一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法
专利名称：一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗精神分裂症药物的新制剂及制备方法，具体说是涉及一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
精神分裂症是精神病中最常见的一种功能性精神病，多发于16-40岁之间，无器质性改变，患者一般无意识和智能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，甚至使病人悲观绝望而自杀，给家庭和社会带来了极大的伤害。五氟利多属二苯丁哌啶类化合物，是20世纪60年代上市的一种长效口服抗精神病药，适用于急、慢性各型精神分裂症，尤其便于长期服药维持治疗，防止复发。抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体和神经系统-肾上腺素受体有关。五氟利多几乎不溶于水，影响了药物在胃肠道内的分散程度和吸收，8-16h血药浓度才达峰值，导致其口服生物利用度较低，从而影响了五氟利多的临床疗效。中国专利号101732311公开了一种含有五氟利多的口服制剂及其用途，该权利中指出将五氟利多由原来每周一次20mg的常用的服药方式改为每天一次2. 5-3. Omg的服药方式，既可有效预防精神分裂症患者的复发，又避免了每周一次服用的副作用。因此，制备一种性质稳定，长期维持药物浓度，提高生物利用度，降低副作用的五氟利多新制剂是人们长期以来一直渴望解决的问题。自微乳是由药物、油 相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定、均一、透明的溶液，可自发乳化形成粒径小于IOOnm的乳剂。作为提高弱水溶性药物生物利用度的很有前途的载体，自微乳能够提高药物的溶解度，改善药物的溶出，增加药物对肠道上皮细胞的穿透性，促进药物的吸收，并且自微乳可经淋巴吸收克服首过效应，降低药物穿过胃肠道上皮细胞时的障碍。另外，自微乳还具有超强的溶解能力和良好的皮肤透过性能，局部给药可以使患者局部达到较高的浓度，同时降低全身血药浓度，避免毒性反应的产生，能显著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多对患者产生的锥体外系副作用，是一种极具潜力的经皮给药载体。
发明内容
本发明从五氟利多的特点和药理作用出发，针对现有技术的不足之处，提供一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法，显著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多对患者产生的锥体外系副作用。本发明是以如下技术方案实现的一种五氟利多自微乳化纳米组合物，其特征是:所述组合物的组分和重量百分比(g/g)含量为五氟利多O. 2-19. 0%，油相1. 0-10. O%，表面活性剂5. 0-55. O%，助表面活性剂O. 0-25. 0% ；所述的油相为大豆油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯中的一种或几种；所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种；所述的助表面活性剂选自1，2_丙ニ醇、聚こニ醇400中的一种或其混合物。制备如权利要求1所述的自微乳化纳米组合物的方法，其特征是该方法包括如下步骤(I)按权利要求1所述重量比例称取油相、表面活性剂和助表面活性剤，在20-40°C条件下将上述混合物搅拌30-90min ；(2)按权利要求1所述重量比例称取五氟利多，加入经步骤(I)所得的混合物中，在20-40°C条件下搅拌l_2h，即得自微乳浓缩液。所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，按照常规方法直接制备软胶囊、硬胶囊、ロ服液或者颗粒剂；所述胶囊的囊壳可由天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物中的ー种或ー种以上混合物制成。所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，在体外以无菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促进剂，按照常规方法制备软膏、凝胶贴剂；所述的透皮吸收促进剂为月桂酸氮卓酮、薄荷脑中的一种或者其混合物。本发明的优点是首次将自微乳化纳米技术与五氟利多结合起来，药物可在体内自乳化成低于Ium的微乳粒子，如ロ服软胶囊、硬胶囊、ロ服液、颗粒剂等；或在体外以透皮制剂的无菌溶液形式存在，如制备成软膏、凝胶贴剂等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物不良反应的同时增加药物的吸收速率，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。
具体实施例方式
实施例1、
五氟利多OAg
中链甘油三酸酯2.9 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)8.0 g
聚こニ醇4004.0 g称取中链甘油三酸酯2. 9g，加入聚氧こ烯氢化蓖麻油(Cremphor EL)8. 0g，聚こニ醇400 4. 0g,25°C搅拌30min,加入五氟利多0. 6g,搅拌60min使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取过80目筛的微粉硅胶30g和甘露醇10g，与上述浓缩液在25°C搅拌2h混合均匀后，过20目筛制粒，装硬胶囊200粒。实施例2、
五氟利多0.3 g
中链甘油三酸酯4.5 g
聚氧乙稀氢化菌麻油(Cremophor RH 40)12.0 g
