包含hiv蛋白酶抑制剂和细胞色素p450酶活性抑制剂的组合物的制作方法

专利名称：：包含hiv蛋白酶抑制剂和细胞色素p450酶活性抑制剂的组合物的制作方法本申请案申请要求于2004年1月30日提出申请之美国临时申请案第60/540,746号以及于2004年10月1日提出申请之美国临时申请案第60/614,997号的优先权，两者皆引入本文中作为参考。
背景技术：
：本发明涉及改善特定化合物药物代谢动力学的方法，该化合物可通过抑制细胞色素P450酶活性而作为HIV蛋白酶的抑制剂。本发明还涉及包含可作为HIV蛋白酶抑制剂的特定化合物以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。获得性免疫缺陷综合症(AIDS)会造成身体免疫系统的逐渐瓦解以及中枢神经系统与周围神经系统的进行性恶化。自从AIDS在1980年代早期初次发现之后，它就开始迅速地散布传播，现在已经在一相当受限的部分族群中达到流行病的比例。大量研究已经导致致病因素人类T-淋巴细胞逆转录病毒III(HTLV-III)的发现，现在更常称为人类免疫缺陷病毒或HIV。HIV为已知逆转录病毒类别中的一种。逆转录病毒基因组由RNA组成，其可利用逆转录方式转变成DNA。之后该逆转录病毒稳定地整合进入到宿主细胞染色体中，并利用宿主细胞的复制过程，产生新的逆转录病毒颗粒并促进其他细胞的感染。HIV对于人类T-4淋巴细胞具有一种特别的亲和力，T-4淋巴细胞在身体免疫系统中扮演一重要角色。该等白血球细胞的HIV感染将损耗掉该等白血球族群。最后，将致使免疫系统对各种有机会复原的疾病无作用且无效，例如其中的肺囊孢肺炎、卡波西氏肉瘤和淋巴系统癌症。尽管HIV病毒的形成和作用的确实机制仍未知，但是该病毒的确认对于该疾病之控制已经引领一些进展。例如，齐多夫定(azidothymidine；AZT)药物经发现可有效抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录作用，因此，对于受到AIDS折磨之病人可给予一控制措施，尽管并非治愈。药物的寻找持续进行，以期能够治愈或至少提供控制致命HIV病毒的改善措施。逆转录病毒定期地复制为聚合蛋白质转译后过程的特色。该过程可通过HIV蛋白酶的病毒性编码而完成。该方法产生成熟的多肽，其可随后辅助感染性病毒的形成和作用。如果该分子过程受到抑制，那么HIV正常的制造将终止。因此HIV蛋白酶的抑制剂起到抗-HIV病毒药剂的作用。HIV蛋白酶是一种HIV结构蛋白pol基因的转译产物。该逆转录病毒蛋白酶可特定地在不连续位置上分解其他结构性多肽类，以释放出该等新的活化结构性蛋白质和酶，因此呈递病毒颗粒复制能力。就此看来，HIV蛋白酶被有效化合物的抑制可在HIV-1生命周期早期阶段预防受到感染T-淋巴细胞的潜伏性病毒整合，并在其后期抑制病毒性蛋白水解过程。此外，可能因为蛋白酶抑制剂对于逆转录病毒蛋白酶具有该等特异性，因此蛋白酶抑制剂具有更容易获得、在病毒中存活更久且比现存可得的药物毒性小的好处。利用可抑制HIV蛋白酶化合物持续治疗受到HIV-感染的个体，已经造成突变种病毒的发展，其具有对抗这些化合物抑制作用的蛋白酶。因此，为了达到有效作用，新的HIV蛋白酶抑制剂必须不只能有效对抗HIV野生型菌株(wild-typestrains)，还必须能证明其对抗新出现突变种菌株(mutantstrains)的有效性，该菌株能对抗市售可得之蛋白酶抑制剂。因此，有必要持续在HIV野生型和变异种两方面发现新的HIV蛋白酶抑制剂。发明概述本发明一方面提供改善(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内药动学的方法，包括给予该哺乳动物一包含(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物和至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。本发明一方面提供改善(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或其溶剂化物，以从约100mg至约2000mg之量给予该哺乳动物。本发明一方面提供改善4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，包含给予该哺乳动物一包含4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物和至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。本发明一方面提供改善4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以从约100mg至约2000mg之量给予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，包含给予该哺乳动物一包含N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或其溶剂化物和至少一种可抑制细胞色素P450酶活性之药剂的组合物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，其中该N-乙基1-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以从约100mg至约2000mg之量给予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦(ritonavir)和地拉韦啶(delavirdine)。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内的药动学的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内之药物动力学之方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦，且利托那韦以从约10mg至约500mg之量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内之药物动力学之方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦，且利托那韦以从约50mg至约400mg之量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内之药物动力学之方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦，且利托那韦以从约100mg至约200mg之量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内之药物动力学之方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内之药物动力学的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶，并以从约10mg至约500mg的量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内的药物动力学的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶，并以从约50mg至约400mg的量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内的药物动力学的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶，并以从约100mg至约200mg的量给药予该哺乳动物。本发明一方面提供如上述任一方法的方法，其中该给药方式为顺序给药。本发明一方面提供如上述任一方法的方法，其中该给药方式为同时给药。本发明一方面提供如上述任一方法的方法，其中该给药方式为一天一次。本发明一方面提供如上述任一方法的方法，其中该给药方式为一天两次。本发明一方面提供如上述任一方法的方法，其中该给药方式为一天三次。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物血浆中以从约0.001μM至约10μM的浓度存在持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约2.5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约2.5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺的该血浆浓度是从约0.02μM至约1μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺的该血浆浓度是从约0.025μM至约1μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物血浆中以从约0.001μM至约10μM的浓度存在持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约2.5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度是从约0.01μM至约2.5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度是从约0.02μM至约1μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度是从约0.025μM至约1μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物血浆中以从约0.001μM至约10μM的浓度存在持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺的该血浆浓度为范围从约0.01μM至约5μM，并持续至少在该给药之后约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺的该血浆浓度为范围从约0.01μM至约2.5μM，在该给药后持续约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺的该血浆浓度为范围从约0.01μM至约2.5μM，在该给药后持续约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺的该血浆浓度为范围从约0.02μM至约1μM，在该给药后持续约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺的该血浆浓度为范围从约0.025μM至约1μM，在该给药后持续约6小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围为约0.001μM至约10μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.0μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约1.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.02μM至约1μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围为约0.001μM至约10μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.0μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约1.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.02μM至约1μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的存在量，是足以使得该N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度为范围从约0.001μM至约10μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约2.0μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.01μM至约1.5μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在该哺乳动物中的平均血浆浓度范围是从约0.02μM至约1μM，在该给药后持续约6至约24小时。本发明一方面提供如上述的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦或地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。本发明一方面提供如上述的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的方法，其中该细胞色素P450为3A4异构形式。本发明一方面提供包含(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦和地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中细胞色素P450为3A4异构形式。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约20∶1重量比存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约10∶1重量比存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶0.1至约10∶1的摩尔比存在。本发明一方面提供包含4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦和地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该细胞色素P450为3A4异构形式。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约20∶1重量比存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约10∶1重量比存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶0.1至约10∶1的摩尔比存在。