加压下制备鸟嘌呤的方法
专利名称：加压下制备鸟嘌呤的方法
技术领域：
本发明涉及在加压下用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤(2-氨基-1，9-二氢嘌呤-6-酮)的方法。
作为合成药理活性化合物、尤其是抗病毒化合物的中间体，核酸碱基鸟嘌呤具有重要价值。例如，鸟嘌呤是阿昔洛韦必需的前体，依据DE-A-35 44 461，阿昔洛韦适于治疗病毒感染。
从文献中可知，4，5-二氨基嘧啶硫酸盐与甲酰胺反应可得到相应的嘌呤(Robins等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)75(1953)263).鸟嘌呤是用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHP硫酸盐)合成的。
根据DE-A-37 29 471，将TAHP硫酸盐在甲酰胺中的悬浮液在最高200℃加热，同时蒸馏除去反应中形成的水，可获得鸟嘌呤。
此方法的一个缺点是，甲酰胺在反应所需的高温下会部分分解，导致不仅生成了一氧化碳和氨，还生成了污染了的鸟嘌呤粗产物，必须在纯化方面付出昂贵的费用。因为其游离形式不稳定，TAPH需要以其硫酸盐的形式使用，这会生成大量的无机盐，这是此方法的另一个缺点。
根据EP-A-0 415 028，用TAHP硫酸盐与碱金属甲酸盐和甲酸反应可得到鸟嘌呤。虽然此方法避免了使用甲酰胺带来的缺点，然而，在反应混合物中，它也不可避免地产生了对经济和生态都不利的、碱金属硫酸盐形式的、大量的盐。
在上述基于TAHP硫酸盐的方法中，2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(下文称为DAFHP)是制备过程中的中间体，其就地反应生成鸟嘌呤。
根据DE-A-41 36 114，用分离的DAFHP作为原料，通过在甲酰胺中加热到至少140℃，也可以获得鸟嘌呤。DAFHP与甲酰胺之间的比例是1∶2-1∶3。可向反应混合物中加入最高10％的甲酸。在此方法中使用的DAFHP可依据例如EP-A-0 267 594中描述的方法获得，其中是将2，4-二氨基-6-羟基-5-硝基嘧啶催化氢化并且转化成TAHP硫酸盐。为了以高产率获得DAFHP，氢化后，将反应混合物用甲酸处理，如果需要的话加入无机酸。虽然在DE-A-41 36 114中描述的方法不含盐，然而，它也有上述伴随使用甲酰胺的缺点(例如分解、代价很高的终产物纯化)。依据DE-A-41 36 114所描述的方法获得的鸟嘌呤分析纯度(HPLC)低于98.0％。纯化后，产率因此降低了。
根据德国专利申请P19839013.0，通过将分离的DAFHP在煮沸的甲酸中加热，需要时，可加入少量水来稀释甲酸，也可以制备鸟嘌呤。此制备过程需要高达20小时的反应时间。
上述所有方法不但都具有所述的工艺过程方面的缺点，而且其产物中往往还含有高浓度的副产物，甚至在活性炭存在下进行过一次或多次再沉淀后也是如此，此副产物在366nm处发荧光，并且可通过薄层色谱检测到。
因此，本发明的目的是提供制备鸟嘌呤的工业方法，其中不存在现有技术中的上述缺点，并且能以高的时空产率和极高的纯度制备得到鸟嘌呤。
依据本发明，通过用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤的方法，能达到本发明的目的，其中是在加压下在高于甲酸沸点的温度下，将分离的DAFHP在浓甲酸中环缩合，如果需要的话，该反应可在催化量的起还原剂作用的添加剂存在下进行。所用的分离的DAFHP可通过，例如在EP-A-0 267 594中描述的方法容易地获得。
在本发明的方法中，意想不到的是，相对于德国专利申请P19839013.0中所述的反应温度，反应温度小量的增加以及在加压下使用纯甲酸可使DAFHP在令人惊讶短的反应时间内实际上环缩合完全，并且后处理后，可获得高纯度的鸟嘌呤。
