一种美金刚胺盐酸盐的制备方法
专利名称：一种美金刚胺盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种老年痴呆症(AD)治疗药物、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
美金刚胺盐酸盐，其化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，结构式 因为其结构中含有氨基，所以通常称之为美金刚胺盐酸盐。它是Merz公司研制的第一个对AD症有显著疗效的NMDA拮抗剂，它作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的NMDA拮抗剂。临床研究表明美金刚胺盐酸盐用于AD患者具有较好的耐受性，而且对重度的AD也有显著的疗效。乙酰胆碱酶抑制剂只能对中度AD适用，尚未见报道有药被证明可治疗重症AD。目前中国约有500万AD患者，因此可以预见美金刚胺盐酸盐有广泛的应用前景，该药将产生巨大的经济效益和社会效益。
关于美金刚胺盐酸盐的合成，美国专利US3391142公开了其合成方法，以1，3-二甲基金刚烷与液溴反应，得1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化，经苯提取，浓缩得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷后用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，经苯提取，浓缩得到美金刚胺，再经盐酸酸化，用乙醇/乙醚重结晶得到美金刚胺盐酸盐精品。
上述方法中第一步采用溴化，因反应过程中产生溴化氢气体，对人体易造成危害，而且对环境易造成污染，因此反应过程对设备通风性能要求较高，反应结束后必须将多余的溴还原；中国专利CN1335299，CN1400205也是以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料来制备本产品，也存在溴化的技术问题；第二步乙酰氨基化采用毒性较强的乙腈和浓硫酸，反应时有强热及红棕色烟雾放出，反应比较剧烈，危险性较高；乙酰氨基化和醇解两步的后处理均采用了对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；醇解过程中采用了价格昂贵的二甘醇作为供质子剂；重结晶过程采用了乙醇-乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸气难以冷凝，在将乙醚加到回流状态的乙醇过程中，造成乙醚大量挥发，损失极大并易引发燃烧爆炸事故，因而该文献方法需要改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，采用一种安全可靠的合成路线，在反应条件温和，危险性小的前提下得到高纯度的产品，并提供一种对环境和人体危险性更小的操作方法和萃取溶剂，使操作更安全。
本发明提供的美金刚胺盐酸盐的制备方法采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂作用下进行氯化反应，反应后产物用石油醚萃取、浓缩得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷。将1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应，反应液倒入水中，沉淀、过滤、水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，在不含醚键多元醇如乙二醇或丙三醇作溶剂下加入氢氧化钠，在10～200℃进行醇解反应，经乙酸乙酯萃取、浓缩、再通入干燥氯化氢气体盐酸化即得美金刚胺盐酸盐，经乙醇-乙酸乙酯重结晶得纯度较高的美金刚胺盐酸盐精品。其反应步骤为1、氯化反应
2、乙酰氨基化反应 3.醇解反应 4、盐酸化反应 其中氯化催化剂为无水三氯化铝，反应过程不断添加催化剂至无气泡逸出视为反应完全。
其中乙酰胺化的反应温度为20～120℃，搅拌回流反应，反应时间为0.5～5小时。反应较温和，反应时间短。
本发明在1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应后，倒入水中，静止过夜，析出固体，抽滤，水洗，得到得率较高的1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
本发明用乙酸乙酯代替苯或氯仿作为萃取溶剂，在操作上显示极大的安全，纯度及得率均较高。
本发明最后一步盐酸化通入干燥氯化氢气体所得晶体晶型好，纯度高。而且反应时间短。
本发明的有益效果是提供的美金刚胺盐酸盐的制备方法在现有技术的基础上，采用了一种安全可靠的操作方法，避免了溴化过程的剧烈反应并产生溴化氢气体，易造成环境污染等不利因素。重结晶过程所使用的溶剂用乙醇-乙酸乙酯代替乙醇-乙醚或氯仿。具有反应温和、反应时间短、操作方便、安全性好、晶型好、得率高、成本低、溶剂可回收套用等优势。适合美金刚胺盐酸盐的大生产。
