高血压症治疗药的制作方法
专利名称：高血压症治疗药的制作方法
技术领域：
本发明系关于一种高血压症治疗药。详言之，系关于含尼卡迪平(nicardipine)及其盐作为有效成分之高血压症治疗药之新用途。
背景技术：
尼卡迪平及其盐具备脑血流量之增加作用、冠状动脉血流量之增加作用、及降压作用，已为市售的高血压症治疗药(贝鲁皮仅登录商标注射液，山之内制药股份有限公司)。其效用系手术时异常高血压之急救处置、高血压性紧急症(hypertensiveemergency)、急性心脏衰竭等。而其使用禁忌事项载明有颅内出血而推定未完全止血之患者、于脑中风急性期中颅内压升高之患者及其他(非专利文献1)。其理由，系记载着因具有促进各种出血之可能性，及有增高颅内压之虞。
根据「高血压治疗指南2000年版」，于脑中风急性期时由于本身之脑血流自动调节消失，即使仅稍微之血压下降仍会使脑血流下降，结果使梗塞之可能性增加，因此于脑中风急性期，原则上虽不进行积极性降压治疗；但在血压明显升高的情形，就算在脑中风急性期仍能进行降压治疗。然而，Ca离子拮抗剂由于有使颅内压力上升之危险故须注意，此点亦有记载(非专利文献2)。
事实上，有报告指出，Ca离子拮抗剂之尼非迪平(nifedipine)及迪太赞(diltiazem)会使麻醉狗之颅内压上升(非专利文献3)。根据如此之习知认知，一般而言皆担心Ca离子拮抗剂对颅内压之影响，本发明之高血压症治疗药之主成分尼卡迪平及其盐，亦属惯例上之前述禁忌指定者。
关于尼卡迪平，将其投药给颅内压升高中之患者的报告，目前为止并没有，而投药给颅内出血患者的报告则有数篇。但是，有增高颅内压之报告(非专利文献4)、不会增高颅内压之报告(非专利文献5)、不会增高颅内压之报告(非专利文献6)等，关于尼卡迪平对颅内出血患者之颅内压之影响并未确定。
非专利文献1贝鲁皮仅登录商标注射液添附文件，山之内制药股份有限公司。
非专利文献2高血压治疗指南2000年版，日本高血压学会高血压治疗指南制定委员会。
非专利文献3Life Sciences，vol.62，No.19 p283-288，1998。
非专利文献4第21回日本脑中风学会总会，抄录编号219(1996)。
非专利文献5脑中风第20卷第1号第110页(1998)。
非专利文献6日本苏生学会总会第13卷第107页(1994)。
发明内容
本发明之课题，系探讨于脑中风急性期时颅内压升高之病例中属使用禁忌之尼卡迪平及其盐，其具体上所呈现之禁忌相关副作用为何，藉以解除惯例上属禁忌之适应症限制。
本发明人等，于经努力研究动物模式之结果而确立之大鼠脑梗塞模式中，针对属发病急性期内会增高颅内压群之尼卡迪平及其盐，惊讶的发现其与惯例所认识的不同并不会影响颅内压，而完成本发明。
亦即，本发明系1.一种脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，系含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
2.如前述1之治疗药，其系注射剂。
3.如前述1或2之治疗药，系与脑水肿治疗症并用。
4.一种高血压症治疗药之医药组成物，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
5.如前述4之医药组成物，其系为注射剂。
6.如前述4或5之医药组成物，其与脑水肿治疗药并用。
7.一种脑中风急性期中颅内压升高患者的高血压症之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐配药给患者。
8.如前述7之治疗方法，其系为注射剂配药。
9.如前述7或8之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐结合脑水肿治疗药配药给患者。
10.一种为了制造脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药之尼卡迪平及其制药学上所认可之盐的使用。
