抑制trpv1受体的吲唑衍生物的制作方法
专利名称：抑制trpv1受体的吲唑衍生物的制作方法
抑制TRPV1受体的吲唑衍生物
本申请是申请号为“200680050091. 3”，发明名称为“抑制TRPVl受体的吲唑衍生物”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2005年10月观日提交的临时申请60/730，991的优先权。 发明领域
本发明涉及含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物，所述前药、盐和药物组合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及香草素受体活动引起或加剧的其它病症。本发明化合物具有更好的物理化学性能，可获得更活性的药物。
发明背景
伤害性感受器是初级感觉传入(C和A δ纤维)神经元，所述神经元由大量伤害性刺激(包括化学、机械、热和质子(ρΗ< 6)形式)激活。亲脂性辣椒素通过特殊细胞表面香草素(辣椒素)受体(作为TRPVl克隆)激活初级感觉纤维。辣椒素的皮下给药特征是 开始有灼热感，然后长时间的痛觉缺失。认为TRPVl受体激活的止痛组分由初级感觉传入终端的辣椒素诱导脱敏介导。因此，辣椒素的长期镇痛作用促进了辣椒素类似物用作止痛剂的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内的炎症诱导痛觉。TRPVl受体还集中在感觉传入上，其促进膀胱活动。已证明辣椒素或树胶脂毒素在注入膀胱后改善失禁症状。
TRPVl受体由于其可通过几种方式激活而被称为伤害性刺激的“多模式探测器”。 受体通道通过辣椒素和其它香草素激活，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素激活TRPVl 受体可受到竞争性TRPVl受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。所述通道还可通过质子和热激活。在弱酸性条件(PH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力提高，而ρΗ< 6时，直接激活所述通道。此外，当膜温达到43°C时，通道打开。因此，在配体不存在下热可直接直接用门控制通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其为竞争性辣椒素拮抗剂)在辣椒素、酸或热作用下阻碍了通道激活。
通道是非特异性阳离子导体。细胞外钠和钙通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。 这种去极化提高了神经元兴奋性，导致动作电位发放和伤害性神经冲动传输到脊髓。此外， 外围终端的去极化可导致发炎多肽(如但不限于P物质和CGRP)释放，使组织外围感觉加强。
最近，两个小组报道了缺少TRPVl受体(TRPV1 (-/-))的敲除小鼠的产生。这些动物感觉神经元(背根神经节)的电生物学研究显示了伤害性刺激(包括辣椒素、热和PH减小)引起的明显响应缺失。与野生老鼠相比，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在急性无害热和机械刺激下没有显示差异。TRPVl (-/")老鼠也没有显示对神经损伤诱导的机械或热损伤的灵敏性下降。然而，TRPVl敲除小鼠对皮下辣椒素、暴露于高热(50-55°C) 的有害作用不敏感且在皮下给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。
本发明化合物是新型TRPVl拮抗剂且可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及与香草素受体活动引起或加剧的疼痛有关的其它病症。
发明概述
本发明公开了含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物。更具体地讲， 本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合
权利要求
1.-种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合
2.权利要求1的化合物，其中 A为
3.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
4.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
5.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
6.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、链烯基；商素或商代烷基； R2为氧； R3为R2为氧； R3为
7.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
8.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
9.权利要求8的化合物，其中 &为-O-P(O) (ORa) (ORa)。
10.权利要求8的化合物，其中 KS-P(O) (ORa) (ORa) 0
11.权利要求8的化合物，其中 R5 为-OI^
12.权利要求8的化合物，其中 R5 为-OC(O) (Ra)。
13.权利要求8的化合物，其中 &为杂环。
14.权利要求8的化合物，其中 R5 为-C (0) ORao
15.权利要求8的化合物，其中R 选自-C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)20
16.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
17.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
18.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
19.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
20.权利要求1的化合物，其中 A为
21.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
22.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
23.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
24.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
25.权利要求20的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
26.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧； R3为和R4 为-C (0)-0-(CH2) J5。
27.权利要求沈的化合物，其中 &为-O-P(O) (ORA) (ORA)。
28.权利要求沈的化合物，其中 KS-P(O) (ORA) (ORA) 0
29.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-OI^
30.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-OC(O) (Ra)。
31.权利要求沈的化合物，其中 R5为杂环。
32.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-C (0) ORAO
33.权利要求沈的化合物，其中 R5 选自-C (0) Ra、-N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)
34.权利要求1的化合物，其中 A为vB/ 2C(Rn)u
35.权利要求1的化合物，其中 A为
36.权利要求1的化合物，其中 A为
37.选自如下的化合物.1)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]N' -[1-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.2)乙酸2-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-氧代乙酯；.3)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑 ~4~ 基-N- (2-吗啉-4-基乙基)脲；.4)N-{1-[(苄氧基)乙酰基]-IH-吲唑-4-基}-『-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]脲；.5)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' _[1_(甲氧基乙酰基)-IH-吲唑-4-基]脲；.6)4-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-4_氧代丁酸；.7)N- [ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ - [1_ (N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲三氟乙酸盐；.8)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' - (1-乙醇酰基-IH-吲唑-4-基)脲；.9)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑-4-基-N- (2-哌啶-1-基乙基)脲；.10)5-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-5_氧代戊酸；.11)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(磷酰氧基)乙酯；.12)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；.13)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；.14)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-[( 二叔丁氧基磷酰基)氧基]乙酯；.15)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(苄氧基)丙酯；.16)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-羟丙酯；.17)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-[( 二叔丁氧基磷酰基)氧基]丙酯；.18)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯；.19)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N‘ _[1_(羟甲基)_1Η_ 