具体实施例方式
实施例11-氯-3，5-二甲基金刚烷的合成1升三颈瓶，装上温度计，回流冷凝管，电磁搅拌装置，将1，3-二甲基金刚烷(120.0g)、叔丁基氯(100ml)、环己烷400ml，加入反应瓶中，室温搅拌下分次加入催化剂无水三氯化铝，每次0.5g(总计4.0g)，加入时间共计6小时，加完继续搅拌反应至无气泡逸出。用石油醚(60～90℃)萃取，水洗，分出有机层，用无水氯化钙干燥，溶液呈亮黄色。浓缩得黄色油状物为1-氯-3，5-二甲基金刚烷147.3g，不进行纯化可直接做下一步(实施例2)反应。
实施例21-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成在1000ml的圆底烧瓶中加入前步(实施例1)得到的1-氯-3，5-二甲基金刚烷147.3g和380.5g乙酰胺，加热温度控制在20～120℃，搅拌回流反应3小时，倒入1000ml水中，静止过夜，析出固体，抽滤，水洗，烘干得粗产品151.3g，用石油醚重结晶得白色针状晶体145.9g。两步产率共计89.0％。熔点为113.5～114.5℃。
实施例31-氨基-3，5-二甲基金刚胺盐酸盐的合成在1000ml圆底烧瓶中加入12.2g氢氧化钠和350ml丙三醇，加热至100～110℃，搅拌回流下至氢氧化钠全部溶解，溶液逐渐变黑，氢氧化钠溶解后加入145.9g 1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，搅拌回流下升温至150～160℃，在此温度下继续反应6小时。将反应物冷至室温后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，抽滤，浓缩得黄色油状物为1-氨基-3，5-二甲基金刚胺粗品。搅拌下通入干燥氯化氢气体，析出固体，抽滤，所得固体用乙醇-乙酸乙酯(3∶5v/v)混合溶剂重结晶，得白色固体即为1-氨基-3，5-二甲基金刚胺盐酸盐精品115.6g。得率85.5％，三步总收率为76.1％。熔点290～295℃(升华)。
权利要求
1.一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，其特征是采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂作用下进行氯化反应，制得1-氯-3，5-二甲基金刚烷；再将1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应，制得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷；用氢氧化钠和不含醚键的多元醇进行醇解，经乙酸乙酯萃取、浓缩，经盐酸化，即得产品美金刚胺盐酸盐；经乙醇-乙酸乙酯重结晶得到美金刚胺盐酸盐精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反应所用催化剂为无水三氯化铝。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反应，氯化反应后产物用石油醚萃取、浓缩，得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述乙酰胺化反应的反应温度为20～120℃，搅拌回流反应，反应时间为0.5～5小时，反应后，将反应液倒入水中，沉淀，过滤，水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述不含醚键的多元醇为乙二醇或丙三醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述盐酸化反应，是采用通入干燥氯化氢气体进行反应。
全文摘要
一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，属于老年痴呆症治疗药物、N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的制备方法。本发明采用1，3－二甲基金刚烷与叔丁基氯进行氯化反应，制得1－氯－3，5－二甲基金刚烷；再与乙酰胺直接反应，水中析出物在乙二醇或丙三醇作溶剂下加入氢氧化钠反应，经乙酸乙酯萃取、浓缩、再通入干燥氯化氢气体即得美金刚胺盐酸盐粗品，经乙醇－乙酸乙酯重结晶得纯度较高的美金刚胺盐酸盐精品。本发明避免了已公开专利使用溴化所需要的特殊设备，以及对环境和人体造成较大的危害。避免使用毒性较大的乙腈、苯、浓硫酸、氯仿等有毒溶剂，所用溶剂可以回收。具有反应条件温和、反应时间短、操作简便、安全性好、产率高等优势，适合大生产。
文档编号A61P25/00GK1488622SQ0313233
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月12日 优先权日2003年8月12日
发明者周杏琴, 项景德, 曹国宪, 胡名扬, 杨敏, 钦晓锋 申请人:江苏省原子医学研究所