本发明一方面提供包含N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦和地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。本发明一方面提供如上述的组合物，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该细胞色素P450为3A4异构形式。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约20∶1重量比的比例存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶1至约10∶1重量比的比例存在。本发明一方面提供如上述的组合物，其中该(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，与利托那韦是以从约1∶0.1至约10∶1的摩尔比存在。术语“细胞色素P450-抑制量”和“细胞色素P450酶活性抑制量”，如文中所述，系指在该化合物存在下，减少细胞色素P450酶或一特定细胞色素P450酶异构形式的活性所需的化合物量。不论是减少细胞色素P450酶活性的特定化合物，以及需要达成此目的所需的该化合物量，皆可利用本领域普通技术人员已知的方法以及本文中描述的方法来测定。术语“抑制性”或“抑制”，如文中所述，系指利用一可在活体外或活体内在给药予哺乳动物(例如人类)之后减少其活性的药剂，减少细胞色素P450酶或酶类的活性。该抑制作用可通过使化合物直接与细胞色素P450酶或酶类结合而发生。此外，该细胞色素P450酶的活性可在该化合物存在下，当酶和化合物之间没有发生该直接结合时减少。再者，该抑制作用可为竞争型、非竞争型或无竞争型，如T.F.Woolf，HandbookofDrugMetabolism，MarcelDekker，Inc.，NewYork，1999中所描述。该抑制作用可利用活体外或活体内系统或两者的组合，并利用本领域普通技术人员已知的方法而测定。如文中所述，术语“生物利用度”系指给药予一哺乳动物一定量化合物的系统性利用度。生物利用度可利用量测给药予哺乳动物之后一化合物未改变形式的曲线下的面积(AUC)或最大血清或血浆浓度(Cmax)评估。AUC为以一化合物的血清或血浆浓度为纵座标(Y-轴)对时间沿着横座标(X-轴)作图而得到的该曲线下的面积。一般而言，一特定化合物的AUC可利用本领域普通技术人员已知的方法计算，并如G.S.Banker，ModernPharmaceutics，DrugsandthePharmaceuticalSciences，V.72，MarcelDekker，NewYork，Inc.，1996中所描述。Cmax值定义为将该化合物给药予哺乳动物后该哺乳动物的血清或血浆中该化合物所能达到的最大浓度。一特定化合物的Cmax值可利用本领域普通技术人员已知的方法测得。术语“增加的生物利用度”如本文所述意指在哺乳动物中，当第一个化合物与本发明之一化合物共同给药时，其系统性利用度，如AUC或Cmax所量测，大于当该共同给药没有发生时。术语“给药”、“给予”、“剂量”和“给予剂量”，如文中所述系指将一化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或含有该化合物或其可药用盐或溶剂化物的医药组合物传送至一哺乳动物，使得该哺乳动物得以将该化合物吸收到其血清或血浆中。术语“共同给药”或“共同给予”，如文中所述，系指第一个化合物和本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物的合并给药。该共同给药的执行可在该第一个化合物和本发明的化合物皆为同一组合物之一部分，或同一单位剂型之一部分。共同给药亦包括第一个化合物和本发明的化合物分开给药，但是却作为同一治疗性处方(regimen)之一部分。如果分开给药，该两种成分不必然需要在本质上同时给药，尽管如有必要可以如此。因此，共同给药包括，例如第一个化合物和本发明的化合物同时但却以分开剂量或分开剂型给药。共同给药亦包括在不同时间以及以任何顺序的分开给药。术语“可药用盐”，如文中所述，除非另有说明，否则包括酸性或碱性基团的盐类，其可存在于本发明的化合物中。术语“溶剂化物”，如文中所述，意指本发明的化合物形式，其溶剂的分子和本发明的分子缔合。特别涵盖的是，在本发明中可能有一溶剂分子和本发明的分子缔合，例如水合物。再者，特别涵盖的是，在本发明中可能有超过一个溶剂分子和本发明的分子缔合，例如二水合物。此外，特别涵盖的是，在本发明中可能有少于一个溶剂分子和本发明的分子缔合，例如半水合物。再者，将本发明的溶剂化物涵盖其中当成是本发明化合物的溶剂化物，其保留该化合物的非水合物形式的生物有效性。发明详细说明“溶剂化物”意指一特定化合物的可药用溶剂化物形式，其可保留该化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括(但不限于)本发明化合物合并水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide；DMSO)、醋酸乙酯、醋酸、乙醇胺或其混合物。“可药用盐”意指保留一特定衍生物其游离酸和碱的生物有效性的盐，包含可药用的阴离子，且并非生物性，否则就不是所希望的盐。可药用盐的实例包括(但不限于)醋酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和苯甲酸甲氧基酯)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐(butyne-1，4-dioate)、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、依地斯雷盐(edislyate)、依托盐(estolate)、依斯雷盐(esylate)、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇基对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、雷锁辛酸己酯(hexylresorcinate)、海巴胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、偏磷酸盐、甲基磺酸盐、硫酸二甲酯、单氢磷酸盐、黏液酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基醋酸盐、苯基丁酸盐、苯丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖质酸盐(polygalacturonate)、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。本领域普通技术人员应了解本发明之化合物，或其可药用盐或溶剂化物，可以不同的多晶型物或结晶形式存在，其所有皆希望涵盖在本发明和特定制剂的范畴内。此外，本发明的化合物及其可药用盐和溶剂化物，可以互变异构体存在，其所有皆希望涵盖在本发明的范畴内。本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物的给药可根据本领域普通技术人员一般可得的任何适当的给药模式而执行。该适用的给药模式实例包括口服、经鼻、肠外、局部、经皮、直肠或利用吸入或喷雾给药。例如，该递送可利用口服将第一个化合物或其可药用盐，或本发明化合物或其可药用盐给药予哺乳动物，例如人类。再者，第一个化合物和本发明化合物以及任何其他化合物，可以以可药用制剂形式给药，所述制剂包含无毒可药用载体、佐剂和赋形剂。或者第一个化合物和式(I)的化合物，或可药用盐或其溶剂化物，可利用其他给药路径给药予哺乳动物，包括(但不限于)静脉内、局部、舌下、肠外、直肠或利用吸入或喷雾。该替代给药方式可和第一个化合物以及和本发明化合物单独执行或以剂量单位制剂来执行，所述制剂包含无毒可药用载体、佐剂和赋形剂。此外，本发明特别涵盖之第一个化合物和本发明化合物可各自利用不同给药形式共同给药。例如，第一化合物可局部给药而式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物可口服给药。将第一化合物和本发明化合物给药予哺乳动物的优选制剂和路径将视该哺乳动物之年龄和情况、治疗情况、第一个化合物之特性、本发明化合物的特性以及其他本领域普通技术人员一般已知的其他因素而定。给药的制剂和路径可利用本领域普通技术人员在无不适当实验下的方法来决定。制备医药组合物的适当医药形式的可接受方法已为本领域普通技术人员已知或可由其例行决定。例如，药物制剂可遵循医药化学家的常规技术来制备，例如，当需要为片剂形式时则包含混合、粒化和压制的步骤，或适当地混合、填充和溶解所述成分，以得到可用于口服、肠外、局部、阴道内、经鼻、经支气管、眼球内、耳内和/或直肠给药的期望产物。本发明药物组合物亦可视其希望用途而定，包括适当的赋形剂、稀释剂、媒剂和载体，以及其他药物活性剂。在药物组合物中可使用固体或液体可药用载体、稀释剂、媒介物、或赋形剂。例证性的固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉(terraalba)、蔗糖、滑石、明胶、胶质、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。例证性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可包括一适当的延长释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独或和蜡一起。当使用一液体载体时，制剂可为糖浆、酏剂(elixir)、乳化液、软明胶胶囊、无菌注射液(例如溶液)或无水或含水的液体混悬液。利用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法对本领域普通技术人员来说是已知的或显而易见的。例如，参见Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easter，Pa.，15thEdition(1975)。应了解，本发明化合物或其可药用盐使用在本发明医药组合物中的确实剂量，将根据使用的特定药剂的性质、所调配的特定组合物、给药模式、特定部位、宿主以及治疗的情况而作出选择。一固定组合情况的最适剂量可由本领域普通技术人员利用常规的剂量决定试验加以确定。对于口服给药而言，例如一可使用剂量为从每公斤体重约0.001至约1000mg，优选为从每公斤体重约0.1至约100mg，且甚至更优选为从每公斤体重约1至约50mg，治疗的疗程以适当间隔重复进行。化合物的给药量和给药时间当然将基于处方医师的判断。因此，由于个体间差异，提供的剂量是为一指南，且本领域普通技术人员可修正该药剂的剂量以达到他们认为对该个体适当的活性。在考量所期望活性的程度时，本领域技术人员必须平衡多项因素例如认知功能、病人年龄、预先存在疾病的出现以及其他疾病的出现(例如心血管疾病)。本发明的组合物一般是以药物组合物的形式给药，包含至少一种本发明化合物并和可药用赋形剂或稀释剂共同给药。因此，本发明化合物可个别给药或与第一个化合物以任何常规剂型共同给药。对于口服给药来说，药物组合物可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂及其类似物的形式。片剂包含各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙可和各种崩解剂，例如淀粉和优选为马铃薯粉或树薯粉以及特定的复合硅酸盐共同使用，并和黏合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶共同使用。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石用于制片目的经常很有用。类似类型的固体组合物亦可作为填充剂，用在软和硬填充明胶胶囊；在该连结中优选物质也包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。当期望将水溶性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，本发明的化合物可和各种甜味剂、调味剂、色素、乳化剂和/或悬浮剂以及如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种类似组合的稀释剂并用。为了肠外给药的目的，可使用芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液，以及对应水溶性盐类的无菌水溶液。如有必要，该水溶液可适当地经过缓冲，且液体稀释剂可先用足够的盐水或葡萄糖而给予等张性。该等水溶液特别适用于静脉注射、肌肉注射、皮下注射和腹膜注射的目的。在这方面，所使用的无菌水性介质全都可由本领域技术人员利用已知之标准技术获得。为了经皮(例如局部)给药的目的，应制备稀释无菌水溶液或部分水溶液(通常以约0.1％至5％的浓度)，否则相似于上述肠外溶液。利用一特定量活性成份制备各种药物组合物的方法，对本领域技术人员来说是已知的，或根据此公开是显而易见的。例如，见Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easter，Pa.，15thEdition(1975)。本发明化合物可与其他药剂合并给药用以治疗哺乳动物例如人类，该哺乳动物受到HIV病毒、AIDS、AIDS-相关综合症(ARC)或任何其他和HIV病毒感染有关的疾病或情况。可和本发明化合物并用的药剂包括(但不限于)用以做为HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HIV稠合抑制剂的该等药剂、可用作免疫调节物的化合物、通过未知机制抑制HIV病毒的化合物、可用于治疗疱疹病毒的化合物、用作抗感染的化合物，以及下述的其他化合物。