含喹啉化合物的新组合物的制作方法
专利名称：含喹啉化合物的新组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含3-喹啉甲酰胺衍生物盐的稳定的组合物、制备这样盐的方法和制备室温下长期贮存期间具有增强稳定性的固体药用制剂的方法。
背景技术：
在美国专利4547511、6077851、6133285和6121287中描述了3-喹啉甲酰胺衍生物。在本说明书中使用的术语“3-喹啉甲酰胺衍生物”表示式(I)化合物未解离的酸形式，下文称作中性形式，即如在式(I)中给出的形式。
意想不到地发现在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在以固体状态存在，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。自所述美国专利已知式(I)3-喹啉甲酰胺衍生物的一些盐。然而，以上提及的专利说明书都没有公开以足够稳定的药用形式提供易于降解的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的可行方法，或者甚至提示采用以药用制剂形式存在的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐形式的任何具体的优点。
发明概述本发明提供包含具有一价或多价阳离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐的稳定固体药物制剂和制备所述制剂的方法。所述方法包括形成含3-喹啉甲酰胺衍生物盐和均匀分散的碱性反应组分的胶囊或片剂，所述碱性反应组分能够中和自赋形剂解离的任何质子，因而保持3-喹啉甲酰胺以式(II)的盐形式存在。
或者，所述方法包括形成含在水中微溶的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐和能够降低式(II)的盐解离成离子的具有二价金属阳离子的盐的胶囊或片剂。
本发明的碱性反应组分一般为碳酸钠，具有二价金属阳离子的盐一般为乙酸钙。本发明的固体制剂包含药用赋形剂，例如固体粉状载体、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明另外提供制备具有多价金属阳离子反离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物结晶盐的方法。
本发明解决了在固体药用制剂中易于化学降解的那些3-喹啉甲酰胺衍生物带来的问题。
发明描述在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在固体状态，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。本发明的主要目的是克服这一稳定性问题。本发明提供的解决所述稳定性问题的方法基于惊人的和意想不到的发现，即式(I)化合物的盐形式与所述化合物的中性形式相比较具有增强的化学稳定性。
方案1.烯酮形成详细研究了式(I)化合物的降解。本发明人已经证实式(I)化合物的苯胺部分意想不到地消除，形成高活性的烯酮。该烯酮迅速与例如ROH化合物反应。
在没有采取任何特殊保护措施下贮存时，一些式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物以不能接受的速度降解。在加速条件下贮存时，即40℃和相对湿度75％，一些3-喹啉甲酰胺衍生物的降解在6个月期间内可超过2％(表1)。尽管式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物在正常贮存条件下分解速度较低，合乎需要的是得到呈现改善的稳定性的3-喹啉甲酰胺衍生物的物理形式。
现在惊人地和意想不到地已发现式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物当转变成结构式(II)的具有一价或多价金属阳离子的盐形式时，与式(I)的3-喹啉甲酰胺的相应中性形式相比较具有增强的稳定性， 其中n为1、2或3的整数；An+为选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一价或多价金属阳离子；R为直链或支链的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链的C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；
R’为氢、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯。
优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为其中An+为Li+、Na+和Ca2+的那些。
另外优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为那些在水中微溶的盐，包括Ca2+、Zn2+和Fe3+盐。
通过使式(I)的3-喹啉甲酰胺与一价或多价金属盐反应可制备式(II)的3-喹啉甲酰胺盐。以下给出这样盐和反应条件的实例。通常，式(II)盐的水溶性对具有一价阳离子的盐例如钠或钾盐比对具有多价阳离子的盐例如钙、锌、铜(II)或铁(III)盐高。作为一个实例，钠盐易溶于水但它们在弱极性溶剂例如氯仿中具有有限的溶解度。相反，铁(III)盐几乎不溶于水但在氯仿中具有高的溶解度，在甲醇中具有低的溶解度。当对多价盐例如式(II)的钙盐沉淀只采用含水溶剂时，由于在水中非常低的溶解度可形成无定形沉淀。然而，通过增加温度和加入与水混溶的有机溶剂例如乙醇，其中盐具有有些较高但仍有限的溶解度，可沉淀结晶化合物。优选地含10-95％乙醇的水和乙醇的混合物用于确保结晶化合物。在这样的混合物中，沉淀的颗粒大小依反应温度而定，较高的温度引起较大结晶。反应温度可自0℃至高达回流温度变化。或者，结晶盐可自无定形盐制备，通过使所述无定形盐与结晶化合物在其中具有在实施例4和7中证实的有限溶解度的溶剂混合。
式(II)化合物的贮存稳定性大为改善。这从N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物A)与N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的钠盐(下文称作化合物A钠)的比较中是很明显的。在40℃和相对湿度75％下，24个月内在固体状态下少于0.01％的化合物A钠转变成降解产物，6个月内0.31％的化合物A降解。易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物的另一个实例为N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物B)，参见表1。
表1.3-喹啉甲酰胺衍生物的稳定性。
贮存条件+40℃/75％RH。
1降解定量为6个月贮存后相关物质的百分比增加。
2“贮存期”意指化合物可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。
324个月贮存后得到同一结果。
通常，当式(II)化合物用各种赋形剂配制时加重任何不稳定性趋势。这可以自表2中显示的比较化合物A与化合物A钠的相容性研究的结果证实。很明显在所述化合物的任何二元混合物中盐形式优选作为药物物质。
表2.比较化合物A与化合物A钠的相容性研究。
样品为赋形剂和受试物质的二元混合物(1∶1)。
贮存条件+40℃/75％RH。
1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。