11.如前述10之使用，其系为注射剂。
12.如前述10或11之使用，其高血压症治疗药系与脑水肿治疗药并用。
本发明，系达成解除尼卡迪平及其盐于临床适应症之禁忌。其结果，对于急性其中之脑中风患者、颅内压升高之患者，可使用尼卡迪平及其盐进行降压治疗，而达成扩大临床上之选择。
具体实施例方式
本发明之主成分，系二氢比啶(dihydropyridine)系之钙离子拮抗剂之尼卡迪平及其盐。特别是以盐酸尼卡迪平为佳。尼卡迪平及其盐之合成法，已揭示于特公昭56-6417(US 3,985,758)(申请人山之内制药股份有限公司)而为习知者，此延用该方法。
该制剂之型态，可广泛适用于口服制剂、缓释性制剂、注射剂等，此等可使用适于口服或非口服之有机或无机之载体、赋形剂、其他添加剂，依一般方法进行制造。口服制剂与缓释性制剂，已有商品名贝鲁皮仅登录商标(LA、锭、散)上市，可使用该等及该等之同等物。缓释性制剂，较佳系使用非定型之尼卡迪平及其盐，其具体之调制法，系全部沿用特公昭59-48810(US 4,343,789)及特公昭64-7047(US 4,758,437)所记载之方法。注射剂，已有商品名贝鲁皮仅登录商标注射剂上市，亦可使用该等及该等之同等物。而注射液，已例示较佳之含有2～7w/v％之多元醇(以D-山梨糖醇为佳)之制剂，其具体调制方法系全部沿用特公昭2-47964(RE34,618)所记载之方法。
而本发明之适应症最适之制剂，由于使用对象为急性期之脑中风患者，故以注射用制剂为佳。
本发明之高血压症治疗药之投药方法，系一般之口服投予、经皮投予、及静脉投予，但习知之任何投药型态皆可并无限制。而较佳之投药方法，由于使用对象为急性期之脑中风患者，故以静脉投予为佳。
又，该给药量，系根据习知之用法、用量来决定。
若例示注射剂之技巧，系以生理食盐水或5％葡萄糖注射液，稀释含有尼卡迪平及其盐之制剂(例如，含有盐酸尼卡迪平1～30mg之液状制剂2～30mL)，将含有0.01～0.02w/v％之盐酸尼卡迪平之溶液进行点滴静脉注射。此时，系以1分钟每1kg体重0.5～10μg之点滴速度进行投药。再者，为了急速降压时，可不稀释含有盐酸尼卡迪平1～30mg之液状制剂，直接以每1kg体重尼卡迪平10～30μg之方式进行静脉内投药。
以注射剂投药之场合，于脑中风急性期中，一般，投药期间为发病后之1～2周，1日投药1～6次。
而口服或经皮投药之场合，对于脑中风急性期中颅内压升高之患者，投药量、投药方法系沿用习知之方法，一般，系投予注射剂之约2～10倍量之尼卡迪平及其盐，1日投药1～6次。
本发明之高血压症治疗药，可与于脑中风急性期并用之药剂并用使用。特别是，以与脑水肿之治疗剂及脑代谢改善药之并用使用为较佳之例示。于患者呈现意识障碍之例中，较佳为与脑水肿治疗药并用，可例示甘油制剂(Glyceol)、甘露醇等。该处方例，若为10w/v％之甘油制剂，一般系将1次之200mL以1～2小时进行点滴静脉注射，1日投药2～6次。若为20w/v％之甘油制剂，则一般将1次之200mL以30分钟～1小时进行点滴静脉注射，1日投药1～3次。其他之并用剂，较佳之例示为利尿剂、促肾上腺皮质激素、巴比妥酸衍生物、抗癫痫药(癫能停(aleviatin)、二苯妥因等)。
本发明之适应对象之脑中风急性期中颅内压升高之患者，意指ICP升高分类判定为异常而持续ICP11～15mmHg以上者。而颅内压之升高症状，系以头痛、呕吐、视神经乳头水肿为主要征状。
实施例以下，以实施例及实验例详细说明本发明，但本发明并不限定于该等。
