用于治疗增生性疾病的吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗增生性疾病的吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
用于治疗增生性疾病的吡咯并嘧啶衍生物本发明涉及7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物及其制备方法，涉及包含此 类衍生物的药物组合物和此类衍生物单独或与一种或多种药学活性化合 物组合的用途，用于制备特别用于治疗增生性疾病例如肺瘤的药物组合 物。本发明涉及式I的7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物(I),其中Ri是杂环基或未取代或取代的芳基；G是Q-CV亚烷基、-C(-O)-或其中絲连接至哌，秦部分的d-CV亚烷基 -C(-O)國；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(-O)-或d-CV亚烷基-C(-O)-， Q为-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基&通过环碳原子键结；或所述化合物的盐。在本说明书上下文中使用的术语优选具有下迷意义，另有说明除外 其中化合物、盐等的复数形式还代表单一化合物、盐等。 其中提及式I化合物可形成互变异构体时，这意味着还包括这种式I化合物的互变异构体。特别是，例如包含2-羟基-吡咬基的式I化合物存在互变现象。在这类化合物中，所述2-羟基-吡咬基还可以作为吡咬-2(111)-
酮-基存在。任选地存在的式I化合物的不对称碳原子可以(R)、 (S)或(R，S)构型存 在，优选以(R)或(S)构型存在。在双键或环上的取代基可以顺式-(-Z-)或 反式(-E-)形式存在。因此所述化合物可作为异构体或优选纯异构体的混 合物存在。前缀"低级"代表具有不超过且包括不超过7个、尤其不超过且包括 不超过4个碳原子的基团，所讨论的基团是未支化的或者具有一个或多个 支链的支化基团。低级烷基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。低级烷氧基为例如乙氧基或曱氧基，特别是甲氧基。取代的低级烷基优选是如上定义的低级烷基，其中可以存在一个或多 个、优选一个取代基，如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、 N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷 酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、 N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、 脲基、巯基、低级烷硫基、囟素或杂环基。杂环基特别优选包含不超过20个碳原子并且优选是具有4至8个环元 素和l-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基、或双或 三环基团，其中，例如一个或两个碳环基，例如苯基，稠合到所迷单环基 团上。如果杂环基含有稠合的碳环基团，那么所述杂环基还可以通过稠合 碳环基的环原子与式I分子中的其余部分连接。所述杂环基(包括如果存在 的稠合碳环基)任选被一个或多个，优选被一个或两个基团取代，所述取代 基为例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低 级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级 烷軋基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、 M甲酰基、N-低级烷基-M甲酰基、N，N-二-低级烷基-M甲酰基、脒 基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或离素。 最优选的杂环基是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、二-低级烷 基-哌"秦基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咬基、羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基、或苯并间二氧杂环戊烯基，尤其是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌 溱基、二-低级烷基-旅溱基或吗啉基。杂环基Ri如上述关于杂环基的定义，前提条件是如果X不存在其通 过环碳原子与Q键结。优选地，杂环基Ri是苯并间二氧杂环戊烯基、羟 基或低级烷氧基取代的吡咬基、或特别优选卣素和低级烷基取代的丐l哚基。 如果R！是羟基取代的吡M，那么羟基基团优选连接到与环氮原子相邻 的环碳原子。未取代或取代的芳基&具有不超过20个碳原子并且是未取代或取代 的，例如各种情况下未取代或取代的苯基。优选未取代的芳基&是苯基。 取代的芳基&优选是被一个或多个彼此独立地选自下述基团的取代基取 代的苯基未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低 级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰 基、M曱酰基、N-低级烷基-M甲酰基、N，N-二-低级烷基-M甲酰 基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卣素。最优选的取代芳基& 是被一个或多个彼此独立地选自下述基团的取代基取代的苯基低级烷基、 氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和节氧基。卤素主要是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。CrCV亚烷基可以是支化或未支化的并且尤其是d-CV亚烷基。d-Cr亚烷基G优选是d-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)。如果G不是d-Cr亚烷基，其优选代表-C(-O)-。CrCV亚烷基X优选是d-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)或乙烷 -l，l-二基(-CH(CH3)-)。Q优选是-NH-。盐尤其是式I化合物的可药用盐。这样的盐由式I化合物与碱性氮原子作为例如酸加成盐形成，优选与 有机或无机酸的酸加成盐，尤其是可药用盐。在负电荷基如羧基或磺基存在下，还可以与碱形成盐，例如金属盐或 铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，或与氨或合适的有机胺的铵盐，例如 叔一元胺。在碱性基团和酸性基团存在于相同分子中的情况下，式I化合物还可 以形成内盐。对于分离或提纯目的，还可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯 酸盐。只有可药用盐或游离化合物(如果这种情况出现，以药物组合物的形 式)可治疗应用，因此它们是优选的。考虑到处于游离形式和它们的盐形式(包括那些可以在例如本发明化 合物提纯和鉴定中用作中间体的那些盐)的化合物之间关系密切，上下文 中所涉及的任何游离化合物被理解为还适当且有利地涉及相应的盐。式I化合物具有颇有价值的药学有用特性。特别是它们显示了具有药 学意义的特异抑制活性。它们用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或(而且)作为丝氨^/苏氨酸蛋白激酶抑制剂特别有效；它们显示，例如，对表皮生长因 子受体(EGF-R)和ErbB-2激酶的酪氨酸激酶活性的强有力的抑制。这两 种蛋白酪氨酸激酶受体，与其家族成员ErbB-3和ErbB-4—起，在大量的 哺乳动物细胞信号传递中发挥关键作用，所述细胞包括人类细胞，特别是 上皮细胞、免疫系统细胞和中枢与外围神经系统细胞。例如，在多种细胞 类型中，EGF诱导的受体相关蛋白酪氨酸激酶的活化是细胞分裂的先决条 件，并因此是细胞群增殖的先决条件。最重要的是，在许多人类肿瘤的大 量部分中已经观察到EGF-R (HER-1)和/或ErbB-2 (HER-2)的过量表达。 例如，在非小细胞性肺癌、鳞状细胞癌(头和颈)、乳癌、胃癌、卵巢癌、 结肠癌、前列腺癌以及神经胶质瘤中发现EGF-R过量表达。ErbB-2过量 表达可见于鳞状细胞癌(头和颈)、乳癌、胃癌、卵巢癌以及神经胶质瘤。 除抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性外，式I化合物还对与通过营养因 子介导的信号传递有关的其他蛋白酪氨酸激酶产生不同程度的抑制，特别 是血管内皮生长因子(VEGF)受体家族(例如，KDR， Flt-l， Flt-"以及 abl激酶，尤其是v-abl，来自Src家族尤其是c-Src， Lck和Fyn的激酶， EGF受体家族的其他成员如ErbB-3 (HER-3)和ErbB-4 (HER-4), CSF-1, Kit, FGF受体和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1与CDK2,所有这些都EGF-R酪氨酸激酶活性的抑制可利用公知方法证明，例如利用 EGF-受体重组细胞内结构域EGF-R ICD; 参见例如E. McGlynn等人， Europ. J. Biochem. 2Q2， 265-275 (1992)]。与无抑制剂的对照相比，式I化 合物抑制酶活性50 % (IC50)，例如以浓度0.0005- 0.5 pM，特别是0.001-0.1 pM。除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性之外，式I化合物还抑制该受体家 族的其他成员，如ErbB-2。抑制活性(ICso)大约在0.001-0.5 pM范围内。 ErbB-2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可通过例如与用于EGF-R蛋白酪氨 酸激酶类似的方法[参见，C. House等人，Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)确定。ErbB-2激酶可以分离并且其活性可通过本身7>知的 方法确定，例如依照T.Akiyama等人，Science 232,1644 (1986)。令人惊奇地，式I化合物还特别有效地抑制VEGF受体家族的酪氨酸 激酶活性。本发明化合物因此是非常有效的EGF-和VEGF-受体家族成 员的双重抑制剂。关于KDR和Flt-l抑制以及对生长因子诱导的HUVECS 增殖的抑制，参见J.Wood等人，Cancer Res.迎,2178-2189 (2000)。式I 化合物以从约1 nM到约1 pM，尤其从约5 nM到约0.5 pM的ICsq抑制 例如KDR酪氨酸激酶活性。式I化合物对EGF-诱导的EGF-R磷酸化的作用可以在人类A431上 皮癌细胞系中利用U.Trinks等人在J. Med. Chem. 37: 7, 1015-1027 (1994)中描述的ELISA测定。在所述试验(EGF-R ELISA)中，式I化合 物显示了大约从0.001到1 nM IC50 。式I化合物以大约0.01-1 的ICso强烈抑制EGF-R过量表达的 NCI-H596非小细胞性肺癌细胞的生长[参见例如W. Lei等人，Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999)1 。在相同的活性范围内，式I化合物还强烈地 抑制ErbB-2-过量表达的BT474人类乳腺癌细胞生长。试验步骤根据T. Meyer等人在Int. J. Cancer g， 851 (1989)所述。式I化合物的抑制活性简 而言之按照下述确定将NCI-H596细胞(10 000个/微量滴定板孔)转移 到96-孔微量滴定板中。按照使最终的DMSO浓度不超过1 % (v/v)的方式 以一系列浓度(连续稀释)加入试验化合物溶于二曱基亚砜(DMSO)]。加 入后，培育三天，期间无试验化合物的对照培养物能够经历至少三个细胞 分裂周期。NCI-H596细胞的生长通过亚甲基蓝染色测定在培育后，所 述细胞用戊二醛固定，用水洗涤并用0.05%亚甲基蓝染色。在洗涤步骤后， 染色剂用3 % HC1洗脱并利用Titertek MuMskan (Titertek， Huntsville， AL，USA)在665mn测定所述微量滴定板各孔的光密度(OD)。 ICsn值通过 计算机辅助系统利用下式确定ICso =(ODtest - ODstart)/(ODcontr0| - ODstart)x 100那些实验中的ICs。值作为所讨论的试验化合物的浓度给出，其中所述 试验化合物的浓度导致细胞总数比用无抑制剂的对照获得的低50 % 。式 I化合物以大约0.01-1 nM的ICso显示抑制活性。正如，例如下述试验所示，式I化合物还在体内显示对肺瘤细胞生长 的抑制该试验基于对人类鳞状肺癌细胞系NCI-H59ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville， Maryland, USA; 参见 Santon， J.B.等人，Cancer Research处，4701-4705 (1986)以及Ozawa，S. 等人，Int. J. Cancer j^， 706-710 (1987)生长的抑制，将所述人类鳞状肺癌 细胞系NCI-H596移植到雌性BALB/c棵鼠(Bomholtgard， Denmark)。所 述癌显示出与EGF-R表达程度相关的生长。在载体小鼠(carrier mice) (4-8只小鼠)中皮下(s.c.)注射细胞最少2 x 106个细胞，在100 pl磷酸盐緩 冲盐水(PBS)或培养基中后建立了肿瘤。注射在小鼠头尾中部的左侧以皮 下方式进行。所得的肿瘤在开始治疗之前以最少三次连续移植而连续传代。 在此期间，胂瘤生长速率稳定。肺瘤传代不超过12次。对于治疗实验， 大概约25 mg的肿瘤部分使用Forene⑧的13号程套管针(Abbott， Schwitzerland)局部麻醉下皮下移植到动物的左侧部，每周检测肿瘤生长和体重两次。所有的治疗均在肿瘤体积达到100 -250 mii^后启动。肺瘤 体积采用公知的公式-长度x直径2 x 7C/6 [参见Evans， B.D.等人，Brit. J. Cancer if， 466-8 (1982)计算。抗肺瘤活性以T/C %表示(接受治疗动物的 肺瘤体积的平均增长除以对照动物肿瘤体积的平均增长，再乘以100 %)。 在3-100 mg/kg活性成员剂量下，发现显著抑制肿瘤生长，例如T/C。/。值 小于50。式I化合物可以抑制与通过营养因子介导的信号传递有关的其它蛋白 酪氨酸激酶，例如abl激酶，特别是v-abl激酶(IC5o例如0.01-5 pM); 来自src激酶家族的激酶，特别是c-src激酶(IC知例如0.1-10 pM);以 及丝氨^/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C，所有这些激酶参与包括人类细胞 在内的哺乳动物细胞生长调节和转化。上述对v-abl酪氨酸激酶的上述抑制通过N. Lydon等人，Oncogene Research & 161-173 (19卯)和J. F. Gdssler等人，Cancer Research ^， 4492-4498 (1992)描述的方法确定。在这些方法中，[Val勺-血管紧张素II和Y-32P-ATP用作底物。因此，抑制EGF-R或所述其他蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸激酶活性的 式I化合物可用于例如治疗良性或恶性肺瘤。式I化合物能够例如同时抑 制具有去调节的EGF-R和/或ErbB-2活性的肿瘤的生长以及抑制由 VEGF触发的实体瘤的血管形成。这种组合活性导致抗肿瘤效果改善(又见 WO 02/41882)。而且，使用双重抑制剂降低了药物之间相互影响的风险并 且与联合治疗相比进一步降低了总药剂量。式I化合物能够减緩肿瘤生长 或实现肺瘤消退并且能够防止肿瘤转移的形成和微小转移的生长。它们尤 其可在表皮过度增殖(牛皮癣)情况下使用，用于治疗上皮特性的瘤形成， 例如乳腺癌和白血病。另外，式I化合物可用于治疗那些涉及几种或特别 是涉及单种蛋白酪氨酸激酶和/或(而且)丝氨i^/苏氨酸蛋白激酶的免疫系 统紊乱；所述式I化合物还可用于涉及几个或，特别是，单个蛋白酪氨酸 激酶和/或(此外)丝氨l苏氨酸蛋白激酶信号传递的中枢或外围神经系统 疾病。
