7－(4－溴丁氧基)－3,4－二氢喹诺酮的制备方法
专利名称：7－(4－溴丁氧基)－3,4－二氢喹诺酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及使用相转移催化剂或低沸点溶媒制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法，此化合物是在无溶剂条件下合成阿立哌唑(Aripiprazole)的中间体。
背景技术：
精神分裂症是精神病中最普通的类型，由中枢神经系统内多巴胺神经系统的神经传递过度活跃所致。已开发的多数药物均能阻断中枢神经系统内多巴胺受体的神经传递。例如，已开发的药物有吩噻嗪类化合物(如氯丙嗪)；丁酰苯类化合物(如氟哌啶醇)；苯甲酰胺类化合物(如舒必利)。上述药物用于改善精神分裂症急性发作期的所谓正性症状，如幻觉、妄想、兴奋等。但是，许多治疗精神分裂症的药物并不能有效改善长期精神分裂症过程中出现的所谓的负性症状，如情感淡漠，情绪抑郁，思想迟钝等。现有药物可产生不良反应，如静坐不能、张力障碍、帕金森氏症、迟发性运动障碍，上述不良反应均是由于阻断了纹状体内多巴胺受体的神经传递所致。
阿立哌唑是一种精神药物，对多巴胺D2和D3、5羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体有高度亲和力，对多巴胺D4、5羟色胺5-HT2C和5-HT7、α1-肾上腺素和组胺H1受体有中度亲和力，对5羟色胺再摄取位点有中度亲和力。同时，阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。同其他可有效治疗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但是，有人提出阿立哌唑是通过部分激活多巴胺D2、5-HT1A受体，拮抗5-HT2A受体而起作用的。能有效改善精神分裂症的负性症状和正性症状，同时不良反应降低，这类药物的开发是非常令人期待的。
美国专利5,006,528提供了一种在碱性条件下的水溶液中制备BBQ的方法。水通常比较难从反应混合物中除去。为此，本发明涉及一种BBQ的制备方法。BBQ通常作为合成阿立哌唑的中间体，而阿立哌唑较其他的抗精神病药物如奥氮平或齐拉西酮都安全。发明简述本发明涉及7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法。具体地，该方法是在无溶剂条件下合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)，其过程包括将7-羟基-四氢喹诺酮(THQ)、二溴丁烷(DBB)和至少一种碱混合，形成反应混合物，将反应混合物加热至适宜温度，反应足够的时间，然后分离得到BBQ。另外，也可以直接用THQ的盐而无需用碱。
若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备方法是通过THQ和至少一种碱在有机溶媒中反应，直至THQ被完全中和；去除有机溶媒，分离而得THQ盐。
本发明还涉及一种BBQ的制备方法，其具体过程包括通过DBB和THQ在有机溶剂中混合后和至少一种碱形成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间；分离得到BBQ。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。有机溶媒优选低沸点溶剂。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。其特征为，该方法包括将THQ、DBB、至少一种与水不相混溶的有机溶剂、至少一种碱、至少一种相转移催化剂制成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应足够的时间；然后分离得到BBQ。该方法进一步包括往反应混合物中加入水。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。
发明详述本发明涉及一种通过7--羟基-四氢喹诺酮(THQ)在反应条件下进行反应，来改进7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法，从而提高反应产率，并使产物易于纯化。特别地，本发明涉及一种在净反应条件(neat reaction conditions)下，使用相转移催化剂，或使用至少一种低沸点溶媒而无需纯化步骤的BBQ的制备方法。
美国公开专利2003/176703公开了THQ的制备方法，在此作为参考引入本申请。
通常，在净反应条件下，BBQ的制备方法是在反应物中没有加入任何溶剂，仅仅是直到反应阶段，即在反应发生后，才往反应混合物中加入溶剂。在净反应条件下合成BBQ的过程包括将THQ、DBB、和至少一种碱成为反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间，分离即得BBQ。