然而，当配制成常规固体药用制剂时，所述钠盐仍以不能接受的速率降解，伴随当在+40℃和75％相对湿度下贮存时6个月内降解产物含量超过5％(表3)。这样的水平被认为是成问题的。在这些条件下，可接受的降解限度判定为贮存6个月后少于0.5％降解。这一限度被认为表示室温下3年的贮存期。另一方面，含碱性反应组分的常规固体药用制剂也显示不可接受的降解速率。关键步骤是获得式(II)盐、碱性反应组分和所有药用赋形剂在分子水平上的均匀分散。
表3.化合物A钠不同制剂的稳定性数据。
1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。
2“贮存期”意指所述制剂可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。
3组成化合物A钠1mg，氢氧化钠0.112mg，注射用水至1ml，pH调节为7.5。
4组成化合物A钠0.3mg(0.19％)，微晶纤维素49.8％，乳糖单水合物48.5％，交联羧甲纤维素钠0.5％，硬脂基富马酸酯钠1％。
5组成化合物A钠0.3mg(0.19％)，预凝胶淀粉66％，甘露糖醇29.8％，碳酸钠3.0％，硬脂基富马酸酯钠1.0％。
6组成按照实施例10。
7贮存2个月后相关物质的形成。
本发明提供3-喹啉甲酰胺衍生物的盐形式的组合物，这样的组合物呈现改善的贮存稳定性，这使得能够研发在室温下贮存在长时期内(即至少3年)具有增强稳定性的3-喹啉甲酰胺的新药用制剂。
这里，表达“易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物”应意指具有反应活性指数＞1.0的物质(参见以下实施例，降解速率研究)。烯酮降解的机理研究已经显示降解涉及喹啉环4-位上烯醇质子分子内转移至3-甲酰胺部分的氮原子(方案1)。预想可得到式(I)化合物的稳定剂型，如果所述化合物转变成式(II)的盐形式。然而，尽管固态下所述盐的化学稳定性增强，式(II)盐的常规固体剂型仍保持不可接受程度的不稳定性。现在认为以常规固体剂型存在的式(II)的盐不稳定性的原因与反离子交换质子和盐在固态中的构象有关。
化合物A钠盐的X-射线研究证实固体盐的构象为环外羰基背离4-位烯醇化物氧原子。这导致在3-甲酰胺部分的氮原子与4-位烯醇化物钠原子之间存在开放路径。不希望受到任何作用理论束缚，认为一旦盐的反离子与可得自赋形剂的质子交换，式(II)盐的这一构象性质导致在常规固体剂型中不可接受的降解速率。
自有关3-喹啉甲酰胺衍生物的稳定性所述，很清楚可得到式(I)化合物的稳定剂型，当所述化合物存在并且保持以式(II)的盐形式存在时。对于临床用途，本发明式(II)盐(即活性成分)适当配制成药用固体制剂用于口服给药模式。严格防止所述盐转变成中性形式导致所述盐在制备期间和药用制剂的贮存期间改善的稳定性。这样制剂的实例为片剂和胶囊剂。活性成分的量通常为制剂的约0.01-10％重量，优选制剂的约0.1-2％重量。
本发明的药用组合物含有结合至少一种抑制活性成分降解的组分的式(II)盐和药用赋形剂。这些组合物为本发明的一个目的。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物含中和质子的碱性反应组分。碱性反应组分的量依所述碱性反应组分的性质而定，为制剂的约0.1-99％重量，优选约1-20％。具体组合物的pH的测定通过将4g的去离子水加入2g的组合物，然后测量所生成浆状物的pH而进行。pH应优选高于8。合适的碱性反应组分选自乙酸、碳酸、枸橼酸、磷酸、硫酸或其它合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙和铝盐。
在另一个实施方案中，所述组合物包含具有二价金属阳离子的盐，优选乙酸钙和式(II)的钙盐。可以采用适合所述组合物的预期应用的任何其它具有二价金属阳离子的盐，例如锌和锰盐。根据选择的盐，所述盐的量为制剂的约1-99％重量。认为将含有二价金属阳离子的盐加入到药用组合物中降低式(II)的盐解离成离子。具有二价金属反离子的式(II)盐具有有限的溶解度。因此，式(II)盐的阴离子质子化被抑制，这导致增加的稳定性。
如以下描述的那样制备含以上描述的式(II)化合物的组合物和药用制剂。
在制备口服给药剂量单位形式的药用制剂中，化合物(II)与具有二价金属阳离子的盐或碱性反应组分以及常规药用赋形剂混合。合适的赋形剂可选自但不限于固体粉末载体例如甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙和淀粉；粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素；崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和聚乙烯吡咯烷酮以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、滑石粉和氢化植物油例如Sterotex NF。然后将混合物加工成片剂或胶囊的颗粒。
一方面，本发明提供了制备含有改进了化学稳定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的片剂的方法，其中制备含有式(II)的盐和碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐以及合适的药用赋形剂的片剂片芯。关键步骤是获得具有在分子水平上均匀分布的碱性反应组分以中和所有自药用赋形剂扩散的质子或在分子水平上均匀分布的带有二价金属阳离子的盐以抑制式(II)的盐解离成离子的片芯。
制备本发明片剂的方法如下a)通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)钙盐的片剂片芯；或者b)通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，与微溶于水的式(II)结晶盐混合，然后压制最终掺合物，制备含微溶于水的式(II)盐的片剂片芯；或者
c)通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)的锂、钠或钾盐的片剂片芯；和d)压制前可将润滑剂任选加入到颗粒；和e)采用常规包衣药用赋形剂将包衣层任选加入到所述片芯。
制备本发明片剂的优选方法为f)通过将式(II)的钠盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)钠盐的片剂片芯。压制前可将润滑剂任选加入到颗粒，采用常规包衣药用赋形剂将包衣层任选加入到所述片芯。
另一方面，本发明提供制备包含改进化学稳定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的胶囊的方法。
制备本发明胶囊的方法如下g)通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，随后干燥颗粒，制备含式(II)钙盐的混合物；或者h)通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥颗粒，与微溶于水的式(II)结晶盐混合，制备含微溶于水的式(II)盐的混合物；或者i)通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，随后干燥颗粒，制备含式(II)的锂、钠或钾盐，更优选钠盐的混合物；j)将润滑剂任选加入到混合物中；和k)最终掺合物填充到硬明胶胶囊中。
制备易溶于水的式(II)盐的供选方法为将中性形式的相应的式(I)化合物溶解于碱性反应组分例如碳酸钠的溶液中，因此原位生成式(II)的盐，接着按照以上描述的方法进行。
实施例给出以下实施例打算举例说明本发明，但不限制它的范围。