总之，本发明也涉及所述式I化合物抑制上述蛋白激酶的用途，特别是用于双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的用途。根据本发明的化合物可单独或与其他药学活性化合物组合使用，例如 与多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其他酪氨酸激酶抑制剂、细胞 因子、细胞因子、负生长调节剂如TGF-p或IFN-P、芳化酶抑制剂、抗雌 激素剂和/或细胞生长抑制剂一起使用。关于下文提及的优选的式I化合物的基团，来自前文提及的概括性定 义的取代基的定义可合理应用，例如，用更具体的定义或特别是用优选的 特征定义取代比较概括的定义。优选这样的式I化合物或其盐，其中Rj是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-Cr亚烷基；Q是-NH-或-O-; 和 X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基&通过环 碳原子键结。进一步优选这样的式I化合物或其盐，其中Ri是杂环基或未取代或取代的芳基；G是Q-Cr亚烷基；Q是-NH-;和X不存在或者是d-Cr亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Ra通过环碳原子键结。特别优选这样的式I化合物或其盐，其中Rt是包含不超过20个碳原子的杂环基或具有不超过20个碳原子的未 取代或取代的芳基；G是d-CV亚烷基； Q是-NH-; 和X不存在或者是d-C3-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Ri通过环碳原子键结。
特别进一步优选这样的式I化合物或其盐，其中&是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，被卣素和低级烷基取代的吲哚基，或被一个或多个彼此独立地选自低 级烷基、鞋基、低级烷氧基、卣素和节氧基取代的苯基；G是-CHr或-C(-0)-;Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-<:(=0)-，则Q是-O-; 和X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在，被 取代的吡梵基或巧|哚基&通过环碳原子键结。进一步特别优选这样的式I化合物或其盐，其中&是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素 和苄氧基取代的苯基；G是-CH2國； Q是-NH-;和X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在，被 取代的吡咬基Ri通过环碳原子键结。还特别优选其中d-CV亚烷基G在3或4位、更优选在4位与苯基结合 的式I化合物。最优选下述实施例所提及的式I化合物或其盐，特别是其可药用盐。 还特別优选的是下述式I化合物，其依照上述酪氨酸激酶抑制试验，抑制HER-1、 HER-2和KDR，具有小于300 nM、最优选地小于100 nM的ICso值。非常特别优选是下述式I化合物基于上述酪氨酸激酶抑制试验，其 抑制EGF受体家族中至少一种成员和VEGF受体家族中至少一种成员的酪氨酸激酶活性(双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员)，具有的ICso值 在0.5 nM- 0.5 nM范围内，尤其在1 nM- 300 nM范围内。进一步特别优选其中G是d-CV亚烷基的式I化合物，由于这类化 合物中的胺基允许生成这些化合物的可药用盐，而这些盐一般导致、溶解度
提高并改善物理-化学特性。在优选实施方案中，本发明涉及分离的式I化合物，特别涉及分离的化合物((R)-l-苯基-乙基)-6-(4-哌溱-l-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-dl嘧啶 -4-基1-胺或其盐，特别是其可药用盐。术语"分离的"化合物意味着该化合物从其原始环境(例如，如果是天 然存在的，则原始环境指天然环境，包括例如施用另一种化合物后产生这 种化合物的人类或动物体)移出。例如，在其天然环境中的天然存在化合物 没有被分离，但是从天然系统中某些或所有的共同存在物质分离的相同化 合物是被分离的，即使随后再导入天然系统中。这样的化合物可以是组合 物的一部分并且仍然是分离的，因为这种组合物不是天然环境的一部分。 因而，相对发现其的自然环境，所述化合物至少是部分纯化的，因此不是 天然产物。在重要的实施方案中，分离的化合物纯度足够高以允许其用于药物， 特别是用于制备药物组合物。式I化合物或其盐可依照已知方法制备(参见例如，WO 03/013541 Al,公开于2003年2月20日)，尤其借此a)为了制备其中G为CrCV亚烷基的式I化合物，将式II化合物与 哌嚷反应，其中Hal是卣素，G是d-Cr亚烷基并且Rp Q和X具有关于式I 化合物所作的定义；b)为了制备其中G是-C(-0)-或其中!^连接至派溱部分的CrCV亚 烷基-C(-O)-的式I化合物，将式III化合物与哌嗪反应，<formula>formula see original document page 16</formula>其中取代基和符号与式i化合物所作的定义相同；或者c)为了制备其中G是d-Cr亚烷基的式I化合物，其中G是《(=0)-或其中羰基连接至哌嗪部分的d-cv亚烷基-c(-o)-的式I化合物与还原剂反应以生成其中G是CrCV亚烷基的相应化合物；其中，如果必要的话，存在于方法a)-c)的起始化合物中并且不打算参 与反应的官能团以受保护形式存在，然后存在的保护基被切除，其中所述 的起始化合物还可以盐的形式存在，前提条件是存在成盐基并且盐形式的 反应是可行的；而且，如果必要的话，由此获得的式I化合物被转化为另一种式I化 合物，游离的式I化合物被转化为盐，所获得的式I化合物的盐被转化为游 离的化合物或另 一种盐，和/或异构的式I化合物的混合物被分离为单独的 异构体。不同方法的描述 关于方法a):所述式II化合物与艰溱(优选在其中的一个环氮原子上保护，特别是 N-叔丁氧羰基-哌溱)之间的反应优选在合适的惰性溶剂，特别是N，N-二甲 基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下于室温(RT)到100 。C的温度下进行。 作为选择，所述式II化合物与哌溱(优选处于保护形式，例如N-叔丁氧 羰基-哌嗪)之间的反应在合适的溶剂如低级醇，例如乙醇中，在例如合适 的催化剂如Nal存在下优选在所用溶剂的回流温度下进行。在所述式II化 合物中Hal优选是氯。关于方法b):所述式III化合物与哌溱(优选在其中的一个环氮原子上保护，特别是N-叔丁氧羰基-哌嚷)之间的反应优选在合适的惰性溶剂如N，N-二甲基曱酰 胺中并在惰性如氩气或氮气氛下，在二乙基-氰基膦酸酯存在下优选在约0 °C下进行。关于方法c):在方法c)中使用的还原剂优选是氢化锂铝或氢化二异丁基铝。反应分 别优选在WO 03/013541 Al实施例79或141描述的条件下进行。 额外方法步骤在额外方法步骤中，如所期望的那样，将起始化合物中不应当参与反 应的官能团可以未保护形式存在或可以例如利用 一个或多个保护基保护。 然后依照>^知方法之一，特别是依照实施例中描述的方法部分或全部地除 去保护基。保护基，以及其引入和除去方式已经描述，例如"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, 和 "Methoden der organischen Chemie"， Houben-Weyl，第4版第15/1巻， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart 1974 和Theodora W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981。保护基的特征在于它们可容易地除去，即不会发生不期望的副反应， 例如通过溶剂分解、还原、光解或可选择地在生理条件下。但是，式I的最终产物还包含可在制备式I其他最终产物的起始材料 中用作保护基的取代基。因而，在本文的范围内，只有不是特定目的式I 最终产物的组成的可容易地除去的基团被称为"保护基"，除非文中另有 说明。常规方法操作条件这里描述的所有方法步骤都可以在公知的反应条件下进行，优选在具 体提及的那些条件下，在溶剂或稀释剂不存在或通常在其存在下，优选对 所用反应物惰性并且可以溶解它们的那些溶剂或稀释剂，在催化剂、冷凝 剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂，典型的阳离子交换剂，例 如H十形式，根据反应类型和/或还原的反应物，在室温或升高温度下，例 如从-100。C到约190 。C，优选从约-80。C到约150。C，例如在从-80到 -60。C、室温、从-20到40。C、从0到100。C或在所用溶剂的沸点下，在 大气压力或密闭容器中，如果需要在压力和/或惰性气氛下，例如氩气或氮 气。本发明还涉及那些方法实施方案，其中一种由可在任何阶段获得的化 合物作为中间体起始并完成缺少的步骤，或在任何阶段中断方法，或在反 应条件下形成起始材料，或以活性衍生物或盐的形式使用所述起始材料， 或在这些条件下生产可通过本发明方法获得的化合物，并且进一步原位处 理所述化合物。在优选实施方案中，由导致上述优选化合物的起始材料开 始。在优选实施方案中，式I化合物依照实施例中描述的方法和方法步骤 制备。式I化合物，包括它们的盐，还可以水合物的形式获得，或它们的晶 体可以包含例如用于结晶的溶剂(作为溶剂合物存在)。 起始材料新的起始材料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选 实施方案中，使用并选择能够保证获得优选化合物的起始材料和反应条件。在上述方法a)-c)中使用的起始材料是公知的，能够依照公知方法制备 (又见EP 682 027、 WO 97/02266、 WO 97/27199、 WO 98/07726和WO 03/013541 Al)或商业获得；特别是，它们可以利用实施例中描述的方法制 备。在起始材料制备中，存在的不参与反应的官能团应该，如果必要的话， 被保护。优选的保护基、它们的引入和它们的除去在前文和实施例中描述。 替代分别的起始材料和转变体，它们的盐也可用于反应，前提条件是存在 成盐基并且与盐的反应也是可行的。其中上下文中使用的术语起始材料， 在迄今合理且可能的范围内总是包括它们的盐。所述式II化合物通过例如下述方法制备将式IV化合物 <formula>formula see original document page 19</formula>(IV),其中G是d-Cr亚烷基并且RnQ和X具有式I化合物定义的意义，与 例如亚硫酰卣化物优选亚疏酰氯在吡啶不存在或存在下，在惰性溶剂中如 曱苯或l:l的乙腈和二噁烷的混合物中，优选在从-10到0。C的温度或室 温下反应。式IV化合物可通过例如下述方法制备将式V化合物<formula>formula see original document page 19</formula>(V),其中R2是低级烷基，尤其是甲基或乙基，并且Ri、 Q和X具有式I化合 物定义的意义，与氢化锂铝在惰性溶剂，特别是醚如环醚，例如四氢呋喃中反应，优选在 所用溶剂的回流温度下。作为选择，所述式IV化合物可通过式V化合物与 氬化二异丁基铝在惰性溶剂中，例如在四氢呋喃或l:l的二氯曱烷和二噁 烷的混合物中反应制备，反应优选在室温下进行。其中Q为-NH-的式V化合物可通过例如将式VI化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
其中Hal为闺素、优选氯，R2如上述式V化合物定义， 与式H;jN-X-Ri化合物，其中&和X具有式I化合物定义的意义，在下述条 件下反应制备(i)在合适的溶剂如醇，尤其是低级醇如正丁醇中，优选在 所用溶剂的沸点下，或(ii)在催化条件下，例如，依照Buchwald反应条件， 如在WO 03/013541 Al实施例133的步骤133.1所述的那些反应条件。其中Q是-O-的式V化合物可通过例如将式VI化合物，其优选在吡咯 并嘧啶部分N保护，与式HO-X-Ri化合物，其中Ri和X具有关于式I化合 物所定义的意义，在合适的惰性溶剂如N，N-二曱基甲酰胺中并且在碱如碳 酸钾存在下于升高温度下、优选在100。C左右反应制备。作为选择，式VI化合物的羧酸酯可首先还原为相应的醇，例如，在上 述关于制备式IV化合物描述的条件下，然后或者在例如前文关于制备其中 Q为-NH-的式V化合物描述的条件下与式HyV-X-Ri化合物反应，或者在例 如前文关于制备其中Q为-O-的式V化合物描述的条件下与式HO-X-Ri化 合物反应。所述式III化合物可例如通过式V化合物与LiOH反应制备，所述反应优 选在二噁烷与水的混合物中，在升高温度下，优选在WO 03/013541 Al实 施例141的步骤141.4描迷的条件下进行。剩余的起始材料是公知的，能够按照公知方法制备或商业获得，或者 特别地，它们可以利用实施例中描述的方法制备。 药物组合物、方法和用途本发明还涉及包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分并且可用于 治疗本文开始所述疾病的药物组合物。用于向温血动物特别是人类进行肠 胃给药，例如经鼻、颊、直肠或特别是口服和肠胃外给药，例如静脉内、 肌内或皮下给药的组合物是特别优选的。所述组合物包含单独或(优选地) 与药物可接受栽体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于要治疗的疾病 并取决于种类、年龄、重量和个体情况、个体药物(代谢)动力学数据和给 药模式。本发明还涉及在体内转化为式I化合物的式I化合物前体药物。因此
