1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用的制作方法
专利名称：1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及1，3，4_噁二唑类化合物及其制备方法与抗肿瘤药物。
背景技术：
癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。由于传统的细胞毒类药物存在对正常细胞的毒副作用，抗癌药物的研究正从细胞毒药物转向以癌发生发展机制中多个环节为靶点的新型抗癌药物，如以细胞信号转导、DNA、细胞骨架及微管为靶点的新型抗癌药物的设计。微管为管状结构，由首尾相接的12 14条原纤维平行连接而成，普遍存在于细胞质中。研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用，抑制其聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合，抑制其解聚，而影响细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。噁二唑类衍生物属于五元杂环类化合物，因杂环分子掺入供电子原子(氮、氧)，显著的增加了配基与配体间形成复合物的亲和力和选择性，所以它的衍生物在医药和农药中应用非常广泛，有着广泛的抗癌，抗菌活性。而在噁二唑衍生物中两端引入五元环或六元环在先前的报道中证明可以与细胞中微管蛋白结合，影响癌细胞细胞周期，被作为一个有效的抗癌靶向基团进行研究。前期工作中，我们已经合成了一批各种取代基的噁二唑，并测试了其生物活性，此文中，噁二唑一侧连接萘基，另一侧连接一系列不同基团，形成了一系列的未经报道的新化合物。我们测试了这批化合物的活性，并发现其对多种癌细胞具有良好的抑制作用，影响细胞周期的进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型噁二唑衍生物化合物以及它们的制备方法与用途。本发明的技术方案如下 1. 一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式
权利要求
1.ー类噁ニ唑衍生物，其特征是它有如下通式
2.一种制备上述的噁ニ唑衍生物的方法，它由下列步骤组成 步骤1.将萘甲酸(5. Ommol)，溶于こ醇，缓慢滴入浓硫酸2ml，80°C磁搅拌回流反应10小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，产物以固体析出。抽滤得到产物，并以大量的蒸馏水冲洗固体物，最后用こ醇洗涤3次，干燥得苯甲酸こ酷。将产物重結晶。
步骤2.于50ml烧瓶中加入2mmol苯甲酸甲酯,0. 4mI水合肼,并溶解于20ml正丙醇中，90°C搅拌反应10小时(TLC检测)。反应结束后，冷却到5°C以下，反应产物自动析出，抽滤并用こ醇洗涤2次，重结晶得到第二步酰肼产物。
步骤3.于50ml烧瓶中加入2mmol酰肼,2mmol取代基苯甲醒，15mlこ醇,2mlH20, Iml冰こ酸，搅拌溶解，80°C磁搅拌回流反应5小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，重结晶得到第三步产物。
步骤4.将步骤3产物lmmol, 5mlこ酸酐分别加入25ml烧瓶中，140°C磁搅拌回流反应2小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，こ醇重结晶得到最终产物。
本发明的噁ニ唑衍生物具有抑制HePG2，FlO-B 16，MCF-7细胞增殖的作用。因此本发明的噁ニ唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的噁ニ唑衍生物的制备方法。
4.权利要求1所述的噁ニ唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式结构式中R为苯基，4-甲氧基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，2-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-甲基苯基，噻吩基，4-苄氧基苯基。本发明的噁二唑衍生物具有抑制HePG2，F10-B16，MCF-7细胞增殖的作用。因此本发明的噁二唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/4245GK103044350SQ201110308980
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者朱海亮, 胡杨, 张雁滨, 王晓亮, 杨雨顺 申请人:南京大学
技术领域：
本发明涉及1，3，4_噁二唑类化合物及其制备方法与抗肿瘤药物。
背景技术：
癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。由于传统的细胞毒类药物存在对正常细胞的毒副作用，抗癌药物的研究正从细胞毒药物转向以癌发生发展机制中多个环节为靶点的新型抗癌药物，如以细胞信号转导、DNA、细胞骨架及微管为靶点的新型抗癌药物的设计。微管为管状结构，由首尾相接的12 14条原纤维平行连接而成，普遍存在于细胞质中。研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用，抑制其聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合，抑制其解聚，而影响细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。噁二唑类衍生物属于五元杂环类化合物，因杂环分子掺入供电子原子(氮、氧)，显著的增加了配基与配体间形成复合物的亲和力和选择性，所以它的衍生物在医药和农药中应用非常广泛，有着广泛的抗癌，抗菌活性。而在噁二唑衍生物中两端引入五元环或六元环在先前的报道中证明可以与细胞中微管蛋白结合，影响癌细胞细胞周期，被作为一个有效的抗癌靶向基团进行研究。前期工作中，我们已经合成了一批各种取代基的噁二唑，并测试了其生物活性，此文中，噁二唑一侧连接萘基，另一侧连接一系列不同基团，形成了一系列的未经报道的新化合物。我们测试了这批化合物的活性，并发现其对多种癌细胞具有良好的抑制作用，影响细胞周期的进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型噁二唑衍生物化合物以及它们的制备方法与用途。本发明的技术方案如下 1. 一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式
权利要求
1.ー类噁ニ唑衍生物，其特征是它有如下通式
2.一种制备上述的噁ニ唑衍生物的方法，它由下列步骤组成 步骤1.将萘甲酸(5. Ommol)，溶于こ醇，缓慢滴入浓硫酸2ml，80°C磁搅拌回流反应10小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，产物以固体析出。抽滤得到产物，并以大量的蒸馏水冲洗固体物，最后用こ醇洗涤3次，干燥得苯甲酸こ酷。将产物重結晶。
步骤2.于50ml烧瓶中加入2mmol苯甲酸甲酯,0. 4mI水合肼,并溶解于20ml正丙醇中，90°C搅拌反应10小时(TLC检测)。反应结束后，冷却到5°C以下，反应产物自动析出，抽滤并用こ醇洗涤2次，重结晶得到第二步酰肼产物。
步骤3.于50ml烧瓶中加入2mmol酰肼,2mmol取代基苯甲醒，15mlこ醇,2mlH20, Iml冰こ酸，搅拌溶解，80°C磁搅拌回流反应5小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，重结晶得到第三步产物。
步骤4.将步骤3产物lmmol, 5mlこ酸酐分别加入25ml烧瓶中，140°C磁搅拌回流反应2小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，こ醇重结晶得到最终产物。
本发明的噁ニ唑衍生物具有抑制HePG2，FlO-B 16，MCF-7细胞增殖的作用。因此本发明的噁ニ唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的噁ニ唑衍生物的制备方法。
4.权利要求1所述的噁ニ唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式结构式中R为苯基，4-甲氧基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，2-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-甲基苯基，噻吩基，4-苄氧基苯基。本发明的噁二唑衍生物具有抑制HePG2，F10-B16，MCF-7细胞增殖的作用。因此本发明的噁二唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/4245GK103044350SQ201110308980
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者朱海亮, 胡杨, 张雁滨, 王晓亮, 杨雨顺 申请人:南京大学
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