非常令人惊讶的是，我们还发现，加入起还原剂作用的添加剂，能使生成的鸟嘌呤纯度显著改善，在发荧光的副产物方面更是如此，处理后获得的纯化鸟嘌呤实际上不含有副产物。
在本发明所述的方法中，起还原剂作用的添加剂可以是硫的低价含氧酸的碱金属或碱土金属盐，非常特别优选的是例如亚硫酸钠或连二亚硫酸钠。
基于所用的DAFHP，本发明的方法可使用最高7.5％摩尔的硫的低价含氧酸盐。
此外，也可以使用具有还原作用的贵金属，优选元素周期表中第VIII过渡族的贵金属，如果需要的话，其可以金属形式在载体上使用。在本发明的该方法变化形式中，特别优选使用金属形式的钯或铂，尤其是与作为载体的碳一起使用。
基于所用的DAFHP，本发明的方法可使用最高10％重量的固定在载体上的贵金属，其含湿量(水分含量)可最高达50％，并且基于催化剂的干重计，可含有最高达10％的贵金属。
在使用前，可以将此潮湿的、载体上的催化剂中的残余物、粘着的水分除去，例如通过用浓甲酸洗涤来除去，然后在用甲酸湿润的同时使用，但是由于操作比较复杂，此处理过程没有带来任何显著优点。
然而，我们惊奇地发现，所用的载体上的贵金属催化剂可以采用市售产品，即含有水分的产品，其中基于载体催化剂的干重计，贵金属的含量优选最高达5％。
此外，为了新的DAFHP环缩合，在粗产物纯化期间分离的载体上的贵金属催化剂能容易地多次使用，而没有什么明显不利之处，或者可以加入少量的新鲜催化剂来补充。
在优选的实施方案中，将分离的DAFHP、起还原剂作用的添加剂和市售的浓甲酸混合，在合适的压力反应器中加热到110-140℃。优选的反应温度是120-130℃，反应时间一般为3-8小时，优选4-6小时。
较短的反应时间会由于DAFHP反应不完全而使产率损失很多，而较长的反应时间，虽然原则上是可以的，但对产率没有明显改善。此外，较长的反应时间还有背于本发明高的时空产率目标。
低的反应温度会由于DAFHP转化缓慢而使反应时间延长，而较高的反应温度则会使所用的甲酸分解速度明显加快，因此是不经济的。
现已惊奇地发现，依据本发明的方法，允许在很高的时空产率以较高的浓度使用DAFHP，毫无疑问这是本发明的一个特别优点。
在优选的实施方案中，反应混合物的重量摩尔浓度(基于DAFPH计)为1.5-2.8，优选1.7-2.2。在这些条件下，使用的反应混合物能非常容易搅拌的。
本发明方法获得的时空产率是例如在EP-A-0 415 028中获得的时空产率的4倍以上。在环缩合过程中，不需要限制反应压力，此反应压力是依靠合适的技术手段由所选的反应温度和甲酸的轻度分解所建立起来的，虽然由于实际原因，可以限制反应压力而没有不利之处，例如压力为2-20bar，优选4-6bar。
在本发明的方法中，当反应完全后，将甲酸和水蒸馏除去，优选减压蒸馏除去。这样回收的含水甲酸非常纯，可用于其它反应中。尤其是，回收的含水甲酸可用于制备DAFHP原料，这是本发明方法的另一个优点。
获得的鸟嘌呤粗产物可用已知方法纯化，在优选的实施方案中，如果需要的话，可将含有载体的贵金属催化剂方便地除去。
在非常优选的纯化鸟嘌呤粗产物的方法变化形式中，是将鸟嘌呤粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，过滤除去存在的任何载体上的贵金属催化剂并且洗涤，用活性炭处理溶液或如果已经进行过过滤则处理获得的所有滤液。然后，通常用沉淀法分离鸟嘌呤，优选用如DE-A-37 23 874所述的皂化沉淀法分离。本发明的方法能以非常好的产率获得鸟嘌呤粗产物，例如理论量的98％。
纯化后，作为非常纯的终产物，鸟嘌呤能以一般为理论量的92％或更高的优良产率获得，分析(HPLC)表明，获得的鸟嘌呤纯度在99.8％以上。