任何式I化合物的含义被理解为还适当且有利地涉及式I化合物的前体药 物。本发明还涉及原样或以药物组合物形式在预防性或特别是治疗性治疗 人类或动物体方法中应用的式I化合物或其可药用盐，涉及它们的制备方 法(特別是以治疗肿瘤的组合物形式)以及治疗增生性疾病、主要是肿瘤疾 病、特别是上述那些疾病的方法。本发明还涉及式I化合物或其可药用盐用于制备其中包含式I化合物 或其可药用盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的方法和用途。如果期望的话，所述药物组合物还可以包含其它的活性组分例如细胞 生长抑制剂，和/或可与爿>知的治疗方法组合使用，例如施用激素或辐射。组合物，其中所述温血动物患有响应蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病，特别是患有响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病、特别是患有肿 瘤性疾病，其中药物组合物包含抑制蛋白酪氨酸激酶、特别是双重抑制 EGF-和VEGF-受体家族成员的有效量式I化合物或其可药用盐和至少一 种可药用载体。用于预防性或尤其治疗性控制温血动物特别是人类或商业有用的哺乳动物的肿瘤性和其它增生性疾病的药物组合物同样是优选的，其中所述温血动物需要此种治疗，特别是患有这类疾病，所述药物组合物以预防性或 尤其治疗性积极抵抗所述疾病的量包含作为活性成分的式i化合物或其可药用盐。所迷药物组合物包含大约1%-大约95%活性成分，单剂量给药形式 在优选实施方案中包含大约20%-大约90%活性成分并且非单一剂量类 型形式在优选实施方案中包含大约5%-大约20%活性成分。单位剂量形 式为例如包衣片剂和非包衣片剂、安瓿、小瓶剂、栓剂或胶嚢剂。实例为 包含约0.05g-约1.0g活性物质的胶嚢。本发明的药物组合物以本身公知的方式制备，例如通过常规的混合、 粒化、包衣、溶解或冻干方法。
本发明同样涉及治疗上述病理疾病之一、特别是对蛋白酪氨酸激酶抑制、特别是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病、尤其是 相应的肿瘤性疾病的方法。式I化合物或其可药用盐可原样或以药物组合 物形式预防性或治疗性地，优选以有效抵抗所述疾病的量向需要这种治疗 的温血动物，例如人类给药，所述化合物尤其以药物组合物的形式使用。 在具有约70kg体重的个体情况下，日给药剂量为大约O.lg-大约5g、优 选大约0.5g-大约2g的本发明化合物。本发明还特别涉及式I化合物或其可药用盐的用途，特别是上迷优选 的式I化合物或其可药用盐原样或以其中包含至少一种可药用载体的药物 组合物形式用于治疗性以及预防性控制上述一种或多种疾病的用途，其中 所述疾病优选对蛋白酪氨酸激酶抑制、特別是响应双重抑制EGF-和 VEGF-受体家族成员的疾病、尤其是肺瘤性疾病，特别是如果所述疾病响 应蛋白酪氨酸激酶的抑制，其尤其是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体 家族成员的疾病。本发明还特别涉及式I化合物或其可药用盐的用途，特别是上迷优选 的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗性以及预防性控制上述一种或多 种疾病、尤其是肿瘤性疾病，特别是如果所述疾病响应蛋白酪氨酸^t酶的 抑制，其尤其是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病。式I化合物还有利地与其他抗增殖剂组合^f吏用。这类抗增殖剂包括但 不限于芳化酶抑制剂、抗雌激素剂、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶n 抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶 抑制剂、C0X-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤的抗代谢 物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物、 促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素剂、bengamides、 二膦酸盐、抗增 殖性抗体和替莫唑胺(TEMODAL )。这里使用的术语"芳化酶抑制剂"涉及抑制雌激素生成即抑制底物雄 烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于类固醇、尤其是依西美坦和福美斯坦，以及特别地非类固醇的、尤其是氨
鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和非常尤其是来曲唑。依西美坦可以以例如其诸如商标AROMASIN 的商品化形式进行施用。福美斯坦可以 以例如其诸如商标LENTARON 的商品化形式进行施用。法倔唑可以以 例如其诸如商标AFEMATM的商品化形式进行施用。阿那曲唑可以以例如 其诸如商标ARIMIDEXTM的商品化形式进行施用。来曲唑可以以例如其 诸如商标FEMARATM或FEMARTM的商品化形式进行施用。氨鲁米特可 以以例如其诸如商标ORIMETENTM的商品化形式进行施用。包含的抗肿 瘤剂为芳化酶抑制剂的本发明组合对于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤尤其 有用。这里使用的术语"抗雌激素剂"涉及在雌激素受体水平对抗雌激素效 应的化合物。该术语包括但不局限于他莫西芬、氟维司群、雷咯昔芬和盐 酸雷咯昔芬。他莫西芬可以以例如其诸如商标NOLVADEX 的商品化形 式进行施用。盐酸雷咯昔芬可以以例如其诸如商标EVISTA 的商品化形 式进行施用。氟维司群可以按照US 4,659， 516公布的配方进行制造或者其 可以以例如其诸如商标FASLODEXTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"拓朴异构酶I抑制剂"包括但不局限于托泊替康、 依立替康、9-硝基喜树碱和大分子的喜树碱结合物PNU-166148 (WO 99/17804中的化合物Al )。依立替康可以以例如其诸如商标 CAMPTOSARTM的商品化形式进行施用。托泊替康可以以例如其诸如商 标HYCAMTINTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"拓朴异构酶n抑制剂"包括但不局限于诸如多柔 比星(包含脂质体制剂，如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔 比星、米托蒽醌和洛索蒽醌(蒽醌)、以及依托泊苷和替尼泊苷(鬼臼毒 素)。依托泊苷可以以例如其诸如商标ETOPOPHOS 的商品化形式进 行施用。替尼泊苷可以以例如其诸如商标VM 26-BRISTOLTM的商品化形 式进行施用。多柔比星可以以例如其诸如商标ADRIBLASTIN 的商品化 形式进行施用。表柔比星可以以例如其诸如商标FARMORUBICINTM的商 品化形式进行施用。伊达比星可以以例如其诸如商标ZAVEDOSTM的商品
化形式进行施用。米托蒽醌可以以例如其诸如商标NOVANTRONTM的商 品化形式进行施用。术语"微管活性剂"涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，其包括但不局 限于诸如紫杉醇和多西紫杉的紫杉烷、诸如长春喊、尤其是硫酸长春喊盐 的长春花生物碱、尤其是硫酸长春新碱的长春新碱、长春瑞滨、 discodermolide、以及诸如埃博霉素(印othilone) B或D或其衍生物的埃 博霉素类。多西紫杉可以以例如其诸如商标TAXOTERETM的商品化形式 进行施用。硫酸长春喊可以以例如其诸如商标VINBLASTIN R. pTM的商 品化形式进行施用。硫酸长春新碱可以以例如其诸如商标FARMISTIN 的商品化形式进行施用。Discodermolide可如US 5,010,099所述获得。逸里使用的术语"烷基化试剂，，包括但不限于环磷酰胺、异磷酰胺和美 法仑。环磷酰胺可以以例如其诸如商标CYCLOSTINTM的商品化形式进行 施用。异磷酰胺可以以例如其诸如商标HOLOXANTM的商品化形式进行 施用。术语"组蛋白乙酰基转移酶抑制剂"涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且 具有抗增殖活性的化合物。。术语"法呢基转移酶抑制剂，，涉及抑制法呢基转移酶并且具有抗增殖 活性的化合物。术语"COX-2抑制剂"涉及抑制II型环加氧酶(COX-2)并且具有抗增 殖活性的化合物，例如塞来昔布(Celebrex )、罗非昔布(Vioxx⑧)和 lumiracoxib (COX189)。术语"MMP抑制剂"涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具有抗 增殖活性的化合物。术语"mTOR抑制剂"涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)并 且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune⑧)、依维莫司 (CerticanTM) 、 CCI-779和ABT578。术语"抗肿瘤的抗代谢物"包括但不局限于5-氟尿嘧啶、呋氟啶、卡 培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷(cytarabine)、磷酸氟达拉滨盐、氟尿嘧啶、 吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、氨甲喋呤、依达曲沙和这些化合物的盐， 而且还包括ZD 1694 (RALTITREXEDTM)、 LY231514 (ALIMTATM)、 LY264618 (LOMOTREXOLTM)和OGT719。这里使用的术语"铂化合物"包括但不局限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。 卡铂可以以例如其诸如商标CARBOPLATTM的商品化形式进行施用。奥 沙利铂可以以例如其诸如商标ELOXATINTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合 物，，包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子 (EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生的生长因子(PDGF)、 Bcr-Abl酪 氨酸激酶、c-kit、 Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周 期蛋白依赖性激酶(CDKs)的活性的化合物，以及具有与降低蛋白激酶活 性不同作用机理的抗血管生成化合物。降低VEGF活性的化合物特别为抑制VEGF受体、尤其VEGF受体 酪氨酸激酶活性的化合物、以及与VEGF结合的化合物，特别是那些在 WO 98/35958 (描述的式I化合物)、WO 00/09495、 WO 00/27820、 WO 00/59509、 WO 98/11223、 WO 00/27819、 WO 01/55114、 WO 01/58899、 EP 0 769 947中一般和明确公开的化合物、蛋白质和单克隆抗体；如M. Prewett等人于Cancer Research丝(1999) 5209-5218， F. Yuan等人于 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻第14765-14770页，1996年12月，Z. Zhu等人于Cancer Res. 58， 1998， 3209-3214和J. Mordenti等人于 Toxicologic Pathology,第27巻第1期第14-21页，1999，以及WO 00/37502 和WO 94/10202中描述的那些；以及AngiostatinTM，由M. S. O'Reilly等 人于Cell 79， 1994， 315-328描述；和EndostatinTM，由M. S. O，Reilly等人 于88， 1997， 277-285描述；降低EGF活性的化合物特别是抑制EGF受体、尤其EGF受体的酪 氨酸激酶活性的化合物、以及与EGF结合的化合物，以及特别是在WO 97/02266 (描述式I化合物V)、 EP 0 564 409、 WO 99/03854、 EP 0520722、 EP 0 566 226、 EP 0 787 722、 EP 0 837 063、 WO 98/10767、 WO 97/30034、 WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/33980 —般明确公开的那些； 降低c-Src活性的化合物包括但不限于下文定义的抑制c-Src蛋白酪 氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如在WO97/07131和 WO97/08193中公开的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于，属于吡咯并 嘧啶结构类别的化合物，特别是吡咯并2，3-d嘧啶、噪呤、吡唑并嗜啶， 特别是吡唑并3,4-dl嘧啶、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并3，4-d嘧啶和吡啶 并嘧啶，特别是吡啶并2，3-d嘧啶。优选地，该术语涉及公开于WO 96/10028、 WO 97/28161、 W097/32879和WO97/49706中的那些化合物； 降低蛋白激酶C活性的化合物特别是那些在EP 0 296 110公开的星 形孢菌素衍生物(药物制品描述于WO 00/48571)，这些化合物是蛋白激 酶C抑制剂；降低蛋白激酶活性并且可以与本发明化合物组合4吏用的其他的特定化 合物是伊马替尼(Imatinib) (Gleevec /Glivec ) 、 PKC412 、 IressaTM (ZD1839)、 PKI166、 PTK787 、 ZD6474 、 GW2016 、 CHIR掘131 、 CEP-7055/CEP-5214、 CP-547632和KRN-633;具有与降低蛋白激酶活性不同作用机理的抗血管生成化合物包括但不 限于例如沙利度胺(Thalidomide) (THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)、 SU5416和ZD6126。这里使用的术语"促性腺激素释放因子激动剂"包括但不局限于阿巴 瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100，274中得到7>布， 并且能够以例如其诸如商标ZOLADEXTM的商品化形式进行施用。阿巴瑞 克可以按照US 5,843， 901中公布的配方进行制造。这里使用的术语"抗雄激素剂"包括但不限于必卡他胺 (Bicalutamide) (CASODEX )，其可以例如如US 4,636,505中公开的那 样配制。术语"bengamides"涉及bengamides及其具有抗增殖性能的f汙生物。