吲唑-4-基]脲；.20)乙酸{4-[({[(m)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}甲酯；.21)3-羟丙酸{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}甲酯；.22)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}甲酯；.23)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基} -3-氧代丙基磷酸二苄酯；.25)二氢磷酸3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯；.26)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；.27)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.28)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙胺盐；.29)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯；.30)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.31)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸O-氧代-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.32)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；.33)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；.34)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯；.35)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酯；.36)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]乙酸；.37)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氨基乙酯盐酸盐；.38)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-I-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯；.39)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯；.40)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲基2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙酯；.41)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯；.42)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯；.43)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-( 二甲氧基磷酰基)乙酯；.44)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；.45)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.46)膦酸[({4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}羰基)氧基]甲酯三乙胺盐；.47)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸二乙氨基乙醇盐；.48)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙醇胺盐；.49)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸哌嗪盐；.50)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐；.51)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -[1-(2-羟基-3-甲氧代丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.52)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -[2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.53)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸甲酯；.55)3-{4-[({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2_羟基丙基氨基甲酸叔丁酯；.56)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸；.57)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸；.58)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' -[2- (2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.59)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' -[1- (2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.60)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' _{1-[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-IH-吲唑-4-基}脲；.61)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -{2_[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-2H-吲唑-4-基}脲；.62)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]_N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲；.63)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲盐酸盐；.64)((R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.65)1-((R)-5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.66)4-(3-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)脲基)-IH-吲唑-1-甲酸 2-乙基己酯；.67)(R)-1-(1-(2-(2- 丁氧基乙氧基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2， 3- 二氢-IH-茚-1-基)脲；.68)4-(3-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)脲基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；.69)1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吲唑-4-基)脲；.70)4- (3- (4-环丙基-5-氟-2，3- 二氢-IH-茚基)脲基)-IH-吲唑甲酸 3- (二甲基氨基)丙酯；.71)1-(4-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- (二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲三氟乙酸盐；.72)1-(5-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐；.73)1-(1- -(二甲基氨基)乙酰基)-1Η-吲唑-4-基)-3-G-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-IH-茚-1-基)脲；.74)(R)-1-(4-环丙基-5-氟-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.75)(R)-1-(5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐；.76)4-[3-(7-三氟甲基-色满-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯；.77)1-(1- -(二甲基氨基)乙酰基)-1Η-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色满-4-基)脲；.78)4-({[(8-叔丁基-3，4-二氢-2!1-色烯-4-基)氨基]羰基}氨基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；和.79)1-(8-叔丁基色满-4-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐t
38.-种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1的式-(I)化合物，或其治疗可接受的盐、溶剂化物或组合和药学上可接受的载体。
39.一种治疗或预防可通过抑制哺乳动物中TRPVl活性而改善的病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
40.用于制备用来治疗或预防可通过抑制TRPVl活性而改善的疾病或状况的药物的权利要求1的式(I)化合物。
41.权利要求36的化合物，其中所述疾病或病症与疼痛、炎症、尿失禁和膀胱功能障碍相关。
42.一种治疗或预防与神经病理性疼痛、炎性痛或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
43.一种治疗或预防与膀胱过度活动症或尿失禁或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
44.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(II)的结构
45.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(III)的结构
46.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构
47.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(V)的结构
全文摘要
式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3定义于说明书中，所述化合物可用作治疗化合物，特别用于治疗与炎症、疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁相关的病症或状况，及TRPV1引起或加剧的其它病症。
文档编号A61K31/416GK102516176SQ20111030951
公开日2012年6月27日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月28日
发明者A·R·戈姆奇延, B·S·布朗, E·K·贝伯特, J·F·达宁, J·R·克尼希, K·C·马什, R·G·小施米德特, 李志宏, 王伟丽 申请人:雅培制药有限公司
抑制TRPV1受体的吲唑衍生物