聚こニ醇4008.0 g称取中链甘油三酸酯4. 5g,加入聚氧こ烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40) 12. Og,聚乙二醇4008. 0g, 40°C搅拌60min,加入五氟利多O. 3g,使药物完全溶解,搅拌Ih使混合均匀，得五氟利多自微乳化浓缩液。采用自动旋转轧囊机制备软胶囊100粒。实施例3、
五氟利多0·3 g
中链甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蔑麻油(CremophorEL)30.0 g
聚乙二醇40010.0 g称取中链甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor EL)30.0g,聚乙二醇40010. 0g,25°C搅拌90min,加入五氟利多O. 3g,使药物完全溶解,搅拌1. 5h使混合均匀，得五氟利多自微乳化浓缩液，加入适量蒸馏水，使形成五氟利多微乳液300ml。取过40目筛的硬脂酸1. 25kg，滑石粉(直径小于10μπι)0. 2kg与上述微乳液混合均匀、干燥冷却后，过18目筛制备颗粒，装入包装袋得颗粒剂。实施例4、
五氟利多0.9 g
中链甘油三酸酯15.0 g
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40.0 g
丙二醇20.0 g称取中链甘油三酸酯15. Og,加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40. Og,丙二醇20. Og, 40°C搅拌90min,加入五氟利多O. 9g,使药物完全溶解,搅拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液，加入适量蒸馏水，使形成五氟利多微乳液450ml。加入抗氧化剂和矫味剂，搅拌均匀后充氮密封于口服液瓶中。实施例5、
五氟利多0.4 g
中链甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)25.0 g
丙二醇15.0 g称取中链甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)25.0g,丙二醇15. Og, 40°C搅拌90min,加入五氟利多O. 4g,使药物完全溶解,搅拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取鲸蜡醇12. 4g，异丙基肉豆蘧酸酯4. 0g，月桂酸氮卓酮8. 9g，适量的水、抑菌剂和香料，常法制成乳膏剂。实施例6、五氟利多0.5 g
油酸二酯9.0 g
聚乙ニ醇十二羟基硬脂酸酯40.0 g
丙ニ醇20.0 g 称取油酸二酯9.0g，加入聚こニ醇十二羟基硬脂酸酯40.0g，丙ニ醇20.0g, 40°C搅拌45min,加入五氟利多0.5g,使药物完全溶解,搅拌1.0h使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取薄荷脑4.0g，蒸馏水10.0g，混匀。将得到的混合物在聚酯无纺布上涂布，使粘合层的厚度为I毫米，盖上聚酯剥离片，裁断成所需尺寸即得到五氟利多自微乳的水凝胶贴剂。
权利要求
1.一种五氟利多自微乳化纳米组合物，其特征是所述组合物的组分和重量百分比 (g/g)含量为五氟利多O. 2-19. O %，油相1. 0-10. O %，表面活性剂5. 0-55. O %，助表面活性剂O.0-25. 0% ；所述的油相为大豆油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯中的一种或几种；所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种； 所述的助表面活性剂选自1，2_丙二醇、聚乙二醇400中的一种或其混合物。
2.制备如权利要求1所述的自微乳化纳米组合物的方法，其特征是该方法包括如下步骤(1)按权利要求1所述重量比例称取油相、表面活性剂和助表面活性剂，在20-40°C条件下将上述混合物搅拌30-90min ；(2)按权利要求1所述重量比例称取五氟利多，加入经步骤(I)所得的混合物中，在 20-40°C条件下搅拌l_2h，即得自微乳浓缩液。
3.根据权利要求2所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，按照常规方法直接制备软胶囊、硬胶囊、口服液或者颗粒剂；所述胶囊的囊壳可由天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物中的一种或一种以上混合物制成。
4.根据权利要求2所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，在体外以无菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促进剂，按照常规方法制备软膏、凝胶贴剂；所述的透皮吸收促进剂为月桂酸氮卓酮、薄荷脑中的一种或者其混合物。
全文摘要
本发明公开了一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法。本发明的五氟利多自微乳化纳米组合物的组分和重量百分比含量为五氟利多0.2-19.0％，油相1.0-10.0％，表面活性剂5.0-55.0％，助表面活性剂0.0-25.0％。本发明将自微乳化纳米技术与五氟利多结合起来，药物可在体内自乳化成低于1μm的微乳粒子，如口服软胶囊、硬胶囊、口服液、颗粒剂等；或在体外以透皮制剂的无菌溶液形式存在，如制备成软膏、凝胶贴剂等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物不良反应的同时增加药物的吸收速率，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。
文档编号A61P25/18GK103027892SQ20111030738