这里使用的术语"二膦酸盐，，包括但不局限于etridonicacid、氯膦酸 (clodronic acid)、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦 酸和唑来膦酸。"Etridonic acid"可以以例如其诸如商标DIDRONELTM 的商品化形式进行施用。"氯膦酸"可以以例如其诸如商标BONEFOSTM 的商品化形式进行施用。"替鲁膦酸"可以以例如其诸如商标SKELIDTM 的商品化形式进行施用。"帕米膦酸，，可以以例如其诸如商标AREDIATM 的商品化形式进行施用。"阿仑膦酸"可以以例如其诸如商标 FOSAMAXTM的商品化形式进行施用。"伊班膦酸"可以以例如其诸如商 标BONDRANAT 的商品化形式进行施用。"利塞膦酸，，可以以例如其 诸如商标ACTONELTM的商品化形式进行施用。"唑来膦酸"可以以例如 其诸如商标ZOMETA 的商品化形式进行施用。这里使用的术语"抗增殖性抗体，，包括但不局限于曲妥单抗 (Hercq)tinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(Tarceva )、贝伐单抗 (Avastin )、美罗华(Rituxan ) 、 PR064553 (抗CD40 )和抗体2C4。对于AML的治疗，式I化合物可与标准的白血病疗法组合应用，尤其 是与用于治疗AML的疗治组合。特别地，式I化合物可与例如法呢基转移 酶抑制剂和/或治疗AML的药物组合给药，其中所述其它治疗AML的药物 例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、 VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、 碳铀和PKC412。通过代码编号、通用名称或商业名称鉴定的活性剂结构可以从实际版 次的标准提纲"默克索引"或诸如"国际专利(Patents International) (IMS 世界出版物)"的数据库中获得。上述可以式I化合物组合使用的化合物可按照例如上述引用文件的技 术制备并给药。实施例:下述实施例用于举例说明本发明，但对本发明的范围不构成任何限制。 温度采用摄氏度。除非另有说明，反应在室温下进行。表示各种物质移动的距离与洗脱液前沿移动距离之比的Rf值使用各 自指定的溶剂系统通过薄层色镨法在硅胶薄层板上测定(Merck, Darmstadt, Germany)。HPLC条件柱(250 x 4.6 mm),用反相材料C18-Nucleosil (平均粒径5 nm，具 有与十八烷基珪烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel， Dtiren，德国)填 充。通过在215nm处的UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速 1 ml/分钟。梯度a)在b)中20%~>100%,时间为14分钟+ 5分钟100% a)，其中a):乙腈+0.05%三氟乙酸(TFA); b):水+ 0.05% TFA。 所用的简写形式和缩略词的定义如下 BOC叔丁氧基羰基 cone.浓缩的 DMF N，N-二甲基甲酰胺 MS-ES质谱(电喷质谱) m.p. 溶点 TLC薄层色镨法 tR 保留时间起始材料4-M-〖4-(m)-l-苯基-乙氨基)-7H-吡咯并〖2,3-dl嘧啶-6-基卜 苄基P底，秦-l-羧酸叔丁基酯1.6 g (4 mmol) [6-(4-氯甲基-苯基)-711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-基-((议)画1-苯基-乙基)-胺(制备参见WO 03/013541 Al实施例9的步骤9.3 )于50 mlDMF中的混合物用1.56 g (8.4 mmol) N誦BOC-旅溱和2.76 g (20 mmol)无 7滅酸钾处理并且将混合物加热到65 。C l小时。然后冷却该反应混合物 并通过过滤(Hyflo Super Cel ; Fluka， Buchs， Switzerland)除去无机盐。 DMF在减压下蒸发并且通过闪蒸色语首先用95:5的二氯甲烷/乙醇然后 用9:1的二氯甲烷/乙醇提纯剩余物。获得固体形式的标题化合物；熔点 244-246 。C; MS-ES+: (M+H)+ = 513; TLC Rf(二氯甲烷/乙醇9:1) 0.46。 实施例1: ((R)-l-苯基-乙基)-〖6-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-7H-吡咯并 『2,3-dl嘧咬-4-基l-胺通过温和加热将4-{4-[4-((11)-1-苯基-乙#^)-711-吡咯并[2，3-^嘧啶-6-基-千基}_哌漆_1_羧酸叔丁基酯(1.8 g， 3.5 mmol)溶于150 mL 二噁烷中。 将盐酸于二噁烷中的4 N溶液(Aldrich， Buchs， Switzerland) (5 mL， 20 mmol)加入该溶液并在50-60° C下搅拌混合物l小时。所获得的悬浮液用 75 mL甲醇稀释并在回流下另外搅拌1小时，之后冷却该混合物并蒸发溶 剂。剩余物溶于稀释盐酸并用乙酸乙酯洗涤。7K相用固体碳酸钾处理直到 呈碱性并蒸发。包含无机盐的剩余物通过闪蒸色谱利用包含1%氨的7:3 二氯甲烷/甲醇提纯。纯馏份吸收于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，利用硫酸 钠干燥并蒸发以产生固体状态的标题化合物；熔点240-242 。C; MS-ES+: (M+H)+ = 413; TLC Rf (包含1%氨的7:3 二氯甲烷/曱醇)0.35; HPLC tR = 6.86分钟。实施例2:千法填充的胶嚢按照下迷制备5000颗各包含0.25 g实施例l化合物作为活性成分的胶嚢组分活性成分 1250 g
滑石小麦淀粉 硬脂酸镁 乳糖180 g 120 g 80 g 20 g制备方法粉碎上述物质并迫使其通过0.6 mm目的筛子。利用胶嚢 填充机将0.33g部分混合物导入明胶胶囊内。 实施例3: 软胶嚢按照下述制备5000颗各包含0.05g实施例1化合物作为活性成分的软 明胶胶嚢 组分活性成分 250 g PEG 4001升 吐温801升制备方法粉碎活性成分并将其悬浮于PEG400(Mr为约380-约420 的聚乙二醇，Fluka， Switzerland)和Tween 80 (聚氧乙烯山梨糖醇单月桂 酸酯，Atlas Chem. Ind. Inc., USA, supplied by Fluka， Switzerland)中并在 湿法破碎机中研磨至大约1- 3 jum的粒径。然后利用胶嚢填充机将0.43 g 部分混合物导入软明胶胶嚢内。
权利要求
1.式I的化合物或其盐，其中R1是杂环基或未取代或取代的芳基；G是C1-C7-亚烷基、-C(＝O)-或其中羰基连接至哌嗪部分的C1-C6-亚烷基-C(＝O)-；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，那么Q为-O-；并且X不存在或者是C1-C7-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R1通过环碳原子键结。
2. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中 &是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-O亚烷基； Q是-JVH-或-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R 通过环碳原子键结。
3. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中 是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-CV亚烷基； Q是-NH-;并且 X不存在或者是d-C7-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Rj通过环碳原子键结。
4. 如权利要求3所述的式I化合物或其盐，其中&是包含不超过20个碳原子的杂环基或具有不超过20个碳原子的未 取代或取代的芳基；G是d-Q-亚烷基； Q是-NH-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基I^ 通过环碳原子键结。
5. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中Ri是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，被卣素和低级烷基取代的丐l哚基，或被一个或多个彼此独立地选自低 级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素和节氧基取代的苯基；G是画CHr"或-C(-O)-;Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C一O)-，贝'J Q是-O-; 和 X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在， 被取代的吡咬基或吲哚基&通过环碳原子键结。
6. 如权利要求3所述的式I化合物或其盐，其中Rt是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素 和节氧基取代的苯基；G是-CHb-; Q是-NH-;和X不存在，或者是-CHr或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在， 被取代的吡咬基Ri通过环碳原子键结。
7. 如权利要求1所述的式I化合物，其为((R)-l-苯基-乙基)-6-(4-p底溱 -1-基甲基-苯基)-711-吡咯并2，34嘧咬-4-基-胺或其可药用盐。
8. 分离的如权利要求1-7中任意一项所述的式I化合物，或其可药用盐。
9. 用于在治疗人类或动物体的方法中使用的如权利要求l-8中任意一 项所述的式I化合物或其可药用盐。
10. —种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合 物或其可药用盐和至少一种可药用栽体。
11. 如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐的用途， 用于制备治疗疾病的药物组合物。
12. 如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐的用 途，用于制备治疗响应蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病的药物组合物。
13. 制备如权利要求1所述的式I化合物或这种化合物的盐的方法， 其特征在于a)为了制备其中G为d-Cr亚烷基的式I化合物，将式II化合物<formula>formula see original document page 4</formula> (11)，其中Hal是卤素，G是d-CV亚烷基并且RpQ和X具有式I化合物 所定义的意义， 与派溱反应；b)为了制备其中G是-C(-O)-或其中羰基连接至旅溱部分的CrCV亚 烷基-C(-O)-的式I化合物，将式III化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中取代基和符号具有式I化合物所定义的意义， 与p底-秦反应；或c)为了制备其中G是d-CV亚烷基的式I化合物，将其中G是-C(-O)-或其中羰基连接至旅，秦部分的d-CV亚烷基-C(-O)-的式I化合物与还原剂 反应以生成其中G是d-CV亚烷基的相应化合物；其中，如果必要的话，存在于方法a)-c)的起始化合物中并且不打算参 与反应的官能团以受保护形式存在，然后存在的保护基被切除，其中所述 的起始化合物还可以盐的形式存在，前提条件是存在成盐基并且盐形式的 反应是可行的；而且，如果必要的话，由此获得的式I化合物被转化为另一种式I化 合物，游离的式I化合物^L转化为盐，所获得的式I化合物的盐被转化为游 离的化合物或另 一种盐，和/或异构的式I化合物的混合物被分离为单独的 异构体。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其中R<sub>1</sub>是杂环基或未取代或取代的芳基；G是C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>-亚烷基、-C(＝O)-或其中羰基连接至哌嗪部分的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-C(＝O)-；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(＝O)-或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-C(＝O)-，则Q是-O-；并且X不存在或者是C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R<sub>1</sub>通过环碳原子键结；该化合物适合治疗增生性疾病。
文档编号A61P35/00GK101103031SQ200580003533
公开日2008年1月9日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月29日