技术领域：
本发明涉及一种老年痴呆症(AD)治疗药物、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
美金刚胺盐酸盐，其化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，结构式 因为其结构中含有氨基，所以通常称之为美金刚胺盐酸盐。它是Merz公司研制的第一个对AD症有显著疗效的NMDA拮抗剂，它作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的NMDA拮抗剂。临床研究表明美金刚胺盐酸盐用于AD患者具有较好的耐受性，而且对重度的AD也有显著的疗效。乙酰胆碱酶抑制剂只能对中度AD适用，尚未见报道有药被证明可治疗重症AD。目前中国约有500万AD患者，因此可以预见美金刚胺盐酸盐有广泛的应用前景，该药将产生巨大的经济效益和社会效益。
关于美金刚胺盐酸盐的合成，美国专利US3391142公开了其合成方法，以1，3-二甲基金刚烷与液溴反应，得1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化，经苯提取，浓缩得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷后用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，经苯提取，浓缩得到美金刚胺，再经盐酸酸化，用乙醇/乙醚重结晶得到美金刚胺盐酸盐精品。
上述方法中第一步采用溴化，因反应过程中产生溴化氢气体，对人体易造成危害，而且对环境易造成污染，因此反应过程对设备通风性能要求较高，反应结束后必须将多余的溴还原；中国专利CN1335299，CN1400205也是以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料来制备本产品，也存在溴化的技术问题；第二步乙酰氨基化采用毒性较强的乙腈和浓硫酸，反应时有强热及红棕色烟雾放出，反应比较剧烈，危险性较高；乙酰氨基化和醇解两步的后处理均采用了对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；醇解过程中采用了价格昂贵的二甘醇作为供质子剂；重结晶过程采用了乙醇-乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸气难以冷凝，在将乙醚加到回流状态的乙醇过程中，造成乙醚大量挥发，损失极大并易引发燃烧爆炸事故，因而该文献方法需要改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，采用一种安全可靠的合成路线，在反应条件温和，危险性小的前提下得到高纯度的产品，并提供一种对环境和人体危险性更小的操作方法和萃取溶剂，使操作更安全。
本发明提供的美金刚胺盐酸盐的制备方法采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂作用下进行氯化反应，反应后产物用石油醚萃取、浓缩得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷。将1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应，反应液倒入水中，沉淀、过滤、水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，在不含醚键多元醇如乙二醇或丙三醇作溶剂下加入氢氧化钠，在10～200℃进行醇解反应，经乙酸乙酯萃取、浓缩、再通入干燥氯化氢气体盐酸化即得美金刚胺盐酸盐，经乙醇-乙酸乙酯重结晶得纯度较高的美金刚胺盐酸盐精品。其反应步骤为1、氯化反应
2、乙酰氨基化反应 3.醇解反应 4、盐酸化反应 其中氯化催化剂为无水三氯化铝，反应过程不断添加催化剂至无气泡逸出视为反应完全。
其中乙酰胺化的反应温度为20～120℃，搅拌回流反应，反应时间为0.5～5小时。反应较温和，反应时间短。
本发明在1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应后，倒入水中，静止过夜，析出固体，抽滤，水洗，得到得率较高的1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
本发明用乙酸乙酯代替苯或氯仿作为萃取溶剂，在操作上显示极大的安全，纯度及得率均较高。
本发明最后一步盐酸化通入干燥氯化氢气体所得晶体晶型好，纯度高。而且反应时间短。
本发明的有益效果是提供的美金刚胺盐酸盐的制备方法在现有技术的基础上，采用了一种安全可靠的操作方法，避免了溴化过程的剧烈反应并产生溴化氢气体，易造成环境污染等不利因素。重结晶过程所使用的溶剂用乙醇-乙酸乙酯代替乙醇-乙醚或氯仿。具有反应温和、反应时间短、操作方便、安全性好、晶型好、得率高、成本低、溶剂可回收套用等优势。适合美金刚胺盐酸盐的大生产。
具体实施例方式