应加入足量DBB与THQ反应。THQ比DBB的优选比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。一般反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约130℃～约140℃，在无溶剂反应条件下更优选的反应温度为约140℃。正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为约45分钟～约10小时。优选的碱为K2CO3，NaOH，或KOH。反应过程中也可以用THQ盐而不必使用碱。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是，DBB、至少一种有机溶剂(优选的是一种低沸点有机溶剂)、至少一种碱和THQ混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。优选的低沸点有机溶剂选自乙醇，甲苯，庚烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和乙腈。一般地，反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约80℃。
正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时，优选的反应时间为约140分钟。也可以用THQ盐而无需使用碱。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。一般反应过程包括将THQ，BBQ，至少一种碱，至少一种水不溶性有机溶剂，至少一种相转移催化剂混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。上述方法进一步包括将水加入反应混合物中。也可以用THQ盐而无需使用碱。
应加入足量DBB与THQ反应。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。本领域内的技术人员都能很容易确定适量的水不溶性有机溶媒。水不溶性有机溶媒包括，但不限于，甲苯，庚烷，己烷。一般反应温度为约50℃～约140℃。正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时。
通常当化合物反应时，反应物可溶于第一相溶剂中，如水不溶性溶剂，然后加入水。本发明的反应中，水不溶性溶剂和水形成二相系统。因为反应可在二相系统的界面发生，所以该界面反应的速率可以通过使用相转移催化剂(PTC)而大幅增加。
有几类化合物可作为相转移催化剂，如季铵化合物和化合物(phosphonium compounds)。就上述两类化合物而言，相转移催化剂包括，但不限于，溴化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，苄基三乙基氯化铵(TEBA)，三辛基甲基氯化铵(如Aliquat336，Aldrich化学品公司生产，Milwaukee，WI)，十二烷基磺酸钠，硫酸氢化四丁基铵，十六烷基三丁基溴化，十六烷基三甲基溴化铵。优选的相转移催化剂包括十六烷基三丁基溴化或十六烷基三甲基溴化铵。一般相转移催化剂的量相对于THQ约为0.1～5摩尔当量。
若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备是通过THQ和至少一种碱在有机溶剂中反应，直至THQ被完全中和；去除有机溶剂分离而得THQ盐。有机溶剂从下列化合物中选择乙醇，异丙醇，丁醇，甲醇，四氢呋喃(THF)和乙腈。本领域内几乎没有试验经验的人员都能很容易确定THQ被完全中和的时间和去除溶剂的方法。典型的碱包括，但不限于，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3。碱的加入量是以THQ计算的化学计量。优选1当量碱加入1当量THQ。一般说来，反应温度约为50℃。
BBQ的分离方法是，将按上述方法得到的反应混合物冷却至室温并精制。精制反应混合物包含将至少一种有机溶剂和至少一种碱的水溶液加入反应混合物中；用至少一种有机溶剂提取产物；收集并干燥提取物；减少提取物的体积以获得BBQ。在反应混合物中加入足量碱的水溶液以中和未反应的THQ。精制过程中使用的典型的碱包括，但不限于，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3。优选的碱为NaOH，KOH，K2CO3。
用于提取反应混合物的有机溶剂包括，但不限于，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸叔丁酯，甲基叔丁基醚(MTBE)，THF，氯苯，1，1，2，2-四溴乙烷(TBE)。然后，收集有机提取物，干燥，用本领域技术人员熟知的普通方法蒸去溶剂。
另外，上述过程得到的BBQ亦可被结晶。一般地，BBQ可从至少一种合适的有机溶剂中结晶，如乙醇或己烷。优选的，BBQ从乙醇和己烷混合物中重结晶。
用按照上述方法制得的BBQ可用于阿立哌唑的制备，例如按照美国专利5,006,528和2005年2月7日提交的普通转让美国申请专利[律师文件号01662/78204]，在此作为参考引入本申请。
已通过某些优选的具体方法描述了本专利，其它的方法对于熟悉本领域的技术人员来说是显而易见的。参考下面的实施例进一步阐述本发明，实施例描述了本发明的详细方法。显然，本领域内的技术人员都清楚，许多其它参数的变更(无论是材料还是方法)，都不应排斥在本专利的范围之外。
实施例HPLC分析方法如下取稀释后的BBQ样品(0.4-0.5mg/ml)20μl，注入液相色谱仪，色谱柱为Xterra RP 18柱(250mm×4.6mm，粒径5μm)，柱温为30℃，用洗脱液A(水和三氟乙酸，pH 3.0)和洗脱液B(1000ml乙腈-100ml三氟乙酸)的混合物，按照下述具体方法进行梯度洗脱。