公开日2013年4月10日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者刘毅, 印晓星, 庄雪梅, 吕冬梅, 缑灵山, 凌心, 蓝诺, 李赛, 付小彬, 崔文 申请人:徐州医学院
技术领域：
本发明涉及一种抗精神分裂症药物的新制剂及制备方法，具体说是涉及一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
精神分裂症是精神病中最常见的一种功能性精神病，多发于16-40岁之间，无器质性改变，患者一般无意识和智能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，甚至使病人悲观绝望而自杀，给家庭和社会带来了极大的伤害。五氟利多属二苯丁哌啶类化合物，是20世纪60年代上市的一种长效口服抗精神病药，适用于急、慢性各型精神分裂症，尤其便于长期服药维持治疗，防止复发。抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体和神经系统-肾上腺素受体有关。五氟利多几乎不溶于水，影响了药物在胃肠道内的分散程度和吸收，8-16h血药浓度才达峰值，导致其口服生物利用度较低，从而影响了五氟利多的临床疗效。中国专利号101732311公开了一种含有五氟利多的口服制剂及其用途，该权利中指出将五氟利多由原来每周一次20mg的常用的服药方式改为每天一次2. 5-3. Omg的服药方式，既可有效预防精神分裂症患者的复发，又避免了每周一次服用的副作用。因此，制备一种性质稳定，长期维持药物浓度，提高生物利用度，降低副作用的五氟利多新制剂是人们长期以来一直渴望解决的问题。自微乳是由药物、油 相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定、均一、透明的溶液，可自发乳化形成粒径小于IOOnm的乳剂。作为提高弱水溶性药物生物利用度的很有前途的载体，自微乳能够提高药物的溶解度，改善药物的溶出，增加药物对肠道上皮细胞的穿透性，促进药物的吸收，并且自微乳可经淋巴吸收克服首过效应，降低药物穿过胃肠道上皮细胞时的障碍。另外，自微乳还具有超强的溶解能力和良好的皮肤透过性能，局部给药可以使患者局部达到较高的浓度，同时降低全身血药浓度，避免毒性反应的产生，能显著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多对患者产生的锥体外系副作用，是一种极具潜力的经皮给药载体。
发明内容
本发明从五氟利多的特点和药理作用出发，针对现有技术的不足之处，提供一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法，显著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多对患者产生的锥体外系副作用。本发明是以如下技术方案实现的一种五氟利多自微乳化纳米组合物，其特征是:所述组合物的组分和重量百分比(g/g)含量为五氟利多O. 2-19. 0%，油相1. 0-10. O%，表面活性剂5. 0-55. O%，助表面活性剂O. 0-25. 0% ；所述的油相为大豆油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯中的一种或几种；所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种；所述的助表面活性剂选自1，2_丙ニ醇、聚こニ醇400中的一种或其混合物。制备如权利要求1所述的自微乳化纳米组合物的方法，其特征是该方法包括如下步骤(I)按权利要求1所述重量比例称取油相、表面活性剂和助表面活性剤，在20-40°C条件下将上述混合物搅拌30-90min ；(2)按权利要求1所述重量比例称取五氟利多，加入经步骤(I)所得的混合物中，在20-40°C条件下搅拌l_2h，即得自微乳浓缩液。所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，按照常规方法直接制备软胶囊、硬胶囊、ロ服液或者颗粒剂；所述胶囊的囊壳可由天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物中的ー种或ー种以上混合物制成。所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，在体外以无菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促进剂，按照常规方法制备软膏、凝胶贴剂；所述的透皮吸收促进剂为月桂酸氮卓酮、薄荷脑中的一种或者其混合物。本发明的优点是首次将自微乳化纳米技术与五氟利多结合起来，药物可在体内自乳化成低于Ium的微乳粒子，如ロ服软胶囊、硬胶囊、ロ服液、颗粒剂等；或在体外以透皮制剂的无菌溶液形式存在，如制备成软膏、凝胶贴剂等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物不良反应的同时增加药物的吸收速率，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。
具体实施例方式
实施例1、
五氟利多OAg
中链甘油三酸酯2.9 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)8.0 g
聚こニ醇4004.0 g称取中链甘油三酸酯2. 9g，加入聚氧こ烯氢化蓖麻油(Cremphor EL)8. 0g，聚こニ醇400 4. 0g,25°C搅拌30min,加入五氟利多0. 6g,搅拌60min使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取过80目筛的微粉硅胶30g和甘露醇10g，与上述浓缩液在25°C搅拌2h混合均匀后，过20目筛制粒，装硬胶囊200粒。实施例2、
五氟利多0.3 g
中链甘油三酸酯4.5 g
聚氧乙稀氢化菌麻油(Cremophor RH 40)12.0 g