可用于和本发明化合物合并给药作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物包括(但不限于)141W94(安普那韦(amprenavir))、CGP-73547，CGP-61755，DMP-450、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)(因服雷(invirase))、TMC-126、阿扎那韦(atazanavir)、帕利那韦(palinavir)、GS-3333，KNI-413，KNI-272，LG-71350，CGP-61755，PD173606，PD177298，PD178390，PD178392，U-140690，ABT-378，DMP-450，AG-1776，MK-944，VX-478、茚地那韦(indinavir)、替拉那韦(tipranavir)、TMC-114、DPC-681、DPC-684、弗撒瑞那韦钙(fosamprenavircalcium)(Lexiva)、WO03053435公开的苯磺酰胺衍生物、R-944，Ro-03-34649，VX-385，GS-224338，OPT-TL3，PL-100，SM-309515，AG-148，DG-35-VIII，DMP-850，GW-5950X，KNI-1039，L-756423，LB-71262，LP-130，RS-344，SE-063，UIC-94-003，Vb-19038，A-77003，BMS-182193，BMS-186318，SM-309515，JE-2147，GS-9005。可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV逆转录酶抑制剂的化合物包括(但不限于)阿巴卡韦(abacavir)、FTC、GS-840、拉美夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、β-氟-ddA、扎西他宾(zalcitabine)、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、齐多夫定(zidovudine)、泰诺福韦(tenofovir)、安多唆维(amdoxovir)、SPD-754，SPD-756、雷西维(racivir)、反转塞特(reverset，DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定(alovudine)、FLT)、dOTC，DAPD、安多卡维(entecavir)、GS-7340、依曲西他平宾(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)。可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV逆转录酶非核苷抑制剂的化合物包括(但不限于)依发韦仑(efavirenz)、HBY-097、奈韦拉平(nevirapine)、TMC-120(dapivirine)，TMC-125，伊他韦林(etravirine)、地拉韦啶(delavirdine)，DPC-083，DPC-961，TMC-120、卡波韦林(capravirine)、GW-678248，GW-695634、卡拉诺利(calanolide)和公开于WO03062238的三环嘧啶酮(tricyclicpyrimidinone)衍生物。可用于和本发明化合物合并给药以作为CCR5抑制剂的化合物包括(但不限于)TAK-779，SC-351125，SCH-D，UK-427857，PRO-140和GW-873140(Ono-4128，AK-602)。可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV整合酶抑制剂的化合物包括(但不限于)GW-810781、公开于WO03062204的1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺衍生物、公开于WO03047564的化合物、公开于WO03049690的化合物，以及公开于WO03035076的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物。可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV治疗的稠合抑制剂包括(但不限于)思福韦地(enfuvirtide，T-20)、T-1249，AMD-3100以及公开于JP2003171381的稠合三环化合物。其他可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV抑制剂之化合物包括(但不限于)可溶性CD4，TNX-355，PRO-542，BMS-806、替诺福韦双异丙酰氧基甲酯(tenofovirdisoproxilfumarate)和揭示在JP2003119137之化合物。可用于和本发明化合物合并给药以作为HIV以外的病毒感染的治疗或管理的化合物包括(但不限于)阿昔洛韦(acyclovir)、福米韦生(fomivirsen)、喷昔洛韦(penciclovir)、HPMPC、欧西坦诺辛G(oxetanocinG)、AL-721、西多福韦(cidofovir)、巨细胞病毒免疫球蛋白(cytomegalovirusimmuneglobin)、赛脱韦(cytovene)、福米更昔洛韦(fomivganciclovir)、福西克洛韦(famciclovir)、膦甲酸钠(foscarnetsodium)、Isis2922、KNI-272、伐西洛韦(valacyclovir)、病毒唑利巴韦林(virazoleribavirin)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、ME-609、PCL-016。可用于和本发明化合物合并给药以作为免疫调节物的化合物包括(但不限于)AD-439，AD-519，α干扰素、AS-101、溴匹立明(bropirimine)、醋孟南(acemannan)、CL246，738、EL10、FP-21399、γ干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor)、IL-2、免疫球蛋白静脉注射液(immuneglobulinintravenous)、IMREG-1、IMREG-2、伊木？二乙基二硫代氨基甲酸盐(imuthioldiethyldithiocarbamate)、α-2干扰素、甲硫氨酸-安克啡林(methionine-enkephalin)、MTP-PE、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)、瑞目耐(remune)、rCD4、重组可溶性人类CD4、干扰素α-2、SK&F106528、可溶性T4胸腺五肽(thymopentin)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor；TNF)、妥卡雷琐(tucaresol)、重组人类干扰素β和干扰素αn-3。可用于和本发明化合物合并给药的抗感染剂包括(但不限于)阿托伐醌(atovaquone)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、曲伐沙星(trovafloxacin)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、柔红霉素(daunorubicin)、含普奈马喹的林可霉素(clindamycinwithprimaquine)、氟康唑(fluconazole)、帕斯地(pastill)、欧奈地(ornidyl)、艾佛鸟氨酸喷他脒(eflornithinepentamidine)、利福布汀(rifabutin)、螺旋霉素(spiramycin)、内康唑(intraconazole-R51211)、三甲曲沙(trimetrexate)、柔红霉素(daunorubicin)、重组人类红血球生成素(recombinanthumanerythropoietin)、重组人类生长激素(recombinanthumangrowthhormone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、睾酮(testerone)以及完全肠道营养。可用于和本发明化合物合并给药的抗真菌药物包括(但不限于)阿尼芬净(anidulafungin)、C31G、卡泊芬净(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconzaole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡福巾(micafungin)、泊沙康唑(posaconazole)和伏立康唑(voriconazole)。其他可用于和本发明化合物合并给药的化合物包括(但不限于)醋孟南(acemannan)、安莎霉素(ansamycin)、LM427，AR177，BMS-232623，BMS-234475，CI-1012、热凝胶硫酸酯(curdlansulfate)、硫酸葡聚糖(dextransulfate)、STOCRINEEL10、金丝桃素(hypericin)、洛布卡韦(lobucavir)、诺瓦普恩(novapren)、肽T欧达胜肽序列(peptideToctabpeptidesequence)、膦酰基甲酸三钠(trisodiumphosphonoformate)、普罗布可(probucol)和RBC-CD4。此外，本发明化合物可用于和抗增生药剂并用以治疗例如卡波西氏肉瘤。该药剂包括(但不限于)金属基质蛋白酶抑制剂、A-007、贝伐单抗(bevacizumab)、BMS-275291、卤夫酮(halofuginone)、白介素-12(interleukin-12)、美罗华(rituximab)、紫杉醇(paclitaxel)、卟吩姆钠(porfimersodium)、雷宾马斯(rebimastat)和COL-3。其他一或多种药剂的特定选择将视很多因素而定，包括(但不限于)接受治疗的哺乳动物的情况、接受治疗之一或多种特别情况、本发明之一或多种化合物以及其他一或多种药剂之特性以及任何其他可用于治疗哺乳动物的化合物特性。本发明之一或多种化合物以及其他一或多种药剂的特别选择在本领域普通技术人员的知识范围内且可无需过度实验而选择。本发明化合物可和上述用于治疗哺乳动物例如人类的任何其他药剂合并给药，该哺乳动物受到HIV病毒、AIDS、AIDS-相关综合症(ARC)或任何其他和HIV病毒感染有关的疾病或情况。可将该组合物给药予一哺乳动物，其中本发明之一或多种化合物存在于与上述其他药剂相同的制剂中。或者，可将该组合物给药予一受到HIV病毒感染的哺乳动物，其中本发明之一或多种化合物存在于一制剂中，该制剂与可发现其他药剂的制剂分开。如果本发明化合物与其他药物分开给药，该给药可附随地发生或以适当的时间周期依序发生。选择是否包括一或多种本发明化合物在与其他一或多种药剂相同的制剂中，是包含在本领域普通技术人员的知识范围中。本发明化合物之制备可由本领域普通技术人员已知的方法、本文中描述的该等方法以及描述于同在申请中的美国专利申请第10/166957号(于2002年6月11日提出申请)、第10/166979号(于2002年6月11日提出申请)、第10/729645号(于2003年12月4日提出申请)、第10/728602号(于2003年12月4日提出申请)、第60/504018号(于2003年9月17日提出申请)、第60/527470号(于2003年12月4日提出申请)、第60/591354号(于2004年7月26日提出申请)以及第60/527477号(于2003年12月4日提出申请)的方法，为此其所有引入本文作为参考。利托那韦和地拉韦啶为市售可得或可由本领域普通技术人员用本领域已知的方式制备而得。实施例下列实施例中(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺皆以经过喷雾干燥散布的固体形式给药，其包含90wt％的化合物以及10wt％的羟基丙基甲基纤维素醋酸盐琥珀酸盐(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate；HPMCAS)。喷雾干燥分散液包含(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺、4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺以及N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺可利用本领域普通技术人员已知的方法、本文中描述之该等方法以及描述在同在申请中之美国专利申请案第60/528381号(于2003年12月9日提出申请)、第60/542352号(于2004年2月6日提出申请)以及第60/591351号(于2004年7月26日提出申请)的该等方法制备，为此，所有皆引入本文中。实施例1(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(化合物A)单独给药或与10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲基酯，[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)](利托那韦)的合并给药。在根据表I中出现的时间表的喂食调件下，给药予共30个人类受试者单一100mg、300mg、800mg、1000mg、1500mg、2000mg或3000mg剂量的喷雾干燥组合物，其包含90wt％的非晶形化合物A和10wt％的羟基丙基甲基纤维素醋酸盐琥珀酸盐(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate；HPMCAS)。此外，投药予共12个人类受试者，并用400mg或800mg的喷雾干燥组合物，包含90wt％之非晶形化合物A和10wt％醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)以及利托那韦(ritonavir)，其是根据下列方法给药1)于t＝0小时，给予一100mg剂量的利托那韦；2)于t＝12小时，包含90重量％的非晶型化合物A和10重量％的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)以及一100mg剂量的利托那韦的喷雾干燥组合物；以及3)于t＝24小时，给予100mg剂量的利托那韦。在下列预定时间，从每个受试者身上取得血浆样品给药前(0小时)以及在给药后0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，12，16，24，36和48小时。分析每一个血浆样品以得知化合物A存在情形，并针对每个受试者决定下列化合物A的药动学参数从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC)、最大观测血浆浓度(Cmax)、第一次发生Cmax的时间(Tmax)、最终相血浆半衰期(t1/2)以及尿液中未改变的复原药物累积量，以给药剂量百分比(Ae％)表示。化合物A单独给药或和利托那韦合并给药的药动学数据示于下表I。