20(R)－人参皂苷－Rg的制作方法
专利名称：20(R)－人参皂苷－Rg的制作方法
技术领域：
本发明涉及20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压的药物中的应用。
背景技术：
随着人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变，心脑血管病已成为一个全球性的健康问题，冠心病、卒中的死亡率在世界范围分别居第1、3位，高血压一直被认为是卒中的主要危险因素。新型有效的防治高血压病药物的开发已刻不容缓。
20(R)-人参皂苷-Rg3是从人参中分离提取的四环三萜类人参二醇型皂苷单体。
20(R)-人参皂苷-Rg3结构式(R-glu-o-glu；R1-CH3；R2-OH)据报道，Rg3具有抗肿瘤、抑制新生血管生成、抗炎等作用，但关于20(R)-人参皂苷-Rg3具有预防或治疗高血压病的作用未见报道；鉴于此，本发明人通过大量的实验研究，惊奇地发现20(R)-人参皂苷-Rg3具有预防或治疗高血压病的医药用途。
发明内容
本发明提供了20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压病的药物中的应用。
本发明提供了含有20(R)-人参皂苷-Rg3的治疗高血压病的药物组合物。
20(R)-人参皂苷-Rg3在用于治疗或预防高血压时其使用剂量范围为20mg～400mg，优选剂量范围为60mg～200mg。
本发明中使用的20(R)-人参皂苷-Rg3可以单独使用或以药物组合物形式使用。药物组合物包括作为活性成分的20(R)-人参皂苷-Rg3及药用载体。该药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉途径给药。药物组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂的形式存在。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列试验证实了20(R)-人参皂苷-Rg3具有治疗或预防高血压病的作用，但并不限于此试验(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。试验所用的20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供，经HPLC检测含量□90％，对照品由山东省天然药物工程技术研究中心分析研究室提供。
具体实施例方式
制备实施例1注射用制剂制备实施例称取1.00g 20(R)-人参皂苷-Rg3，加入20ml正丁醇和30ml的丙二醇使皂苷完全融解，将0.15g盐酸丁卡因、0.02g的枸橼酸加入到40ml注射用水中，使完全溶解，并将上述水溶液加入到药物溶液中，混合均匀；以硼砂和硼酸调节pH值为5.5±1.0；加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于7ml西林瓶中，每支装量2ml(分装好的注射剂可以直接压塞、压铝盖成针剂；或经冻干机冻干制成冻干粉针。)。
试验例120(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠血压的影响(1)材料20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果将大鼠随机分为假手术组(等容量溶剂)，模型对照组(等容量溶剂)，20(R)-人参皂苷-Rg3小剂量组(2mg/kg)，20(R)-人参皂苷-Rg3中剂量组(4mg/kg)，20(R)-人参皂苷-Rg3大剂量组(40mg/kg)，每组10只。禁食12小时后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，气管插管，腹位置于恒温手术台，在左背腰切口腹膜外避开肾神经分离肾动脉，用套橡皮管的小动脉夹，完全阻断左肾动脉血流，暂时封闭切口，保持呼吸道通畅，直肠体温控在37.5□，静置4h，改仰卧位固定。于颈动脉插管(PE50)，经压力换能器记录动脉血压于Powerlab(8sp)。在阻断肾血流4h后开始记录对照基础血压曲线，稳定后放开肾动脉夹，可见动脉血压逐渐上升，约3～6min趋于稳定(如MAP达不到14.5KPa则弃之)。术后各组动物静脉滴注(用输液泵注射)相应药物(给药体积3ml，30min滴完)。记录给药前及给药后1，5，10，15，30min时的收缩压、舒张压及心率变化。
结果如表1、表2所示，不同剂量的20(R)-人参皂苷-Rg3明显降低实验性高血压大鼠的收缩压、舒张压，但对心率变化无影响。
表1 20(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠收缩压的影响(X±s，n＝10)收缩压(mmHg)分组1min 5min 10min 15min 30min正常对照组 125±16129±18 126±15 124±15 126±18模型对照组 193±21##196±23##195±25##194±21##196±24##大剂量组186±26165±15*136±16**128±28**127±18**中剂量组197±17178±28*156±26**138±28**132±28**小剂量组189±19179±19*161±16**157±18**147±19**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与正常对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01表2 