染药物或抗青光眼药物或抗过敏药物或其它药物。
5.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗感染药物为抗真菌剂那他霉素或抗病毒药或抗生素。
6.根据权利要求5所述的组方，其特征是抗生素为妥布霉素或环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
7.根据权利要求6所述的组方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的浓度为0.01％至1.0％(W/W)。
8.根据权利要求6或7所述的组方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的浓度为0.1至0.5％。
9.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗青光眼药物为盐酸麻黄素或马来酸噻吗洛尔或卡替洛尔或倍他洛尔或左旋丁酮心安或美替洛尔或肾上腺素或盐酸匹罗卡品。
10.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗过敏药物为盐酸萘甲唑啉或盐酸四氢唑啉或盐酸羟甲唑啉或盐酸左卡巴斯汀或依美斯汀富马酸盐或色甘酸钠或洛草氨酸氨丁三醇或盐酸奥洛他定或抗感明。
11.根据权利要求4所述的组方，其特征是其它药物为局部麻醉药或蛋白质或多肽或DNA。
12.根据权利要求1所述的组方，其特征是缓冲系统为硼酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或枸椽酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
13.根据权利要求1所述的组方，其特征是异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为泊洛沙姆(poloxamers)或保丽视明(poloxamines)或羟丙甲基纤维素和/或亲水亲油平衡值HLB从5至35的其它异分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
14.根据权利要求1所述组方的使用方法，其特征是将眼制剂组方用作滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂。
全文摘要
本发明涉及一种含氧氟沙星等有效治疗药物和药用辅料的滴眼剂。本发明选用异分子共聚高分子材料、缓冲营养系统以润滑营养眼球并延长滴眼剂滞留在眼球表面的时间，提高了生物利用度。与市售相应眼制剂比较，这种制剂能更好地铺展在眼球表面，降低或消除了眼制剂对眼睛的刺痛和烧灼感。
文档编号A61K31/5383GK1483478SQ0313224
公开日2004年3月24日 申请日期2003年8月2日 优先权日2003年8月2日
发明者程景才 申请人:无锡杰西医药科技有限公司
技术领域：
本发明系使用异分子共聚高分子材料、缓冲营养体系以润滑、营养眼球并延长滴眼剂氧氟沙星等治疗性药物滞留在眼球表面的时间，降低或消除眼制剂对眼睛的刺痛和烧灼感。
背景技术：
迄今为止，治疗性药物的眼制剂一直是国际市场上眼制剂中的主导性产品。在我国，此类眼制剂更是独领风骚。因而，不论在美国还是在中国，市场上为治疗性药物设计的眼制剂较多。以著名跨国公司美国眼用制剂企业眼力健公司(Allergan)所生产的商品名为OCUFLOX的氧氟沙星滴眼液为例，该产品pH为6.4(pH范围6.0～6.8)，渗透压为300mOsm/kg。
表1. 眼力健公司氧氟沙星(ofloxacin)滴眼剂处方
正如美国专利4,382,892所描述的那样，氧氟沙星是一种优良的抗菌剂，已被广泛用于口服、眼部和其它外用治疗。但治疗用类似产品存在以下尚待改进之处(1)没有缓冲体系。酸碱度的改变会造成眼刺激。
(2)氧氟沙星等治疗性药物在眼球表面停留时间短、生物利用度低。
(3)氧氟沙星等治疗性药物和苯扎氯铵所引起的眼刺激。
发明内容
本发明的目的在于寻求一种适用于治疗性药物的眼制剂组方。
本发明的进一步目的在于通过使用缓冲营养系统和异分子共聚高分子材料(例如Pluronic F-127)，以得到可以润滑和营养眼球、延长氧氟沙星等治疗性药物在眼球表面的时间、并降低或消除对眼睛的刺痛和烧灼感的滴眼剂新配方。
由药用液态载体、有效治疗量的药物、缓冲系统和0.001％至25％的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成。
异分子共聚高分子材料为Pluronic F～127。