表I在各种喂食情况下单一剂量和或不和利托那韦(每12小时100mg给予三次剂量)共同口服给药后，化合物A的药动学摘要用于100mg剂量群的平均t1/2值计算自三位受试者。在该等剂量层面中用于三位受试者之t1/2值被认为是不可信的，因为由回归得到的最终相速率常数的测量不佳(r2值小于0.9)，并因此不被包含在统计结果摘要。同样地，用于800mg剂量群中一位受试者之t被认为不可信，因为由回归得到之最终相速率常数的测量不佳(r2值小于0.9)，因此不被包含在统计结果摘要中。实施例24，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺(化合物B)单独给药或与10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)](利托那韦)联合给药。在禁食条件下给药予总共21个人类受试者单一300mg、900mg、1800mg或3600mg剂量的喷雾干燥组合物，其包含90wt％的非晶型化合物B和10wt％醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate；HPMCAS)。此外，共12个人类受试者给予了300mg或450mg的包含90wt％非晶型化合物B和10wt％醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的喷雾干燥组合物，与利托那韦的联合，配合低脂/低卡路里饮食，根据下列方法给药1)于t＝0小时，给予一100mg剂量的利托那韦；2)于t＝12小时，包含90重量％的非晶型化合物B和10重量％的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)以及一100mg剂量的利托那韦的喷雾干燥组合物；以及3)于t＝24小时，给予100mg剂量的利托那韦。在给药前(0小时)以及在给药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，16，24，36和48小时，从每个受试者身上取得血浆样品。分析每一个血浆样品以得知化合物B存在情形，并针对每个受试者决定下列化合物B的药动学参数从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC)、最大观测血浆浓度(Cmax)、第一次发生Cmax的时间(Tmax)、最终相血浆半衰期(t1/2)、CL/F＝表观口服廓清率，以及尿液中未改变的复原药物累积量，以给药剂量百分比(Ae％)表示。化合物B单独给药或和利托那韦合并给药的药动学数据示于下表II。表II在禁食情况下单一剂量单独口服给药后以及在各种喂食情况下和利托那韦(每12小时100mg给予三次剂量)共同口服给药后，化合物B的药动学摘要在下述实施例中，除非另有说明否则下列描述中所有温度皆为摄氏度(℃)且所有部份和百分比皆为重量百分比，除非另有说明。各种起始物质以及其他试剂皆由市售供应商购得，例如AldrichChemicalCompany或LancasterSynthesisLtd.，且使用时不须另外纯化，除非另有说明。如下反应在氮气、氩气的正压下或利用干燥管、在环境温度下(除非另有说明)、在无水溶剂中进行。分析性薄层色谱在背衬玻璃的硅胶于60254板(Analtech(0.25mm))上进行，并用适当的溶剂比(v/v)洗脱。利用高压液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来分析反应，并用起始物质的消耗量来判断反应终止。TLC板可利用UV、磷钼酸染剂或碘染剂呈相。利用Bruker仪器于300MHz操作记录1H-NMR并在75MHz记录13C-NMR光谱。以DMSO-d6或CDCl3溶液获得NMR光谱(以ppm记录)，利用氯仿作为参考标准(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6((2.50ppm和39.52ppm))。如有必要可使用其他NMR溶剂。在记录峰多重性时，可使用下列缩写s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝加宽，dd＝双重峰之双重峰，dt＝三重峰之双重峰。当给予偶合常数时以赫兹(Hz)记录。当以波数(cm-1)记录时，在Perkin-ElmerFT-IR光谱仪上红外线光谱记录为纯油、KBr药丸或CDCl3溶液。使用LC/MS或APCI得到质谱。所有熔点皆未经校正。所有终产物纯度大于95％(利用HPLC于波长220nm和254nm量测)。在下列实施例和制备中，″Et″系指乙基，″Ac″系指乙酰基，″Me″系指甲基，″Ph″系指苯基，(PhO)2POCl系指氯二苯基磷酸盐，″HCl″系指盐酸，″EtOAc″系指醋酸乙酯，″Na2CO3″系指碳酸钠，″NaOH″系指氢氧化钠，″NaCl″系指氯化钠，″NEt3″系指三乙基胺，″THF″系指四氢呋喃，″DIC″系指二异丙基碳二亚胺，″HOBt″系指羟基苯并三唑，″H2O″系指水，″NaHCO3″系指碳酸氢钠，″K2CO3″系指碳酸钾，″MeOH″系指甲醇，″i-PrOAc″系指醋酸异丙酯，″MgSO4″系指硫酸镁，″DMSO″系指二甲基亚砜，″AcCl″系指乙酰氯，″CH2Cl2″系指二氯甲烷，″MTBE″系指甲基叔丁基醚，″DMF″系指二甲基甲酰胺，″SOCl2″系指亚硫酰氯，″H3PO4″系指磷酸，″CH3SO3H″系指甲基磺酸，″Ac2O″系指醋酸酐，″CH3CN″系指乙腈以及″KOH″系指氢氧化钾。实施例3(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯的制备将(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二羧酸3-叔丁基酯(可根据Ikunaka，M.etal.，TetrahedronAsymm.2002，13，1201；Mimoto，T.etal.，J.Med.Chem.1999，42，1789；以及Mimoto，T.etal.，EuropeanPatentApplication0574135A1(1993)方法来制备，250g；0.957mol)加到一氩气冲洗过的5-L烧瓶中并溶解在EtOAc(1.25L)中。将溶液冷却至2℃，然后将(PhO)2POCl(208mL；1.00mol)全部一次加到溶液中。将NEt3(280mL；2.01mol)经由漏斗滴加到溶液中，之后并将得到的悬浮液于0℃下搅拌。七分钟后，滴加入烯丙基胺(75.4mL；1.00mol)。除去冰浴，并将悬浮液加温至室温。半小时后，加入1NHCl(750mL；0.750mol)。将混合物转移到4-L分离式漏斗，利用EtOAc(50mL)冲洗。相层分离，有机馏分用7.2％Na2CO3水溶液清洗(2×1.25L)，之后转移至一3-L蒸馏烧瓶中并用EtOAc(400mL)稀释。共沸地干燥溶液并在一个大气压下利用蒸馏EtOAc浓缩至体积800mL。冷却至25℃后，将得到的清澈淡黄色(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯的EtOAc溶液直接使用在下一个步骤。除去整份之部分并浓缩得到(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯，为白色结晶固体mp＝94-98℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.12(brs，1H)，5.88(appddt，J＝10.2，17.1，5.6Hz，1H)，5.28(appdq，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.18(appdd，J＝1.2，10.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.14(brs，1H)，3.95(brt，J＝5.4Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.49(s，9H)，1.46(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，154.0，134.4，116.9，82.0，73.3，54.0，48.7，42.0，30.6，28.6，24.6；MS(CI)m/z301.1599(C14H25N2O3S，M+H+之计算值为301.1586)；C14H24N2O3S之元素分析计算值为C，55.97；H，8.05；N，9.32；实测值C，56.11；H，8.01；N，9.11。实施例4(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺的制备将甲基磺酸(155mL；2.39mol)滴加到置于3-L烧瓶中之(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯的EtOAc溶液中。于室温下搅拌过夜后，将溶液冷却至7℃并将H2O(400mL)倒入。将混合物转移到4-L分离式漏斗[用H2O(30mL)冲洗]，并进行相层分离。将有机馏分用H2O(190mL)萃取。合并的H2O萃取物转移至5-L烧瓶中并冷却至8℃。使用3NNaOH(～1.05L)将pH值从0.4调整至9.3。倒入2-甲基四氢呋喃(1.55L)，接着加入NaCl(150g)。将冰浴移除并让混合物加温至室温。使用3NNaOH(～1mL)将pH值调整至9.0。将混合物转移至4-L分离式烧瓶中，使用2-甲基四氢呋喃(50mL)冲洗，进行相层分离。利用2-甲基四氢呋喃(950mL)萃取水相。将有机萃取物真空过滤，经由C盐(Celite)直接进入一5-L蒸馏瓶中，使用2-甲基四氢呋喃(200mL)冲洗。将溶液共沸地进行干燥并于一个大气压下利用2-甲基四氢呋喃的蒸馏将溶液浓缩至体积1.2L。经测量之部分溶液浓缩并称重，显示溶液中存在有161g之(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺[84％来自(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二羧酸3-叔丁基酯]。之后将该溶液直接用到下一个步骤中。由上面浓缩之部分产生得到(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺，为结晶固体mp＝45-47℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(brs，1H)，5.87(appddt，J＝10.2，17.1，5.7Hz，1H)，5.17-5.27(m，2H)，4.27(ABq，JAB＝9.7Hz，Δv＝22.5Hz，2H)，2.94(apptt，J＝1.5，5.8Hz，2H)，3.51(s，1H)，1.74(s，3H)，1.38(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，134.4，116.9，74.8，57.2，51.6，41.9，29.1，27.3；MS(CI)m/z201.1063(C9H17N2OS，M+H+的计算值为201.1062)；C9H16N2OS的元素分析计算值为C，53.97；H，8.05；N，13.99；实测值C，53.93；H，8.09；N，14.07。实施例5(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸的制备将(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(可根据Pedrosaetal.，TetrahedronAsymm.2001，12，347；M.Shibasakietal.，TetrahedronLett.1994，35，6123；andIkunaka，M.etal.TetrahedronAsymm.2002，13，1201的方法制备；185g；948mmol)加到一氩气冲洗过之5-L烧瓶中并悬浮在THF(695mL)中。将H2O(695mL)倒入，接着倒入NEt3(277mL；1990mmol)。搅拌45分钟之后，将溶液冷却至6℃。然后滴加入醋酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯(201g；948mmol)之THF(350mL)溶液。半小时之后，利用6NHCl(～170mL)将pH值从8.7调整至2.5。加入NaCl固体(46g)，然后除去冰浴，加热至室温时强烈搅拌混合物。将混合物转换至4-L分离式漏斗，利用1∶1THF/H2O(50mL)用在转移上并除去较低层之水相。将有机馏分转移至5-L蒸馏烧瓶中，然后用全新之THF(2.5L)稀释。在一个大气压下利用THF之蒸馏将溶液进行共沸干燥并浓缩至体积为1.3L。为了完成共沸干燥，加入全新之THF(2.0L)，然后在一大气压下利用蒸馏将溶液浓缩至1.85L之体积，然后保持在55℃。利用另外之漏斗滴加入n-庚烷(230mL)，然后立刻在溶液中加入晶种。开始进行结晶后，另外滴加入n-庚烷(95mL)。将得到之结晶浆液强力搅拌7分钟。另以缓慢液流加入其他n-庚烷(1.52L)。之后让结晶浆液缓慢冷却至室温并搅拌过夜。将悬浮液经过真空过滤并将滤饼用1∶1THF/n-庚烷(700mL)清洗。在真空炉45-50℃中干燥之后，得到324g(92％)(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸之结晶固体(带有～7mol％Et3N·HCl)mp＝189-191℃，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(brs，1H)，3.80(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16-7.30(m，6H)，7.07(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.1，7.5Hz)，4.40-4.52(m，1H)，4.09(d，J＝6.0Hz，1H)，2.92(appdd，J＝2.9，13.9Hz，1H)，2.76(appdd，J＝11.4，13.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.80(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，169.3，168.1，149.5，139.7，139.4，129.5，128.3，127.9，126.5，126.3，124.8，123.3，73.2，53.5，35.4，20.8，12.6；MS(CI)m/z372.1464(372.1447为C20H22NO6，M+H+之计算值)；C20H21NO6·0.07Et3N·HCl之元素分析计算值为C，64.34；H，5.86；N，3.95；Cl，0.70；实测值C，64.27；H，5.79；N，3.96；Cl；0.86。