实施例1降解速率的研究在溶液中测定式(I)的化合物的降解速率，下文称作反应活性指数。Roquinimex(Merck Index(默克索引)，第12版，第8418号；Linomide，LS2616，N-甲基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺)选作对照化合物，反应活性指数定义为1.0。选择1-％0.01 M盐酸在正丙醇中的介质。反应温度为45-60℃。将式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物加入到正丙醇溶液中。反应使化合物转变为正丙酯。反应在0、2和4小时后停止，通过带有UV检测的HPLC进行分析。3-喹啉甲酰胺衍生物的消失用于评价反应活性指数，但可使用正丙酯的形成作为供选。1.0的反应活性指数相当于60℃下每小时13％的降解速率，2.0的反应活性指数相当于每小时26％的降解速率等。在表1中显示了某些式(I)化合物的反应活性指数。
表4.式(I)化合物的反应活性指数
化合物A为N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物B为N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物C为N-甲基-N-(2，4-二氟苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物D为N-甲基-N-(4-三氟苯基)-1，2-二氢-1，5-二甲基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物E为N-乙基-N-苯基-5，6-亚甲二氧基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；和化合物F为N-乙基-N-苯基-5-甲硫基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺。
以下详细描述的实施例2-7用于举例说明制备用于本发明药用制剂的式(II)化合物的方法。
实施例2N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(28mmol，10.0g)悬浮于99.5％乙醇(150ml)中，加入5M氢氧化钠水溶液(28.4mmol，5.68ml)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。经过滤分离生成的结晶沉淀，用冷乙醇(2×150ml)迅速洗涤两次，经P2O5真空干燥，得到标题化合物(9.5g，90％收率)。C19H16ClN2O3Na的理论值C，60.2；H，4.26；N，7.40。实测值C，60.4；H，4.20；N，7.32。
室温下的水中溶解度为138mg/ml。
实施例3N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钙盐使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐(2.63mmol，1.0g)溶于乙醇(10.5ml)和水(5.3ml)的混合物中。将溶液加热至70℃，加入乙酸钙水合物在水中的溶液(1M溶液，1.05当量，1.38mmol，1.38ml)。将生成的悬浮液搅拌30分钟，然后冷却，经过滤分离结晶，用水洗涤，真空干燥(966mg，98％收率)。C38H32Cl2N4O6Ca的理论值C，60.7；H，4.29；N，7.45。实测值C，60.5；H，4.34；N，7.41。
室温下的水中溶解度为约1.0mg/ml。认为这种盐微溶于水。
实施例4N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺铁(III)盐40℃下使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐(5.0g，13.2mmol)溶于水(80ml)中，加入氯仿(100ml)。加入硫酸铁(III)五水合物(0.95当量，2.09mmol，1.023g)溶于水(30ml)中的溶液。剧烈搅拌两相系统，用1M NaOH将水相的pH调至8。分离深红色有机相，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到作为红色无定形玻璃状物质的标题化合物(4.22g，85％收率)。MS-ESIm/z 1122[MH]+。使玻璃状物质溶于甲醇中，形成标题化合物的红色结晶。过滤结晶，用甲醇洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.96g，80％收率)。C57H48N6O9Cl3Fe的理论值C，61.0；H，4.31；N，7.48。实测值C，62.7；H，4.37；N，7.27。EDTA滴定测量铁(III)得到含量4.90％(理论含量为4.97％)。
实施例5N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺锂盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(4.39mmol，1.539g)悬浮于乙醇(7.5ml)中，加入氢氧化锂水合物(1.05当量，4.61mmol，195mg)溶于水(1.5ml)中的溶液。搅拌混合物4小时，加入乙酸乙酯(30ml)。搅拌1小时后，过滤结晶，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题产物(1.31g，84％收率)。C21H21N2O3Li的理论值C，70.8；H，5.94；N，7.86。实测值C，70.5；H，5.22；N，8.01。
室温下的水中溶解度为18mg/ml。
实施例6N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钙盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(5.0g，14.2mmol)溶于1M NaOH(14.26mmol，14.26ml)和乙醇(30ml)的混合物中，将pH调至7.5。将溶液加热至70℃，在5分钟内滴加水(7ml)中的乙酸钙水合物(1.05当量，7.5mmol，1.335g)。停止加热，在室温下搅拌混合物1小时，过滤结晶，用乙醇/水1/1洗涤，真空干燥，得到标题化合物(5.16g，98％收率)。C42H42N4O6Ca的理论值C，68.3；H，5.73；N，7.58。实测值C，68.4；H，5.72；N，7.63。EDTA滴定测量钙得到含量5.42％(理论含量为5.42％)。
室温下的水中溶解度为0.3mg/ml。
实施例7N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺锌盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(1.0g，2.85mmol)溶于1M NaOH(2.95mmol，2.95ml)和乙醇(6.0ml)的混合物中。加入氯仿(20ml)和水(40ml)，随后加入乙酸锌二水合物(3.0mmol，660mg)。剧烈搅拌两相混合物10分钟，分离有机相，经硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物自甲醇中重结晶，得到标题化合物(823mg，76％收率)。C42H42N4O6Zn的理论值C，66.01；H，5.54；N，7.33。实测值C，65.4；H，5.68；N，7.29。EDTA滴定测量锌得到含量8.45％(理论含量为8.56％)。
