氨基甲酸酯类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用的制作方法
专利名称：氨基甲酸酯类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体来说涉及氨基甲酸脂类化合物及其制备方法，同时还涉及此类化合物在治疗癌症中的应用。
背景技术：
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。机体的内因(激素、免疫状况、遗传变异)和外因(化学、光学因素和病毒)都可能是致癌因素，随着环境的日渐恶化和人们工作压力的不断加大，癌症已逐渐成为人类死亡的主要杀手之一。据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤；新发肿瘤病例1230万，现患病例近4500万，癌症已成为发达国家的第一大死因，占其死亡人数的21. 6%。预计到2020年和2050年，全球癌症发病例将分别达到1652万和2702万，死亡人数将分别达到1036万和1750万，取代心血管 病，成为世界死亡人数最多的疾病。。随着对肿瘤分子机制的进一步深入研究，分子靶向抗肿瘤药物其独特的靶向抗肿瘤作用日趋受到人们的关注，在当前临床治疗中已发挥一定作用，并显示出良好的应用前
旦
-5^ O肿瘤细胞生长调控的各种酶抑制剂、新生血管生成抑制剂和各种细胞信号转导通路干扰剂等为代表的靶向药物的开发极大的改变了抗肿瘤药物的既定面貌。细胞信号转导是依靠信号分子间相互识别，激活下游蛋白，实现信号转导。信号转导通路中癌基因和抑癌基因的突变和过渡表达，刺激细胞快速增殖与无限生长或凋亡抑制，都将导致肿瘤发生。肿瘤细胞的信号通路相互关联，使用单靶点抑制剂治疗癌症已经难以达到理想的效果，因此，多靶点激酶抑制剂在疗效和患者的耐受性等方面便显示出很大的优势。与其它信号途径相t匕，Raf-Mek-Erk信号途径合并了大量原-癌基因，包括配体，酪氨酸激酶受体，G-蛋白，激酶和核转录因子。酪氨酸激酶，例如EGFR(MendeIsohn J.等2000)频繁将组成型活性信号介导至因超表达和突变导致的肿瘤情况中下游Raf-Mek-Erk信号途径。对c-Raf而言，在各种肿瘤中已发现了该基因的失调表达和/或活化(Hoshino R.等1999，McPhillipsF.等2001)。在Raf/MEK/ERK信号传导通路中，Raf激酶发挥着极其重要的作用，Raf基因的上调及蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中。越来越多的资料显示，Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有显著作用，且与诸多生长因子包括EGFR、VEGF及血小板衍生生长因子(TOGF)等密切相关。VEGF诱导的血管形成和血管通透性增加有助于肿瘤的生长和转移，抑制和阻断VEGFR的信号转移将有助于癌症的治疗。索拉非尼(多吉美)是全球首个针对Raf激酶的口服多靶点药物，不但可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，还能抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)，其中包括与促新生血管有关的VEGER-2、VEGER-3与I3DGFR-β，及与肿瘤生长相关的c_kit与Flt_3等。中国癌症杂志2007年第17期第I卷及Cancer Res 2004年64期均描述了 Raf激酶抑制剂的作用原理。作为一个多靶点药物，索拉非尼具有针对包括VEGFR与TOGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑制剂功能，但索拉非尼的口服生物利用度较低，从而影响了药物的吸收利用。
发明内容
本发明的目的在于研究并开发出一种具有蛋白激酶抑制作用的苯氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可通过抑制VEGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，也可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而达到治疗癌症的效果。这类化合物即可以作为单一活性剂，也可以与其它活性成分联合应用于制备用于治疗癌症等疾病的药物，为临床治疗或预防肿瘤提供新的药物选择。同时，本发明的目的还在于提供一类具有药用价值的新型氨基甲酸酯类化合物或其盐，以发现多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，显示更为有效的抗肿瘤活性。此外，本发明的另一个目的是通过结构修饰，改善索拉非尼这类化合物的口服生物利用度，从而有效提高药物的吸收利用。为了实现上述发明目的，本发明提供了通式(I)所示化合物或其药用盐
权利要求
1.通式(I)所示化合物或其药用盐
2.根据权利要求I所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中n的优选为0、1或2，m的优选为O或I。
3.根据权利要求I或2所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中=R1和R2独立地优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基、二甲胺基、二乙胺基或氰基。
4. 根据权利要求3所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中=R2独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、硝基、氨基或氰基。
5. 根据权利要求I所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中所述的通式(I)化合物优选自 苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯乙基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 3-三氟甲基苯基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯4-氯-3-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 2-氯苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯。