20(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠舒张压的影响(X±s，n＝10)舒张压(mmHg)分组1min5min10min15min 30min正常对照组 85±11 89±12 86±13 84±12 86±11模型对照组 132±22##136±21##135±23##134±22##136±21##大剂量组 116±23*106±19*97±17**88±27**81±17**中剂量组 126±13 117±25*106±25**92±24**83±26**小剂量组 127±14 117±14*107±16**102±14**98±16**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与正常对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01试验例220(R)-人参皂苷-Rg3的舒张血管作用(1)材料20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供。
去氧肾上腺素(PE)注射液，上海禾丰制药有限公司生产；除特殊说明外，上述药物均于实验开始前用K-H液配制成梯度稀释液备用。
实验动物成年实验用家兔，性别不拘，体重250kg～300kg，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。
(2)方法按李安龙，叶益新.羟苯氨酮的舒张血管作用及其机理研究.药学学报，2002，37(1)10～3所述的方法，将家兔击打头部、颈动脉放血处死，取肾动脉，置入富氧的K-H溶液中。除去血管外脂肪和粘膜后，以螺旋状连续剪成5mm×20mm的血管条，一端固定于含K-H液的5ml浴槽底部，另一端固定于量程为5g的张力换能器上，整个血管条自始至终浸泡于K-H液中，连续充以95％O2与5％CO2混合气，浴槽与恒温水浴连接，以(37.0±0.5)□循环水温育。换能器接Powerlab生理记录仪，加1.5g前负荷，平衡60～90min，每隔15min换液1次。血管张力稳定后，加入不同浓度20(R)-人参皂苷-Rg3，观察20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响；加血管收缩剂去氧肾上腺素(PE)后加20(R)-人参皂苷-Rg3，观察20(R)-人参皂苷-Rg3对PE所致血管条收缩的影响。
(3)结果A、20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响结果如表3所示，不同终浓度的20(R)-人参皂苷-Rg3可降低血管条收缩幅度，舒张血管，与空白对照组、溶剂对照组均有显著性差异。
表3 20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响(X±s，n＝6)浓度C收缩幅度(g)(mg/100ml)溶剂 20(R)-人参皂苷-Rg3空白对照组1.6±0.5 1.7±0.60.5 1.6±0.3 1.5±0.61 1.5±0.5 1.2±0.6*2 1.4±0.5 1.0±0.5**#4 1.2±0.5 0.7±0.2**#8 1.2±0.3 0.3±0.1**##与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与溶剂对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01B、20(R)-人参皂苷-Rg3拮抗PE的缩血管作用结果如表4所示，PE促进血管条收缩，不同终浓度的20(R)-人参皂苷-Rg3可以拮抗PE的缩血管作用，舒张血管，与PE对照组比较有显著性差异。
表4 20(R)-人参皂苷-Rg3拮抗PE的缩血管作用(X±s，n＝6)浓度C 收缩幅度(g)(mg/100ml)溶剂20(R)-人参皂苷-Rg3空白对照组1.6±0.51.7±0.6PE对照组 3.5±1.83.6±1.70.5 3.6±1.42.8±1.41 3.5±1.42.4±1.2*2 3.4±1.61.6±0.6**4 3.2±1.61.2±0.7**8 3.0±0.80.7±0.5**与PE对照组比较*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1. 20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于20(R)-人参皂苷-Rg3的使用剂量范围为20mg～400mg。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于20(R)-人参皂苷-Rg3的使用剂量优选为60mg～200mg。
4.含有20(R)-人参皂苷-Rg3的用于治疗或预防高血压的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，该组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉途径给药。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂、霜剂、软膏、喷雾剂、口嚼剂或贴剂等形式存在。
全文摘要
本发明提供了20(R)－人参皂苷－Rg
文档编号A61K31/7028GK1569012SQ0313296
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月24日 优先权日2003年7月24日