发明者G·卡拉瓦蒂, H·何, P·特拉克斯勒, T·埃塞尔 申请人:诺瓦提斯公司
用于治疗增生性疾病的吡咯并嘧啶衍生物本发明涉及7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物及其制备方法，涉及包含此 类衍生物的药物组合物和此类衍生物单独或与一种或多种药学活性化合 物组合的用途，用于制备特别用于治疗增生性疾病例如肺瘤的药物组合 物。本发明涉及式I的7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物(I),其中Ri是杂环基或未取代或取代的芳基；G是Q-CV亚烷基、-C(-O)-或其中絲连接至哌，秦部分的d-CV亚烷基 -C(-O)國；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(-O)-或d-CV亚烷基-C(-O)-， Q为-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基&通过环碳原子键结；或所述化合物的盐。在本说明书上下文中使用的术语优选具有下迷意义，另有说明除外 其中化合物、盐等的复数形式还代表单一化合物、盐等。 其中提及式I化合物可形成互变异构体时，这意味着还包括这种式I化合物的互变异构体。特别是，例如包含2-羟基-吡咬基的式I化合物存在互变现象。在这类化合物中，所述2-羟基-吡咬基还可以作为吡咬-2(111)-
酮-基存在。任选地存在的式I化合物的不对称碳原子可以(R)、 (S)或(R，S)构型存 在，优选以(R)或(S)构型存在。在双键或环上的取代基可以顺式-(-Z-)或 反式(-E-)形式存在。因此所述化合物可作为异构体或优选纯异构体的混 合物存在。前缀"低级"代表具有不超过且包括不超过7个、尤其不超过且包括 不超过4个碳原子的基团，所讨论的基团是未支化的或者具有一个或多个 支链的支化基团。低级烷基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。低级烷氧基为例如乙氧基或曱氧基，特别是甲氧基。取代的低级烷基优选是如上定义的低级烷基，其中可以存在一个或多 个、优选一个取代基，如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、 N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷 酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、 N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、 脲基、巯基、低级烷硫基、囟素或杂环基。杂环基特别优选包含不超过20个碳原子并且优选是具有4至8个环元 素和l-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基、或双或 三环基团，其中，例如一个或两个碳环基，例如苯基，稠合到所迷单环基 团上。如果杂环基含有稠合的碳环基团，那么所述杂环基还可以通过稠合 碳环基的环原子与式I分子中的其余部分连接。所述杂环基(包括如果存在 的稠合碳环基)任选被一个或多个，优选被一个或两个基团取代，所述取代 基为例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低 级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级 烷軋基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、 M甲酰基、N-低级烷基-M甲酰基、N，N-二-低级烷基-M甲酰基、脒 基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或离素。 最优选的杂环基是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌溱基、二-低级烷 基-哌"秦基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咬基、羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基、或苯并间二氧杂环戊烯基，尤其是吡咯烷基、哌咬基、低级烷基-哌 溱基、二-低级烷基-旅溱基或吗啉基。杂环基Ri如上述关于杂环基的定义，前提条件是如果X不存在其通 过环碳原子与Q键结。优选地，杂环基Ri是苯并间二氧杂环戊烯基、羟 基或低级烷氧基取代的吡咬基、或特别优选卣素和低级烷基取代的丐l哚基。 如果R！是羟基取代的吡M，那么羟基基团优选连接到与环氮原子相邻 的环碳原子。未取代或取代的芳基&具有不超过20个碳原子并且是未取代或取代 的，例如各种情况下未取代或取代的苯基。优选未取代的芳基&是苯基。 取代的芳基&优选是被一个或多个彼此独立地选自下述基团的取代基取 代的苯基未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低 级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰 基、M曱酰基、N-低级烷基-M甲酰基、N，N-二-低级烷基-M甲酰 基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卣素。最优选的取代芳基& 是被一个或多个彼此独立地选自下述基团的取代基取代的苯基低级烷基、 氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和节氧基。卤素主要是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。CrCV亚烷基可以是支化或未支化的并且尤其是d-CV亚烷基。d-Cr亚烷基G优选是d-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)。如果G不是d-Cr亚烷基，其优选代表-C(-O)-。CrCV亚烷基X优选是d-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)或乙烷 -l，l-二基(-CH(CH3)-)。Q优选是-NH-。盐尤其是式I化合物的可药用盐。这样的盐由式I化合物与碱性氮原子作为例如酸加成盐形成，优选与 有机或无机酸的酸加成盐，尤其是可药用盐。在负电荷基如羧基或磺基存在下，还可以与碱形成盐，例如金属盐或 铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，或与氨或合适的有机胺的铵盐，例如 叔一元胺。在碱性基团和酸性基团存在于相同分子中的情况下，式I化合物还可 以形成内盐。对于分离或提纯目的，还可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯 酸盐。只有可药用盐或游离化合物(如果这种情况出现，以药物组合物的形 式)可治疗应用，因此它们是优选的。考虑到处于游离形式和它们的盐形式(包括那些可以在例如本发明化 合物提纯和鉴定中用作中间体的那些盐)的化合物之间关系密切，上下文 中所涉及的任何游离化合物被理解为还适当且有利地涉及相应的盐。式I化合物具有颇有价值的药学有用特性。特别是它们显示了具有药 学意义的特异抑制活性。它们用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或(而且)作为丝氨^/苏氨酸蛋白激酶抑制剂特别有效；它们显示，例如，对表皮生长因 子受体(EGF-R)和ErbB-2激酶的酪氨酸激酶活性的强有力的抑制。这两 种蛋白酪氨酸激酶受体，与其家族成员ErbB-3和ErbB-4—起，在大量的 哺乳动物细胞信号传递中发挥关键作用，所述细胞包括人类细胞，特别是 上皮细胞、免疫系统细胞和中枢与外围神经系统细胞。例如，在多种细胞 类型中，EGF诱导的受体相关蛋白酪氨酸激酶的活化是细胞分裂的先决条 件，并因此是细胞群增殖的先决条件。最重要的是，在许多人类肿瘤的大 量部分中已经观察到EGF-R (HER-1)和/或ErbB-2 (HER-2)的过量表达。 例如，在非小细胞性肺癌、鳞状细胞癌(头和颈)、乳癌、胃癌、卵巢癌、 结肠癌、前列腺癌以及神经胶质瘤中发现EGF-R过量表达。ErbB-2过量 表达可见于鳞状细胞癌(头和颈)、乳癌、胃癌、卵巢癌以及神经胶质瘤。 除抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性外，式I化合物还对与通过营养因 子介导的信号传递有关的其他蛋白酪氨酸激酶产生不同程度的抑制，特别 是血管内皮生长因子(VEGF)受体家族(例如，KDR， Flt-l， Flt-"以及 abl激酶，尤其是v-abl，来自Src家族尤其是c-Src， Lck和Fyn的激酶， EGF受体家族的其他成员如ErbB-3 (HER-3)和ErbB-4 (HER-4), CSF-1, Kit, FGF受体和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1与CDK2,所有这些都EGF-R酪氨酸激酶活性的抑制可利用公知方法证明，例如利用 EGF-受体重组细胞内结构域EGF-R ICD; 参见例如E. McGlynn等人， Europ. J. Biochem. 2Q2， 265-275 (1992)]。与无抑制剂的对照相比，式I化 合物抑制酶活性50 % (IC50)，例如以浓度0.0005- 0.5 pM，特别是0.001-0.1 pM。除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性之外，式I化合物还抑制该受体家 族的其他成员，如ErbB-2。抑制活性(ICso)大约在0.001-0.5 pM范围内。 ErbB-2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可通过例如与用于EGF-R蛋白酪氨 酸激酶类似的方法[参见，C. House等人，Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)确定。ErbB-2激酶可以分离并且其活性可通过本身7>知的 方法确定，例如依照T.Akiyama等人，Science 232,1644 (1986)。令人惊奇地，式I化合物还特别有效地抑制VEGF受体家族的酪氨酸 激酶活性。本发明化合物因此是非常有效的EGF-和VEGF-受体家族成 员的双重抑制剂。关于KDR和Flt-l抑制以及对生长因子诱导的HUVECS 增殖的抑制，参见J.Wood等人，Cancer Res.迎,2178-2189 (2000)。式I 化合物以从约1 nM到约1 pM，尤其从约5 nM到约0.5 pM的ICsq抑制 例如KDR酪氨酸激酶活性。式I化合物对EGF-诱导的EGF-R磷酸化的作用可以在人类A431上 皮癌细胞系中利用U.Trinks等人在J. Med. Chem. 37: 7, 1015-1027 (1994)中描述的ELISA测定。在所述试验(EGF-R ELISA)中，式I化合 物显示了大约从0.001到1 nM IC50 。式I化合物以大约0.01-1 的ICso强烈抑制EGF-R过量表达的 NCI-H596非小细胞性肺癌细胞的生长[参见例如W. Lei等人，Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999)1 。在相同的活性范围内，式I化合物还强烈地 抑制ErbB-2-过量表达的BT474人类乳腺癌细胞生长。试验步骤根据T. Meyer等人在Int. J. Cancer g， 851 (1989)所述。式I化合物的抑制活性简 而言之按照下述确定将NCI-H596细胞(10 000个/微量滴定板孔)转移 到96-孔微量滴定板中。按照使最终的DMSO浓度不超过1 % (v/v)的方式 以一系列浓度(连续稀释)加入试验化合物溶于二曱基亚砜(DMSO)]。加 入后，培育三天，期间无试验化合物的对照培养物能够经历至少三个细胞 分裂周期。NCI-H596细胞的生长通过亚甲基蓝染色测定在培育后，所 述细胞用戊二醛固定，用水洗涤并用0.05%亚甲基蓝染色。在洗涤步骤后， 染色剂用3 % HC1洗脱并利用Titertek MuMskan (Titertek， Huntsville， AL，USA)在665mn测定所述微量滴定板各孔的光密度(OD)。 ICsn值通过 计算机辅助系统利用下式确定ICso =(ODtest - ODstart)/(ODcontr0| - ODstart)x 100那些实验中的ICs。值作为所讨论的试验化合物的浓度给出，其中所述 试验化合物的浓度导致细胞总数比用无抑制剂的对照获得的低50 % 。式 I化合物以大约0.01-1 nM的ICso显示抑制活性。正如，例如下述试验所示，式I化合物还在体内显示对肺瘤细胞生长 的抑制该试验基于对人类鳞状肺癌细胞系NCI-H59ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville， Maryland, USA; 参见 Santon， J.B.等人，Cancer Research处，4701-4705 (1986)以及Ozawa，S. 等人，Int. J. Cancer j^， 706-710 (1987)生长的抑制，将所述人类鳞状肺癌 细胞系NCI-H596移植到雌性BALB/c棵鼠(Bomholtgard， Denmark)。所 述癌显示出与EGF-R表达程度相关的生长。在载体小鼠(carrier mice) (4-8只小鼠)中皮下(s.c.)注射细胞最少2 x 106个细胞，在100 pl磷酸盐緩 冲盐水(PBS)或培养基中后建立了肿瘤。注射在小鼠头尾中部的左侧以皮 下方式进行。所得的肿瘤在开始治疗之前以最少三次连续移植而连续传代。 在此期间，胂瘤生长速率稳定。肺瘤传代不超过12次。对于治疗实验， 大概约25 mg的肿瘤部分使用Forene⑧的13号程套管针(Abbott， Schwitzerland)局部麻醉下皮下移植到动物的左侧部，每周检测肿瘤生长和体重两次。所有的治疗均在肿瘤体积达到100 -250 mii^后启动。肺瘤 体积采用公知的公式-长度x直径2 x 7C/6 [参见Evans， B.D.等人，Brit. J. Cancer if， 466-8 (1982)计算。抗肺瘤活性以T/C %表示(接受治疗动物的 肺瘤体积的平均增长除以对照动物肿瘤体积的平均增长，再乘以100 %)。 在3-100 mg/kg活性成员剂量下，发现显著抑制肿瘤生长，例如T/C。/。值 小于50。式I化合物可以抑制与通过营养因子介导的信号传递有关的其它蛋白 酪氨酸激酶，例如abl激酶，特别是v-abl激酶(IC5o例如0.01-5 pM); 来自src激酶家族的激酶，特别是c-src激酶(IC知例如0.1-10 pM);以 及丝氨^/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C，所有这些激酶参与包括人类细胞 在内的哺乳动物细胞生长调节和转化。上述对v-abl酪氨酸激酶的上述抑制通过N. Lydon等人，Oncogene Research & 161-173 (19卯)和J. F. Gdssler等人，Cancer Research ^， 4492-4498 (1992)描述的方法确定。在这些方法中，[Val勺-血管紧张素II和Y-32P-ATP用作底物。因此，抑制EGF-R或所述其他蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸激酶活性的 式I化合物可用于例如治疗良性或恶性肺瘤。式I化合物能够例如同时抑 制具有去调节的EGF-R和/或ErbB-2活性的肿瘤的生长以及抑制由 VEGF触发的实体瘤的血管形成。这种组合活性导致抗肿瘤效果改善(又见 WO 02/41882)。而且，使用双重抑制剂降低了药物之间相互影响的风险并 且与联合治疗相比进一步降低了总药剂量。式I化合物能够减緩肿瘤生长 或实现肺瘤消退并且能够防止肿瘤转移的形成和微小转移的生长。它们尤 其可在表皮过度增殖(牛皮癣)情况下使用，用于治疗上皮特性的瘤形成， 例如乳腺癌和白血病。另外，式I化合物可用于治疗那些涉及几种或特别 是涉及单种蛋白酪氨酸激酶和/或(而且)丝氨i^/苏氨酸蛋白激酶的免疫系 统紊乱；所述式I化合物还可用于涉及几个或，特别是，单个蛋白酪氨酸 激酶和/或(此外)丝氨l苏氨酸蛋白激酶信号传递的中枢或外围神经系统 疾病。