在最后一个数据点后冲柱5分钟。用紫外检测器，在254nm波长处检测。
对照实施例1BBQ的合成7-羟基-四氢喹诺酮(THQ，1.6g，10mmol)，1，4-二溴丁烷(DBB，21.6g，100mmol)，K2CO3(5.5g，39.8mmol)于60ml水中搅拌下，加热回流3.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温(约25℃)，用二氯甲烷(2×60ml)提取，无水Na2SO4干燥，蒸去溶媒。终产物即为BBQ，用HPLC分析，结果7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮纯度为21％，收率为34.5％。
实施例1BBQ的无溶剂合成7-羟基-四氢喹诺酮(THQ，1.6g，mmol)，二溴丁烷(DBB，100mmol，12ml)，K2CO3(11mmol)加热至140℃，并在该温度下搅拌反应4小时，然后冷却反应混合物至室温(约25℃)。将二氯甲烷，含有过量NaOH(50-200％，摩尔浓度)的水溶液加到冷却后的混合物中。混合物用二氯甲烷提取。然后，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机溶媒，留下固体残渣。将固体残渣研成粉末，用己烷(3×5ml)除去微量的DBB。用乙醇/己烷混合物将固体重结晶，得到BBQ，收率为60％。
实施例2用THQ钾盐无溶剂条件制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)等摩尔当量的7-羟基-四氢喹诺酮(THQ)和KOH在无水乙醇中反应，直至THQ被完全中和。蒸去乙醇，干燥剩余物——THQ钾盐(THQK盐)THQK盐(1g，5mmol，1eq.)和二溴丁烷(6ml，50mmol，10eq.)搅拌下加热至140℃，并在该温度下反应1.5小时。二氯甲烷(20ml)和水(20ml)加入反应混合物中；然后，将溶液冷却至室温，加入过量NaOH(5％)溶液。用二氯甲烷提取混合物。接着分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机溶媒得到很干净的BBQ固体，收率为60％，纯度为70％。
实施例3在乙腈中制备BBQTHQK盐(1g，5mmol)于乙腈(15ml)和二溴丁烷(0.6ml，5mmol，1eq.)中在81℃搅拌回流140分钟。蒸去溶媒，残余物用乙酸乙酯和水(含有稍过量NaOH(5％))的混合物(60ml，1∶1)提取。反应混合物用乙酸乙酯提取，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机相，即得BBQ固体(0.9g，收率62％，纯度64％)。
实施例4用相转移催化剂在乙腈中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2当量)和十六烷基三丁基溴化(hexadecyltributyl hposphonium bromide，1.02g，2mmol，0.2eq.)在乙腈(25ml)中搅拌回流。60分钟后，蒸去溶媒，残余物用20ml乙酸乙酯和10ml水(含过量NaOH)的混合物提取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶媒。从该反应获得不含起始原料THQ的终产物1g，产率为67％，纯度81.5％。
实施例5用十六烷基三丁基溴化在甲苯/水中制备BBQTHQK盐(1g，5mmol，1eq.)，DBB(0.6ml，5mmol，5eq.)，甲苯(5ml)，水(5ml)和十六烷基三丁基溴化(0.5g，1mmol，0.2eq.)加热回流。回流3.5小时后，过滤初制反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸去有机溶媒后，的0.9g BBQ，收率60％，纯度82.5％。
实施例6用十六烷基三甲基溴化铵在甲苯/水中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2eq.)，甲苯(8ml)，水(8ml)和十六烷基三甲基溴化铵(0.73g，2mmol，0.2eq.)加热回流。1.5小时后，过滤反应混合物，加入甲苯和水(含稍过量NaOH)混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去有机溶媒。该反应获得1.8g的BBQ(60％)，纯度为87.5％。
实施例7用十六烷基三丁基溴化在甲苯/水中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2eq.)，甲苯(8ml)，水(8ml)和十六烷基三丁基溴化(1.02g，2mmol，0.2eq.)加热回流。1小时后，过滤反应混合物，加入甲苯和水(含稍过量NaOH)混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去有机溶媒。该反应获得2g固体，用热环己烷(40ml)重结晶，得1.5g BBQ，收率50％，纯度85.5％。
权利要求
1.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括以下步骤结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐与二溴丁烷，形成反应混合物；将反应混合物加热至50℃～140℃；和从反应混合物中分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