实施例11-氯-3，5-二甲基金刚烷的合成1升三颈瓶，装上温度计，回流冷凝管，电磁搅拌装置，将1，3-二甲基金刚烷(120.0g)、叔丁基氯(100ml)、环己烷400ml，加入反应瓶中，室温搅拌下分次加入催化剂无水三氯化铝，每次0.5g(总计4.0g)，加入时间共计6小时，加完继续搅拌反应至无气泡逸出。用石油醚(60～90℃)萃取，水洗，分出有机层，用无水氯化钙干燥，溶液呈亮黄色。浓缩得黄色油状物为1-氯-3，5-二甲基金刚烷147.3g，不进行纯化可直接做下一步(实施例2)反应。
实施例21-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成在1000ml的圆底烧瓶中加入前步(实施例1)得到的1-氯-3，5-二甲基金刚烷147.3g和380.5g乙酰胺，加热温度控制在20～120℃，搅拌回流反应3小时，倒入1000ml水中，静止过夜，析出固体，抽滤，水洗，烘干得粗产品151.3g，用石油醚重结晶得白色针状晶体145.9g。两步产率共计89.0％。熔点为113.5～114.5℃。
实施例31-氨基-3，5-二甲基金刚胺盐酸盐的合成在1000ml圆底烧瓶中加入12.2g氢氧化钠和350ml丙三醇，加热至100～110℃，搅拌回流下至氢氧化钠全部溶解，溶液逐渐变黑，氢氧化钠溶解后加入145.9g 1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，搅拌回流下升温至150～160℃，在此温度下继续反应6小时。将反应物冷至室温后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，抽滤，浓缩得黄色油状物为1-氨基-3，5-二甲基金刚胺粗品。搅拌下通入干燥氯化氢气体，析出固体，抽滤，所得固体用乙醇-乙酸乙酯(3∶5v/v)混合溶剂重结晶，得白色固体即为1-氨基-3，5-二甲基金刚胺盐酸盐精品115.6g。得率85.5％，三步总收率为76.1％。熔点290～295℃(升华)。
权利要求
1.一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，其特征是采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂作用下进行氯化反应，制得1-氯-3，5-二甲基金刚烷；再将1-氯-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应，制得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷；用氢氧化钠和不含醚键的多元醇进行醇解，经乙酸乙酯萃取、浓缩，经盐酸化，即得产品美金刚胺盐酸盐；经乙醇-乙酸乙酯重结晶得到美金刚胺盐酸盐精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反应所用催化剂为无水三氯化铝。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氯化反应，氯化反应后产物用石油醚萃取、浓缩，得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述乙酰胺化反应的反应温度为20～120℃，搅拌回流反应，反应时间为0.5～5小时，反应后，将反应液倒入水中，沉淀，过滤，水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述不含醚键的多元醇为乙二醇或丙三醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述盐酸化反应，是采用通入干燥氯化氢气体进行反应。
全文摘要
一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，属于老年痴呆症治疗药物、N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的制备方法。本发明采用1，3－二甲基金刚烷与叔丁基氯进行氯化反应，制得1－氯－3，5－二甲基金刚烷；再与乙酰胺直接反应，水中析出物在乙二醇或丙三醇作溶剂下加入氢氧化钠反应，经乙酸乙酯萃取、浓缩、再通入干燥氯化氢气体即得美金刚胺盐酸盐粗品，经乙醇－乙酸乙酯重结晶得纯度较高的美金刚胺盐酸盐精品。本发明避免了已公开专利使用溴化所需要的特殊设备，以及对环境和人体造成较大的危害。避免使用毒性较大的乙腈、苯、浓硫酸、氯仿等有毒溶剂，所用溶剂可以回收。具有反应条件温和、反应时间短、操作简便、安全性好、产率高等优势，适合大生产。
文档编号A61P25/00GK1488622SQ0313233
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月12日 优先权日2003年8月12日
发明者周杏琴, 项景德, 曹国宪, 胡名扬, 杨敏, 钦晓锋 申请人:江苏省原子医学研究所
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