将这些纯的鸟嘌呤进行薄层色谱(TLC)分析，与用EP-A-0 415028所描述的方法制备的鸟嘌呤相对照，其中将作为对照的鸟嘌呤用活性炭纯化2次，每次用30％重量的活性炭(基于所用的鸟嘌呤的重量计)，并且还用如DE-A-37 23 874所述的皂化沉淀法纯化，结果表明，用本发明的方法获得的纯化鸟嘌呤没有检测到任何发荧光的副产物。
依据本发明方法制备的鸟嘌呤可用作合成药理活性化合物的中间体。
下面的实施例是为了更详细地说明本发明，但不是将本发明限制为这些实施例。对比例将333.3g甲酸(强度为98-100％)置于安装有旋转搅拌器的玻璃高压釜中，搅拌下，加入101.4g(0.6mol)DAFHP，每次加一点(基于DAFHP计，质量摩尔浓度为1.8)，将混合物加热到120℃，然后将此可轻易搅拌的悬浮液在此温度下加热6小时。
在反应期间，通过逐渐释放压力而将压力维持在4-5bar。
冷却后，取出悬浮液，在水泵真空下将甲酸和水差不多完全蒸馏除去。
用已知方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物，即，将粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，用活性炭处理(30％重量)，然后皂化沉淀。
用这种方法将粗产物纯化一次后，得到了84.0g(理论量的92.6％)分析纯度(HPLC)为99.8％的鸟嘌呤。
与依据EP-A-0 415 028所描述的方法制备的、并且纯化两次的参考产物所进行的定量TLC对比表明，其中发荧光的副产物的浓度相同。实施例1将333.3g甲酸(强度为98-100％)置于玻璃高压釜中，搅拌下，加入101.4g(0.6mol)DAFHP，每次加一点(基于DAFHP计，质量摩尔浓度为1.8)，加入4.0g Pd/C催化剂(含湿量(水分含量)为50％，Pd含量5％)。
将混合物在玻璃高压釜中加热到120℃，然后将此可轻易搅拌的悬浮液在此温度下加热5小时，通过逐渐释放压力而将建立的压力维持在4-5bar。
冷却并且放气后，取出反应混合物，通过在水泵真空中蒸馏将混合物中的甲酸和水差不多完全除去。
通过HPLC检测表明，以这种方法获得的鸟嘌呤粗产物中没有剩余的DAFHP，用已知方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物，即，将粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，用活性炭处理(10％重量)，然后皂化沉淀。
用这种方法将粗产物纯化一次后，得到了85.2g(理论量的94.0％)分析纯度(依据HPLC)为99.9％的鸟嘌呤。
对此纯鸟嘌呤进行的薄层色谱分析表明，其中没有任何发荧光的副产物。实施例2重复实施例1中的操作，其中使用3.8g亚硫酸钠(5.0％摩尔)，并且反应混合物是在123℃加热5小时。
将以这种方式获得的反应混合物按照实施例1的方法进行处理，并且用30％重量的活性炭按照实施例1的方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物(HPLC检测表明，剩余的DAFHP的含量为0.3％)。
以这种方式获得的纯鸟嘌呤(84.4g，相应于理论量的93.1％)的分析纯度为99.8％(HPLC)，与所述纯化两次的参考产物所进行的定量TLC对比表明，其中仅含有极少量的发荧光的副产物。
权利要求
1.用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶作为原料制备鸟嘌呤的方法，其中包括在升高的温度和加压下以及在起还原剂作用的添加剂的存在或不存在下，将分离的2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶在甲酸中反应来得到鸟嘌呤。
2.根据权利要求1的方法，其中使用硫的低价含氧酸的碱金属或碱土金属盐作为起还原剂作用的添加剂。