总之，本发明也涉及所述式I化合物抑制上述蛋白激酶的用途，特别是用于双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的用途。根据本发明的化合物可单独或与其他药学活性化合物组合使用，例如 与多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其他酪氨酸激酶抑制剂、细胞 因子、细胞因子、负生长调节剂如TGF-p或IFN-P、芳化酶抑制剂、抗雌 激素剂和/或细胞生长抑制剂一起使用。关于下文提及的优选的式I化合物的基团，来自前文提及的概括性定 义的取代基的定义可合理应用，例如，用更具体的定义或特别是用优选的 特征定义取代比较概括的定义。优选这样的式I化合物或其盐，其中Rj是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-Cr亚烷基；Q是-NH-或-O-; 和 X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基&通过环 碳原子键结。进一步优选这样的式I化合物或其盐，其中Ri是杂环基或未取代或取代的芳基；G是Q-Cr亚烷基；Q是-NH-;和X不存在或者是d-Cr亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Ra通过环碳原子键结。特别优选这样的式I化合物或其盐，其中Rt是包含不超过20个碳原子的杂环基或具有不超过20个碳原子的未 取代或取代的芳基；G是d-CV亚烷基； Q是-NH-; 和X不存在或者是d-C3-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Ri通过环碳原子键结。
特别进一步优选这样的式I化合物或其盐，其中&是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，被卣素和低级烷基取代的吲哚基，或被一个或多个彼此独立地选自低 级烷基、鞋基、低级烷氧基、卣素和节氧基取代的苯基；G是-CHr或-C(-0)-;Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-<:(=0)-，则Q是-O-; 和X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在，被 取代的吡梵基或巧|哚基&通过环碳原子键结。进一步特别优选这样的式I化合物或其盐，其中&是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素 和苄氧基取代的苯基；G是-CH2國； Q是-NH-;和X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在，被 取代的吡咬基Ri通过环碳原子键结。还特别优选其中d-CV亚烷基G在3或4位、更优选在4位与苯基结合 的式I化合物。最优选下述实施例所提及的式I化合物或其盐，特别是其可药用盐。 还特別优选的是下述式I化合物，其依照上述酪氨酸激酶抑制试验，抑制HER-1、 HER-2和KDR，具有小于300 nM、最优选地小于100 nM的ICso值。非常特别优选是下述式I化合物基于上述酪氨酸激酶抑制试验，其 抑制EGF受体家族中至少一种成员和VEGF受体家族中至少一种成员的酪氨酸激酶活性(双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员)，具有的ICso值 在0.5 nM- 0.5 nM范围内，尤其在1 nM- 300 nM范围内。进一步特别优选其中G是d-CV亚烷基的式I化合物，由于这类化 合物中的胺基允许生成这些化合物的可药用盐，而这些盐一般导致、溶解度
提高并改善物理-化学特性。在优选实施方案中，本发明涉及分离的式I化合物，特别涉及分离的化合物((R)-l-苯基-乙基)-6-(4-哌溱-l-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-dl嘧啶 -4-基1-胺或其盐，特别是其可药用盐。术语"分离的"化合物意味着该化合物从其原始环境(例如，如果是天 然存在的，则原始环境指天然环境，包括例如施用另一种化合物后产生这 种化合物的人类或动物体)移出。例如，在其天然环境中的天然存在化合物 没有被分离，但是从天然系统中某些或所有的共同存在物质分离的相同化 合物是被分离的，即使随后再导入天然系统中。这样的化合物可以是组合 物的一部分并且仍然是分离的，因为这种组合物不是天然环境的一部分。 因而，相对发现其的自然环境，所述化合物至少是部分纯化的，因此不是 天然产物。在重要的实施方案中，分离的化合物纯度足够高以允许其用于药物， 特别是用于制备药物组合物。式I化合物或其盐可依照已知方法制备(参见例如，WO 03/013541 Al,公开于2003年2月20日)，尤其借此a)为了制备其中G为CrCV亚烷基的式I化合物，将式II化合物与 哌嚷反应，其中Hal是卣素，G是d-Cr亚烷基并且Rp Q和X具有关于式I 化合物所作的定义；b)为了制备其中G是-C(-0)-或其中!^连接至派溱部分的CrCV亚 烷基-C(-O)-的式I化合物，将式III化合物与哌嗪反应，<formula>formula see original document page 16</formula>其中取代基和符号与式i化合物所作的定义相同；或者c)为了制备其中G是d-Cr亚烷基的式I化合物，其中G是《(=0)-或其中羰基连接至哌嗪部分的d-cv亚烷基-c(-o)-的式I化合物与还原剂反应以生成其中G是CrCV亚烷基的相应化合物；其中，如果必要的话，存在于方法a)-c)的起始化合物中并且不打算参 与反应的官能团以受保护形式存在，然后存在的保护基被切除，其中所述 的起始化合物还可以盐的形式存在，前提条件是存在成盐基并且盐形式的 反应是可行的；而且，如果必要的话，由此获得的式I化合物被转化为另一种式I化 合物，游离的式I化合物被转化为盐，所获得的式I化合物的盐被转化为游 离的化合物或另 一种盐，和/或异构的式I化合物的混合物被分离为单独的 异构体。不同方法的描述 关于方法a):所述式II化合物与艰溱(优选在其中的一个环氮原子上保护，特别是 N-叔丁氧羰基-哌溱)之间的反应优选在合适的惰性溶剂，特别是N，N-二甲 基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下于室温(RT)到100 。C的温度下进行。 作为选择，所述式II化合物与哌溱(优选处于保护形式，例如N-叔丁氧 羰基-哌嗪)之间的反应在合适的溶剂如低级醇，例如乙醇中，在例如合适 的催化剂如Nal存在下优选在所用溶剂的回流温度下进行。在所述式II化 合物中Hal优选是氯。关于方法b):所述式III化合物与哌溱(优选在其中的一个环氮原子上保护，特别是N-叔丁氧羰基-哌嚷)之间的反应优选在合适的惰性溶剂如N，N-二甲基曱酰 胺中并在惰性如氩气或氮气氛下，在二乙基-氰基膦酸酯存在下优选在约0 °C下进行。关于方法c):在方法c)中使用的还原剂优选是氢化锂铝或氢化二异丁基铝。反应分 别优选在WO 03/013541 Al实施例79或141描述的条件下进行。 额外方法步骤在额外方法步骤中，如所期望的那样，将起始化合物中不应当参与反 应的官能团可以未保护形式存在或可以例如利用 一个或多个保护基保护。 然后依照>^知方法之一，特别是依照实施例中描述的方法部分或全部地除 去保护基。保护基，以及其引入和除去方式已经描述，例如"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, 和 "Methoden der organischen Chemie"， Houben-Weyl，第4版第15/1巻， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart 1974 和Theodora W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981。保护基的特征在于它们可容易地除去，即不会发生不期望的副反应， 例如通过溶剂分解、还原、光解或可选择地在生理条件下。但是，式I的最终产物还包含可在制备式I其他最终产物的起始材料 中用作保护基的取代基。因而，在本文的范围内，只有不是特定目的式I 最终产物的组成的可容易地除去的基团被称为"保护基"，除非文中另有 说明。常规方法操作条件这里描述的所有方法步骤都可以在公知的反应条件下进行，优选在具 体提及的那些条件下，在溶剂或稀释剂不存在或通常在其存在下，优选对 所用反应物惰性并且可以溶解它们的那些溶剂或稀释剂，在催化剂、冷凝 剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂，典型的阳离子交换剂，例 如H十形式，根据反应类型和/或还原的反应物，在室温或升高温度下，例 如从-100。C到约190 。C，优选从约-80。C到约150。C，例如在从-80到 -60。C、室温、从-20到40。C、从0到100。C或在所用溶剂的沸点下，在 大气压力或密闭容器中，如果需要在压力和/或惰性气氛下，例如氩气或氮 气。本发明还涉及那些方法实施方案，其中一种由可在任何阶段获得的化 合物作为中间体起始并完成缺少的步骤，或在任何阶段中断方法，或在反 应条件下形成起始材料，或以活性衍生物或盐的形式使用所述起始材料， 或在这些条件下生产可通过本发明方法获得的化合物，并且进一步原位处 理所述化合物。在优选实施方案中，由导致上述优选化合物的起始材料开 始。在优选实施方案中，式I化合物依照实施例中描述的方法和方法步骤 制备。式I化合物，包括它们的盐，还可以水合物的形式获得，或它们的晶 体可以包含例如用于结晶的溶剂(作为溶剂合物存在)。 起始材料新的起始材料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选 实施方案中，使用并选择能够保证获得优选化合物的起始材料和反应条件。在上述方法a)-c)中使用的起始材料是公知的，能够依照公知方法制备 (又见EP 682 027、 WO 97/02266、 WO 97/27199、 WO 98/07726和WO 03/013541 Al)或商业获得；特别是，它们可以利用实施例中描述的方法制 备。在起始材料制备中，存在的不参与反应的官能团应该，如果必要的话， 被保护。优选的保护基、它们的引入和它们的除去在前文和实施例中描述。 替代分别的起始材料和转变体，它们的盐也可用于反应，前提条件是存在 成盐基并且与盐的反应也是可行的。其中上下文中使用的术语起始材料， 在迄今合理且可能的范围内总是包括它们的盐。所述式II化合物通过例如下述方法制备将式IV化合物 <formula>formula see original document page 19</formula>(IV),其中G是d-Cr亚烷基并且RnQ和X具有式I化合物定义的意义，与 例如亚硫酰卣化物优选亚疏酰氯在吡啶不存在或存在下，在惰性溶剂中如 曱苯或l:l的乙腈和二噁烷的混合物中，优选在从-10到0。C的温度或室 温下反应。式IV化合物可通过例如下述方法制备将式V化合物<formula>formula see original document page 19</formula>(V),其中R2是低级烷基，尤其是甲基或乙基，并且Ri、 Q和X具有式I化合 物定义的意义，与氢化锂铝在惰性溶剂，特别是醚如环醚，例如四氢呋喃中反应，优选在 所用溶剂的回流温度下。作为选择，所述式IV化合物可通过式V化合物与 氬化二异丁基铝在惰性溶剂中，例如在四氢呋喃或l:l的二氯曱烷和二噁 烷的混合物中反应制备，反应优选在室温下进行。其中Q为-NH-的式V化合物可通过例如将式VI化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
其中Hal为闺素、优选氯，R2如上述式V化合物定义， 与式H;jN-X-Ri化合物，其中&和X具有式I化合物定义的意义，在下述条 件下反应制备(i)在合适的溶剂如醇，尤其是低级醇如正丁醇中，优选在 所用溶剂的沸点下，或(ii)在催化条件下，例如，依照Buchwald反应条件， 如在WO 03/013541 Al实施例133的步骤133.1所述的那些反应条件。其中Q是-O-的式V化合物可通过例如将式VI化合物，其优选在吡咯 并嘧啶部分N保护，与式HO-X-Ri化合物，其中Ri和X具有关于式I化合 物所定义的意义，在合适的惰性溶剂如N，N-二曱基甲酰胺中并且在碱如碳 酸钾存在下于升高温度下、优选在100。C左右反应制备。作为选择，式VI化合物的羧酸酯可首先还原为相应的醇，例如，在上 述关于制备式IV化合物描述的条件下，然后或者在例如前文关于制备其中 Q为-NH-的式V化合物描述的条件下与式HyV-X-Ri化合物反应，或者在例 如前文关于制备其中Q为-O-的式V化合物描述的条件下与式HO-X-Ri化 合物反应。所述式III化合物可例如通过式V化合物与LiOH反应制备，所述反应优 选在二噁烷与水的混合物中，在升高温度下，优选在WO 03/013541 Al实 施例141的步骤141.4描迷的条件下进行。剩余的起始材料是公知的，能够按照公知方法制备或商业获得，或者 特别地，它们可以利用实施例中描述的方法制备。 药物组合物、方法和用途本发明还涉及包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分并且可用于 治疗本文开始所述疾病的药物组合物。用于向温血动物特别是人类进行肠 胃给药，例如经鼻、颊、直肠或特别是口服和肠胃外给药，例如静脉内、 肌内或皮下给药的组合物是特别优选的。所述组合物包含单独或(优选地) 与药物可接受栽体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于要治疗的疾病 并取决于种类、年龄、重量和个体情况、个体药物(代谢)动力学数据和给 药模式。本发明还涉及在体内转化为式I化合物的式I化合物前体药物。因此