2.权利要求1的方法，其中还包括在反应混合物加入至少一种碱。
3.权利要求2的方法，所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
4.权利要求1的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮或其盐与二溴丁烷的摩尔比为约1∶1～约1∶10。
5.权利要求1的方法，其中所述的温度为约130℃～约140℃。
6.权利要求1的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮的盐通过下法制备使7-羟基-四氢喹诺酮和至少一种碱在有机溶剂中反应，直到7-羟基-四氢喹诺酮被完全中和；通过除去溶剂，分离7-羟基-四氢喹诺酮盐。
7.权利要求6的方法，其中的有机溶剂是乙醇，异丙醇，丁醇，甲醇，THF，乙腈，或它们的混合物。
8.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐，二溴丁烷和至少一种有机溶剂，形成反应混合物；将反应混合物加热至约50℃～约140℃；和从反应混合物中分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
9.权利要求8的方法，其中的有机溶剂是低沸点有机溶剂。
10.权利要求9的方法，其中的低沸点有机溶剂选自乙醇，甲苯，庚烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和乙腈。
11.权利要求8的方法，其中还包括在反应混合物中加入至少一种碱。
12.权利要求11的方法，其中所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
13.权利要求8的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮和二溴丁烷的摩尔比为约1∶1～约1∶10。
14..权利要求8的方法，其中所述的温度为约130℃～约140℃。
15.权利要求8的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮的盐通过下法制备使7-羟基-四氢喹诺酮和至少一种碱在有机溶剂中反应，直到7-羟基-四氢喹诺酮被完全中和；通过除去溶剂，分离7-羟基-四氢喹诺酮盐。
16.权利要求15的方法，其中其中的有机溶剂是乙醇，乙腈，异丙醇，丁醇，甲醇，THF，或它们的混合物。
17.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐，二溴丁烷，至少一种水不溶性有机溶剂和至少一种相转移催化剂，形成反应混合物；加热反应混合物至约50℃～约140℃；和分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
18.权利要求17的方法，其中还包括加入至少一种碱。
19.权利要求18的方法，其中所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
20.权利要求17的方法，其中所述的反应还包括加入水。
21.权利要求17的方法，其中所述的相转移催化剂是溴化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，TEBA，三辛基甲基氯化铵，十二烷基磺酸钠，四丁基硫酸氢铵，十六烷基三丁基溴化，或十六烷基三甲基溴化铵。
22.权利要求17的方法，其中以每1摩尔7-羟基-四氢喹诺酮计，相转移催化剂的量为0.1～5mol。
23.权利要求17的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮与二溴丁烷的摩尔比为1∶1～约1∶5。
24.权利要求1、8或17任意一项的方法，其中还包括对7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮进行结晶。
25.权利要求24的方法，其中所述的7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮从乙醇、己烷或它们的混合物中结晶。
26.一种制备阿立哌唑的方法，包括将权利要求1、8或17任意一项方法制得的7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮转化为阿立哌唑。
全文摘要
本发明涉及7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮的制备方法，通过7－羟基－四氢喹诺酮、二溴丁烷和至少一种碱混合形成反应混合物；将该混合物加热、冷却；从反应混合物中分离得到7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮。本发明还涉及在反应过程中使用相转移催化剂。
文档编号A61K31/4706GK1914175SQ200580003861
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月7日 优先权日2004年2月5日