3.根据权利要求1的方法，其中使用以金属或合适载体物质上的金属形式提供的元素周期表中第VIII过渡族的贵金属作为起还原剂作用的添加剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所用的贵金属催化剂是钯或铂。
5.根据任一在前权利要求的方法，其中使用碳作为贵金属载体。
6.根据任一在前权利要求的方法，其中反应在110-140℃下进行。
7.根据任一在前权利要求的方法，其中进行反应的压力至少是，甲酸在自生压力下加热到110-140℃温度时所建立起来的压力。
8.根据任一在前权利要求的方法，其中反应时间为3-8小时，优选4-6小时。
9.根据任一在前权利要求的方法，其中2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶在反应混合物中的重量摩尔浓度为1.5-2.8，优选1.7-2.2。
10.根据任一在前权利要求的方法，其中使用浓甲酸。
11.根据任一在前权利要求的方法，其中在反应完全后将甲酸和水减压蒸馏除去，生成的鸟嘌呤在碱性水溶液中使用活性炭用已知方法纯化，随后用沉淀法分离，优选用皂化沉淀法分离。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求的方法制备的鸟嘌呤在合成药物活性化合物中作为中间体的用途。
全文摘要
本发明涉及制备鸟嘌呤的方法,其中在升高的温度和加压下以及在没有甲酰胺存在下,将2,4－二氨基－5－甲酰氨基－6－羟基嘧啶(DAFHP)在浓甲酸中反应,如果需要的话,反应在催化量的起还原剂作用的添加剂存在下进行。
文档编号A61P31/12GK1262273SQ9912105
公开日2000年8月9日 申请日期1999年12月15日 优先权日1998年12月16日
发明者C·泰斯, S·布鲁恩 申请人:德古萨－希尔斯股份公司
技术领域：
本发明涉及在加压下用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤(2-氨基-1，9-二氢嘌呤-6-酮)的方法。
作为合成药理活性化合物、尤其是抗病毒化合物的中间体，核酸碱基鸟嘌呤具有重要价值。例如，鸟嘌呤是阿昔洛韦必需的前体，依据DE-A-35 44 461，阿昔洛韦适于治疗病毒感染。
从文献中可知，4，5-二氨基嘧啶硫酸盐与甲酰胺反应可得到相应的嘌呤(Robins等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)75(1953)263).鸟嘌呤是用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHP硫酸盐)合成的。
根据DE-A-37 29 471，将TAHP硫酸盐在甲酰胺中的悬浮液在最高200℃加热，同时蒸馏除去反应中形成的水，可获得鸟嘌呤。
此方法的一个缺点是，甲酰胺在反应所需的高温下会部分分解，导致不仅生成了一氧化碳和氨，还生成了污染了的鸟嘌呤粗产物，必须在纯化方面付出昂贵的费用。因为其游离形式不稳定，TAPH需要以其硫酸盐的形式使用，这会生成大量的无机盐，这是此方法的另一个缺点。
根据EP-A-0 415 028，用TAHP硫酸盐与碱金属甲酸盐和甲酸反应可得到鸟嘌呤。虽然此方法避免了使用甲酰胺带来的缺点，然而，在反应混合物中，它也不可避免地产生了对经济和生态都不利的、碱金属硫酸盐形式的、大量的盐。
在上述基于TAHP硫酸盐的方法中，2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(下文称为DAFHP)是制备过程中的中间体，其就地反应生成鸟嘌呤。