室温下的水中溶解度为0.3mg/ml。
实施例8制备描述制备具有以下组成的胶囊形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，胶囊填充需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物填充到胶囊中。所述胶囊含有合适量的活性成分。
实施例9制备描述制备具有以下组成的胶囊形式的本发明药用制剂
1以上给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
制备化合物B钙、甘露糖醇和微晶纤维素的预掺合物。用乙酸钙水溶液将预掺合物湿法制粒。胶囊填充需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。将干燥颗粒填充到胶囊中。胶囊含有合适量的活性成分。
实施例10制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇、预凝胶淀粉及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。所述片剂用Opadry 03B28796 White薄膜包衣。片剂含有合适量的活性成分。
实施例11制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠/碳酸氢钠混合物的水溶液中并与甘露糖醇和微晶纤维素一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。片剂含有合适量的活性成分。
实施例12制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇、硫酸钙二水合物及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现，用常规方法干燥生成的颗粒。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。片剂含有合适量的活性成分。
权利要求
1.一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式(II)盐、维持pH优选高于8的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐和至少一种药用赋形剂组成； 其中n为1、2或3的整数；An+为选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一价或多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；其中所述式(II)盐在室温贮存期间基本上稳定至少3年。
2.权利要求1的固体药用组合物，其中式(II)盐为N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的锂或钙盐或者N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的锂、钙或锌盐。
3.权利要求1或2的固体药用组合物，其中式(II)盐的量为所述组合物的0.01-10％重量，优选所述组合物的0.1-2％重量。
4.权利要求1-3中任一项的固体药用组合物，其中所述碱性反应组分选自乙酸、碳酸、枸橼酸和磷酸的钠、钾、钙和铝盐。
5.权利要求1-4中任一项的固体药用组合物，其中所述碱性反应组分的量为所述组合物的0.1-99％重量，优选所述组合物的1-20％重量。
6.权利要求1-3中任一项的固体药用组合物，其中所述具有二价金属阳离子的盐为乙酸钙。
7.权利要求6的固体药用组合物，其中乙酸钙的量为所述组合物的1-10％重量。
8.权利要求1-7中任一项的固体药用组合物，其中所述药用赋形剂选自固体粉末载体、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
9.权利要求8的固体药用组合物，其中所述固体粉末载体选自甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙和淀粉。
10.权利要求8或9的固体药用组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求8-10中任一项的固体药用组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求8-11中任一项的固体药用组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、滑石粉和氢化植物油。
13.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为2；An+为Ca2+；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和至少一种药用赋形剂的混合物上进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
14.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为2或3的整数；An+为选自Ca2+、Zn2+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂或药用赋形剂混合物上，制粒成合适的稠度，干燥由此得到的颗粒，使干燥颗粒与式(II)盐混合进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
15.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为1；An+为选自Li+、Na+和K+的一价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂或药用赋形剂混合物上进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
16.一种制备式(II)结晶盐的方法， 其中n为2或3的整数；An+为选自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过使3-喹啉甲酰胺衍生物的中性形式或钠盐与含有多价金属阳离子的盐在由水和至少一种与水可混溶的有机溶剂组成的液相中反应进行，其中式(II)盐在所述液相中微溶。
17.权利要求16的方法，其中所述液相为水和乙醇的混合物，含有10-95％乙醇。
18.一种式(II)的结晶盐 其中n为2或3的整数；An+为选自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式(II)盐和维持pH优选高于8的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐以及至少一种药用赋形剂组成；所述式(II)盐在室温贮存至少3年期间基本上稳定。本发明还涉及一种稳定式(II)盐的方法。本发明还涉及式(II)的结晶盐和制备所述盐的方法。
文档编号A61K9/00GK1980669SQ200580003887
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月6日
发明者K·扬松, T·弗里斯泰德特, H·温曼, A·比约尔克 申请人:活跃生物技术有限公司
技术领域：
本发明涉及含3-喹啉甲酰胺衍生物盐的稳定的组合物、制备这样盐的方法和制备室温下长期贮存期间具有增强稳定性的固体药用制剂的方法。
背景技术：
