制备阿立哌唑的方法
专利名称：制备阿立哌唑的方法
技术领域：
本发明涉及使用中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮)和DCP(1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐)制备阿立哌唑(aripiprazole)的方法。所述制备阿立哌唑的方法可以包括使用相转移催化剂。
背景技术：
精神分裂症是由中枢神经系统中多巴胺能神经系统的过度神经传递活性导致的最普通类型的神经病。已经开发出一些具有阻断中枢神经系统中多巴胺能受体的神经传递的活性的药物。例如，在所开发的药物中存在吩噻嗪类型的化合物例如氯丙嗪(chlorpromazine)；丁酰基苯类型的化合物例如氟哌啶醇(haloperidol)；和苯基酰胺类型的化合物例如硫苯酰胺(sulpiride)。这些药物用于在精神分裂症的急性期间改善所谓的阳性症状(positive symptoms)例如幻觉、妄想、兴奋等等。
然而，用于治疗精神分裂症的很多药物并不能有效改善所谓的阴性症状，这些阴性症状在精神分裂症的慢性期间被观察到，例如冷漠(apathy)、情绪抑郁、精神迟钝等等。目前使用的药物已产生不希望的副作用例如静坐不能、肌张力障碍(dystonia)、帕金森综合症运动障碍(Parkinsonism dyskinesia)和迟发性运动障碍(latedyskinesia)，其是由阻断纹状体中多巴胺能受体的神经传递导致的。
阿立哌唑是精神药物，其显示出对多巴胺D2和D3、5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体的高亲和性，对多巴胺D4、5-羟色胺5-HT2c和5-HT7、α1-肾上腺素能和组胺H1受体的中等亲和性，以及对5-羟色胺再摄取位置的中等亲和性。而且，阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱型受体没有明显的亲和性。阿立哌唑的作用机理，和其它在精神分裂症中具有功效的药物一样，仍然是未知的。但是，已经提出，阿立哌唑的功效是通过在D2和5-HT1A受体的部分激动剂活性和在5-HT2A受体的拮抗剂活性的组合介导的。尤其是当药物能够减少不希望的副作用时，仍然是高度希望得到能够有效改善精神分裂症所述阴性症状和有效改善精神分裂症所述阳性症状的药物。
美国专利5006528公开了一种使用碱三乙胺和碘化钠作为催化剂在乙腈中制备阿立哌唑的方法。因为三乙胺的回收非常困难，所以本申请的方法没有使用三乙胺。使用溶剂二甲基甲酰胺的阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的合成公开于J.Med.Chem.1998，41，658-667中。DMF的回收也是非常困难的。
因此，本发明包括合成阿立哌唑的方法，因为该药物比其它抗精神病药物例如奥兰扎平或齐拉西酮更加安全。
发明概述本发明包括从7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)制备阿立哌唑的方法。典型地，通过本发明的方法制备阿立哌唑包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合BBQ和DCP以形成反应混合物，加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应，和分离阿立哌唑。
本发明的另一个方案包括从BBQ和DCP使用至少一种相转移催化剂合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合BBQ和DCP以形成反应混合物，加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应，和分离阿立哌唑。
发明详述本发明包括使用中间体BBQ和DCP制备阿立哌唑的方法，并且可以任选包括使用相转移催化剂。
DCP可以如美国专利5006528中所述制备，该美国专利引入本文作为参考。BBQ可以如2005年2月7日提交的美国临时申请No.[律师签号01662/78205](引入本文作为参考)中的描述或如美国专利5006528中的描述进行制备。
所述方法包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合BBQ和DCP以形成反应混合物；加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。本发明的方法优选在惰性气氛中进行，例如在氮气下。
DCP以足以与BBQ反应的数量存在，例如以化学计量数量存在。典型地，DCP的加入数量相对于BBQ是约1-2摩尔当量。优选地，DCP的存在数量是约1.2摩尔当量。
典型地，使用无机碱。典型的碱包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。优选地，所述碱是Na2CO3或K2CO3。所述碱存在的数量可以是约1摩尔当量-约3摩尔当量。优选地，相对于BBQ，所述碱存在的数量是约1.8-约2.7摩尔当量。
所述有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，其可以很容易地由本领域的普通技术人员确定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇。所述溶剂优选是乙腈。所述反应可以在回流温度保持足以完成反应的时间。反应温度优选保持在约60℃-约101℃。完成反应所需的时间可取决于规模和混合过程，并且可以容易地由本领域的普通技术人员通过使用例如HPLC的技术通过测量限制反应物的消失来确定。优选地，反应时间是约2小时-约24小时，更优选约2小时-约20小时。最优选地，反应时间是约2小时-约3小时。
本发明还包括使用至少一种相转移催化剂合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合BBQ和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)以形成反应混合物；加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。