根据DE-A-41 36 114，用分离的DAFHP作为原料，通过在甲酰胺中加热到至少140℃，也可以获得鸟嘌呤。DAFHP与甲酰胺之间的比例是1∶2-1∶3。可向反应混合物中加入最高10％的甲酸。在此方法中使用的DAFHP可依据例如EP-A-0 267 594中描述的方法获得，其中是将2，4-二氨基-6-羟基-5-硝基嘧啶催化氢化并且转化成TAHP硫酸盐。为了以高产率获得DAFHP，氢化后，将反应混合物用甲酸处理，如果需要的话加入无机酸。虽然在DE-A-41 36 114中描述的方法不含盐，然而，它也有上述伴随使用甲酰胺的缺点(例如分解、代价很高的终产物纯化)。依据DE-A-41 36 114所描述的方法获得的鸟嘌呤分析纯度(HPLC)低于98.0％。纯化后，产率因此降低了。
根据德国专利申请P19839013.0，通过将分离的DAFHP在煮沸的甲酸中加热，需要时，可加入少量水来稀释甲酸，也可以制备鸟嘌呤。此制备过程需要高达20小时的反应时间。
上述所有方法不但都具有所述的工艺过程方面的缺点，而且其产物中往往还含有高浓度的副产物，甚至在活性炭存在下进行过一次或多次再沉淀后也是如此，此副产物在366nm处发荧光，并且可通过薄层色谱检测到。
因此，本发明的目的是提供制备鸟嘌呤的工业方法，其中不存在现有技术中的上述缺点，并且能以高的时空产率和极高的纯度制备得到鸟嘌呤。
依据本发明，通过用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤的方法，能达到本发明的目的，其中是在加压下在高于甲酸沸点的温度下，将分离的DAFHP在浓甲酸中环缩合，如果需要的话，该反应可在催化量的起还原剂作用的添加剂存在下进行。所用的分离的DAFHP可通过，例如在EP-A-0 267 594中描述的方法容易地获得。
在本发明的方法中，意想不到的是，相对于德国专利申请P19839013.0中所述的反应温度，反应温度小量的增加以及在加压下使用纯甲酸可使DAFHP在令人惊讶短的反应时间内实际上环缩合完全，并且后处理后，可获得高纯度的鸟嘌呤。
非常令人惊讶的是，我们还发现，加入起还原剂作用的添加剂，能使生成的鸟嘌呤纯度显著改善，在发荧光的副产物方面更是如此，处理后获得的纯化鸟嘌呤实际上不含有副产物。
在本发明所述的方法中，起还原剂作用的添加剂可以是硫的低价含氧酸的碱金属或碱土金属盐，非常特别优选的是例如亚硫酸钠或连二亚硫酸钠。
基于所用的DAFHP，本发明的方法可使用最高7.5％摩尔的硫的低价含氧酸盐。
此外，也可以使用具有还原作用的贵金属，优选元素周期表中第VIII过渡族的贵金属，如果需要的话，其可以金属形式在载体上使用。在本发明的该方法变化形式中，特别优选使用金属形式的钯或铂，尤其是与作为载体的碳一起使用。
基于所用的DAFHP，本发明的方法可使用最高10％重量的固定在载体上的贵金属，其含湿量(水分含量)可最高达50％，并且基于催化剂的干重计，可含有最高达10％的贵金属。
在使用前，可以将此潮湿的、载体上的催化剂中的残余物、粘着的水分除去，例如通过用浓甲酸洗涤来除去，然后在用甲酸湿润的同时使用，但是由于操作比较复杂，此处理过程没有带来任何显著优点。
然而，我们惊奇地发现，所用的载体上的贵金属催化剂可以采用市售产品，即含有水分的产品，其中基于载体催化剂的干重计，贵金属的含量优选最高达5％。
此外，为了新的DAFHP环缩合，在粗产物纯化期间分离的载体上的贵金属催化剂能容易地多次使用，而没有什么明显不利之处，或者可以加入少量的新鲜催化剂来补充。
在优选的实施方案中，将分离的DAFHP、起还原剂作用的添加剂和市售的浓甲酸混合，在合适的压力反应器中加热到110-140℃。优选的反应温度是120-130℃，反应时间一般为3-8小时，优选4-6小时。
较短的反应时间会由于DAFHP反应不完全而使产率损失很多，而较长的反应时间，虽然原则上是可以的，但对产率没有明显改善。此外，较长的反应时间还有背于本发明高的时空产率目标。
低的反应温度会由于DAFHP转化缓慢而使反应时间延长，而较高的反应温度则会使所用的甲酸分解速度明显加快，因此是不经济的。