实施例6醋酸3-{(1S，2S)-3-[(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-1-苯甲基-2-羟基-3-氧代-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-苯基酯之制备将(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸(271g；731mmol)加到一含有(4R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺(161g；804mmol)于2-甲基四氢呋喃(1.20L总溶液)溶液之5-L烧瓶中，并利用2-甲基四氢呋喃(500mL)冲洗。加入HOBt·H2O(32.6g；241mmol)，利用2-甲基四氢呋喃(50mL)冲洗。在室温下搅拌白色悬浮液10分钟。将二异丙基碳二亚胺(119mL；760mmol)分三部分(40mL+40mL+39mL)以间隔30分钟的时间加入溶液中。在最后DIC添加一小时后，加入C盐(100g)，并在室温下搅拌悬浮液3小时。将混合物进行真空过滤，并用2-甲基四氢呋喃(400mL)冲洗固体并清洗得到之滤饼。将滤液转移至4-L分离式漏斗，利用2-甲基四氢呋喃(50mL)冲洗。1NHCl(1.25L)清洗溶液，然后用NaHCO3(27g)、NaCl(134g)和H2O(1.25L)之水溶液清洗。将得到之有机相转移至3-L蒸馏瓶，然后于一个大气压下利用2-甲基四氢呋喃之蒸馏将体积减少至1.12L。然后利用2-甲基四氢呋喃(230mL)稀释使总体积变成1.35L。将溶液冷却至23℃之后，将粗醋酸3-{(1S，2S)-3-[(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-1-苯甲基-2-羟基-3-氧代-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-苯基酯之溶液直接用在下一个步骤。实施例7(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺之制备将MeOH(330mL)和K2CO3(66.9g；484mmol)在室温下依序加到放置在3-L烧瓶中之粗醋酸3-{(1S，2S)-3-[(4R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-1-苯甲基-2-羟基-3-氧-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-苯基酯(理论量405g；731mmol)之2-甲基四氢呋喃溶液中。两个半小时之后，再加入K2CO3(20g；144mmol)。三小时之后，在一C盐垫上真空过滤反应混合物，利用4∶1的2-甲基四氢呋喃/MeOH(330mL)溶液冲洗一下固体并清洗滤饼。将滤液放置在6-L分离式漏斗中，利用4∶1的2-甲基四氢呋喃/MeOH(80mL)溶液冲洗。利用i-PrOAc(1.66L)稀释溶液，之后用NaCl(83.0g)的H2O(1.60L)溶液清洗。将有机馏分用0.5NHCl(1.66L)清洗，然后用一NaCl饱和水溶液(400mL)清洗。将得到之有机馏分移至4-LErlenmeyer烧瓶中并加入MgSO4(120g)。搅拌10分钟之后，将混合物直接进行真空过滤至一5-L蒸馏烧瓶中，利用2∶1i-PrOAc/2-甲基四氢呋喃(600mL)冲洗分离式漏斗和Erlenmeyer烧瓶并清洗MgSO4。在一大气压下利用蒸馏同时以五份加入i-PrOAc(共使用3.60L)以取代2-甲基四氢呋喃，并同时维持最小体积为～2.50L。将得到之结晶混合物冷却至75℃并维持在该温度30分钟。之后让悬浮液缓慢冷却至室温放置过夜。将悬浮液进行真空过滤，利用i-PrOAc(600mL)转移并清洗结晶物。于40℃真空炉中干燥之后，得到204g(54％来自(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸)的(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺结晶。将该物质如下述方法进行重结晶。实施例8(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺的重结晶将(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺(193g，378mmol)加到一5-L烧瓶中，然后悬浮在EtOAc(1.28L)中。将悬浮液加热至76℃，加入MeOH(68mL)并使内部温度降低至70℃。将n-庚烷(810mL)滴加到溶液中，并维持内部温度70℃。将全部n-庚烷加入之后，将得到之结晶悬浮液维持在70℃30分钟，然后使其缓慢冷却至室温过夜。将悬浮液经过真空干燥，利用1.6∶1EtOAc/n-庚烷(500mL)来转移并清洗该结晶。然后将该结晶于真空炉中于45℃下进行干燥得到162g(84％回收)纯化(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺之白色结晶固体mp＝173-175℃，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)显示出～10∶1之旋转异构体混合物，主要之旋转异构体共振值为δ9.35(s，1H)，8.04-8.15(m，2H)，7.13-7.38(m，5H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.5Hz，1H)，5.71-5.87(m，1H)，5.45(brd，J＝6.2Hz，1H)，4.98-5.27(m，4H)，4.38-4.52(m，3H)，3.58-3.86(m，2H)，2.68-2.90(m，2H)，1.84(s，3H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)[特性化之次要旋转异构体共振值为δ9.36(s)，8.21(d，J＝10.5Hz)，7.82(5，J＝5.8Hz)，4.89(s)，4.78(ABq，JAB＝9.8Hz，Δv＝27.1Hz)，4.17-4.24(m)，2.93-3.01(m)，1.87(s)，1.41(s)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)显示为一～10∶1旋转异构体混合物，主要的旋转异构体共振值为δ170.4，169.5，168.2，155.7，139.6，139.4，135.5，135.4，129.9，128.2，126.2，126.1，121.9，117.8，115.6，72.4，72.1，53.1，51.4，48.2，41.3，34.2，30.5，25.0，12.6[特性化之次要旋转异构体共振值为δ171.4，169.7，168.6，139.0，129.5，128.4，70.6，54.2，49.1，41.5，31.4，24.8]；MS(CI)m/z512.2224(512.2219为C27H34N3O5S，M+H+之计算值)，C27H33N3O5S的元素分析计算值为C，63.38；H，6.50；N，8.22；实测值C，63.19；H，6.52；N，8.10。实施例9(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺；盐酸盐的制备利用氯磷酸二苯酯(113kg，422mol)处理(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二羧酸3-叔丁基酯(105kg，402mol)和醋酸乙酯(690L)之溶液，然后冷却至0℃。将温度维持在5℃的同时加入NEt3(85.5kg，844mol)，然后让混合物维持在该温度2小时。将混合物冷却至0℃，然后将温度维持在5℃时加入烯丙胺(24.1kg，422mol)。将混合物加热至20℃，之后用10wt％之HCl水溶液(310L)进行淬灭。在相层分离之后，用8.6wt％之Na2CO3水溶液(710L)清洗有机馏分。相层分离之后，利用乙酸乙酯(315L)来萃取馏分水溶液。包含产物的合并的乙酸乙酯萃取物可于一大气压下利用共沸蒸馏法加以干燥，同时维持一最小罐体积于约315L。将得到的(R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯悬浮液冷却至5℃。将13重量％的无水HCl(36.8kg，1008mol)于乙酸乙酯(263L)中的溶液冷却至5℃，之后加到(R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯悬浮液中并将温度维持15℃。将得到之悬浮液静置在20℃19小时，然后加以冷却并静置在5℃2小时。然后过滤悬浮液，使用冷乙酸乙酯冲洗。在真空中45℃时干燥湿滤饼得到90.5kg(95.2％)(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺盐酸盐，为白色固体1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(appt，J＝5.5Hz，1H)，5.82(ddt，J＝10.4，17.2，5.2Hz，1H)，5.19-5.25(m，1H)，5.10-5.14(m，1H)，4.38(ABq，JAB＝9.8Hz，Δv＝14.5Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.72-3.91(m，2H)，1.58(s，3H)，1.32(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.7，132.2，114.0，67.9，51.4，43.5，39.3，25.3，24.3；MS(CI)m/z201.1070(201.1062为C9H17N2OS，M+H+之计算值)；C9H17ClN2OS之元素分析计算值C，45.65；H，7.24；N，11.83；Cl，14.97；实测值C，45.41；H，7.33；N，11.69；Cl，15.22。实施例10(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸之制备(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(110kg，563mol)、NaCl(195kg)和THF(413L)之混合物于环境温度下加入NEt3(120kg，1183mol)和H2O(414L)。将得到之混合物冷却至0℃。将醋酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯(120kg，563mol)加到一分离式反应器中，然后溶解在THF(185L)中。将得到之醋酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯溶液冷却至10℃，然后加到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸混合物中，并在添加的同时将温度维持在＜10℃。将得到之双相混合物于5℃下搅拌1小时，然后用浓HCl(62kg)将pH值调整至2.5-3.0。之后将混合物加热至25℃并进行层分离。将得到之THF馏分，包含(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸，在一大气压下利用蒸馏加以部分浓缩。然后在一大气压下利用蒸馏以乙酸乙酯取代THF，并维持一最小罐体积于1500L。将得到之溶液冷却至25℃，然后加入醋酸酐(74.8kg，733mol)和甲磺酸(10.8kg，112mol)。将混合物加热至70℃约3小时。将混合物冷却至25℃，用H2O(1320L)淬灭并将温度维持在20℃。在除去水层之后，在有机馏分中加入乙酸乙酯(658L)和H2O(563L)。搅拌后，除去水相。利用13wt％NaCl水溶液(2×650L)清洗有机馏分两次。将有机馏分进行部分浓缩并利用真空蒸馏(70-140mmHg)干燥至体积约1500L。将得到之溶液加热至40℃，然后送入n-庚烷(1042L)并将温度维持在40℃。在溶液中加入(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸(0.1kg)之晶种并将缓慢加入其他n-庚烷(437L)。将结晶化之混合物维持在40℃1小时。加入其他n-庚烷(175L)并将温度维持在40℃。将结晶悬浮液冷却并静置在25℃1小时，然后维持在0℃2小时。将悬浮液过滤，使用n-庚烷冲洗。在真空下55℃时干燥湿滤饼得到174kg(74.5％)(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸，为白色固体m.p.＝152-154℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.35(m，5H)，7.13(appt，J＝7.9Hz，1H)，7.01(appd，J＝8.1Hz，1H)，6.94(appd，J＝7.2Hz，1H)，5.99(d，J＝9.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.1Hz，1H)，4.96-5.07(m，1H)，3.07(dd，J＝5.5，14.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝10.0，14.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，1.96(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ170.4，170.2，169.6，169.5，149.5，137.81，136.5，129.2，128.6，128.4，127.0，126.6，124.5，123.7，73.1，50.9，35.9，20.6，20.5，12.4；C22H23NO7之元素分析计算值为C，63.92；H，5.61；N，3.39；实测值C，64.22；H，5.68；N，3.33；MS(CI)m/z414.1572(414.1553为C22H24NO7，M+H+之计算值)。