相对于BBQ，所述相转移催化剂存在的数量可以是约0.1-约0.5摩尔当量，优选存在的数量相对于BBQ是约0.15-约0.2摩尔当量。已知数类化合物能够作为相转移催化剂，例如季铵化合物和化合物。相转移催化剂包括，但不限于，四丁基溴化铵；四丁基氢氧化铵；TEBA；三辛基甲基氯化铵(tricaprylylmethylammonium chloride)，例如Aliquat336(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI制备)；十二烷基硫酸盐，钠盐，例如月桂基硫酸钠；四丁基硫酸氢铵；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化铵。优选地，用于本发明方法中的相转移催化剂包括下述中的至少一种十二烷基硫酸盐，钠盐，十六烷基三甲基溴化铵或四丁基溴化铵。
DCP以足以与BBQ反应的数量存在，例如以化学计量数量存在。典型地，DCP的加入数量相对于BBQ是约1-2摩尔当量。优选地，DCP的存在数量是约1.2摩尔当量。
典型地，使用无机碱。典型的碱包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。优选地，所述碱是Na2CO3或K2CO3。所述碱存在的数量可以是约1摩尔当量-约3摩尔当量。优选地，相对于BBQ，所述碱存在的数量是约1.8-约2.7摩尔当量。
所述有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，其可以很容易地由本领域的普通技术人员确定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇。所述溶剂优选是乙腈。所述反应可以在回流温度保持足以完成反应的时间。反应温度优选保持在约60℃-约101℃。完成反应所需的时间可取决于规模和混合过程，并且可以容易地由本领域的普通技术人员通过使用例如HPLC的技术通过测量限制反应物的消失来确定。优选地，反应时间是约2小时-约24小时，更优选约4小时-约20小时。
通过上述方法制备的阿立哌唑的分离包括除去溶剂；冷却反应混合物；和阿立哌唑的沉淀。可以使用本领域普通技术人员公知的技术除去溶剂。优选通过真空蒸馏或大气压蒸馏从反应混合物除去溶剂。然后可以冷却反应混合物。优选地，反应混合物冷却到约70℃。
典型地，通过添加水到冷却的反应混合物中并搅拌反应混合物来沉淀阿立哌唑。应该加入足够的水以便在水中搅拌之后从反应混合物沉淀产物。取决于反应规模和产物的浓度，本领域的普通技术人员能够容易地通过很少的实验或不通过实验确定沉淀产物所需的条件。典型地，在浓缩反应混合物中，在水中搅拌反应混合物约15分钟-约30分钟后产物将会发生沉淀。
优选地，将反应混合物进一步冷却到约40℃，并在该温度搅拌过夜。然后优选通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。经洗涤的沉淀物可以任选再次与水混合，然后将混合物搅拌约半个小时。然后可以通过过滤收集沉淀物并第二次用水洗涤，得到粗阿立哌唑。
上面已经参考某些优选实施方案描述了本发明，在考虑本说明书以后其它实施方案对本领域的技术人员来说是显而意见的。通过参考下面的详细描述本发明组合物制备的实施例，进一步定义了本发明。不偏离本发明的范围就可以对物质和方法进行很多改动，对本领域的技术人员来说这是显而易见的。
实施例实施例1粗阿立哌唑的制备在装配有机械搅拌器和回流冷凝器的夹套反应器中使BBQ(10Kg)、DCP-HCl(9.85Kg)和碳酸钾(9.3Kg)与乙腈(80L)混合，形成反应混合物。将反应混合物加热至回流并保持两个小时，直到反应完全(当通过HPLC测量时确定反应混合物中BBQ少于2％)。从反应混合物蒸除50L乙腈并将反应冷却到70℃。将50L水加入反应混合物并将反应混合物搅拌半小时。将反应混合物冷却到40℃并在该温度搅拌过夜。形成沉淀物并通过过滤收集，用水洗涤。将50L水加入到经洗涤的沉淀物中并搅拌半个小时。再次通过过滤收集沉淀物并用水洗涤沉淀物。得到18Kg湿粗阿立哌唑(90％产率)。
实施例2粗阿立哌唑的制备在装配有机械搅拌器和回流冷凝器的夹套反应器中使BBQ(1Kg)、DCP-HCl(986g)和碳酸钾(927g)与乙腈(6L)混合，形成反应混合物。将反应混合物加热至回流并保持三个小时，直到反应完全(当通过HPLC测量时确定反应混合物中BBQ少于1％)。从反应混合物蒸除3L乙腈并将反应冷却到70℃。将5L水加入反应混合物并将反应混合物搅拌半小时。将反应混合物冷却到40℃并在该温度搅拌过夜。形成沉淀物并通过过滤收集，用水洗涤。将3.5L水加入到经洗涤的沉淀物中并搅拌半个小时。再次通过过滤收集沉淀物并用水洗涤沉淀物。得到1.8Kg湿粗阿立哌唑(94％产率)。
实施例3使用是十二烷基硫酸盐钠盐作为相转移催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)(4g，13.88mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)(3.95g，17.17mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8当量)，十二烷基硫酸盐，钠盐(0.7g，2.4mmol，0.17当量)悬浮在乙腈(40ml)中。将混合物加热至回流4小时。将悬浮液体积减少至所述体积的约四分之一，倾倒入70ml水中并搅拌15分钟。过滤所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(6.4g，90％产率)。
实施例4使用四丁基溴化铵作为催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(3g，10.41mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2.96g，12.86mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.98g，28mmol，2.7当量)和四丁基溴化铵(0.6g，1.86mmol，0.18当量)悬浮在乙腈(40ml)中并加热回流20小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入70ml水中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(4.5g，70％产率)。