在美国专利4547511、6077851、6133285和6121287中描述了3-喹啉甲酰胺衍生物。在本说明书中使用的术语“3-喹啉甲酰胺衍生物”表示式(I)化合物未解离的酸形式，下文称作中性形式，即如在式(I)中给出的形式。
意想不到地发现在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在以固体状态存在，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。自所述美国专利已知式(I)3-喹啉甲酰胺衍生物的一些盐。然而，以上提及的专利说明书都没有公开以足够稳定的药用形式提供易于降解的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的可行方法，或者甚至提示采用以药用制剂形式存在的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐形式的任何具体的优点。
发明概述本发明提供包含具有一价或多价阳离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐的稳定固体药物制剂和制备所述制剂的方法。所述方法包括形成含3-喹啉甲酰胺衍生物盐和均匀分散的碱性反应组分的胶囊或片剂，所述碱性反应组分能够中和自赋形剂解离的任何质子，因而保持3-喹啉甲酰胺以式(II)的盐形式存在。
或者，所述方法包括形成含在水中微溶的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐和能够降低式(II)的盐解离成离子的具有二价金属阳离子的盐的胶囊或片剂。
本发明的碱性反应组分一般为碳酸钠，具有二价金属阳离子的盐一般为乙酸钙。本发明的固体制剂包含药用赋形剂，例如固体粉状载体、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明另外提供制备具有多价金属阳离子反离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物结晶盐的方法。
本发明解决了在固体药用制剂中易于化学降解的那些3-喹啉甲酰胺衍生物带来的问题。
发明描述在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在固体状态，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。本发明的主要目的是克服这一稳定性问题。本发明提供的解决所述稳定性问题的方法基于惊人的和意想不到的发现，即式(I)化合物的盐形式与所述化合物的中性形式相比较具有增强的化学稳定性。
方案1.烯酮形成详细研究了式(I)化合物的降解。本发明人已经证实式(I)化合物的苯胺部分意想不到地消除，形成高活性的烯酮。该烯酮迅速与例如ROH化合物反应。
在没有采取任何特殊保护措施下贮存时，一些式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物以不能接受的速度降解。在加速条件下贮存时，即40℃和相对湿度75％，一些3-喹啉甲酰胺衍生物的降解在6个月期间内可超过2％(表1)。尽管式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物在正常贮存条件下分解速度较低，合乎需要的是得到呈现改善的稳定性的3-喹啉甲酰胺衍生物的物理形式。
现在惊人地和意想不到地已发现式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物当转变成结构式(II)的具有一价或多价金属阳离子的盐形式时，与式(I)的3-喹啉甲酰胺的相应中性形式相比较具有增强的稳定性， 其中n为1、2或3的整数；An+为选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一价或多价金属阳离子；R为直链或支链的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链的C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；
R’为氢、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯。
优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为其中An+为Li+、Na+和Ca2+的那些。
另外优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为那些在水中微溶的盐，包括Ca2+、Zn2+和Fe3+盐。
通过使式(I)的3-喹啉甲酰胺与一价或多价金属盐反应可制备式(II)的3-喹啉甲酰胺盐。以下给出这样盐和反应条件的实例。通常，式(II)盐的水溶性对具有一价阳离子的盐例如钠或钾盐比对具有多价阳离子的盐例如钙、锌、铜(II)或铁(III)盐高。作为一个实例，钠盐易溶于水但它们在弱极性溶剂例如氯仿中具有有限的溶解度。相反，铁(III)盐几乎不溶于水但在氯仿中具有高的溶解度，在甲醇中具有低的溶解度。当对多价盐例如式(II)的钙盐沉淀只采用含水溶剂时，由于在水中非常低的溶解度可形成无定形沉淀。然而，通过增加温度和加入与水混溶的有机溶剂例如乙醇，其中盐具有有些较高但仍有限的溶解度，可沉淀结晶化合物。优选地含10-95％乙醇的水和乙醇的混合物用于确保结晶化合物。在这样的混合物中，沉淀的颗粒大小依反应温度而定，较高的温度引起较大结晶。反应温度可自0℃至高达回流温度变化。或者，结晶盐可自无定形盐制备，通过使所述无定形盐与结晶化合物在其中具有在实施例4和7中证实的有限溶解度的溶剂混合。
式(II)化合物的贮存稳定性大为改善。这从N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物A)与N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的钠盐(下文称作化合物A钠)的比较中是很明显的。在40℃和相对湿度75％下，24个月内在固体状态下少于0.01％的化合物A钠转变成降解产物，6个月内0.31％的化合物A降解。易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物的另一个实例为N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物B)，参见表1。
表1.3-喹啉甲酰胺衍生物的稳定性。
贮存条件+40℃/75％RH。
1降解定量为6个月贮存后相关物质的百分比增加。
2“贮存期”意指化合物可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。
324个月贮存后得到同一结果。
通常，当式(II)化合物用各种赋形剂配制时加重任何不稳定性趋势。这可以自表2中显示的比较化合物A与化合物A钠的相容性研究的结果证实。很明显在所述化合物的任何二元混合物中盐形式优选作为药物物质。
表2.比较化合物A与化合物A钠的相容性研究。
样品为赋形剂和受试物质的二元混合物(1∶1)。
贮存条件+40℃/75％RH。
1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。
然而，当配制成常规固体药用制剂时，所述钠盐仍以不能接受的速率降解，伴随当在+40℃和75％相对湿度下贮存时6个月内降解产物含量超过5％(表3)。这样的水平被认为是成问题的。在这些条件下，可接受的降解限度判定为贮存6个月后少于0.5％降解。这一限度被认为表示室温下3年的贮存期。另一方面，含碱性反应组分的常规固体药用制剂也显示不可接受的降解速率。关键步骤是获得式(II)盐、碱性反应组分和所有药用赋形剂在分子水平上的均匀分散。