发明者田京伟, 傅风华, 蒋王林, 王超云 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
技术领域：
本发明涉及20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压的药物中的应用。
背景技术：
随着人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变，心脑血管病已成为一个全球性的健康问题，冠心病、卒中的死亡率在世界范围分别居第1、3位，高血压一直被认为是卒中的主要危险因素。新型有效的防治高血压病药物的开发已刻不容缓。
20(R)-人参皂苷-Rg3是从人参中分离提取的四环三萜类人参二醇型皂苷单体。
20(R)-人参皂苷-Rg3结构式(R-glu-o-glu；R1-CH3；R2-OH)据报道，Rg3具有抗肿瘤、抑制新生血管生成、抗炎等作用，但关于20(R)-人参皂苷-Rg3具有预防或治疗高血压病的作用未见报道；鉴于此，本发明人通过大量的实验研究，惊奇地发现20(R)-人参皂苷-Rg3具有预防或治疗高血压病的医药用途。
发明内容
本发明提供了20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压病的药物中的应用。
本发明提供了含有20(R)-人参皂苷-Rg3的治疗高血压病的药物组合物。
20(R)-人参皂苷-Rg3在用于治疗或预防高血压时其使用剂量范围为20mg～400mg，优选剂量范围为60mg～200mg。
本发明中使用的20(R)-人参皂苷-Rg3可以单独使用或以药物组合物形式使用。药物组合物包括作为活性成分的20(R)-人参皂苷-Rg3及药用载体。该药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉途径给药。药物组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂的形式存在。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列试验证实了20(R)-人参皂苷-Rg3具有治疗或预防高血压病的作用，但并不限于此试验(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。试验所用的20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供，经HPLC检测含量□90％，对照品由山东省天然药物工程技术研究中心分析研究室提供。
具体实施例方式
制备实施例1注射用制剂制备实施例称取1.00g 20(R)-人参皂苷-Rg3，加入20ml正丁醇和30ml的丙二醇使皂苷完全融解，将0.15g盐酸丁卡因、0.02g的枸橼酸加入到40ml注射用水中，使完全溶解，并将上述水溶液加入到药物溶液中，混合均匀；以硼砂和硼酸调节pH值为5.5±1.0；加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于7ml西林瓶中，每支装量2ml(分装好的注射剂可以直接压塞、压铝盖成针剂；或经冻干机冻干制成冻干粉针。)。
试验例120(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠血压的影响(1)材料20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果将大鼠随机分为假手术组(等容量溶剂)，模型对照组(等容量溶剂)，20(R)-人参皂苷-Rg3小剂量组(2mg/kg)，20(R)-人参皂苷-Rg3中剂量组(4mg/kg)，20(R)-人参皂苷-Rg3大剂量组(40mg/kg)，每组10只。禁食12小时后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，气管插管，腹位置于恒温手术台，在左背腰切口腹膜外避开肾神经分离肾动脉，用套橡皮管的小动脉夹，完全阻断左肾动脉血流，暂时封闭切口，保持呼吸道通畅，直肠体温控在37.5□，静置4h，改仰卧位固定。于颈动脉插管(PE50)，经压力换能器记录动脉血压于Powerlab(8sp)。在阻断肾血流4h后开始记录对照基础血压曲线，稳定后放开肾动脉夹，可见动脉血压逐渐上升，约3～6min趋于稳定(如MAP达不到14.5KPa则弃之)。术后各组动物静脉滴注(用输液泵注射)相应药物(给药体积3ml，30min滴完)。记录给药前及给药后1，5，10，15，30min时的收缩压、舒张压及心率变化。
结果如表1、表2所示，不同剂量的20(R)-人参皂苷-Rg3明显降低实验性高血压大鼠的收缩压、舒张压，但对心率变化无影响。
表1 20(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠收缩压的影响(X±s，n＝10)收缩压(mmHg)分组1min 5min 10min 15min 30min正常对照组 125±16129±18 126±15 124±15 126±18模型对照组 193±21##196±23##195±25##194±21##196±24##大剂量组186±26165±15*136±16**128±28**127±18**中剂量组197±17178±28*156±26**138±28**132±28**小剂量组189±19179±19*161±16**157±18**147±19**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与正常对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01表2 