实施例5使用十六烷基三甲基溴化铵作为催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(3g，10.41mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2.96g，12.86mmol，1.2当量)，Na2CO3(1.98g，18.7mmol，1.8当量)和十六烷基三甲基溴化铵(0.6g，1.64mmol，0.16当量)悬浮在乙腈(40ml)中并将混合物在回流下搅拌20小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入水(70ml)中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(3.7g，74％产率)。
实施例6使用月桂基硫酸钠作为催化剂在醇溶剂中制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二羟基喹诺酮(4g，13.9mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(3.95g，17.2mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8当量)和月桂基硫酸钠(0.6g，2mmol，0.14当量)悬浮在醇(40ml)中并将混合物加热回流4小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入水(70ml)中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤(2×50ml)。使用各种醇溶剂的上述反应制备的产物示于表1中。
权利要求
1.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
2.权利要求1的方法，其中所述反应混合物加热到约60℃-约101℃的温度。
3.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂是下述中的至少一种四丁基溴化铵；四丁基氢氧化铵；TEBA；三辛基甲基氯化铵；十二烷基硫酸盐，钠盐；四丁基硫酸氢铵；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化铵。
4.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂存在的摩尔比例为约0.1-0.5摩尔每摩尔7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
5.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂存在的摩尔比例为约0.15-0.2摩尔每摩尔7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
6.权利要求1的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐存在的摩尔比例是1∶2。
7.权利要求1的方法，其中所述碱是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一种。
8.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇中的至少一种。
9.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂是乙腈。
10.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种无机碱和至少一种有机溶剂的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
11.权利要求10的方法，其中所述反应混合物在约60℃-约101℃的温度加热。
12.权利要求10的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐存在的摩尔比例是1∶2。
13.权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇中的至少一种。
14.权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是乙腈。
15.权利要求10的方法，其中所述碱是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一种。
16.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种碱和至少一种选自有甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇和异丙醇的有机溶剂的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
全文摘要
本发明包括从BBQ和DCP合成阿立哌唑，包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮(BBQ)和1－(2，3－二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)以形成反应混合物；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。本发明还包括在从BBQ和DCP合成阿立哌唑中使用相转移催化剂。
文档编号A61K31/4706GK1914176SQ200580003865
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月7日 优先权日2004年2月5日
发明者B·-Z·多利茨基, O·莱尔曼 申请人:特瓦制药工业有限公司
技术领域：