表3.化合物A钠不同制剂的稳定性数据。
1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。
2“贮存期”意指所述制剂可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。
3组成化合物A钠1mg，氢氧化钠0.112mg，注射用水至1ml，pH调节为7.5。
4组成化合物A钠0.3mg(0.19％)，微晶纤维素49.8％，乳糖单水合物48.5％，交联羧甲纤维素钠0.5％，硬脂基富马酸酯钠1％。
5组成化合物A钠0.3mg(0.19％)，预凝胶淀粉66％，甘露糖醇29.8％，碳酸钠3.0％，硬脂基富马酸酯钠1.0％。
6组成按照实施例10。
7贮存2个月后相关物质的形成。
本发明提供3-喹啉甲酰胺衍生物的盐形式的组合物，这样的组合物呈现改善的贮存稳定性，这使得能够研发在室温下贮存在长时期内(即至少3年)具有增强稳定性的3-喹啉甲酰胺的新药用制剂。
这里，表达“易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物”应意指具有反应活性指数＞1.0的物质(参见以下实施例，降解速率研究)。烯酮降解的机理研究已经显示降解涉及喹啉环4-位上烯醇质子分子内转移至3-甲酰胺部分的氮原子(方案1)。预想可得到式(I)化合物的稳定剂型，如果所述化合物转变成式(II)的盐形式。然而，尽管固态下所述盐的化学稳定性增强，式(II)盐的常规固体剂型仍保持不可接受程度的不稳定性。现在认为以常规固体剂型存在的式(II)的盐不稳定性的原因与反离子交换质子和盐在固态中的构象有关。
化合物A钠盐的X-射线研究证实固体盐的构象为环外羰基背离4-位烯醇化物氧原子。这导致在3-甲酰胺部分的氮原子与4-位烯醇化物钠原子之间存在开放路径。不希望受到任何作用理论束缚，认为一旦盐的反离子与可得自赋形剂的质子交换，式(II)盐的这一构象性质导致在常规固体剂型中不可接受的降解速率。
自有关3-喹啉甲酰胺衍生物的稳定性所述，很清楚可得到式(I)化合物的稳定剂型，当所述化合物存在并且保持以式(II)的盐形式存在时。对于临床用途，本发明式(II)盐(即活性成分)适当配制成药用固体制剂用于口服给药模式。严格防止所述盐转变成中性形式导致所述盐在制备期间和药用制剂的贮存期间改善的稳定性。这样制剂的实例为片剂和胶囊剂。活性成分的量通常为制剂的约0.01-10％重量，优选制剂的约0.1-2％重量。
本发明的药用组合物含有结合至少一种抑制活性成分降解的组分的式(II)盐和药用赋形剂。这些组合物为本发明的一个目的。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物含中和质子的碱性反应组分。碱性反应组分的量依所述碱性反应组分的性质而定，为制剂的约0.1-99％重量，优选约1-20％。具体组合物的pH的测定通过将4g的去离子水加入2g的组合物，然后测量所生成浆状物的pH而进行。pH应优选高于8。合适的碱性反应组分选自乙酸、碳酸、枸橼酸、磷酸、硫酸或其它合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙和铝盐。
在另一个实施方案中，所述组合物包含具有二价金属阳离子的盐，优选乙酸钙和式(II)的钙盐。可以采用适合所述组合物的预期应用的任何其它具有二价金属阳离子的盐，例如锌和锰盐。根据选择的盐，所述盐的量为制剂的约1-99％重量。认为将含有二价金属阳离子的盐加入到药用组合物中降低式(II)的盐解离成离子。具有二价金属反离子的式(II)盐具有有限的溶解度。因此，式(II)盐的阴离子质子化被抑制，这导致增加的稳定性。
如以下描述的那样制备含以上描述的式(II)化合物的组合物和药用制剂。
在制备口服给药剂量单位形式的药用制剂中，化合物(II)与具有二价金属阳离子的盐或碱性反应组分以及常规药用赋形剂混合。合适的赋形剂可选自但不限于固体粉末载体例如甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙和淀粉；粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素；崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和聚乙烯吡咯烷酮以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、滑石粉和氢化植物油例如Sterotex NF。然后将混合物加工成片剂或胶囊的颗粒。
一方面，本发明提供了制备含有改进了化学稳定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的片剂的方法，其中制备含有式(II)的盐和碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐以及合适的药用赋形剂的片剂片芯。关键步骤是获得具有在分子水平上均匀分布的碱性反应组分以中和所有自药用赋形剂扩散的质子或在分子水平上均匀分布的带有二价金属阳离子的盐以抑制式(II)的盐解离成离子的片芯。
制备本发明片剂的方法如下a)通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)钙盐的片剂片芯；或者b)通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，与微溶于水的式(II)结晶盐混合，然后压制最终掺合物，制备含微溶于水的式(II)盐的片剂片芯；或者
c)通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)的锂、钠或钾盐的片剂片芯；和d)压制前可将润滑剂任选加入到颗粒；和e)采用常规包衣药用赋形剂将包衣层任选加入到所述片芯。
制备本发明片剂的优选方法为f)通过将式(II)的钠盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥，然后压制颗粒，制备含式(II)钠盐的片剂片芯。压制前可将润滑剂任选加入到颗粒，采用常规包衣药用赋形剂将包衣层任选加入到所述片芯。
另一方面，本发明提供制备包含改进化学稳定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的胶囊的方法。
制备本发明胶囊的方法如下g)通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，随后干燥颗粒，制备含式(II)钙盐的混合物；或者h)通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，干燥颗粒，与微溶于水的式(II)结晶盐混合，制备含微溶于水的式(II)盐的混合物；或者i)通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂的混合物上，使混合物制粒成合适的稠度，随后干燥颗粒，制备含式(II)的锂、钠或钾盐，更优选钠盐的混合物；j)将润滑剂任选加入到混合物中；和k)最终掺合物填充到硬明胶胶囊中。
制备易溶于水的式(II)盐的供选方法为将中性形式的相应的式(I)化合物溶解于碱性反应组分例如碳酸钠的溶液中，因此原位生成式(II)的盐，接着按照以上描述的方法进行。
实施例给出以下实施例打算举例说明本发明，但不限制它的范围。