6. 根据权利要求I至5中任意一项所述的通式(I)所示化合物及其药用盐，其特征是所述药用盐是由具有通式(I )的化合物与优选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、苯甲酸、苯乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、草酸、富马酸、马来酸、水杨酸、杏仁酸、琥珀酸形成的。
7. 一种制备权利要求I至6中任意一项所述的化合物或其药用盐的方法，其特征是包括 通式(I)所示化合物的制备 I)以N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为原料，与式(II)化合物形成式(III)的醚，再与S(iv)化合物反应得到目标化合物
8. 权利要求I至6中任意一项所述的通式(I )所示化合物或其药用盐作为制备治疗或预防肿瘤的药物或作为制备治疗或预防肿瘤的药物组合物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，所述的肿瘤为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、子宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、皮肤癌、肌肉瘤、纤维肉瘤、月旨肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴肉瘤、白血病、黑色素瘤、视网膜细胞瘤、枯根勃氏瘤、尤文氏瘤、恶性血管内皮细胞瘤、淋巴癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫肌瘤和/或口腔癌。
全文摘要
本发明涉及一种氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可通过抑制VEGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，也可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而达到治疗癌症的效果。本发明还涉及这类化合物的制备方法和其在治疗或预防肿瘤的药物或作为制备治疗或预防肿瘤的药物组合物中的应用。
文档编号A61K31/44GK102898363SQ20111030984
公开日2013年1月30日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者王勇, 张仓, 张小猛, 唐海涛, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，具体来说涉及氨基甲酸脂类化合物及其制备方法，同时还涉及此类化合物在治疗癌症中的应用。
背景技术：
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。机体的内因(激素、免疫状况、遗传变异)和外因(化学、光学因素和病毒)都可能是致癌因素，随着环境的日渐恶化和人们工作压力的不断加大，癌症已逐渐成为人类死亡的主要杀手之一。据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤；新发肿瘤病例1230万，现患病例近4500万，癌症已成为发达国家的第一大死因，占其死亡人数的21. 6%。预计到2020年和2050年，全球癌症发病例将分别达到1652万和2702万，死亡人数将分别达到1036万和1750万，取代心血管 病，成为世界死亡人数最多的疾病。。随着对肿瘤分子机制的进一步深入研究，分子靶向抗肿瘤药物其独特的靶向抗肿瘤作用日趋受到人们的关注，在当前临床治疗中已发挥一定作用，并显示出良好的应用前
旦
-5^ O肿瘤细胞生长调控的各种酶抑制剂、新生血管生成抑制剂和各种细胞信号转导通路干扰剂等为代表的靶向药物的开发极大的改变了抗肿瘤药物的既定面貌。细胞信号转导是依靠信号分子间相互识别，激活下游蛋白，实现信号转导。信号转导通路中癌基因和抑癌基因的突变和过渡表达，刺激细胞快速增殖与无限生长或凋亡抑制，都将导致肿瘤发生。肿瘤细胞的信号通路相互关联，使用单靶点抑制剂治疗癌症已经难以达到理想的效果，因此，多靶点激酶抑制剂在疗效和患者的耐受性等方面便显示出很大的优势。与其它信号途径相t匕，Raf-Mek-Erk信号途径合并了大量原-癌基因，包括配体，酪氨酸激酶受体，G-蛋白，激酶和核转录因子。酪氨酸激酶，例如EGFR(MendeIsohn J.等2000)频繁将组成型活性信号介导至因超表达和突变导致的肿瘤情况中下游Raf-Mek-Erk信号途径。对c-Raf而言，在各种肿瘤中已发现了该基因的失调表达和/或活化(Hoshino R.等1999，McPhillipsF.等2001)。在Raf/MEK/ERK信号传导通路中，Raf激酶发挥着极其重要的作用，Raf基因的上调及蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中。越来越多的资料显示，Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有显著作用，且与诸多生长因子包括EGFR、VEGF及血小板衍生生长因子(TOGF)等密切相关。VEGF诱导的血管形成和血管通透性增加有助于肿瘤的生长和转移，抑制和阻断VEGFR的信号转移将有助于癌症的治疗。索拉非尼(多吉美)是全球首个针对Raf激酶的口服多靶点药物，不但可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，还能抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)，其中包括与促新生血管有关的VEGER-2、VEGER-3与I3DGFR-β，及与肿瘤生长相关的c_kit与Flt_3等。中国癌症杂志2007年第17期第I卷及Cancer Res 2004年64期均描述了 Raf激酶抑制剂的作用原理。作为一个多靶点药物，索拉非尼具有针对包括VEGFR与TOGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑制剂功能，但索拉非尼的口服生物利用度较低，从而影响了药物的吸收利用。
发明内容