聚こニ醇4008.0 g称取中链甘油三酸酯4. 5g,加入聚氧こ烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40) 12. Og,聚乙二醇4008. 0g, 40°C搅拌60min,加入五氟利多O. 3g,使药物完全溶解,搅拌Ih使混合均匀，得五氟利多自微乳化浓缩液。采用自动旋转轧囊机制备软胶囊100粒。实施例3、
五氟利多0·3 g
中链甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蔑麻油(CremophorEL)30.0 g
聚乙二醇40010.0 g称取中链甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor EL)30.0g,聚乙二醇40010. 0g,25°C搅拌90min,加入五氟利多O. 3g,使药物完全溶解,搅拌1. 5h使混合均匀，得五氟利多自微乳化浓缩液，加入适量蒸馏水，使形成五氟利多微乳液300ml。取过40目筛的硬脂酸1. 25kg，滑石粉(直径小于10μπι)0. 2kg与上述微乳液混合均匀、干燥冷却后，过18目筛制备颗粒，装入包装袋得颗粒剂。实施例4、
五氟利多0.9 g
中链甘油三酸酯15.0 g
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40.0 g
丙二醇20.0 g称取中链甘油三酸酯15. Og,加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40. Og,丙二醇20. Og, 40°C搅拌90min,加入五氟利多O. 9g,使药物完全溶解,搅拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液，加入适量蒸馏水，使形成五氟利多微乳液450ml。加入抗氧化剂和矫味剂，搅拌均匀后充氮密封于口服液瓶中。实施例5、
五氟利多0.4 g
中链甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)25.0 g
丙二醇15.0 g称取中链甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)25.0g,丙二醇15. Og, 40°C搅拌90min,加入五氟利多O. 4g,使药物完全溶解,搅拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取鲸蜡醇12. 4g，异丙基肉豆蘧酸酯4. 0g，月桂酸氮卓酮8. 9g，适量的水、抑菌剂和香料，常法制成乳膏剂。实施例6、五氟利多0.5 g
油酸二酯9.0 g
聚乙ニ醇十二羟基硬脂酸酯40.0 g
丙ニ醇20.0 g 称取油酸二酯9.0g，加入聚こニ醇十二羟基硬脂酸酯40.0g，丙ニ醇20.0g, 40°C搅拌45min,加入五氟利多0.5g,使药物完全溶解,搅拌1.0h使混合均勻,得五氟利多自微乳化浓缩液。取薄荷脑4.0g，蒸馏水10.0g，混匀。将得到的混合物在聚酯无纺布上涂布，使粘合层的厚度为I毫米，盖上聚酯剥离片，裁断成所需尺寸即得到五氟利多自微乳的水凝胶贴剂。
权利要求
1.一种五氟利多自微乳化纳米组合物，其特征是所述组合物的组分和重量百分比 (g/g)含量为五氟利多O. 2-19. O %，油相1. 0-10. O %，表面活性剂5. 0-55. O %，助表面活性剂O.0-25. 0% ；所述的油相为大豆油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯中的一种或几种；所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种； 所述的助表面活性剂选自1，2_丙二醇、聚乙二醇400中的一种或其混合物。
2.制备如权利要求1所述的自微乳化纳米组合物的方法，其特征是该方法包括如下步骤(1)按权利要求1所述重量比例称取油相、表面活性剂和助表面活性剂，在20-40°C条件下将上述混合物搅拌30-90min ；(2)按权利要求1所述重量比例称取五氟利多，加入经步骤(I)所得的混合物中，在 20-40°C条件下搅拌l_2h，即得自微乳浓缩液。
3.根据权利要求2所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，按照常规方法直接制备软胶囊、硬胶囊、口服液或者颗粒剂；所述胶囊的囊壳可由天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物中的一种或一种以上混合物制成。
4.根据权利要求2所述的自微乳化纳米组合物的制备方法，其特征是将所制得的自微乳浓缩液，在体外以无菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促进剂，按照常规方法制备软膏、凝胶贴剂；所述的透皮吸收促进剂为月桂酸氮卓酮、薄荷脑中的一种或者其混合物。
全文摘要
本发明公开了一种五氟利多自微乳化纳米组合物及其制备方法。本发明的五氟利多自微乳化纳米组合物的组分和重量百分比含量为五氟利多0.2-19.0％，油相1.0-10.0％，表面活性剂5.0-55.0％，助表面活性剂0.0-25.0％。本发明将自微乳化纳米技术与五氟利多结合起来，药物可在体内自乳化成低于1μm的微乳粒子，如口服软胶囊、硬胶囊、口服液、颗粒剂等；或在体外以透皮制剂的无菌溶液形式存在，如制备成软膏、凝胶贴剂等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物不良反应的同时增加药物的吸收速率，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。
文档编号A61P25/18GK103027892SQ20111030738
公开日2013年4月10日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者刘毅, 印晓星, 庄雪梅, 吕冬梅, 缑灵山, 凌心, 蓝诺, 李赛, 付小彬, 崔文 申请人:徐州医学院
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