发明者B·－Z·多利特茨基, J·希尔德希姆, A·伯林 申请人:特瓦制药工业有限公司
技术领域：
本发明涉及使用相转移催化剂或低沸点溶媒制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法，此化合物是在无溶剂条件下合成阿立哌唑(Aripiprazole)的中间体。
背景技术：
精神分裂症是精神病中最普通的类型，由中枢神经系统内多巴胺神经系统的神经传递过度活跃所致。已开发的多数药物均能阻断中枢神经系统内多巴胺受体的神经传递。例如，已开发的药物有吩噻嗪类化合物(如氯丙嗪)；丁酰苯类化合物(如氟哌啶醇)；苯甲酰胺类化合物(如舒必利)。上述药物用于改善精神分裂症急性发作期的所谓正性症状，如幻觉、妄想、兴奋等。但是，许多治疗精神分裂症的药物并不能有效改善长期精神分裂症过程中出现的所谓的负性症状，如情感淡漠，情绪抑郁，思想迟钝等。现有药物可产生不良反应，如静坐不能、张力障碍、帕金森氏症、迟发性运动障碍，上述不良反应均是由于阻断了纹状体内多巴胺受体的神经传递所致。
阿立哌唑是一种精神药物，对多巴胺D2和D3、5羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体有高度亲和力，对多巴胺D4、5羟色胺5-HT2C和5-HT7、α1-肾上腺素和组胺H1受体有中度亲和力，对5羟色胺再摄取位点有中度亲和力。同时，阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。同其他可有效治疗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但是，有人提出阿立哌唑是通过部分激活多巴胺D2、5-HT1A受体，拮抗5-HT2A受体而起作用的。能有效改善精神分裂症的负性症状和正性症状，同时不良反应降低，这类药物的开发是非常令人期待的。
美国专利5,006,528提供了一种在碱性条件下的水溶液中制备BBQ的方法。水通常比较难从反应混合物中除去。为此，本发明涉及一种BBQ的制备方法。BBQ通常作为合成阿立哌唑的中间体，而阿立哌唑较其他的抗精神病药物如奥氮平或齐拉西酮都安全。发明简述本发明涉及7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法。具体地，该方法是在无溶剂条件下合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)，其过程包括将7-羟基-四氢喹诺酮(THQ)、二溴丁烷(DBB)和至少一种碱混合，形成反应混合物，将反应混合物加热至适宜温度，反应足够的时间，然后分离得到BBQ。另外，也可以直接用THQ的盐而无需用碱。
若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备方法是通过THQ和至少一种碱在有机溶媒中反应，直至THQ被完全中和；去除有机溶媒，分离而得THQ盐。
本发明还涉及一种BBQ的制备方法，其具体过程包括通过DBB和THQ在有机溶剂中混合后和至少一种碱形成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间；分离得到BBQ。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。有机溶媒优选低沸点溶剂。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。其特征为，该方法包括将THQ、DBB、至少一种与水不相混溶的有机溶剂、至少一种碱、至少一种相转移催化剂制成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应足够的时间；然后分离得到BBQ。该方法进一步包括往反应混合物中加入水。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。
发明详述本发明涉及一种通过7--羟基-四氢喹诺酮(THQ)在反应条件下进行反应，来改进7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法，从而提高反应产率，并使产物易于纯化。特别地，本发明涉及一种在净反应条件(neat reaction conditions)下，使用相转移催化剂，或使用至少一种低沸点溶媒而无需纯化步骤的BBQ的制备方法。
美国公开专利2003/176703公开了THQ的制备方法，在此作为参考引入本申请。
通常，在净反应条件下，BBQ的制备方法是在反应物中没有加入任何溶剂，仅仅是直到反应阶段，即在反应发生后，才往反应混合物中加入溶剂。在净反应条件下合成BBQ的过程包括将THQ、DBB、和至少一种碱成为反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间，分离即得BBQ。