实施例11(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺之制备将(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸(140kg，339mol)、CH3CN(560L)和吡啶(64.3kg，813mol)溶液冷却至15℃。将SOCl2(44.3kg，373mol)加入并将温度维持在15℃。将混合物维持在15℃1小时。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺盐酸盐(96.6kg，408mol)、CH3CN(254L)和吡啶(29.5kg，373mol)加入一分离式反应器，然后冷却至15℃。(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸氯化物溶液加到(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺溶液中，并将温度维持在15℃。使混合物静置在15℃6小时。利用0℃冷却套管将KOH(167kg，2709mol)和甲醇(280L)加到一分离式反应器中，将得到之KOH/甲醇溶液冷却至5℃。将粗醋酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧基-3-[(R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-1-苯甲基-3-氧-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-苯基酯混合物加到KOH/甲醇溶液中并将温度维持在10℃。当添加完成之后，使混合物静置在25℃3小时。在混合物中加入H2O(840L)和乙酸乙酯(840L)，然后接着利用浓HCl(85kg)之酸化将pH调整至5-6.5并将温度维持在20℃。将得到之相层分离。将有机馏分依序利用6.8wt％之NaHCO3(770L)水溶液、HCl/NaCl水溶液(H2O875L；浓HCl207kg；NaCl56kg)、8.5w％NaHCO3(322L)水溶液清洗，然后用3.8wt％NaCl(728L)水溶液清洗。在一大气压下将得到之有机馏分利用蒸馏法进行部分浓缩。利用连续式蒸馏将溶剂和乙酸乙酯交换并将罐温度维持在≥70℃。加入乙酸乙酯使罐体积维持在约840L。之后将溶液冷却至20℃并维持此温度直到结晶产生。加入n-庚烷(280L)并于15℃搅拌悬浮液4小时。利用2.4∶1(v/v)乙酸乙酯/n-庚烷冷溶液冲洗该结晶。在真空中45℃时干燥湿滤饼以提供粗(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺。以下列方式进行脱色和重结晶将粗(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺、ADP碳(21kg)、Supercel(3kg)和乙酸乙酯(780L)之混合物加热至70℃。将CH3OH(40L)加到混合物中。将混合物过滤，并将得到之澄清滤液于一大气压下加热至回流以便开始进行蒸馏。以下列方式取代CH3OH加入乙酸乙酯(388L)并维持罐体积在约840L和70℃。将n-庚烷(316L)缓慢缓慢加入溶液，并将温度维持在70℃。然后将混合物冷却至20℃，并维持该温度4小时。将结晶液过滤，用冷2.1∶1(v/v)乙酸乙酯/n-庚烷冲洗。于真空下45℃时干燥湿滤饼得到103kg(59.6％)(4R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸烯丙基酰胺之白色结晶固体mp＝173-175℃，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)显示出～10∶1之旋转异构体混合物，主要之旋转异构体共振值为δ9.35(s，1H)，8.04-8.15(m，2H)，7.13-7.38(m，5H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.5Hz，1H)，5.71-5.87(m，1H)，5.45(brd，J＝6.2Hz，1H)，4.98-5.27(m，4H)，4.38-4.52(m，3H)，3.58-3.86(m，2H)，2.68-2.90(m，2H)，1.84(s，3H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)[特性化之次要旋转异构体共振值δ9.36(s)，8.21(d，J＝10.5Hz)，7.82(5，J＝5.8Hz)，4.89(s)，4.78(ABq，JAB＝9.8Hz，Δv＝27.1Hz)，4.17-4.24(m)，2.93-3.01(m)，1.87(s)，1.41(s)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)显示为一～10∶1之旋转异构体混合物，主要之旋转异构体共振值δ170.4，169.5，168.2，155.7，139.6，139.4，135.5，135.4，129.9，128.2，126.2，126.1，121.9，117.8，115.6，72.4，72.1，53.1，51.4，48.2，41.3，34.2，30.5，25.0，12.6[特性化之次要旋转异构体共振值δ171.4，169.7，168.6，139.0，129.5，128.4，70.6，54.2，49.1，41.5，31.4，24.8]；MS(CI)m/z512.2224(C27H34N3O5S，M+H+之计算值为512.2219)，C27H33N3O5S之元素分析计算值为C，63.38；H，6.50；N，8.22；实测值C，63.19；H，6.52；N，8.10。实施例12(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸；盐酸盐的制备将HCl气体(51g，1.4mol)于0℃以气泡加到(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(163g，551mmol)和CH2Cl2(2.0L)之悬浮液中。将得到之灰白色悬浮液加热至环境温度并搅拌过夜。一浓缩部分之1HNMR分析显示约95％转换成产物。将悬浮液冷却至0℃，并将额外之HCl气体(46g，1.3mol)以气泡加到悬浮液中。加温至环境温度之后，将悬浮液搅拌过夜。让悬浮液经过真空过滤，用CH2Cl2(200mL)冲洗固体，然后在真空炉中于45℃干燥24小时得到129g(100％)之(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸；盐酸盐为白色固体1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.05(brs，1H)，8.25(brs，3H)，7.22-7.34(m，5H)，4.41(d，J＝2.6Hz，1H)，3.66(brs，1H)，2.84(ABX之AB部分，JAX＝11.0Hz，JBX＝2.8Hz，(v＝19.6Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)d172.4，136.6，129.8，128.7，127.1，69.6，55.0，33.6；MS(CI)m/z196.0979(C10H14NO3，M-Cl-之计算值为196.0974)。实施例13(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸之制备将NEt3(186mL，1.34mol)加到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸；盐酸盐(100g，432mmol)、H2O(320mL)和四氢呋喃(320mL)之悬浮液中。将悬浮液冷却至4℃并滴加入醋酸3-氯羰基-2-甲基-苯基酯(93.6g，440mmol)和THF(160mL)。将得到之溶液加温至环境温度并搅拌1小时。将溶液冷却至10℃并利用6NHCl(87mL)将pH值调整至2.0。加入NaCl(25g)和四氢呋喃(200mL)并将混合物加温至环境温度。将各相分离并将四氢呋喃馏分利用MgSO4进行干燥并过滤。利用一旋转蒸发器将滤液浓缩至330mL体积，然后用四氢呋喃(230mL)稀释。缓慢加入n-庚烷(1.2L)并将得到之白色固体悬浮液于环境温度下搅拌过夜。让悬浮液经过真空过滤，利用n-庚烷冲洗固体(2×500mL)，并在真空炉中于45℃干燥该固体24小时得到150g(93.6％)(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸之白色固体(带有～7.7mol％Et3N·HCl)mp＝189-191℃，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(brs，1H)，3.80(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16-7.30(m，6H)，7.07(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.1，7.5Hz)，4.40-4.52(m，1H)，4.09(d，J＝6.0Hz，1H)，2.92(appdd，J＝2.9，13.9Hz，1H)，2.76(appdd，J＝11.4，13.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.80(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，169.3，168.1，149.5，139.7，139.4，129.5，128.3，127.9，126.5，126.3，124.8，123.3，73.2，53.5，35.4，20.8，12.6；MS(CI)m/z372.1464(C20H22NO6，M+H+之计算值为372.1447)。实施例14(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺之喷雾干燥分散液之制备如下形成一包含300g(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺、33.3g醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，以及3000g甲醇之喷雾溶液。将HPMCAS和甲醇在一容器内合并，且混合约2小时，让HPMCAS溶解。当整个聚合物量全部加入后得到之混合物有些微雾状。接着，将(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺直接加到该混合物中，再搅拌混合物2小时。然后让该混合物通过一具有250μm筛孔大小之过滤器进行过滤，以除去混合物中任何大的不可溶物质，因此形成喷雾溶液。使用一高压泵将喷雾溶液泵至一喷雾干燥器中(带有一液体进料过程管(Liquid-FeedProcessVessel)之Niro型XP可携带式喷雾干燥器(PortableSpray-Dryer)(″PSD-1″))，并装置有一压力喷嘴(SprayingSystemsPressureNozzleandBody)(SK76-16)。在PSD-1装上一9-英寸延伸管。将9-英寸延伸管加入喷雾干燥器中以增加干燥器之垂直长度。增加之长度可以增加干燥器内之停留时间，让产物在到达干燥气之弯角区时能完全干燥。该喷雾干燥器亦装有一具有1/16-英寸锥孔316SS环状扩散器板，具有一1％开口面积。该小开口面可以导引干燥气体的流向，以使得喷雾干燥气中之产物再循环达到最小。喷嘴在操作期间利用扩散器板喷射出液流。利用一Bran+Lubbe高压帮浦将液体输送至喷嘴。在泵之后通过一脉冲减震器使得通过喷嘴之脉冲减至最小。将喷雾溶液于约180g/min在压力200psig下泵至喷雾干燥器。使得干燥气体(例如氮气)循环以入口温度200℃经过扩散器板。将蒸发溶剂和干燥气体于60℃温度下流出喷雾干燥器。得到之固体非晶型分散物以一旋流器收集起来。由上述方法形成之固体非晶型分散液利用一Gruenberg单向对流盘干燥器于40℃时进行后干燥6小时。干燥之后，让分散液与周围空气和湿度达平衡(20℃/50％RH)约8小时。实施例15(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；盐酸盐之制备将NEt3(75.2g，743mmol)缓慢加到一10℃(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(98.3g，352mmol)、氯二苯基磷酸盐(101g，376mmol)和乙酸乙酯溶液(1.0L)中。将混合物加温至环境温度45分钟，然后冷却至10℃。缓慢加入2，2，2-三氟乙基胺(39.5g，399mmol)并将得到之混合物于环境温度下搅拌2.75h。加入20％柠檬酸水溶液(1.0L)并将得到之相层加以分离。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水相馏分。将合并的有机馏分利用NaHCO3饱和水溶液清洗(2×500mL)，然后利用NaCl饱和水溶液(300mL)清洗。将得到之有机馏分利用一旋转蒸发器浓缩至900g之重量。将3NHCl/乙酸乙酯溶液(500mL)加到浓缩液中，并在环境温度下搅拌24h。将得到之固体过滤，利用乙酸乙酯(100mL)清洗，然后在真空炉中于55℃下进行干燥，以提供98.0g(93.9％)(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；盐酸盐的白色固体1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(brs，2H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，3.68-4.02(m，3H)，1.23(appd，J＝2.1Hz，3H)，0.97(appd，J＝2.0Hz，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.6，127.9(dd，JCF＝250.2，257.2Hz)，125.6(q，JCF＝279.0Hz)，64.8，48.2(t，JCF＝33.4Hz)，45.7(t，JCF＝21.2Hz)，18.2(d，JCF＝7.5Hz)，17.2(appdd，JCF＝2.3，5.8Hz)；MS(CI)m/z261.1015(C9H14N2OF5，M-HCl+H+之计算值为261.1026)；C9H14N2OClF5之元素分析计算值为C，36.44；H，4.76；N，9.44；Cl，11.95；F，32.02；实测值C，36.45；H，4.86；N，9.43；Cl，12.06；F，32.15。