本发明涉及使用中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮)和DCP(1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐)制备阿立哌唑(aripiprazole)的方法。所述制备阿立哌唑的方法可以包括使用相转移催化剂。
背景技术：
精神分裂症是由中枢神经系统中多巴胺能神经系统的过度神经传递活性导致的最普通类型的神经病。已经开发出一些具有阻断中枢神经系统中多巴胺能受体的神经传递的活性的药物。例如，在所开发的药物中存在吩噻嗪类型的化合物例如氯丙嗪(chlorpromazine)；丁酰基苯类型的化合物例如氟哌啶醇(haloperidol)；和苯基酰胺类型的化合物例如硫苯酰胺(sulpiride)。这些药物用于在精神分裂症的急性期间改善所谓的阳性症状(positive symptoms)例如幻觉、妄想、兴奋等等。
然而，用于治疗精神分裂症的很多药物并不能有效改善所谓的阴性症状，这些阴性症状在精神分裂症的慢性期间被观察到，例如冷漠(apathy)、情绪抑郁、精神迟钝等等。目前使用的药物已产生不希望的副作用例如静坐不能、肌张力障碍(dystonia)、帕金森综合症运动障碍(Parkinsonism dyskinesia)和迟发性运动障碍(latedyskinesia)，其是由阻断纹状体中多巴胺能受体的神经传递导致的。
阿立哌唑是精神药物，其显示出对多巴胺D2和D3、5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体的高亲和性，对多巴胺D4、5-羟色胺5-HT2c和5-HT7、α1-肾上腺素能和组胺H1受体的中等亲和性，以及对5-羟色胺再摄取位置的中等亲和性。而且，阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱型受体没有明显的亲和性。阿立哌唑的作用机理，和其它在精神分裂症中具有功效的药物一样，仍然是未知的。但是，已经提出，阿立哌唑的功效是通过在D2和5-HT1A受体的部分激动剂活性和在5-HT2A受体的拮抗剂活性的组合介导的。尤其是当药物能够减少不希望的副作用时，仍然是高度希望得到能够有效改善精神分裂症所述阴性症状和有效改善精神分裂症所述阳性症状的药物。
美国专利5006528公开了一种使用碱三乙胺和碘化钠作为催化剂在乙腈中制备阿立哌唑的方法。因为三乙胺的回收非常困难，所以本申请的方法没有使用三乙胺。使用溶剂二甲基甲酰胺的阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的合成公开于J.Med.Chem.1998，41，658-667中。DMF的回收也是非常困难的。
因此，本发明包括合成阿立哌唑的方法，因为该药物比其它抗精神病药物例如奥兰扎平或齐拉西酮更加安全。
发明概述本发明包括从7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)制备阿立哌唑的方法。典型地，通过本发明的方法制备阿立哌唑包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合BBQ和DCP以形成反应混合物，加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应，和分离阿立哌唑。
本发明的另一个方案包括从BBQ和DCP使用至少一种相转移催化剂合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合BBQ和DCP以形成反应混合物，加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应，和分离阿立哌唑。
发明详述本发明包括使用中间体BBQ和DCP制备阿立哌唑的方法，并且可以任选包括使用相转移催化剂。
DCP可以如美国专利5006528中所述制备，该美国专利引入本文作为参考。BBQ可以如2005年2月7日提交的美国临时申请No.[律师签号01662/78205](引入本文作为参考)中的描述或如美国专利5006528中的描述进行制备。
所述方法包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合BBQ和DCP以形成反应混合物；加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。本发明的方法优选在惰性气氛中进行，例如在氮气下。
DCP以足以与BBQ反应的数量存在，例如以化学计量数量存在。典型地，DCP的加入数量相对于BBQ是约1-2摩尔当量。优选地，DCP的存在数量是约1.2摩尔当量。
典型地，使用无机碱。典型的碱包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。优选地，所述碱是Na2CO3或K2CO3。所述碱存在的数量可以是约1摩尔当量-约3摩尔当量。优选地，相对于BBQ，所述碱存在的数量是约1.8-约2.7摩尔当量。
所述有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，其可以很容易地由本领域的普通技术人员确定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇。所述溶剂优选是乙腈。所述反应可以在回流温度保持足以完成反应的时间。反应温度优选保持在约60℃-约101℃。完成反应所需的时间可取决于规模和混合过程，并且可以容易地由本领域的普通技术人员通过使用例如HPLC的技术通过测量限制反应物的消失来确定。优选地，反应时间是约2小时-约24小时，更优选约2小时-约20小时。最优选地，反应时间是约2小时-约3小时。
本发明还包括使用至少一种相转移催化剂合成阿立哌唑。典型地，阿立哌唑的合成包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合BBQ和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)以形成反应混合物；加热该反应混合物至回流并维持足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。