实施例1降解速率的研究在溶液中测定式(I)的化合物的降解速率，下文称作反应活性指数。Roquinimex(Merck Index(默克索引)，第12版，第8418号；Linomide，LS2616，N-甲基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺)选作对照化合物，反应活性指数定义为1.0。选择1-％0.01 M盐酸在正丙醇中的介质。反应温度为45-60℃。将式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物加入到正丙醇溶液中。反应使化合物转变为正丙酯。反应在0、2和4小时后停止，通过带有UV检测的HPLC进行分析。3-喹啉甲酰胺衍生物的消失用于评价反应活性指数，但可使用正丙酯的形成作为供选。1.0的反应活性指数相当于60℃下每小时13％的降解速率，2.0的反应活性指数相当于每小时26％的降解速率等。在表1中显示了某些式(I)化合物的反应活性指数。
表4.式(I)化合物的反应活性指数
化合物A为N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物B为N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物C为N-甲基-N-(2，4-二氟苯基)-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物D为N-甲基-N-(4-三氟苯基)-1，2-二氢-1，5-二甲基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物E为N-乙基-N-苯基-5，6-亚甲二氧基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；和化合物F为N-乙基-N-苯基-5-甲硫基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺。
以下详细描述的实施例2-7用于举例说明制备用于本发明药用制剂的式(II)化合物的方法。
实施例2N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(28mmol，10.0g)悬浮于99.5％乙醇(150ml)中，加入5M氢氧化钠水溶液(28.4mmol，5.68ml)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。经过滤分离生成的结晶沉淀，用冷乙醇(2×150ml)迅速洗涤两次，经P2O5真空干燥，得到标题化合物(9.5g，90％收率)。C19H16ClN2O3Na的理论值C，60.2；H，4.26；N，7.40。实测值C，60.4；H，4.20；N，7.32。
室温下的水中溶解度为138mg/ml。
实施例3N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钙盐使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐(2.63mmol，1.0g)溶于乙醇(10.5ml)和水(5.3ml)的混合物中。将溶液加热至70℃，加入乙酸钙水合物在水中的溶液(1M溶液，1.05当量，1.38mmol，1.38ml)。将生成的悬浮液搅拌30分钟，然后冷却，经过滤分离结晶，用水洗涤，真空干燥(966mg，98％收率)。C38H32Cl2N4O6Ca的理论值C，60.7；H，4.29；N，7.45。实测值C，60.5；H，4.34；N，7.41。
室温下的水中溶解度为约1.0mg/ml。认为这种盐微溶于水。
实施例4N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺铁(III)盐40℃下使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钠盐(5.0g，13.2mmol)溶于水(80ml)中，加入氯仿(100ml)。加入硫酸铁(III)五水合物(0.95当量，2.09mmol，1.023g)溶于水(30ml)中的溶液。剧烈搅拌两相系统，用1M NaOH将水相的pH调至8。分离深红色有机相，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到作为红色无定形玻璃状物质的标题化合物(4.22g，85％收率)。MS-ESIm/z 1122[MH]+。使玻璃状物质溶于甲醇中，形成标题化合物的红色结晶。过滤结晶，用甲醇洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.96g，80％收率)。C57H48N6O9Cl3Fe的理论值C，61.0；H，4.31；N，7.48。实测值C，62.7；H，4.37；N，7.27。EDTA滴定测量铁(III)得到含量4.90％(理论含量为4.97％)。
实施例5N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺锂盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(4.39mmol，1.539g)悬浮于乙醇(7.5ml)中，加入氢氧化锂水合物(1.05当量，4.61mmol，195mg)溶于水(1.5ml)中的溶液。搅拌混合物4小时，加入乙酸乙酯(30ml)。搅拌1小时后，过滤结晶，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题产物(1.31g，84％收率)。C21H21N2O3Li的理论值C，70.8；H，5.94；N，7.86。实测值C，70.5；H，5.22；N，8.01。
室温下的水中溶解度为18mg/ml。
实施例6N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺钙盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(5.0g，14.2mmol)溶于1M NaOH(14.26mmol，14.26ml)和乙醇(30ml)的混合物中，将pH调至7.5。将溶液加热至70℃，在5分钟内滴加水(7ml)中的乙酸钙水合物(1.05当量，7.5mmol，1.335g)。停止加热，在室温下搅拌混合物1小时，过滤结晶，用乙醇/水1/1洗涤，真空干燥，得到标题化合物(5.16g，98％收率)。C42H42N4O6Ca的理论值C，68.3；H，5.73；N，7.58。实测值C，68.4；H，5.72；N，7.63。EDTA滴定测量钙得到含量5.42％(理论含量为5.42％)。
室温下的水中溶解度为0.3mg/ml。
实施例7N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺锌盐使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(1.0g，2.85mmol)溶于1M NaOH(2.95mmol，2.95ml)和乙醇(6.0ml)的混合物中。加入氯仿(20ml)和水(40ml)，随后加入乙酸锌二水合物(3.0mmol，660mg)。剧烈搅拌两相混合物10分钟，分离有机相，经硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物自甲醇中重结晶，得到标题化合物(823mg，76％收率)。C42H42N4O6Zn的理论值C，66.01；H，5.54；N，7.33。实测值C，65.4；H，5.68；N，7.29。EDTA滴定测量锌得到含量8.45％(理论含量为8.56％)。
室温下的水中溶解度为0.3mg/ml。
实施例8制备描述制备具有以下组成的胶囊形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，胶囊填充需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物填充到胶囊中。所述胶囊含有合适量的活性成分。