实施例164，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺之制备将吡啶(149g，1.89mol)于环境温度下加到(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸(193g，468mmol)和乙腈(1.6L)之溶液中，然后将混合物冷却至10℃。以15分钟加入SOCl2(62.3g，523mmol)和乙腈(50mL)溶液，然后不连续地加以冷却。15分钟之后，另加入SOCl2(0.80g，6.7mmol)。在环境温度下搅拌25分钟后，将混合物冷却至10℃。将合成3得到之(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；盐酸盐(139g，468mmol)分几部分加入其中历时15分钟。将混合物加温至环境温度1h，然后冷却至10℃。然后加入5℃KOH(经分析浓度为85％；186g，2.82mol)和甲醇(1.1L)溶液历时10分钟，接着加入K2CO3(51.8g，375mmol)。将混合物加温至环境温度1h，然后利用旋转蒸发器浓缩至1.5kg之重量。将得到之混合物在0.5NHCl(1.6L)和乙酸乙酯(1.4L)之间分配，并进行相层分离。将有机馏分依序用NaHCO3饱和水溶液(1.4L)、0.5NHCl(1.6L)之后用H2O(1.4L)清洗。利用一旋转蒸发器将有机馏分浓缩成一湿固体，然后在真空炉50℃下干燥24h。将得到之固体溶解在无水乙醇(800mL)中，然后在一旋转蒸发器中进行浓缩。将得到之固体再次溶解在乙醇(600mL)中，然后在一旋转蒸发器中进行浓缩，然后在一真空炉中于50℃干燥24h。将固体溶解在乙醇中，然后缓慢加入0.11NHCl(620mL)。缓慢加入H2O(950mL)并将得到之结晶悬浮液搅拌过夜。过滤该固体，用乙醇/H2O(1∶3，200mL)清洗并在一真空炉55℃中进行干燥，以提供259g(96.9％)标题化合物之固体1HNMR(300MHz，DMSO-d6)显示为一～20∶1旋转异构体之混合物。主要之旋转异构体共振值为δ9.34(s，1H)，8.66(appt，J＝6.3Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.35(m，5H)，6.96(appt，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝6.7Hz，1H)，5.56(d，J＝6.4Hz，1H)，4.26-4.54(m，5H)，3.81-4.07(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，2.71(appdd，J＝10.5，13.6Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.22(s，3H)，1.04(s，3H)[特性化之次要旋转异构体共振值δ8.62(5，J＝6.5Hz)，5.35(d，J＝7.6Hz)，1.86(s)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)显示为一～20∶1旋转异构体之混合物。主要之旋转异构体共振值δ171.5，169.6，168.6，155.7，139.6，139.4，129.8，128.2，127.9(dd，JCF＝251.7，253.5Hz)，126.2，126.0，125.0(q，JCF＝279.2Hz)，121.8，117.9，115.6，73.2，68.3，53.0，51.4(t，JCF＝32.6Hz)，43.8(t，JCF＝20.8Hz)，34.5，22.4(d，JCF＝4.1Hz)，16.9(d，JCF＝7.3Hz)，12.5[特性化之次要旋转异构体共振值δ171.7，139.1，129.5，68.7，47.0(t)，16.5(d)]；MS(CI)m/z572.2189(C27H31N3O5F5，M+H+之计算值为527.2184)；C27H30N3O5F5之元素分析计算值为C，56.74；H，5.29；N，7.35；F，16.62；实测值C，56.50；H，5.50；N，7.15；F，16.36。实施例174，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺喷雾干燥分散液之制备将一含有90wt％4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺和10wt％HPMCAS-M(AQUOT-MG，取自ShinEtsu)之固体非晶型分散液，以下列方法制备。首先，形成一喷雾溶液，包含39.0g之4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺、4.34gHPMCAS-M和390g甲醇，如下所示。将HPMCAS-M加到另一容器之甲醇中并搅拌。接着，将4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺直接加到该混合物中。搅拌该混合物共2小时。在所有成份都加入并溶解之后得到之混合物具有轻微雾状。将喷雾溶液加到槽中，并利用压缩的氮气加压使溶液通过线上过滤器(140μm之筛孔大小)然后到达一位于一喷雾干燥室中之压力漩涡原子化器(Schlick#1压力喷嘴)如实例14所述。于大约75psig之压力以约10g/min之流速加压喷雾溶液。干燥气体(氮气)以约400g/min之流速且入口温度约125℃流进喷雾干燥室。蒸发溶剂和干燥气体于60℃由喷雾干燥器喷出。将得到之非晶型分散液以旋流器收集起来。将上述方法形成之固体非晶型分散液利用一Gruenberg单向对流盘干燥器于40℃/15％RH时进行后干燥6小时。接着进行干燥，之后让分散液与周围空气和湿度达平衡(20℃/50％RH)约2小时。实施例183-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酸之制备将吡啶(34.0mL，419mmol)和醋酸酐(150mL，1.59mol)依序加到3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酸(211g，1.27mol)之甲苯(1.05L)悬浮液。于50℃将混合物在氩气下加热6h。不连续地加热，在混合物仍然温热时加入n-庚烷(2.10L)。使混合物冷却并于环境温度下搅拌过夜。过滤悬浮液，使用n-庚烷来冲洗，在真空炉50℃时干燥该固体，得到212g(80.1％)3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酸之淡黄色固体m.p.＝153-154℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.10(s，1H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.3，168.8，149.9，136.3，132.9，128.4，128.0，126.3，20.8，20.5，13.1；MS(CI)m/z209.0822(C11H13O4，M+H+之计算值为209.0814)；C11H12O4之元素分析计算值为C，63.45；H，5.81；实测值C，63.54；H，5.88。实施例19醋酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯之制备将SOCl2(80.0mL，1.09mol)加到3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酸(206g，990mmol)、DMF(4.0mL)和CH2Cl2(1.03L)之悬浮液。在环境温度下搅拌得到之混合物1.5h。加入n-庚烷(1.03L)，接着缓慢加入NaHCO3(2.06L)饱和水溶液，并进行相层分离。用NaCl饱和水溶液(1.00L)清洗有机馏分并用MgSO4进行干燥，过滤并用旋转蒸发器浓缩得到193g(86.2％)醋酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯之淡黄色固体m.p.＝52-54℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.15(s，1H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ169.4，167.7，150.1，137.3，134.7，132.0，130.2，129.1，21.2，21.1，13.7；C11H11O3Cl之元素分析计算值为C，58.29；H，4.89；实测值C，58.64；H，4.89。实施例20(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸之制备将NEt3(265mL，1.88mol)于环境温度下加到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(175g，896mmol)、四氢呋喃(875mL)和H2O(875mL)之悬浮液中。将得到之溶液冷却至0℃。缓慢加入醋酸3-氯羰基-2，5-二甲基-苯基酯(193g，854mmol)和四氢呋喃(430mL)之溶液。一小时之后，加入H2O(225mL)，接着缓慢加入3NHCl(390mL)。使得到之混合物缓慢加温至环境温度并搅拌过夜。过滤固体，使用H2O(430mL)冲洗。在50℃真空炉中进行干燥，得到301g(91.5％)(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸之白色固体(带有～8mol％Et3N·HCl)m.p.＝220-224℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(brs，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15-7.30(m，5H)，6.89(s，1H)，6.79(s，1H)，5.63(brs，1H)，4.39-4.50(m，1H)，4.07(d，J＝5.9Hz，1H)，2.91(appdd，J＝3.0，14.0Hz，1H)，2.74(appdd，J＝11.1，14.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.24(s，3H)，1.72(s，3H)[Et3N·HCl之特性化共振值δ3.09(q，J＝7.3Hz)，1.18(t，J＝7.3Hz)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，169.2，168.2，149.4，139.4，135.9，129.5，128.3，126.3，125.6，124.7，123.5，73.2，53.5，35.4，20.8，20.6，12.2[Et3N·HCl之特性化共振值δ45.9，8.8]；MS(CI)m/z386.1600(C21H24NO6，M+H+之计算值为386.1604)；C21H23NO6·0.08Et3N·HCl之元素分析计算值为C，65.08；H，6.17；N，3.82；实测值C，64.88；H，6.10；N，3.68。实施例21(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸之制备将甲基磺酸(16.5mL，253mmol)和醋酸酐(91.0mL，960mmol)在环境温度下依序加到(2S，3S)-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酸(296g，768mmol)之乙酸乙酯(3.00L)之悬浮液中。将混合物于75℃下加热2h，并将得到之溶液冷却至环境温度。利用H2O(2.0L)、NaCl半饱和水溶液(2.0L)以及然后用NaCl饱和水溶液(1.0L)依序清洗该溶液。将得到之有机馏分利用蒸馏于一大气压下浓缩至大约一半的体积。断断续续加热并使溶液冷却至环境温度，以得到悬浮液。加入n-庚烷(3.0L)并在环境温度下搅拌过夜。过滤固体，利用1∶2乙酸乙酯/n-庚烷(1.5L)冲洗。于50℃下在真空炉中干燥之后得到316g(96.3％)(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸之白色固体m.p.＝185-186℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.3(s，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.34(m，5H)，6.91(s，1H)，6.71(s，1H)，5.11(d，J＝5.0Hz，1H)，4.61-4.72(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.3，169.7，169.2，168.5，149.4，139.1，138.5，136.1，129.4，128.5，126.6，125.4，124.7，123.8，73.9，51.1，35.2，20.9，20.8，20.6，12.1；MS(CI)m/z428.1713(C23H26NO7，M+H+之计算值为428.1709)；C23H25NO7之元素分析计算值为C，64.63；H，5.90；N，3.28；实测值C，64.79；H，5.96；N，3.15。实施例22(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺；盐酸盐之制备将氯二苯基磷酸盐(38.4mL，185mmol)于环境温度下加到(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(48.8g，175mmol)之乙酸乙酯(490mL)溶液中。将溶液冷却至0℃，并滴加入NEt3(51.0mL，367mmol)。不连续冷却并让得到之悬浮液加温至环境温度并搅拌1h。将悬浮液冷却至0℃，缓慢加入H2NEt(96.0mL之2.0M溶液于四氢呋喃192mmol中)。将得到之混合物加温至环境温度并搅拌2h。加入20％柠檬酸(490mL)水溶液，然后进行相层分离。利用乙酸乙酯(125mL)萃取萃取水相馏分。用NaHCO3(490mL)饱和水溶液清洗结合之有机馏分，并进行相层分离。用乙酸乙酯(125mL)萃取水相馏分。用NaCl(250mL)饱和水溶液清洗合并的有机馏分，用MgSO4干燥，然后利用旋转蒸发器浓缩至体积～500mL。加入浓HCl(61.0mL，734mmol)，并在环境温度下搅拌过夜。