应加入足量DBB与THQ反应。THQ比DBB的优选比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。一般反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约130℃～约140℃，在无溶剂反应条件下更优选的反应温度为约140℃。正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为约45分钟～约10小时。优选的碱为K2CO3，NaOH，或KOH。反应过程中也可以用THQ盐而不必使用碱。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是，DBB、至少一种有机溶剂(优选的是一种低沸点有机溶剂)、至少一种碱和THQ混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。优选的低沸点有机溶剂选自乙醇，甲苯，庚烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和乙腈。一般地，反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约80℃。
正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时，优选的反应时间为约140分钟。也可以用THQ盐而无需使用碱。
本发明涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。一般反应过程包括将THQ，BBQ，至少一种碱，至少一种水不溶性有机溶剂，至少一种相转移催化剂混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。上述方法进一步包括将水加入反应混合物中。也可以用THQ盐而无需使用碱。
应加入足量DBB与THQ反应。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。本领域内的技术人员都能很容易确定适量的水不溶性有机溶媒。水不溶性有机溶媒包括，但不限于，甲苯，庚烷，己烷。一般反应温度为约50℃～约140℃。正如熟悉本技术领域的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时。
通常当化合物反应时，反应物可溶于第一相溶剂中，如水不溶性溶剂，然后加入水。本发明的反应中，水不溶性溶剂和水形成二相系统。因为反应可在二相系统的界面发生，所以该界面反应的速率可以通过使用相转移催化剂(PTC)而大幅增加。
有几类化合物可作为相转移催化剂，如季铵化合物和化合物(phosphonium compounds)。就上述两类化合物而言，相转移催化剂包括，但不限于，溴化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，苄基三乙基氯化铵(TEBA)，三辛基甲基氯化铵(如Aliquat336，Aldrich化学品公司生产，Milwaukee，WI)，十二烷基磺酸钠，硫酸氢化四丁基铵，十六烷基三丁基溴化，十六烷基三甲基溴化铵。优选的相转移催化剂包括十六烷基三丁基溴化或十六烷基三甲基溴化铵。一般相转移催化剂的量相对于THQ约为0.1～5摩尔当量。
若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备是通过THQ和至少一种碱在有机溶剂中反应，直至THQ被完全中和；去除有机溶剂分离而得THQ盐。有机溶剂从下列化合物中选择乙醇，异丙醇，丁醇，甲醇，四氢呋喃(THF)和乙腈。本领域内几乎没有试验经验的人员都能很容易确定THQ被完全中和的时间和去除溶剂的方法。典型的碱包括，但不限于，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3。碱的加入量是以THQ计算的化学计量。优选1当量碱加入1当量THQ。一般说来，反应温度约为50℃。
BBQ的分离方法是，将按上述方法得到的反应混合物冷却至室温并精制。精制反应混合物包含将至少一种有机溶剂和至少一种碱的水溶液加入反应混合物中；用至少一种有机溶剂提取产物；收集并干燥提取物；减少提取物的体积以获得BBQ。在反应混合物中加入足量碱的水溶液以中和未反应的THQ。精制过程中使用的典型的碱包括，但不限于，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3。优选的碱为NaOH，KOH，K2CO3。
用于提取反应混合物的有机溶剂包括，但不限于，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸叔丁酯，甲基叔丁基醚(MTBE)，THF，氯苯，1，1，2，2-四溴乙烷(TBE)。然后，收集有机提取物，干燥，用本领域技术人员熟知的普通方法蒸去溶剂。
另外，上述过程得到的BBQ亦可被结晶。一般地，BBQ可从至少一种合适的有机溶剂中结晶，如乙醇或己烷。优选的，BBQ从乙醇和己烷混合物中重结晶。
用按照上述方法制得的BBQ可用于阿立哌唑的制备，例如按照美国专利5,006,528和2005年2月7日提交的普通转让美国申请专利[律师文件号01662/78204]，在此作为参考引入本申请。
已通过某些优选的具体方法描述了本专利，其它的方法对于熟悉本领域的技术人员来说是显而易见的。参考下面的实施例进一步阐述本发明，实施例描述了本发明的详细方法。显然，本领域内的技术人员都清楚，许多其它参数的变更(无论是材料还是方法)，都不应排斥在本专利的范围之外。
实施例HPLC分析方法如下取稀释后的BBQ样品(0.4-0.5mg/ml)20μl，注入液相色谱仪，色谱柱为Xterra RP 18柱(250mm×4.6mm，粒径5μm)，柱温为30℃，用洗脱液A(水和三氟乙酸，pH 3.0)和洗脱液B(1000ml乙腈-100ml三氟乙酸)的混合物，按照下述具体方法进行梯度洗脱。
在最后一个数据点后冲柱5分钟。用紫外检测器，在254nm波长处检测。