药用液态载体为按重量和/或体积75～100％水组成的液态载体。
有效治疗量的药物为抗感染药物或抗青光眼药物或抗过敏药物或其它药物。
抗感染药物为抗真菌剂那他霉素或抗病毒药或抗生素。
抗生素为妥布霉素或环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的浓度为0.01％至1.0％(W/W)。
氧氟沙星的浓度为0.1至0.5％。
抗青光眼药物为盐酸麻黄素、马来酸噻吗洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、左旋丁酮心安、美替洛尔、肾上腺素、盐酸匹罗卡品。
抗过敏药物为盐酸萘甲唑啉或盐酸四氢唑啉或盐酸羟甲唑啉或盐酸左卡巴斯汀或依美斯汀富马酸盐或色甘酸钠或洛草氨酸氨丁三醇或盐酸奥洛他定或抗感明。
其它药物为局部麻醉药或蛋白质或多肽或DNA。
缓冲系统为硼酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或枸椽酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为泊洛沙姆(poloxamers)或保丽视明(poloxamines)或羟丙甲基纤维素和/或亲水亲油平衡值HLB从5至35的其它表面活性剂。
将眼制剂组方用作滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂。
针对背景产品存在的问题，本发明人经过实验研究在保持其优点的基础上就以下几方面进行了重大改进。
1、设计并建立了缓冲营养体系，此体系包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠。加入该体系不仅消除了酸碱度波动所导致的眼剌激，也提高了眼用制剂的稳定性。
2、采用了由环氧乙烯和环氧丙烯异分子共聚高分子材料。使用这一材料可以增强组方对治疗药物的响应、缓和或降低或消除因治疗性药物和/或防腐剂所引起的眼刺激。
3、这一系统提高了生物利用度，减少了用药次数。
具体实施例方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案，而不是限止本发明的范围。
实验例1这一改进过的氧氟沙星眼用制剂处方也是一以水为溶剂的无菌、等渗的滴眼剂。处方含0.30％氧氟沙星、0.005％苯扎氯铵、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、Pluronic F-127和纯水。必要时加氢氧化钠调pH至6.2---6.6。
本处方使用了由环氧乙烯和环氧丙烯异分子聚合物。使用Pluronic F-127将使最终产品的眼刺激性减小、而疗效不变甚至更好。权利要求1组方中所提及的药用组份可以是抗感染药如抗真菌剂游霉素、抗病毒剂、抗生素如妥布霉素、环丙沙星和氧氟沙星等。
表2改进的氧氟沙星滴眼剂处方----1
实验例2表3改进的氧氟沙星滴眼剂处方---2
实验例3表4改进的氧氟沙星滴眼剂处方---3
实验例4表5改进的氧氟沙星滴眼剂处方---4
实验例5表6改进的氧氟沙星滴眼剂处方---5
临床药效学研究证明眼力健公司的氧氟沙星眼药水与本专利改进的氧氟沙星滴眼剂有明显差异。本专利改进的组方显著改进了生物利用度。与对照品每2-4小时需滴用一次相比较，本专利组方可延长至每4-6小时滴用一次。
表7眼泪液内氧氟沙星浓度的比较
眼刺激性评价眼刺激性评价证明眼力健公司的氧氟沙星眼药水与本专利改进的氧氟沙星滴眼剂时间相关的眼舒服度有明显差异(P＜0.01)。本专利改进的含Pluronic F-127的组方显著改进了零时和4小时的舒适度。
实验例6表8.改进的左旋氧氟沙星滴眼剂处方
实验例7表9改进的环丙沙星(ciprofloxacin)滴眼剂处方
实验例8表10改进的妥布霉素(tobramycin)滴眼剂处方
实验例9表11改进的那他霉素(natamycin)滴眼剂处方
实验例10表12改进的噻吗洛尔(timolol maleate)滴眼剂处方
实验例11表13改进的噻吗洛尔滴眼剂处方
实验例12表14改进的卡替洛尔(carteolol)滴眼剂处方
实验例13表15改进的倍他洛尔(betaxolol)滴眼剂处方
实验例14表16改进的左旋丁酮心安(levobunolol)滴眼剂处方
实验例15表17改进的丁酮心安滴眼剂处方
实验例16表18改进的美替洛尔(metipranolol)滴眼剂处方
实验例17表19改进的肾上腺素(epinephrine)滴眼剂处方
实验例18表20改进的肾上腺素滴眼剂处方
实验例19表21改进的肾上腺素滴眼剂处方