本申请是申请号为“200680050091. 3”，发明名称为“抑制TRPVl受体的吲唑衍生物”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2005年10月观日提交的临时申请60/730，991的优先权。 发明领域
本发明涉及含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物，所述前药、盐和药物组合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及香草素受体活动引起或加剧的其它病症。本发明化合物具有更好的物理化学性能，可获得更活性的药物。
发明背景
伤害性感受器是初级感觉传入(C和A δ纤维)神经元，所述神经元由大量伤害性刺激(包括化学、机械、热和质子(ρΗ< 6)形式)激活。亲脂性辣椒素通过特殊细胞表面香草素(辣椒素)受体(作为TRPVl克隆)激活初级感觉纤维。辣椒素的皮下给药特征是 开始有灼热感，然后长时间的痛觉缺失。认为TRPVl受体激活的止痛组分由初级感觉传入终端的辣椒素诱导脱敏介导。因此，辣椒素的长期镇痛作用促进了辣椒素类似物用作止痛剂的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内的炎症诱导痛觉。TRPVl受体还集中在感觉传入上，其促进膀胱活动。已证明辣椒素或树胶脂毒素在注入膀胱后改善失禁症状。
TRPVl受体由于其可通过几种方式激活而被称为伤害性刺激的“多模式探测器”。 受体通道通过辣椒素和其它香草素激活，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素激活TRPVl 受体可受到竞争性TRPVl受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。所述通道还可通过质子和热激活。在弱酸性条件(PH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力提高，而ρΗ< 6时，直接激活所述通道。此外，当膜温达到43°C时，通道打开。因此，在配体不存在下热可直接直接用门控制通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其为竞争性辣椒素拮抗剂)在辣椒素、酸或热作用下阻碍了通道激活。
通道是非特异性阳离子导体。细胞外钠和钙通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。 这种去极化提高了神经元兴奋性，导致动作电位发放和伤害性神经冲动传输到脊髓。此外， 外围终端的去极化可导致发炎多肽(如但不限于P物质和CGRP)释放，使组织外围感觉加强。
最近，两个小组报道了缺少TRPVl受体(TRPV1 (-/-))的敲除小鼠的产生。这些动物感觉神经元(背根神经节)的电生物学研究显示了伤害性刺激(包括辣椒素、热和PH减小)引起的明显响应缺失。与野生老鼠相比，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在急性无害热和机械刺激下没有显示差异。TRPVl (-/")老鼠也没有显示对神经损伤诱导的机械或热损伤的灵敏性下降。然而，TRPVl敲除小鼠对皮下辣椒素、暴露于高热(50-55°C) 的有害作用不敏感且在皮下给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。
本发明化合物是新型TRPVl拮抗剂且可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及与香草素受体活动引起或加剧的疼痛有关的其它病症。
发明概述
本发明公开了含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物。更具体地讲， 本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合
权利要求
1.-种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合
2.权利要求1的化合物，其中 A为
3.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
4.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
5.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
6.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、链烯基；商素或商代烷基； R2为氧； R3为R2为氧； R3为
7.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
8.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
9.权利要求8的化合物，其中 &为-O-P(O) (ORa) (ORa)。
10.权利要求8的化合物，其中 KS-P(O) (ORa) (ORa) 0
11.权利要求8的化合物，其中 R5 为-OI^
12.权利要求8的化合物，其中 R5 为-OC(O) (Ra)。
13.权利要求8的化合物，其中 &为杂环。
14.权利要求8的化合物，其中 R5 为-C (0) ORao
15.权利要求8的化合物，其中R 选自-C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)20
16.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
17.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
18.权利要求2的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
19.权利要求2的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
20.权利要求1的化合物，其中 A为
21.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
22.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为氧； R3为
23.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
24.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧；R3为
25.权利要求20的化合物，其中 R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基； R2为杂环烷基； R3为
26.权利要求20的化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；R2为氧； R3为和R4 为-C (0)-0-(CH2) J5。
27.权利要求沈的化合物，其中 &为-O-P(O) (ORA) (ORA)。
28.权利要求沈的化合物，其中 KS-P(O) (ORA) (ORA) 0
29.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-OI^
30.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-OC(O) (Ra)。
31.权利要求沈的化合物，其中 R5为杂环。
32.权利要求沈的化合物，其中 R5 为-C (0) ORAO
33.权利要求沈的化合物，其中 R5 选自-C (0) Ra、-N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)
34.权利要求1的化合物，其中 A为vB/ 2C(Rn)u
35.权利要求1的化合物，其中 A为
36.权利要求1的化合物，其中 A为
37.选自如下的化合物.1)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]N' -[1-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.2)乙酸2-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-氧代乙酯；.3)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑 ~4~ 基-N- (2-吗啉-4-基乙基)脲；.4)N-{1-[(苄氧基)乙酰基]-IH-吲唑-4-基}-『-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]脲；.5)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' _[1_(甲氧基乙酰基)-IH-吲唑-4-基]脲；.6)4-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-4_氧代丁酸；.7)N- [ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ - [1_ (N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲三氟乙酸盐；.8)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' - (1-乙醇酰基-IH-吲唑-4-基)脲；.9)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑-4-基-N- (2-哌啶-1-基乙基)脲；.10)5-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-5_氧代戊酸；.11)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(磷酰氧基)乙酯；.12)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；.13)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；.14)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-[( 二叔丁氧基磷酰基)氧基]乙酯；.15)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(苄氧基)丙酯；.16)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-羟丙酯；.17)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-[( 二叔丁氧基磷酰基)氧基]丙酯；.18)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯；.19)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N‘ _[1_(羟甲基)_1Η_ 