本发明的目的在于研究并开发出一种具有蛋白激酶抑制作用的苯氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可通过抑制VEGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，也可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而达到治疗癌症的效果。这类化合物即可以作为单一活性剂，也可以与其它活性成分联合应用于制备用于治疗癌症等疾病的药物，为临床治疗或预防肿瘤提供新的药物选择。同时，本发明的目的还在于提供一类具有药用价值的新型氨基甲酸酯类化合物或其盐，以发现多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，显示更为有效的抗肿瘤活性。此外，本发明的另一个目的是通过结构修饰，改善索拉非尼这类化合物的口服生物利用度，从而有效提高药物的吸收利用。为了实现上述发明目的，本发明提供了通式(I)所示化合物或其药用盐
权利要求
1.通式(I)所示化合物或其药用盐
2.根据权利要求I所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中n的优选为0、1或2，m的优选为O或I。
3.根据权利要求I或2所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中=R1和R2独立地优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基、二甲胺基、二乙胺基或氰基。
4. 根据权利要求3所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中=R2独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、硝基、氨基或氰基。
5. 根据权利要求I所述的通式(I)所示化合物或其药用盐，其中所述的通式(I)化合物优选自 苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯乙基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 3-三氟甲基苯基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯3-三氟甲基苯基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯4-氯-3-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 2-氯苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氯-3-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)吡啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-氟苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-氟-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-2-氯-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯氨基甲酸酯 4-三氟甲基苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯 4-氯-3-氟苯甲基-4- (2-(甲基氨基甲酰)卩比啶-4-氧基)苯甲氨基甲酸酯。
6. 根据权利要求I至5中任意一项所述的通式(I)所示化合物及其药用盐，其特征是所述药用盐是由具有通式(I )的化合物与优选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、苯甲酸、苯乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、草酸、富马酸、马来酸、水杨酸、杏仁酸、琥珀酸形成的。
7. 一种制备权利要求I至6中任意一项所述的化合物或其药用盐的方法，其特征是包括 通式(I)所示化合物的制备 I)以N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为原料，与式(II)化合物形成式(III)的醚，再与S(iv)化合物反应得到目标化合物
8. 权利要求I至6中任意一项所述的通式(I )所示化合物或其药用盐作为制备治疗或预防肿瘤的药物或作为制备治疗或预防肿瘤的药物组合物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，所述的肿瘤为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、子宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、皮肤癌、肌肉瘤、纤维肉瘤、月旨肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴肉瘤、白血病、黑色素瘤、视网膜细胞瘤、枯根勃氏瘤、尤文氏瘤、恶性血管内皮细胞瘤、淋巴癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫肌瘤和/或口腔癌。
全文摘要
本发明涉及一种氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可通过抑制VEGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，也可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而达到治疗癌症的效果。本发明还涉及这类化合物的制备方法和其在治疗或预防肿瘤的药物或作为制备治疗或预防肿瘤的药物组合物中的应用。
文档编号A61K31/44GK102898363SQ20111030984
公开日2013年1月30日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者王勇, 张仓, 张小猛, 唐海涛, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司
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