任何式I化合物的含义被理解为还适当且有利地涉及式I化合物的前体药 物。本发明还涉及原样或以药物组合物形式在预防性或特别是治疗性治疗 人类或动物体方法中应用的式I化合物或其可药用盐，涉及它们的制备方 法(特別是以治疗肿瘤的组合物形式)以及治疗增生性疾病、主要是肿瘤疾 病、特别是上述那些疾病的方法。本发明还涉及式I化合物或其可药用盐用于制备其中包含式I化合物 或其可药用盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的方法和用途。如果期望的话，所述药物组合物还可以包含其它的活性组分例如细胞 生长抑制剂，和/或可与爿>知的治疗方法组合使用，例如施用激素或辐射。组合物，其中所述温血动物患有响应蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病，特别是患有响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病、特别是患有肿 瘤性疾病，其中药物组合物包含抑制蛋白酪氨酸激酶、特别是双重抑制 EGF-和VEGF-受体家族成员的有效量式I化合物或其可药用盐和至少一 种可药用载体。用于预防性或尤其治疗性控制温血动物特别是人类或商业有用的哺乳动物的肿瘤性和其它增生性疾病的药物组合物同样是优选的，其中所述温血动物需要此种治疗，特别是患有这类疾病，所述药物组合物以预防性或 尤其治疗性积极抵抗所述疾病的量包含作为活性成分的式i化合物或其可药用盐。所迷药物组合物包含大约1%-大约95%活性成分，单剂量给药形式 在优选实施方案中包含大约20%-大约90%活性成分并且非单一剂量类 型形式在优选实施方案中包含大约5%-大约20%活性成分。单位剂量形 式为例如包衣片剂和非包衣片剂、安瓿、小瓶剂、栓剂或胶嚢剂。实例为 包含约0.05g-约1.0g活性物质的胶嚢。本发明的药物组合物以本身公知的方式制备，例如通过常规的混合、 粒化、包衣、溶解或冻干方法。
本发明同样涉及治疗上述病理疾病之一、特别是对蛋白酪氨酸激酶抑制、特别是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病、尤其是 相应的肿瘤性疾病的方法。式I化合物或其可药用盐可原样或以药物组合 物形式预防性或治疗性地，优选以有效抵抗所述疾病的量向需要这种治疗 的温血动物，例如人类给药，所述化合物尤其以药物组合物的形式使用。 在具有约70kg体重的个体情况下，日给药剂量为大约O.lg-大约5g、优 选大约0.5g-大约2g的本发明化合物。本发明还特别涉及式I化合物或其可药用盐的用途，特别是上迷优选 的式I化合物或其可药用盐原样或以其中包含至少一种可药用载体的药物 组合物形式用于治疗性以及预防性控制上述一种或多种疾病的用途，其中 所述疾病优选对蛋白酪氨酸激酶抑制、特別是响应双重抑制EGF-和 VEGF-受体家族成员的疾病、尤其是肺瘤性疾病，特别是如果所述疾病响 应蛋白酪氨酸激酶的抑制，其尤其是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体 家族成员的疾病。本发明还特别涉及式I化合物或其可药用盐的用途，特别是上迷优选 的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗性以及预防性控制上述一种或多 种疾病、尤其是肿瘤性疾病，特别是如果所述疾病响应蛋白酪氨酸^t酶的 抑制，其尤其是响应双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的疾病。式I化合物还有利地与其他抗增殖剂组合^f吏用。这类抗增殖剂包括但 不限于芳化酶抑制剂、抗雌激素剂、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶n 抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶 抑制剂、C0X-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤的抗代谢 物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物、 促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素剂、bengamides、 二膦酸盐、抗增 殖性抗体和替莫唑胺(TEMODAL )。这里使用的术语"芳化酶抑制剂"涉及抑制雌激素生成即抑制底物雄 烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于类固醇、尤其是依西美坦和福美斯坦，以及特别地非类固醇的、尤其是氨
鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和非常尤其是来曲唑。依西美坦可以以例如其诸如商标AROMASIN 的商品化形式进行施用。福美斯坦可以 以例如其诸如商标LENTARON 的商品化形式进行施用。法倔唑可以以 例如其诸如商标AFEMATM的商品化形式进行施用。阿那曲唑可以以例如 其诸如商标ARIMIDEXTM的商品化形式进行施用。来曲唑可以以例如其 诸如商标FEMARATM或FEMARTM的商品化形式进行施用。氨鲁米特可 以以例如其诸如商标ORIMETENTM的商品化形式进行施用。包含的抗肿 瘤剂为芳化酶抑制剂的本发明组合对于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤尤其 有用。这里使用的术语"抗雌激素剂"涉及在雌激素受体水平对抗雌激素效 应的化合物。该术语包括但不局限于他莫西芬、氟维司群、雷咯昔芬和盐 酸雷咯昔芬。他莫西芬可以以例如其诸如商标NOLVADEX 的商品化形 式进行施用。盐酸雷咯昔芬可以以例如其诸如商标EVISTA 的商品化形 式进行施用。氟维司群可以按照US 4,659， 516公布的配方进行制造或者其 可以以例如其诸如商标FASLODEXTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"拓朴异构酶I抑制剂"包括但不局限于托泊替康、 依立替康、9-硝基喜树碱和大分子的喜树碱结合物PNU-166148 (WO 99/17804中的化合物Al )。依立替康可以以例如其诸如商标 CAMPTOSARTM的商品化形式进行施用。托泊替康可以以例如其诸如商 标HYCAMTINTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"拓朴异构酶n抑制剂"包括但不局限于诸如多柔 比星(包含脂质体制剂，如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔 比星、米托蒽醌和洛索蒽醌(蒽醌)、以及依托泊苷和替尼泊苷(鬼臼毒 素)。依托泊苷可以以例如其诸如商标ETOPOPHOS 的商品化形式进 行施用。替尼泊苷可以以例如其诸如商标VM 26-BRISTOLTM的商品化形 式进行施用。多柔比星可以以例如其诸如商标ADRIBLASTIN 的商品化 形式进行施用。表柔比星可以以例如其诸如商标FARMORUBICINTM的商 品化形式进行施用。伊达比星可以以例如其诸如商标ZAVEDOSTM的商品
化形式进行施用。米托蒽醌可以以例如其诸如商标NOVANTRONTM的商 品化形式进行施用。术语"微管活性剂"涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，其包括但不局 限于诸如紫杉醇和多西紫杉的紫杉烷、诸如长春喊、尤其是硫酸长春喊盐 的长春花生物碱、尤其是硫酸长春新碱的长春新碱、长春瑞滨、 discodermolide、以及诸如埃博霉素(印othilone) B或D或其衍生物的埃 博霉素类。多西紫杉可以以例如其诸如商标TAXOTERETM的商品化形式 进行施用。硫酸长春喊可以以例如其诸如商标VINBLASTIN R. pTM的商 品化形式进行施用。硫酸长春新碱可以以例如其诸如商标FARMISTIN 的商品化形式进行施用。Discodermolide可如US 5,010,099所述获得。逸里使用的术语"烷基化试剂，，包括但不限于环磷酰胺、异磷酰胺和美 法仑。环磷酰胺可以以例如其诸如商标CYCLOSTINTM的商品化形式进行 施用。异磷酰胺可以以例如其诸如商标HOLOXANTM的商品化形式进行 施用。术语"组蛋白乙酰基转移酶抑制剂"涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且 具有抗增殖活性的化合物。。术语"法呢基转移酶抑制剂，，涉及抑制法呢基转移酶并且具有抗增殖 活性的化合物。术语"COX-2抑制剂"涉及抑制II型环加氧酶(COX-2)并且具有抗增 殖活性的化合物，例如塞来昔布(Celebrex )、罗非昔布(Vioxx⑧)和 lumiracoxib (COX189)。术语"MMP抑制剂"涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具有抗 增殖活性的化合物。术语"mTOR抑制剂"涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)并 且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune⑧)、依维莫司 (CerticanTM) 、 CCI-779和ABT578。术语"抗肿瘤的抗代谢物"包括但不局限于5-氟尿嘧啶、呋氟啶、卡 培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷(cytarabine)、磷酸氟达拉滨盐、氟尿嘧啶、 吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、氨甲喋呤、依达曲沙和这些化合物的盐， 而且还包括ZD 1694 (RALTITREXEDTM)、 LY231514 (ALIMTATM)、 LY264618 (LOMOTREXOLTM)和OGT719。这里使用的术语"铂化合物"包括但不局限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。 卡铂可以以例如其诸如商标CARBOPLATTM的商品化形式进行施用。奥 沙利铂可以以例如其诸如商标ELOXATINTM的商品化形式进行施用。这里使用的术语"降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合 物，，包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子 (EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生的生长因子(PDGF)、 Bcr-Abl酪 氨酸激酶、c-kit、 Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周 期蛋白依赖性激酶(CDKs)的活性的化合物，以及具有与降低蛋白激酶活 性不同作用机理的抗血管生成化合物。降低VEGF活性的化合物特别为抑制VEGF受体、尤其VEGF受体 酪氨酸激酶活性的化合物、以及与VEGF结合的化合物，特别是那些在 WO 98/35958 (描述的式I化合物)、WO 00/09495、 WO 00/27820、 WO 00/59509、 WO 98/11223、 WO 00/27819、 WO 01/55114、 WO 01/58899、 EP 0 769 947中一般和明确公开的化合物、蛋白质和单克隆抗体；如M. Prewett等人于Cancer Research丝(1999) 5209-5218， F. Yuan等人于 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻第14765-14770页，1996年12月，Z. Zhu等人于Cancer Res. 58， 1998， 3209-3214和J. Mordenti等人于 Toxicologic Pathology,第27巻第1期第14-21页，1999，以及WO 00/37502 和WO 94/10202中描述的那些；以及AngiostatinTM，由M. S. O'Reilly等 人于Cell 79， 1994， 315-328描述；和EndostatinTM，由M. S. O，Reilly等人 于88， 1997， 277-285描述；降低EGF活性的化合物特别是抑制EGF受体、尤其EGF受体的酪 氨酸激酶活性的化合物、以及与EGF结合的化合物，以及特别是在WO 97/02266 (描述式I化合物V)、 EP 0 564 409、 WO 99/03854、 EP 0520722、 EP 0 566 226、 EP 0 787 722、 EP 0 837 063、 WO 98/10767、 WO 97/30034、 WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/33980 —般明确公开的那些； 降低c-Src活性的化合物包括但不限于下文定义的抑制c-Src蛋白酪 氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如在WO97/07131和 WO97/08193中公开的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于，属于吡咯并 嘧啶结构类别的化合物，特别是吡咯并2，3-d嘧啶、噪呤、吡唑并嗜啶， 特别是吡唑并3,4-dl嘧啶、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并3，4-d嘧啶和吡啶 并嘧啶，特别是吡啶并2，3-d嘧啶。优选地，该术语涉及公开于WO 96/10028、 WO 97/28161、 W097/32879和WO97/49706中的那些化合物； 降低蛋白激酶C活性的化合物特别是那些在EP 0 296 110公开的星 形孢菌素衍生物(药物制品描述于WO 00/48571)，这些化合物是蛋白激 酶C抑制剂；降低蛋白激酶活性并且可以与本发明化合物组合4吏用的其他的特定化 合物是伊马替尼(Imatinib) (Gleevec /Glivec ) 、 PKC412 、 IressaTM (ZD1839)、 PKI166、 PTK787 、 ZD6474 、 GW2016 、 CHIR掘131 、 CEP-7055/CEP-5214、 CP-547632和KRN-633;具有与降低蛋白激酶活性不同作用机理的抗血管生成化合物包括但不 限于例如沙利度胺(Thalidomide) (THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)、 SU5416和ZD6126。这里使用的术语"促性腺激素释放因子激动剂"包括但不局限于阿巴 瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100，274中得到7>布， 并且能够以例如其诸如商标ZOLADEXTM的商品化形式进行施用。阿巴瑞 克可以按照US 5,843， 901中公布的配方进行制造。这里使用的术语"抗雄激素剂"包括但不限于必卡他胺 (Bicalutamide) (CASODEX )，其可以例如如US 4,636,505中公开的那 样配制。术语"bengamides"涉及bengamides及其具有抗增殖性能的f汙生物。