实验例20表22改进的匹罗卡品(pilocarpine)滴眼剂处方
实验例21表23改进的匹罗卡品滴眼剂处方
实验例22表24改进的匹罗卡品滴眼剂处方
实验例23表25改进的萘甲唑啉(naphazoline)滴眼剂处方
实验例24表26改进的四氢唑啉(tetrahvdrozoline)滴眼剂处方
实验例25表27改进的羟甲唑啉(oxymetazoline)滴眼剂处方
实验例26表28改进的左旋卡巴斯汀(levocabastine)滴眼剂处方
实验例27表29改进的依美司汀(emedastine)滴眼剂处方
实验例28表30改进的色甘酸钠(cromolyn sodium)滴眼剂处方
实验例29表31改进的氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)滴眼剂处方
实验例30表32改进的奥洛他定(olopatadine)滴眼剂处方
实验例31
表33改进的抗感明(pheniramine maleate)滴眼剂处方
权利要求
1.一种适用于治疗性药物的眼制剂组方，其特征是由药用液态载体、有效治疗量的药物、缓冲系统和0.001％至25％的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成。
2.根据权利要求1所述的组方，其特征是异分子共聚高分子材料为PluronicF-127。
3.根据权利要求1所述的组方，其特征是药用液态载体为按重量和/或体积75～100％水组成的液态载体。
4.根据权利要求1所述的组方，其特征是有效治疗量的药物为抗感染药物或抗青光眼药物或抗过敏药物或其它药物。
5.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗感染药物为抗真菌剂那他霉素或抗病毒药或抗生素。
6.根据权利要求5所述的组方，其特征是抗生素为妥布霉素或环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
7.根据权利要求6所述的组方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的浓度为0.01％至1.0％(W/W)。
8.根据权利要求6或7所述的组方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的浓度为0.1至0.5％。
9.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗青光眼药物为盐酸麻黄素或马来酸噻吗洛尔或卡替洛尔或倍他洛尔或左旋丁酮心安或美替洛尔或肾上腺素或盐酸匹罗卡品。
10.根据权利要求4所述的组方，其特征是抗过敏药物为盐酸萘甲唑啉或盐酸四氢唑啉或盐酸羟甲唑啉或盐酸左卡巴斯汀或依美斯汀富马酸盐或色甘酸钠或洛草氨酸氨丁三醇或盐酸奥洛他定或抗感明。
11.根据权利要求4所述的组方，其特征是其它药物为局部麻醉药或蛋白质或多肽或DNA。
12.根据权利要求1所述的组方，其特征是缓冲系统为硼酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或枸椽酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
13.根据权利要求1所述的组方，其特征是异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为泊洛沙姆(poloxamers)或保丽视明(poloxamines)或羟丙甲基纤维素和/或亲水亲油平衡值HLB从5至35的其它异分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
14.根据权利要求1所述组方的使用方法，其特征是将眼制剂组方用作滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂。
全文摘要
本发明涉及一种含氧氟沙星等有效治疗药物和药用辅料的滴眼剂。本发明选用异分子共聚高分子材料、缓冲营养系统以润滑营养眼球并延长滴眼剂滞留在眼球表面的时间，提高了生物利用度。与市售相应眼制剂比较，这种制剂能更好地铺展在眼球表面，降低或消除了眼制剂对眼睛的刺痛和烧灼感。
文档编号A61K31/5383GK1483478SQ0313224
公开日2004年3月24日 申请日期2003年8月2日 优先权日2003年8月2日
发明者程景才 申请人:无锡杰西医药科技有限公司
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