对照实施例1BBQ的合成7-羟基-四氢喹诺酮(THQ，1.6g，10mmol)，1，4-二溴丁烷(DBB，21.6g，100mmol)，K2CO3(5.5g，39.8mmol)于60ml水中搅拌下，加热回流3.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温(约25℃)，用二氯甲烷(2×60ml)提取，无水Na2SO4干燥，蒸去溶媒。终产物即为BBQ，用HPLC分析，结果7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮纯度为21％，收率为34.5％。
实施例1BBQ的无溶剂合成7-羟基-四氢喹诺酮(THQ，1.6g，mmol)，二溴丁烷(DBB，100mmol，12ml)，K2CO3(11mmol)加热至140℃，并在该温度下搅拌反应4小时，然后冷却反应混合物至室温(约25℃)。将二氯甲烷，含有过量NaOH(50-200％，摩尔浓度)的水溶液加到冷却后的混合物中。混合物用二氯甲烷提取。然后，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机溶媒，留下固体残渣。将固体残渣研成粉末，用己烷(3×5ml)除去微量的DBB。用乙醇/己烷混合物将固体重结晶，得到BBQ，收率为60％。
实施例2用THQ钾盐无溶剂条件制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)等摩尔当量的7-羟基-四氢喹诺酮(THQ)和KOH在无水乙醇中反应，直至THQ被完全中和。蒸去乙醇，干燥剩余物——THQ钾盐(THQK盐)THQK盐(1g，5mmol，1eq.)和二溴丁烷(6ml，50mmol，10eq.)搅拌下加热至140℃，并在该温度下反应1.5小时。二氯甲烷(20ml)和水(20ml)加入反应混合物中；然后，将溶液冷却至室温，加入过量NaOH(5％)溶液。用二氯甲烷提取混合物。接着分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机溶媒得到很干净的BBQ固体，收率为60％，纯度为70％。
实施例3在乙腈中制备BBQTHQK盐(1g，5mmol)于乙腈(15ml)和二溴丁烷(0.6ml，5mmol，1eq.)中在81℃搅拌回流140分钟。蒸去溶媒，残余物用乙酸乙酯和水(含有稍过量NaOH(5％))的混合物(60ml，1∶1)提取。反应混合物用乙酸乙酯提取，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸去有机相，即得BBQ固体(0.9g，收率62％，纯度64％)。
实施例4用相转移催化剂在乙腈中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2当量)和十六烷基三丁基溴化(hexadecyltributyl hposphonium bromide，1.02g，2mmol，0.2eq.)在乙腈(25ml)中搅拌回流。60分钟后，蒸去溶媒，残余物用20ml乙酸乙酯和10ml水(含过量NaOH)的混合物提取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶媒。从该反应获得不含起始原料THQ的终产物1g，产率为67％，纯度81.5％。
实施例5用十六烷基三丁基溴化在甲苯/水中制备BBQTHQK盐(1g，5mmol，1eq.)，DBB(0.6ml，5mmol，5eq.)，甲苯(5ml)，水(5ml)和十六烷基三丁基溴化(0.5g，1mmol，0.2eq.)加热回流。回流3.5小时后，过滤初制反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸去有机溶媒后，的0.9g BBQ，收率60％，纯度82.5％。
实施例6用十六烷基三甲基溴化铵在甲苯/水中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2eq.)，甲苯(8ml)，水(8ml)和十六烷基三甲基溴化铵(0.73g，2mmol，0.2eq.)加热回流。1.5小时后，过滤反应混合物，加入甲苯和水(含稍过量NaOH)混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去有机溶媒。该反应获得1.8g的BBQ(60％)，纯度为87.5％。
实施例7用十六烷基三丁基溴化在甲苯/水中制备BBQTHQ(1.6g，10mmol，1eq.)，DBB(3.6ml，30mmol，3eq.)，K2CO3(1.7g，12mmol，1.2eq.)，甲苯(8ml)，水(8ml)和十六烷基三丁基溴化(1.02g，2mmol，0.2eq.)加热回流。1小时后，过滤反应混合物，加入甲苯和水(含稍过量NaOH)混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸去有机溶媒。该反应获得2g固体，用热环己烷(40ml)重结晶，得1.5g BBQ，收率50％，纯度85.5％。
权利要求
1.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括以下步骤结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐与二溴丁烷，形成反应混合物；将反应混合物加热至50℃～140℃；和从反应混合物中分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