现已惊奇地发现，依据本发明的方法，允许在很高的时空产率以较高的浓度使用DAFHP，毫无疑问这是本发明的一个特别优点。
在优选的实施方案中，反应混合物的重量摩尔浓度(基于DAFPH计)为1.5-2.8，优选1.7-2.2。在这些条件下，使用的反应混合物能非常容易搅拌的。
本发明方法获得的时空产率是例如在EP-A-0 415 028中获得的时空产率的4倍以上。在环缩合过程中，不需要限制反应压力，此反应压力是依靠合适的技术手段由所选的反应温度和甲酸的轻度分解所建立起来的，虽然由于实际原因，可以限制反应压力而没有不利之处，例如压力为2-20bar，优选4-6bar。
在本发明的方法中，当反应完全后，将甲酸和水蒸馏除去，优选减压蒸馏除去。这样回收的含水甲酸非常纯，可用于其它反应中。尤其是，回收的含水甲酸可用于制备DAFHP原料，这是本发明方法的另一个优点。
获得的鸟嘌呤粗产物可用已知方法纯化，在优选的实施方案中，如果需要的话，可将含有载体的贵金属催化剂方便地除去。
在非常优选的纯化鸟嘌呤粗产物的方法变化形式中，是将鸟嘌呤粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，过滤除去存在的任何载体上的贵金属催化剂并且洗涤，用活性炭处理溶液或如果已经进行过过滤则处理获得的所有滤液。然后，通常用沉淀法分离鸟嘌呤，优选用如DE-A-37 23 874所述的皂化沉淀法分离。本发明的方法能以非常好的产率获得鸟嘌呤粗产物，例如理论量的98％。
纯化后，作为非常纯的终产物，鸟嘌呤能以一般为理论量的92％或更高的优良产率获得，分析(HPLC)表明，获得的鸟嘌呤纯度在99.8％以上。
将这些纯的鸟嘌呤进行薄层色谱(TLC)分析，与用EP-A-0 415028所描述的方法制备的鸟嘌呤相对照，其中将作为对照的鸟嘌呤用活性炭纯化2次，每次用30％重量的活性炭(基于所用的鸟嘌呤的重量计)，并且还用如DE-A-37 23 874所述的皂化沉淀法纯化，结果表明，用本发明的方法获得的纯化鸟嘌呤没有检测到任何发荧光的副产物。
依据本发明方法制备的鸟嘌呤可用作合成药理活性化合物的中间体。
下面的实施例是为了更详细地说明本发明，但不是将本发明限制为这些实施例。对比例将333.3g甲酸(强度为98-100％)置于安装有旋转搅拌器的玻璃高压釜中，搅拌下，加入101.4g(0.6mol)DAFHP，每次加一点(基于DAFHP计，质量摩尔浓度为1.8)，将混合物加热到120℃，然后将此可轻易搅拌的悬浮液在此温度下加热6小时。
在反应期间，通过逐渐释放压力而将压力维持在4-5bar。
冷却后，取出悬浮液，在水泵真空下将甲酸和水差不多完全蒸馏除去。
用已知方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物，即，将粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，用活性炭处理(30％重量)，然后皂化沉淀。
用这种方法将粗产物纯化一次后，得到了84.0g(理论量的92.6％)分析纯度(HPLC)为99.8％的鸟嘌呤。
与依据EP-A-0 415 028所描述的方法制备的、并且纯化两次的参考产物所进行的定量TLC对比表明，其中发荧光的副产物的浓度相同。实施例1将333.3g甲酸(强度为98-100％)置于玻璃高压釜中，搅拌下，加入101.4g(0.6mol)DAFHP，每次加一点(基于DAFHP计，质量摩尔浓度为1.8)，加入4.0g Pd/C催化剂(含湿量(水分含量)为50％，Pd含量5％)。
将混合物在玻璃高压釜中加热到120℃，然后将此可轻易搅拌的悬浮液在此温度下加热5小时，通过逐渐释放压力而将建立的压力维持在4-5bar。
冷却并且放气后，取出反应混合物，通过在水泵真空中蒸馏将混合物中的甲酸和水差不多完全除去。