20(R)-人参皂苷-Rg3对实验性高血压大鼠舒张压的影响(X±s，n＝10)舒张压(mmHg)分组1min5min10min15min 30min正常对照组 85±11 89±12 86±13 84±12 86±11模型对照组 132±22##136±21##135±23##134±22##136±21##大剂量组 116±23*106±19*97±17**88±27**81±17**中剂量组 126±13 117±25*106±25**92±24**83±26**小剂量组 127±14 117±14*107±16**102±14**98±16**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与正常对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01试验例220(R)-人参皂苷-Rg3的舒张血管作用(1)材料20(R)-人参皂苷-Rg3由山东省天然药物工程技术研究中心药物化学研究室提供。
去氧肾上腺素(PE)注射液，上海禾丰制药有限公司生产；除特殊说明外，上述药物均于实验开始前用K-H液配制成梯度稀释液备用。
实验动物成年实验用家兔，性别不拘，体重250kg～300kg，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。
(2)方法按李安龙，叶益新.羟苯氨酮的舒张血管作用及其机理研究.药学学报，2002，37(1)10～3所述的方法，将家兔击打头部、颈动脉放血处死，取肾动脉，置入富氧的K-H溶液中。除去血管外脂肪和粘膜后，以螺旋状连续剪成5mm×20mm的血管条，一端固定于含K-H液的5ml浴槽底部，另一端固定于量程为5g的张力换能器上，整个血管条自始至终浸泡于K-H液中，连续充以95％O2与5％CO2混合气，浴槽与恒温水浴连接，以(37.0±0.5)□循环水温育。换能器接Powerlab生理记录仪，加1.5g前负荷，平衡60～90min，每隔15min换液1次。血管张力稳定后，加入不同浓度20(R)-人参皂苷-Rg3，观察20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响；加血管收缩剂去氧肾上腺素(PE)后加20(R)-人参皂苷-Rg3，观察20(R)-人参皂苷-Rg3对PE所致血管条收缩的影响。
(3)结果A、20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响结果如表3所示，不同终浓度的20(R)-人参皂苷-Rg3可降低血管条收缩幅度，舒张血管，与空白对照组、溶剂对照组均有显著性差异。
表3 20(R)-人参皂苷-Rg3对正常血管条张力变化的影响(X±s，n＝6)浓度C收缩幅度(g)(mg/100ml)溶剂 20(R)-人参皂苷-Rg3空白对照组1.6±0.5 1.7±0.60.5 1.6±0.3 1.5±0.61 1.5±0.5 1.2±0.6*2 1.4±0.5 1.0±0.5**#4 1.2±0.5 0.7±0.2**#8 1.2±0.3 0.3±0.1**##与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与溶剂对照组比较#P＜0.05，##P＜0.01B、20(R)-人参皂苷-Rg3拮抗PE的缩血管作用结果如表4所示，PE促进血管条收缩，不同终浓度的20(R)-人参皂苷-Rg3可以拮抗PE的缩血管作用，舒张血管，与PE对照组比较有显著性差异。
表4 20(R)-人参皂苷-Rg3拮抗PE的缩血管作用(X±s，n＝6)浓度C 收缩幅度(g)(mg/100ml)溶剂20(R)-人参皂苷-Rg3空白对照组1.6±0.51.7±0.6PE对照组 3.5±1.83.6±1.70.5 3.6±1.42.8±1.41 3.5±1.42.4±1.2*2 3.4±1.61.6±0.6**4 3.2±1.61.2±0.7**8 3.0±0.80.7±0.5**与PE对照组比较*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1. 20(R)-人参皂苷-Rg3在制备治疗或预防高血压病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于20(R)-人参皂苷-Rg3的使用剂量范围为20mg～400mg。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于20(R)-人参皂苷-Rg3的使用剂量优选为60mg～200mg。
4.含有20(R)-人参皂苷-Rg3的用于治疗或预防高血压的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，该组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉途径给药。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂、霜剂、软膏、喷雾剂、口嚼剂或贴剂等形式存在。
全文摘要
本发明提供了20(R)－人参皂苷－Rg
文档编号A61K31/7028GK1569012SQ0313296
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月24日 优先权日2003年7月24日
发明者田京伟, 傅风华, 蒋王林, 王超云 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
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