实施例1将约2L蒸馏水加温至50～60℃，边搅拌边加入盐酸尼卡迪平(nicardipine)2.5g与山梨糖醇125g使之溶解。将该溶液(pH约4.5)冷却至室温后，以0.1M盐酸将pH调整成3.5。其次，加入蒸馏水使全量成为2.5L，以过滤器过滤后，分别充填5mL至棕色安瓿(ampoule)。同样的，将盐酸尼卡迪平液状制剂以下述方式调制[(尼卡迪平低用量制剂)2mL制剂盐酸尼卡迪平2mg、D-山梨糖醇100mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]、[10mL制剂盐酸尼卡迪平10mg、D-山梨糖醇500mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]、[(尼卡迪平高用量制剂)25mL制剂盐酸尼卡迪平25mg、D-山梨糖醇1250mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]。
实验例使用高血压自然发病之雄大鼠(240-290g)，于卤化乙烷麻醉下以尼龙绳法制作暂时性脑缺血、再灌流模式。再灌流系于脑缺血导入6小时后进行，于再灌流后经过1小时之时间点，持续投予生理食盐水(n＝6)、尼卡迪平高用量制剂(n＝6)或尼卡迪平低用量制剂(n＝6)。颅内压(ICP)系使用卡迷诺公司制之脑埋入型ICP检测器、缺血中心部之局部脑血流量系使用雷射都卜勒微流仪(laser Dopplerflowmetry)进行测定。直肠温系维持于37±0.5℃。于大腿动脉中留置导管(katheter)以测定身体血压，并进行血液气体分析。
其结果，缺血中之ICP为6.7±0.5mmHg，再灌流1小时候被蓄意升高至13±1mmHg(p＜0.05)。平均动脉压，于投予尼卡迪平高用量制剂群约降压19.05％、于投予尼卡迪平低用量制剂群约降压11.6％。尼卡迪平(高用量制剂与低用量制剂)投予群之ICP并未产生明显变化。
结论，于再灌流后藉由投予尼卡迪平可有效降压。又，并不会伴随降压而使颅内压更升高。
权利要求
1.一种高血压症治疗药，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
2.如申请专利范围第1项之治疗药，其系注射剂。
3.如申请专利范围第1或第2项之治疗药，系与脑水肿治疗药并用。
4.一种高血压症治疗药之医药组成物，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
5.如申请专利范围第4项之医药组成物，其系为注射剂。
6.如申请专利范围第4项或第5项之医药组成物，其与脑水肿治疗药并用。
7.一种脑中风急性期中颅内压升高患者的高血压症之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐配药给患者。
8.如申请专利范围第7项之治疗方法，其系为注射剂配药。
9.如申请专利范围第7项或第8项之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐结合脑水肿治疗药配药给患者。
10.一种为了制造脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药之尼卡迪平及其制药学上所认可之盐的使用。
11.如申请专利范围第10项之使用，其系为注射剂。
12.如申请专利范围第10项或第11项之使用，其高血压症治疗药系与脑水肿治疗药并用。
全文摘要
本发明系为了解除于脑中风急性期时颅内压升高之病例中属使用禁忌之尼卡迪平(nicardipine)及其盐之适应症限制。于大鼠脑梗塞模式中，针对属发病急性期会增高颅内压群之尼卡迪平及其盐，首次发现其与惯例所认识不同并不会影响颅内压，而完成本发明。亦即，本发明系提供一种针对脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其盐作为有效成分。
文档编号A61P9/00GK1913894SQ20058000392
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月3日
发明者片山容一, 铃木雅德, 林明日香 申请人:安斯泰来制药股份有限公司, 学校法人日本大学
技术领域：
本发明系关于一种高血压症治疗药。详言之，系关于含尼卡迪平(nicardipine)及其盐作为有效成分之高血压症治疗药之新用途。