将得到之悬浮液和乙酸乙酯(3×250mL)利用蒸馏在一个大气压下进行共沸干燥。将得到之悬浮液冷却至环境温度，然后过滤，用乙酸乙酯(100mL)冲洗。在环境温度下，在真空下进行干燥之后，得到37.4g(88.2％)(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺；盐酸盐之白色固体m.p.＝238-239℃(decomp.)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(brs，2H)，8.70(t，J＝5.3Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.71-3.80(m，2H)，3.08-3.34(m，2H)，1.21(appd，J＝2.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(appd，J＝2.1Hz，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.8，128.1(dd，JCF＝248.6，255.5Hz)，64.8，48.1(t，JCF＝33.7Hz)，45.5(t，JCF＝20.8Hz)，34.3，18.3(d，JCF＝7.4Hz)，17.4(appdd，JCF＝2.1，5.4Hz)，14.8；MS(CI)m/z207.1317(C9H17N2OF2，M-HCl+H+之计算值为207.1309)；C9H17ClF2N2O之元素分析计算值为C，44.54；H，7.06；N，11.54；F，15.66；实测值C，44.40；H，7.06；N，11.65；F，15.61。实施例23醋酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧基-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰基-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基氨基甲酰基}-2，5-二甲基-苯基酯之制备将SOCl2(1.90mL，25.8mmol)滴加到0℃(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-(3-乙酰氧基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酸(10.0g，23.5mmol)、吡啶(7.60mL，93.9mmol)和CH3CN(90.0mL)之溶液中。将得到之溶液加温至环境温度1h，然后冷却至0℃。将(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酰胺；盐酸盐(5.71g，23.5mmol)整份加入。将得到之溶液加温至环境温度，并搅拌2.5h。将NaHCO3饱和水溶液(110mL)和甲基叔丁基醚(110mL)加入，并将得到之相层进行分离。将得到之有机馏分依序用20％柠檬酸水溶液(90mL)、NaHCO3饱和水溶液(70mL)和NaCl饱和水溶液(70mL)进行清洗。将活性碳(14g)加到得到之有机馏分中，并于环境温度下搅拌该混合物过夜。用C盐过滤混合物，并用甲基叔丁基醚冲洗。将滤液用MgSO4干燥，过滤，并利用旋转蒸发器将溶液浓缩至体积～90mL。将粗醋酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧基-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰基-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基氨基甲酰基}-2，5-二甲基-苯基酯之该溶液直接带到下一步骤。通过浓缩该溶液之样品得到分析数据m.p.＝88-93℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)显示为一～10∶1之旋转异构体混合物。主要旋转异构体共振值δ8.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.42(m，5H)，6.92(s，1H)，6.84(s，1H)，5.34(d，J＝3.2Hz，1H)，4.41-4.66(m，2H)，4.19-4.32(m，2H)，3.03-3.26(m，2H)，2.95(appdd，J＝2.4，13.8Hz，1H)，2.78(appdd，J＝11.7，13.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，1.73(s，3H)，1.22(brs，3H)，1.07(brs，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)[特性化之次要旋转异构体共振值δ7.76-7.87(m)，6.72(s)，5.46(d，J＝3.7Hz)，2.07(s)，1.79(s)]；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)显示为一～10∶1之旋转异构体混合物。主要之旋转异构体共振值δ170.5，169.2，169.0，166.8，166.7，149.4，139.1，138.8，136.1，129.7，128.3，127.8(dd，JCF＝251.2，254.9Hz)，126.5，125.7，124.7，123.9，73.3，68.2，51.4，43.9(t，JCF＝20.5Hz)，33.8，33.4，22.0(d，JCF＝6.0Hz)，20.8，20.5，17.6(d，JCF＝7.0Hz)，15.0，12.2[特性化次要旋转异构体共振值δ169.5，168.9，167.0，149.5，138.7，129.3，128.5，125.4，124.8，124.2，34.1，21.2，14.7]；MS(CI)m/z616.2859(C32H40N3O7F2，M+H+之计算值为616.2834)；C32H39F2N3O7之元素分析计算值为C，62.43；H，6.38；N，6.83；F，6.17；实测值C，62.08；H，6.68；N，6.53；F，5.85。实施例24N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺之制备将甲醇(30.0mL)和K2CO3(7.16g，51.7mmol)于环境温度中加到(由上述得到之)醋酸3-{(1S，2S)-2-乙酰氧基-1-苯甲基-3-[(2S)-2-乙基氨基甲酰基-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-1-基]-3-氧-丙基氨基甲酰基}-2，5-二甲基-苯基酯之甲基叔丁基醚溶液中。搅拌2h后，利用乙酸乙酯(140mL)、1NHCl(50mL)和0.5NHCl(140mL)稀释得到之黄色溶液，然后进行相层分离。将得到之有机馏分依序用NaHCO3(90mL)饱和水溶液、0.5NHCl(70mL)、H2O(140mL)和NaCl饱和水溶液(70mL)进行清洗。然后将有机馏分利用蒸馏于一大气压下浓缩至体积～100mL，将得到之溶液冷却至环境温度。缓慢加入二丙基醚(190mL)，并将得到之结晶悬浮液于环境温度下搅拌过夜。过滤悬浮液，利用二异丙基醚(50mL)冲洗。在真空下进行干燥之后，得到9.88g(79.1％)N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺之白色固体m.p.＝208-214℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)显示为一～9∶1之旋转异构体混合物。主要旋转异构体共振值δ9.21(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(t，J＝5.5Hz，1H)，7.15-7.39(m，5H)，6.62(s，1H)，6.40(s，1H)，5.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95-4.50(m，5H)，3.02-3.22(m，2H)，2.89(appdd，J＝2.0，13.5Hz，1H)，2.72(appdd，J＝10.4，13.4Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.78(s，3H)，1.22(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)[特性化次要旋转异构体共振值δ6.15(d，J＝8.7Hz)，7.85(t，J＝5.7Hz)，6.34(s)，5.31(d，J＝7.6Hz)，4.73(s)，1.81(s)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)显示为一～9∶1之旋转异构体混合物。主要之旋转异构体共振值δ171.0，169.6，167.2，155.5，139.7，139.1，135.1，129.8，128.2，128.1(dd，JCF＝251.4，254.0Hz)，126.2，118.7，118.6，116.2，72.8，68.5，53.1，51.5(t，JCF＝32.0Hz)，43.7(t，JCF＝20.5Hz)，34.2，33.8，22.5(d，JCF＝4.7Hz)，20.9，17.4(d，JCF＝7.3Hz)，15.1，12.2[特性化次要旋转异构体共振值δ171.8，169.7，168.0，138.8，129.5，23.1，14.9；MS(CI)m/z532.2614(C28H36N3O5F2，M+H+之计算值为532.2623)；C28H35F2N3O5之元素分析计算值为C，63.26；H，6.64；N，7.90；F，7.15；实测值C，63.20；H，6.67；N，7.87；F，7.07。实施例25N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺之喷雾干燥分散液之制备将一含有90wt％N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺以及10wt％HPMCAS-M(AQOAT-MG，取自ShinEtsu)之固体非晶型分散液，以下列方法制备。首先，形成一喷雾溶液，包含9.0wt％N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺、1.0wt％HPMCAS-M和90.0wt％甲醇，如下所示。将HPMCAS-M加到另一容器之甲醇中并搅拌。接着，将N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺直接加到该混合物中，并搅拌该混合物共2小时。在所有成份都加入并溶解之后得到之混合物具有轻微雾状。将喷雾溶液加到槽中，并利用压缩的氮气加压使溶液通过线上过滤器(140μm之筛孔大小)然后到达一位于一喷雾干燥室中之压力漩涡原子化器(Schlick#1压力喷嘴)如实例14所述。于大约75psig之压力以约10g/min之流速加压喷雾溶液。干燥气体(氮气)以约400g/min之流速且入口温度约125℃流进喷雾干燥室。蒸发溶剂和干燥气体于60℃由喷雾干燥器喷出。将得到之非晶型分散液以旋流器收集起来。将上述方法形成之固体非晶型分散液利用一Gruenberg单向对流盘干燥器于40℃/5％RH时进行后干燥，最少10小时。权利要求1.一种改善(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在哺乳动物体内药动学的方法，包括给予所述哺乳动物包含(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。2.一种改善4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内药动学的方法，包括给予所述哺乳动物包含4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。3.一种改善N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺在哺乳动物体内药动学的方法，包括给予所述哺乳动物包含N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂选自利托那韦和地拉韦啶。5.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为利托那韦。6.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂为地拉韦啶。7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述给药为顺序给药。8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述给药为同时给药。9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述给药为一天给药一次。10.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述给药为一天给药两次。11.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述给药为一天给药三次。12.一种组合物，包含(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂。13.一种组合物，包含4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂。14.一种组合物，包含N-乙基-4，4-二氟-1-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-3，3-二甲基-L-脯氨酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可抑制细胞色素P450酶活性的药剂。全文摘要本发明涉及改善特定化合物药动学的方法，该化合物可通过抑制细胞色素P450酶活性而用作HIV蛋白酶的抑制剂。本发明还涉及包含可作为HIV蛋白酶抑制剂的特定化合物以及至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。文档编号A61P31/00GK1913889SQ200580003484公开日2007年2月14日申请日期2005年1月17日优先权日2004年1月30日发明者J·Q·特兰,E·B·史密斯申请人:辉瑞大药厂