这里使用的术语"二膦酸盐，，包括但不局限于etridonicacid、氯膦酸 (clodronic acid)、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦 酸和唑来膦酸。"Etridonic acid"可以以例如其诸如商标DIDRONELTM 的商品化形式进行施用。"氯膦酸"可以以例如其诸如商标BONEFOSTM 的商品化形式进行施用。"替鲁膦酸"可以以例如其诸如商标SKELIDTM 的商品化形式进行施用。"帕米膦酸，，可以以例如其诸如商标AREDIATM 的商品化形式进行施用。"阿仑膦酸"可以以例如其诸如商标 FOSAMAXTM的商品化形式进行施用。"伊班膦酸"可以以例如其诸如商 标BONDRANAT 的商品化形式进行施用。"利塞膦酸，，可以以例如其 诸如商标ACTONELTM的商品化形式进行施用。"唑来膦酸"可以以例如 其诸如商标ZOMETA 的商品化形式进行施用。这里使用的术语"抗增殖性抗体，，包括但不局限于曲妥单抗 (Hercq)tinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(Tarceva )、贝伐单抗 (Avastin )、美罗华(Rituxan ) 、 PR064553 (抗CD40 )和抗体2C4。对于AML的治疗，式I化合物可与标准的白血病疗法组合应用，尤其 是与用于治疗AML的疗治组合。特别地，式I化合物可与例如法呢基转移 酶抑制剂和/或治疗AML的药物组合给药，其中所述其它治疗AML的药物 例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、 VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、 碳铀和PKC412。通过代码编号、通用名称或商业名称鉴定的活性剂结构可以从实际版 次的标准提纲"默克索引"或诸如"国际专利(Patents International) (IMS 世界出版物)"的数据库中获得。上述可以式I化合物组合使用的化合物可按照例如上述引用文件的技 术制备并给药。实施例:下述实施例用于举例说明本发明，但对本发明的范围不构成任何限制。 温度采用摄氏度。除非另有说明，反应在室温下进行。表示各种物质移动的距离与洗脱液前沿移动距离之比的Rf值使用各 自指定的溶剂系统通过薄层色镨法在硅胶薄层板上测定(Merck, Darmstadt, Germany)。HPLC条件柱(250 x 4.6 mm),用反相材料C18-Nucleosil (平均粒径5 nm，具 有与十八烷基珪烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel， Dtiren，德国)填 充。通过在215nm处的UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速 1 ml/分钟。梯度a)在b)中20%~>100%,时间为14分钟+ 5分钟100% a)，其中a):乙腈+0.05%三氟乙酸(TFA); b):水+ 0.05% TFA。 所用的简写形式和缩略词的定义如下 BOC叔丁氧基羰基 cone.浓缩的 DMF N，N-二甲基甲酰胺 MS-ES质谱(电喷质谱) m.p. 溶点 TLC薄层色镨法 tR 保留时间起始材料4-M-〖4-(m)-l-苯基-乙氨基)-7H-吡咯并〖2,3-dl嘧啶-6-基卜 苄基P底，秦-l-羧酸叔丁基酯1.6 g (4 mmol) [6-(4-氯甲基-苯基)-711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-基-((议)画1-苯基-乙基)-胺(制备参见WO 03/013541 Al实施例9的步骤9.3 )于50 mlDMF中的混合物用1.56 g (8.4 mmol) N誦BOC-旅溱和2.76 g (20 mmol)无 7滅酸钾处理并且将混合物加热到65 。C l小时。然后冷却该反应混合物 并通过过滤(Hyflo Super Cel ; Fluka， Buchs， Switzerland)除去无机盐。 DMF在减压下蒸发并且通过闪蒸色语首先用95:5的二氯甲烷/乙醇然后 用9:1的二氯甲烷/乙醇提纯剩余物。获得固体形式的标题化合物；熔点 244-246 。C; MS-ES+: (M+H)+ = 513; TLC Rf(二氯甲烷/乙醇9:1) 0.46。 实施例1: ((R)-l-苯基-乙基)-〖6-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-7H-吡咯并 『2,3-dl嘧咬-4-基l-胺通过温和加热将4-{4-[4-((11)-1-苯基-乙#^)-711-吡咯并[2，3-^嘧啶-6-基-千基}_哌漆_1_羧酸叔丁基酯(1.8 g， 3.5 mmol)溶于150 mL 二噁烷中。 将盐酸于二噁烷中的4 N溶液(Aldrich， Buchs， Switzerland) (5 mL， 20 mmol)加入该溶液并在50-60° C下搅拌混合物l小时。所获得的悬浮液用 75 mL甲醇稀释并在回流下另外搅拌1小时，之后冷却该混合物并蒸发溶 剂。剩余物溶于稀释盐酸并用乙酸乙酯洗涤。7K相用固体碳酸钾处理直到 呈碱性并蒸发。包含无机盐的剩余物通过闪蒸色谱利用包含1%氨的7:3 二氯甲烷/甲醇提纯。纯馏份吸收于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，利用硫酸 钠干燥并蒸发以产生固体状态的标题化合物；熔点240-242 。C; MS-ES+: (M+H)+ = 413; TLC Rf (包含1%氨的7:3 二氯甲烷/曱醇)0.35; HPLC tR = 6.86分钟。实施例2:千法填充的胶嚢按照下迷制备5000颗各包含0.25 g实施例l化合物作为活性成分的胶嚢组分活性成分 1250 g
滑石小麦淀粉 硬脂酸镁 乳糖180 g 120 g 80 g 20 g制备方法粉碎上述物质并迫使其通过0.6 mm目的筛子。利用胶嚢 填充机将0.33g部分混合物导入明胶胶囊内。 实施例3: 软胶嚢按照下述制备5000颗各包含0.05g实施例1化合物作为活性成分的软 明胶胶嚢 组分活性成分 250 g PEG 4001升 吐温801升制备方法粉碎活性成分并将其悬浮于PEG400(Mr为约380-约420 的聚乙二醇，Fluka， Switzerland)和Tween 80 (聚氧乙烯山梨糖醇单月桂 酸酯，Atlas Chem. Ind. Inc., USA, supplied by Fluka， Switzerland)中并在 湿法破碎机中研磨至大约1- 3 jum的粒径。然后利用胶嚢填充机将0.43 g 部分混合物导入软明胶胶嚢内。
权利要求
1.式I的化合物或其盐，其中R1是杂环基或未取代或取代的芳基；G是C1-C7-亚烷基、-C(＝O)-或其中羰基连接至哌嗪部分的C1-C6-亚烷基-C(＝O)-；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，那么Q为-O-；并且X不存在或者是C1-C7-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R1通过环碳原子键结。
2. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中 &是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-O亚烷基； Q是-JVH-或-O-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R 通过环碳原子键结。
3. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中 是杂环基或未取代或取代的芳基；G是d-CV亚烷基； Q是-NH-;并且 X不存在或者是d-C7-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基 Rj通过环碳原子键结。
4. 如权利要求3所述的式I化合物或其盐，其中&是包含不超过20个碳原子的杂环基或具有不超过20个碳原子的未 取代或取代的芳基；G是d-Q-亚烷基； Q是-NH-;并且X不存在或者是d-CV亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基I^ 通过环碳原子键结。
5. 如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中Ri是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，被卣素和低级烷基取代的丐l哚基，或被一个或多个彼此独立地选自低 级烷基、羟基、低级烷氧基、卣素和节氧基取代的苯基；G是画CHr"或-C(-O)-;Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C一O)-，贝'J Q是-O-; 和 X不存在，或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在， 被取代的吡咬基或吲哚基&通过环碳原子键结。
6. 如权利要求3所述的式I化合物或其盐，其中Rt是苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，被羟基或低级烷氧基取代的吡啶 基，或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素 和节氧基取代的苯基；G是-CHb-; Q是-NH-;和X不存在，或者是-CHr或-CH(CH3)-，前提条件是如果X不存在， 被取代的吡咬基Ri通过环碳原子键结。
7. 如权利要求1所述的式I化合物，其为((R)-l-苯基-乙基)-6-(4-p底溱 -1-基甲基-苯基)-711-吡咯并2，34嘧咬-4-基-胺或其可药用盐。
8. 分离的如权利要求1-7中任意一项所述的式I化合物，或其可药用盐。
9. 用于在治疗人类或动物体的方法中使用的如权利要求l-8中任意一 项所述的式I化合物或其可药用盐。
10. —种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合 物或其可药用盐和至少一种可药用栽体。
11. 如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐的用途， 用于制备治疗疾病的药物组合物。
12. 如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐的用 途，用于制备治疗响应蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病的药物组合物。
13. 制备如权利要求1所述的式I化合物或这种化合物的盐的方法， 其特征在于a)为了制备其中G为d-Cr亚烷基的式I化合物，将式II化合物<formula>formula see original document page 4</formula> (11)，其中Hal是卤素，G是d-CV亚烷基并且RpQ和X具有式I化合物 所定义的意义， 与派溱反应；b)为了制备其中G是-C(-O)-或其中羰基连接至旅溱部分的CrCV亚 烷基-C(-O)-的式I化合物，将式III化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中取代基和符号具有式I化合物所定义的意义， 与p底-秦反应；或c)为了制备其中G是d-CV亚烷基的式I化合物，将其中G是-C(-O)-或其中羰基连接至旅，秦部分的d-CV亚烷基-C(-O)-的式I化合物与还原剂 反应以生成其中G是d-CV亚烷基的相应化合物；其中，如果必要的话，存在于方法a)-c)的起始化合物中并且不打算参 与反应的官能团以受保护形式存在，然后存在的保护基被切除，其中所述 的起始化合物还可以盐的形式存在，前提条件是存在成盐基并且盐形式的 反应是可行的；而且，如果必要的话，由此获得的式I化合物被转化为另一种式I化 合物，游离的式I化合物^L转化为盐，所获得的式I化合物的盐被转化为游 离的化合物或另 一种盐，和/或异构的式I化合物的混合物被分离为单独的 异构体。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其中R<sub>1</sub>是杂环基或未取代或取代的芳基；G是C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>-亚烷基、-C(＝O)-或其中羰基连接至哌嗪部分的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-C(＝O)-；Q是-NH-或-O-，前提条件是如果G是-C(＝O)-或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-C(＝O)-，则Q是-O-；并且X不存在或者是C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>-亚烷基，前提条件是如果X不存在，杂环基R<sub>1</sub>通过环碳原子键结；该化合物适合治疗增生性疾病。
文档编号A61P35/00GK101103031SQ200580003533
公开日2008年1月9日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月29日
发明者G·卡拉瓦蒂, H·何, P·特拉克斯勒, T·埃塞尔 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)