背景技术：
尼卡迪平及其盐具备脑血流量之增加作用、冠状动脉血流量之增加作用、及降压作用，已为市售的高血压症治疗药(贝鲁皮仅登录商标注射液，山之内制药股份有限公司)。其效用系手术时异常高血压之急救处置、高血压性紧急症(hypertensiveemergency)、急性心脏衰竭等。而其使用禁忌事项载明有颅内出血而推定未完全止血之患者、于脑中风急性期中颅内压升高之患者及其他(非专利文献1)。其理由，系记载着因具有促进各种出血之可能性，及有增高颅内压之虞。
根据「高血压治疗指南2000年版」，于脑中风急性期时由于本身之脑血流自动调节消失，即使仅稍微之血压下降仍会使脑血流下降，结果使梗塞之可能性增加，因此于脑中风急性期，原则上虽不进行积极性降压治疗；但在血压明显升高的情形，就算在脑中风急性期仍能进行降压治疗。然而，Ca离子拮抗剂由于有使颅内压力上升之危险故须注意，此点亦有记载(非专利文献2)。
事实上，有报告指出，Ca离子拮抗剂之尼非迪平(nifedipine)及迪太赞(diltiazem)会使麻醉狗之颅内压上升(非专利文献3)。根据如此之习知认知，一般而言皆担心Ca离子拮抗剂对颅内压之影响，本发明之高血压症治疗药之主成分尼卡迪平及其盐，亦属惯例上之前述禁忌指定者。
关于尼卡迪平，将其投药给颅内压升高中之患者的报告，目前为止并没有，而投药给颅内出血患者的报告则有数篇。但是，有增高颅内压之报告(非专利文献4)、不会增高颅内压之报告(非专利文献5)、不会增高颅内压之报告(非专利文献6)等，关于尼卡迪平对颅内出血患者之颅内压之影响并未确定。
非专利文献1贝鲁皮仅登录商标注射液添附文件，山之内制药股份有限公司。
非专利文献2高血压治疗指南2000年版，日本高血压学会高血压治疗指南制定委员会。
非专利文献3Life Sciences，vol.62，No.19 p283-288，1998。
非专利文献4第21回日本脑中风学会总会，抄录编号219(1996)。
非专利文献5脑中风第20卷第1号第110页(1998)。
非专利文献6日本苏生学会总会第13卷第107页(1994)。
发明内容
本发明之课题，系探讨于脑中风急性期时颅内压升高之病例中属使用禁忌之尼卡迪平及其盐，其具体上所呈现之禁忌相关副作用为何，藉以解除惯例上属禁忌之适应症限制。
本发明人等，于经努力研究动物模式之结果而确立之大鼠脑梗塞模式中，针对属发病急性期内会增高颅内压群之尼卡迪平及其盐，惊讶的发现其与惯例所认识的不同并不会影响颅内压，而完成本发明。
亦即，本发明系1.一种脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，系含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
2.如前述1之治疗药，其系注射剂。
3.如前述1或2之治疗药，系与脑水肿治疗症并用。
4.一种高血压症治疗药之医药组成物，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
5.如前述4之医药组成物，其系为注射剂。
6.如前述4或5之医药组成物，其与脑水肿治疗药并用。
7.一种脑中风急性期中颅内压升高患者的高血压症之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐配药给患者。
8.如前述7之治疗方法，其系为注射剂配药。
9.如前述7或8之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐结合脑水肿治疗药配药给患者。
10.一种为了制造脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药之尼卡迪平及其制药学上所认可之盐的使用。
11.如前述10之使用，其系为注射剂。
12.如前述10或11之使用，其高血压症治疗药系与脑水肿治疗药并用。