实施例9制备描述制备具有以下组成的胶囊形式的本发明药用制剂
1以上给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
制备化合物B钙、甘露糖醇和微晶纤维素的预掺合物。用乙酸钙水溶液将预掺合物湿法制粒。胶囊填充需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。将干燥颗粒填充到胶囊中。胶囊含有合适量的活性成分。
实施例10制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇、预凝胶淀粉及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。所述片剂用Opadry 03B28796 White薄膜包衣。片剂含有合适量的活性成分。
实施例11制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠/碳酸氢钠混合物的水溶液中并与甘露糖醇和微晶纤维素一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现。生成的颗粒以常规方法干燥，通过合适大小的筛。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。片剂含有合适量的活性成分。
实施例12制备描述制备具有以下组成的片剂形式的本发明药用制剂
1上面给出的化合物可以用本发明的另一种化合物替代。
2干燥期间除去水。
使化合物A钠溶于碳酸钠水溶液中并与甘露糖醇、硫酸钙二水合物及另外的碳酸钠一起湿法制粒。除润滑剂以外，片剂需要的所有赋形剂在制粒步骤中呈现，用常规方法干燥生成的颗粒。使干燥颗粒与硬脂基富马酸酯钠良好混合，将得到的混合物压制成片剂。片剂含有合适量的活性成分。
权利要求
1.一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式(II)盐、维持pH优选高于8的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐和至少一种药用赋形剂组成； 其中n为1、2或3的整数；An+为选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一价或多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；其中所述式(II)盐在室温贮存期间基本上稳定至少3年。
2.权利要求1的固体药用组合物，其中式(II)盐为N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的锂或钙盐或者N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的锂、钙或锌盐。
3.权利要求1或2的固体药用组合物，其中式(II)盐的量为所述组合物的0.01-10％重量，优选所述组合物的0.1-2％重量。
4.权利要求1-3中任一项的固体药用组合物，其中所述碱性反应组分选自乙酸、碳酸、枸橼酸和磷酸的钠、钾、钙和铝盐。
5.权利要求1-4中任一项的固体药用组合物，其中所述碱性反应组分的量为所述组合物的0.1-99％重量，优选所述组合物的1-20％重量。
6.权利要求1-3中任一项的固体药用组合物，其中所述具有二价金属阳离子的盐为乙酸钙。
7.权利要求6的固体药用组合物，其中乙酸钙的量为所述组合物的1-10％重量。
8.权利要求1-7中任一项的固体药用组合物，其中所述药用赋形剂选自固体粉末载体、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
9.权利要求8的固体药用组合物，其中所述固体粉末载体选自甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙和淀粉。
10.权利要求8或9的固体药用组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求8-10中任一项的固体药用组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求8-11中任一项的固体药用组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、滑石粉和氢化植物油。
13.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为2；An+为Ca2+；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将乙酸钙溶液喷雾到式(II)的钙盐和至少一种药用赋形剂的混合物上进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
14.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为2或3的整数；An+为选自Ca2+、Zn2+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂或药用赋形剂混合物上，制粒成合适的稠度，干燥由此得到的颗粒，使干燥颗粒与式(II)盐混合进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
15.一种稳定式(II)盐的方法， 其中n为1；An+为选自Li+、Na+和K+的一价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过将式(II)盐和碱性反应组分的溶液喷雾到药用赋形剂或药用赋形剂混合物上进行，所述方法得到在室温贮存期间在固体药用组合物中基本上稳定至少3年的式(II)盐。
16.一种制备式(II)结晶盐的方法， 其中n为2或3的整数；An+为选自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯；所述方法通过使3-喹啉甲酰胺衍生物的中性形式或钠盐与含有多价金属阳离子的盐在由水和至少一种与水可混溶的有机溶剂组成的液相中反应进行，其中式(II)盐在所述液相中微溶。
17.权利要求16的方法，其中所述液相为水和乙醇的混合物，含有10-95％乙醇。
18.一种式(II)的结晶盐 其中n为2或3的整数；An+为选自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多价金属阳离子；R为直链或支链C1-C4-烷基或链烯基或者环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链饱和或不饱和C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式(II)盐和维持pH优选高于8的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐以及至少一种药用赋形剂组成；所述式(II)盐在室温贮存至少3年期间基本上稳定。本发明还涉及一种稳定式(II)盐的方法。本发明还涉及式(II)的结晶盐和制备所述盐的方法。
文档编号A61K9/00GK1980669SQ200580003887
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月6日
发明者K·扬松, T·弗里斯泰德特, H·温曼, A·比约尔克 申请人:活跃生物技术有限公司
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