相对于BBQ，所述相转移催化剂存在的数量可以是约0.1-约0.5摩尔当量，优选存在的数量相对于BBQ是约0.15-约0.2摩尔当量。已知数类化合物能够作为相转移催化剂，例如季铵化合物和化合物。相转移催化剂包括，但不限于，四丁基溴化铵；四丁基氢氧化铵；TEBA；三辛基甲基氯化铵(tricaprylylmethylammonium chloride)，例如Aliquat336(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI制备)；十二烷基硫酸盐，钠盐，例如月桂基硫酸钠；四丁基硫酸氢铵；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化铵。优选地，用于本发明方法中的相转移催化剂包括下述中的至少一种十二烷基硫酸盐，钠盐，十六烷基三甲基溴化铵或四丁基溴化铵。
DCP以足以与BBQ反应的数量存在，例如以化学计量数量存在。典型地，DCP的加入数量相对于BBQ是约1-2摩尔当量。优选地，DCP的存在数量是约1.2摩尔当量。
典型地，使用无机碱。典型的碱包括但不限于，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3或K2CO3。优选地，所述碱是Na2CO3或K2CO3。所述碱存在的数量可以是约1摩尔当量-约3摩尔当量。优选地，相对于BBQ，所述碱存在的数量是约1.8-约2.7摩尔当量。
所述有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，其可以很容易地由本领域的普通技术人员确定，例如乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇。所述溶剂优选是乙腈。所述反应可以在回流温度保持足以完成反应的时间。反应温度优选保持在约60℃-约101℃。完成反应所需的时间可取决于规模和混合过程，并且可以容易地由本领域的普通技术人员通过使用例如HPLC的技术通过测量限制反应物的消失来确定。优选地，反应时间是约2小时-约24小时，更优选约4小时-约20小时。
通过上述方法制备的阿立哌唑的分离包括除去溶剂；冷却反应混合物；和阿立哌唑的沉淀。可以使用本领域普通技术人员公知的技术除去溶剂。优选通过真空蒸馏或大气压蒸馏从反应混合物除去溶剂。然后可以冷却反应混合物。优选地，反应混合物冷却到约70℃。
典型地，通过添加水到冷却的反应混合物中并搅拌反应混合物来沉淀阿立哌唑。应该加入足够的水以便在水中搅拌之后从反应混合物沉淀产物。取决于反应规模和产物的浓度，本领域的普通技术人员能够容易地通过很少的实验或不通过实验确定沉淀产物所需的条件。典型地，在浓缩反应混合物中，在水中搅拌反应混合物约15分钟-约30分钟后产物将会发生沉淀。
优选地，将反应混合物进一步冷却到约40℃，并在该温度搅拌过夜。然后优选通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。经洗涤的沉淀物可以任选再次与水混合，然后将混合物搅拌约半个小时。然后可以通过过滤收集沉淀物并第二次用水洗涤，得到粗阿立哌唑。
上面已经参考某些优选实施方案描述了本发明，在考虑本说明书以后其它实施方案对本领域的技术人员来说是显而意见的。通过参考下面的详细描述本发明组合物制备的实施例，进一步定义了本发明。不偏离本发明的范围就可以对物质和方法进行很多改动，对本领域的技术人员来说这是显而易见的。
实施例实施例1粗阿立哌唑的制备在装配有机械搅拌器和回流冷凝器的夹套反应器中使BBQ(10Kg)、DCP-HCl(9.85Kg)和碳酸钾(9.3Kg)与乙腈(80L)混合，形成反应混合物。将反应混合物加热至回流并保持两个小时，直到反应完全(当通过HPLC测量时确定反应混合物中BBQ少于2％)。从反应混合物蒸除50L乙腈并将反应冷却到70℃。将50L水加入反应混合物并将反应混合物搅拌半小时。将反应混合物冷却到40℃并在该温度搅拌过夜。形成沉淀物并通过过滤收集，用水洗涤。将50L水加入到经洗涤的沉淀物中并搅拌半个小时。再次通过过滤收集沉淀物并用水洗涤沉淀物。得到18Kg湿粗阿立哌唑(90％产率)。
实施例2粗阿立哌唑的制备在装配有机械搅拌器和回流冷凝器的夹套反应器中使BBQ(1Kg)、DCP-HCl(986g)和碳酸钾(927g)与乙腈(6L)混合，形成反应混合物。将反应混合物加热至回流并保持三个小时，直到反应完全(当通过HPLC测量时确定反应混合物中BBQ少于1％)。从反应混合物蒸除3L乙腈并将反应冷却到70℃。将5L水加入反应混合物并将反应混合物搅拌半小时。将反应混合物冷却到40℃并在该温度搅拌过夜。形成沉淀物并通过过滤收集，用水洗涤。将3.5L水加入到经洗涤的沉淀物中并搅拌半个小时。再次通过过滤收集沉淀物并用水洗涤沉淀物。得到1.8Kg湿粗阿立哌唑(94％产率)。
实施例3使用是十二烷基硫酸盐钠盐作为相转移催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)(4g，13.88mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)(3.95g，17.17mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8当量)，十二烷基硫酸盐，钠盐(0.7g，2.4mmol，0.17当量)悬浮在乙腈(40ml)中。将混合物加热至回流4小时。将悬浮液体积减少至所述体积的约四分之一，倾倒入70ml水中并搅拌15分钟。过滤所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(6.4g，90％产率)。
实施例4使用四丁基溴化铵作为催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(3g，10.41mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2.96g，12.86mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.98g，28mmol，2.7当量)和四丁基溴化铵(0.6g，1.86mmol，0.18当量)悬浮在乙腈(40ml)中并加热回流20小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入70ml水中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(4.5g，70％产率)。