2.权利要求1的方法，其中还包括在反应混合物加入至少一种碱。
3.权利要求2的方法，所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
4.权利要求1的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮或其盐与二溴丁烷的摩尔比为约1∶1～约1∶10。
5.权利要求1的方法，其中所述的温度为约130℃～约140℃。
6.权利要求1的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮的盐通过下法制备使7-羟基-四氢喹诺酮和至少一种碱在有机溶剂中反应，直到7-羟基-四氢喹诺酮被完全中和；通过除去溶剂，分离7-羟基-四氢喹诺酮盐。
7.权利要求6的方法，其中的有机溶剂是乙醇，异丙醇，丁醇，甲醇，THF，乙腈，或它们的混合物。
8.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐，二溴丁烷和至少一种有机溶剂，形成反应混合物；将反应混合物加热至约50℃～约140℃；和从反应混合物中分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
9.权利要求8的方法，其中的有机溶剂是低沸点有机溶剂。
10.权利要求9的方法，其中的低沸点有机溶剂选自乙醇，甲苯，庚烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和乙腈。
11.权利要求8的方法，其中还包括在反应混合物中加入至少一种碱。
12.权利要求11的方法，其中所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
13.权利要求8的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮和二溴丁烷的摩尔比为约1∶1～约1∶10。
14..权利要求8的方法，其中所述的温度为约130℃～约140℃。
15.权利要求8的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮的盐通过下法制备使7-羟基-四氢喹诺酮和至少一种碱在有机溶剂中反应，直到7-羟基-四氢喹诺酮被完全中和；通过除去溶剂，分离7-羟基-四氢喹诺酮盐。
16.权利要求15的方法，其中其中的有机溶剂是乙醇，乙腈，异丙醇，丁醇，甲醇，THF，或它们的混合物。
17.一种合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮的方法，包括结合7-羟基-四氢喹诺酮或其盐，二溴丁烷，至少一种水不溶性有机溶剂和至少一种相转移催化剂，形成反应混合物；加热反应混合物至约50℃～约140℃；和分离7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
18.权利要求17的方法，其中还包括加入至少一种碱。
19.权利要求18的方法，其中所述的碱选自K2CO3，NaOH，KOH。
20.权利要求17的方法，其中所述的反应还包括加入水。
21.权利要求17的方法，其中所述的相转移催化剂是溴化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，TEBA，三辛基甲基氯化铵，十二烷基磺酸钠，四丁基硫酸氢铵，十六烷基三丁基溴化，或十六烷基三甲基溴化铵。
22.权利要求17的方法，其中以每1摩尔7-羟基-四氢喹诺酮计，相转移催化剂的量为0.1～5mol。
23.权利要求17的方法，其中所述的7-羟基-四氢喹诺酮与二溴丁烷的摩尔比为1∶1～约1∶5。
24.权利要求1、8或17任意一项的方法，其中还包括对7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮进行结晶。
25.权利要求24的方法，其中所述的7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮从乙醇、己烷或它们的混合物中结晶。
26.一种制备阿立哌唑的方法，包括将权利要求1、8或17任意一项方法制得的7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮转化为阿立哌唑。
全文摘要
本发明涉及7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮的制备方法，通过7－羟基－四氢喹诺酮、二溴丁烷和至少一种碱混合形成反应混合物；将该混合物加热、冷却；从反应混合物中分离得到7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮。本发明还涉及在反应过程中使用相转移催化剂。
文档编号A61K31/4706GK1914175SQ200580003861
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月7日 优先权日2004年2月5日
发明者B·－Z·多利特茨基, J·希尔德希姆, A·伯林 申请人:特瓦制药工业有限公司
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