吲唑-4-基]脲；.20)乙酸{4-[({[(m)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}甲酯；.21)3-羟丙酸{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}甲酯；.22)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}甲酯；.23)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基} -3-氧代丙基磷酸二苄酯；.25)二氢磷酸3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯；.26)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；.27)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.28)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙胺盐；.29)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯；.30)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.31)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸O-氧代-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.32)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；.33)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；.34)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯；.35)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酯；.36)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]乙酸；.37)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氨基乙酯盐酸盐；.38)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-I-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯；.39)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯；.40)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲基2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙酯；.41)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯；.42)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯；.43)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-( 二甲氧基磷酰基)乙酯；.44)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；.45)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.46)膦酸[({4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}羰基)氧基]甲酯三乙胺盐；.47)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸二乙氨基乙醇盐；.48)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙醇胺盐；.49)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸哌嗪盐；.50)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐；.51)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -[1-(2-羟基-3-甲氧代丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.52)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -[2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.53)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸甲酯；.55)3-{4-[({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2_羟基丙基氨基甲酸叔丁酯；.56)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸；.57)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸；.58)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' -[2- (2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.59)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基]-N' -[1- (2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.60)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' _{1-[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-IH-吲唑-4-基}脲；.61)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' -{2_[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-2H-吲唑-4-基}脲；.62)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]_N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲；.63)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基]-N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲盐酸盐；.64)((R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.65)1-((R)-5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.66)4-(3-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)脲基)-IH-吲唑-1-甲酸 2-乙基己酯；.67)(R)-1-(1-(2-(2- 丁氧基乙氧基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2， 3- 二氢-IH-茚-1-基)脲；.68)4-(3-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)脲基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；.69)1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吲唑-4-基)脲；.70)4- (3- (4-环丙基-5-氟-2，3- 二氢-IH-茚基)脲基)-IH-吲唑甲酸 3- (二甲基氨基)丙酯；.71)1-(4-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- (二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲三氟乙酸盐；.72)1-(5-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐；.73)1-(1- -(二甲基氨基)乙酰基)-1Η-吲唑-4-基)-3-G-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-IH-茚-1-基)脲；.74)(R)-1-(4-环丙基-5-氟-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.75)(R)-1-(5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐；.76)4-[3-(7-三氟甲基-色满-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯；.77)1-(1- -(二甲基氨基)乙酰基)-1Η-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色满-4-基)脲；.78)4-({[(8-叔丁基-3，4-二氢-2!1-色烯-4-基)氨基]羰基}氨基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；和.79)1-(8-叔丁基色满-4-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲盐酸盐t
38.-种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1的式-(I)化合物，或其治疗可接受的盐、溶剂化物或组合和药学上可接受的载体。
39.一种治疗或预防可通过抑制哺乳动物中TRPVl活性而改善的病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
40.用于制备用来治疗或预防可通过抑制TRPVl活性而改善的疾病或状况的药物的权利要求1的式(I)化合物。
41.权利要求36的化合物，其中所述疾病或病症与疼痛、炎症、尿失禁和膀胱功能障碍相关。
42.一种治疗或预防与神经病理性疼痛、炎性痛或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
43.一种治疗或预防与膀胱过度活动症或尿失禁或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
44.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(II)的结构
45.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(III)的结构
46.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构
47.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(V)的结构
全文摘要
式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3定义于说明书中，所述化合物可用作治疗化合物，特别用于治疗与炎症、疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁相关的病症或状况，及TRPV1引起或加剧的其它病症。
文档编号A61K31/416GK102516176SQ20111030951
公开日2012年6月27日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月28日
发明者A·R·戈姆奇延, B·S·布朗, E·K·贝伯特, J·F·达宁, J·R·克尼希, K·C·马什, R·G·小施米德特, 李志宏, 王伟丽 申请人:雅培制药有限公司
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