通过HPLC检测表明，以这种方法获得的鸟嘌呤粗产物中没有剩余的DAFHP，用已知方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物，即，将粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中，用活性炭处理(10％重量)，然后皂化沉淀。
用这种方法将粗产物纯化一次后，得到了85.2g(理论量的94.0％)分析纯度(依据HPLC)为99.9％的鸟嘌呤。
对此纯鸟嘌呤进行的薄层色谱分析表明，其中没有任何发荧光的副产物。实施例2重复实施例1中的操作，其中使用3.8g亚硫酸钠(5.0％摩尔)，并且反应混合物是在123℃加热5小时。
将以这种方式获得的反应混合物按照实施例1的方法进行处理，并且用30％重量的活性炭按照实施例1的方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物(HPLC检测表明，剩余的DAFHP的含量为0.3％)。
以这种方式获得的纯鸟嘌呤(84.4g，相应于理论量的93.1％)的分析纯度为99.8％(HPLC)，与所述纯化两次的参考产物所进行的定量TLC对比表明，其中仅含有极少量的发荧光的副产物。
权利要求
1.用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶作为原料制备鸟嘌呤的方法，其中包括在升高的温度和加压下以及在起还原剂作用的添加剂的存在或不存在下，将分离的2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶在甲酸中反应来得到鸟嘌呤。
2.根据权利要求1的方法，其中使用硫的低价含氧酸的碱金属或碱土金属盐作为起还原剂作用的添加剂。
3.根据权利要求1的方法，其中使用以金属或合适载体物质上的金属形式提供的元素周期表中第VIII过渡族的贵金属作为起还原剂作用的添加剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所用的贵金属催化剂是钯或铂。
5.根据任一在前权利要求的方法，其中使用碳作为贵金属载体。
6.根据任一在前权利要求的方法，其中反应在110-140℃下进行。
7.根据任一在前权利要求的方法，其中进行反应的压力至少是，甲酸在自生压力下加热到110-140℃温度时所建立起来的压力。
8.根据任一在前权利要求的方法，其中反应时间为3-8小时，优选4-6小时。
9.根据任一在前权利要求的方法，其中2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶在反应混合物中的重量摩尔浓度为1.5-2.8，优选1.7-2.2。
10.根据任一在前权利要求的方法，其中使用浓甲酸。
11.根据任一在前权利要求的方法，其中在反应完全后将甲酸和水减压蒸馏除去，生成的鸟嘌呤在碱性水溶液中使用活性炭用已知方法纯化，随后用沉淀法分离，优选用皂化沉淀法分离。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求的方法制备的鸟嘌呤在合成药物活性化合物中作为中间体的用途。
全文摘要
本发明涉及制备鸟嘌呤的方法,其中在升高的温度和加压下以及在没有甲酰胺存在下,将2,4－二氨基－5－甲酰氨基－6－羟基嘧啶(DAFHP)在浓甲酸中反应,如果需要的话,反应在催化量的起还原剂作用的添加剂存在下进行。
文档编号A61P31/12GK1262273SQ9912105
公开日2000年8月9日 申请日期1999年12月15日 优先权日1998年12月16日
发明者C·泰斯, S·布鲁恩 申请人:德古萨－希尔斯股份公司
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