实施例5使用十六烷基三甲基溴化铵作为催化剂制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(3g，10.41mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2.96g，12.86mmol，1.2当量)，Na2CO3(1.98g，18.7mmol，1.8当量)和十六烷基三甲基溴化铵(0.6g，1.64mmol，0.16当量)悬浮在乙腈(40ml)中并将混合物在回流下搅拌20小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入水(70ml)中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤两次(50ml)。得到粗阿立哌唑(3.7g，74％产率)。
实施例6使用月桂基硫酸钠作为催化剂在醇溶剂中制备阿立哌唑将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二羟基喹诺酮(4g，13.9mmol，1当量)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(3.95g，17.2mmol，1.2当量)，Na2CO3(2.65g，25mmol，1.8当量)和月桂基硫酸钠(0.6g，2mmol，0.14当量)悬浮在醇(40ml)中并将混合物加热回流4小时。将悬浮液体积减少至原始体积的约四分之一，倾倒入水(70ml)中并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成的白色沉淀并用水洗涤(2×50ml)。使用各种醇溶剂的上述反应制备的产物示于表1中。
权利要求
1.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种碱和至少一种相转移催化剂的存在下在至少一种有机溶剂中混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
2.权利要求1的方法，其中所述反应混合物加热到约60℃-约101℃的温度。
3.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂是下述中的至少一种四丁基溴化铵；四丁基氢氧化铵；TEBA；三辛基甲基氯化铵；十二烷基硫酸盐，钠盐；四丁基硫酸氢铵；十六烷基三丁基溴化；或十六烷基三甲基溴化铵。
4.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂存在的摩尔比例为约0.1-0.5摩尔每摩尔7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
5.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂存在的摩尔比例为约0.15-0.2摩尔每摩尔7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮。
6.权利要求1的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐存在的摩尔比例是1∶2。
7.权利要求1的方法，其中所述碱是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一种。
8.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇中的至少一种。
9.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂是乙腈。
10.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种无机碱和至少一种有机溶剂的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
11.权利要求10的方法，其中所述反应混合物在约60℃-约101℃的温度加热。
12.权利要求10的方法，其中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐存在的摩尔比例是1∶2。
13.权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或异丙醇中的至少一种。
14.权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是乙腈。
15.权利要求10的方法，其中所述碱是NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的至少一种。
16.一种合成阿立哌唑的方法，包括在至少一种碱和至少一种选自有甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇和异丙醇的有机溶剂的存在下混合7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离沉淀物。
全文摘要
本发明包括从BBQ和DCP合成阿立哌唑，包括在至少一种碱和至少一种有机溶剂的存在下混合7－(4－溴丁氧基)－3，4－二氢喹诺酮(BBQ)和1－(2，3－二氯苯基)哌嗪盐酸盐(DCP)以形成反应混合物；加热该反应混合物足够的时间以进行反应；和分离阿立哌唑。本发明还包括在从BBQ和DCP合成阿立哌唑中使用相转移催化剂。
文档编号A61K31/4706GK1914176SQ200580003865
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月7日 优先权日2004年2月5日
发明者B·-Z·多利茨基, O·莱尔曼 申请人:特瓦制药工业有限公司
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