本发明，系达成解除尼卡迪平及其盐于临床适应症之禁忌。其结果，对于急性其中之脑中风患者、颅内压升高之患者，可使用尼卡迪平及其盐进行降压治疗，而达成扩大临床上之选择。
具体实施例方式
本发明之主成分，系二氢比啶(dihydropyridine)系之钙离子拮抗剂之尼卡迪平及其盐。特别是以盐酸尼卡迪平为佳。尼卡迪平及其盐之合成法，已揭示于特公昭56-6417(US 3,985,758)(申请人山之内制药股份有限公司)而为习知者，此延用该方法。
该制剂之型态，可广泛适用于口服制剂、缓释性制剂、注射剂等，此等可使用适于口服或非口服之有机或无机之载体、赋形剂、其他添加剂，依一般方法进行制造。口服制剂与缓释性制剂，已有商品名贝鲁皮仅登录商标(LA、锭、散)上市，可使用该等及该等之同等物。缓释性制剂，较佳系使用非定型之尼卡迪平及其盐，其具体之调制法，系全部沿用特公昭59-48810(US 4,343,789)及特公昭64-7047(US 4,758,437)所记载之方法。注射剂，已有商品名贝鲁皮仅登录商标注射剂上市，亦可使用该等及该等之同等物。而注射液，已例示较佳之含有2～7w/v％之多元醇(以D-山梨糖醇为佳)之制剂，其具体调制方法系全部沿用特公昭2-47964(RE34,618)所记载之方法。
而本发明之适应症最适之制剂，由于使用对象为急性期之脑中风患者，故以注射用制剂为佳。
本发明之高血压症治疗药之投药方法，系一般之口服投予、经皮投予、及静脉投予，但习知之任何投药型态皆可并无限制。而较佳之投药方法，由于使用对象为急性期之脑中风患者，故以静脉投予为佳。
又，该给药量，系根据习知之用法、用量来决定。
若例示注射剂之技巧，系以生理食盐水或5％葡萄糖注射液，稀释含有尼卡迪平及其盐之制剂(例如，含有盐酸尼卡迪平1～30mg之液状制剂2～30mL)，将含有0.01～0.02w/v％之盐酸尼卡迪平之溶液进行点滴静脉注射。此时，系以1分钟每1kg体重0.5～10μg之点滴速度进行投药。再者，为了急速降压时，可不稀释含有盐酸尼卡迪平1～30mg之液状制剂，直接以每1kg体重尼卡迪平10～30μg之方式进行静脉内投药。
以注射剂投药之场合，于脑中风急性期中，一般，投药期间为发病后之1～2周，1日投药1～6次。
而口服或经皮投药之场合，对于脑中风急性期中颅内压升高之患者，投药量、投药方法系沿用习知之方法，一般，系投予注射剂之约2～10倍量之尼卡迪平及其盐，1日投药1～6次。
本发明之高血压症治疗药，可与于脑中风急性期并用之药剂并用使用。特别是，以与脑水肿之治疗剂及脑代谢改善药之并用使用为较佳之例示。于患者呈现意识障碍之例中，较佳为与脑水肿治疗药并用，可例示甘油制剂(Glyceol)、甘露醇等。该处方例，若为10w/v％之甘油制剂，一般系将1次之200mL以1～2小时进行点滴静脉注射，1日投药2～6次。若为20w/v％之甘油制剂，则一般将1次之200mL以30分钟～1小时进行点滴静脉注射，1日投药1～3次。其他之并用剂，较佳之例示为利尿剂、促肾上腺皮质激素、巴比妥酸衍生物、抗癫痫药(癫能停(aleviatin)、二苯妥因等)。
本发明之适应对象之脑中风急性期中颅内压升高之患者，意指ICP升高分类判定为异常而持续ICP11～15mmHg以上者。而颅内压之升高症状，系以头痛、呕吐、视神经乳头水肿为主要征状。
实施例以下，以实施例及实验例详细说明本发明，但本发明并不限定于该等。
实施例1将约2L蒸馏水加温至50～60℃，边搅拌边加入盐酸尼卡迪平(nicardipine)2.5g与山梨糖醇125g使之溶解。将该溶液(pH约4.5)冷却至室温后，以0.1M盐酸将pH调整成3.5。其次，加入蒸馏水使全量成为2.5L，以过滤器过滤后，分别充填5mL至棕色安瓿(ampoule)。同样的，将盐酸尼卡迪平液状制剂以下述方式调制[(尼卡迪平低用量制剂)2mL制剂盐酸尼卡迪平2mg、D-山梨糖醇100mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]、[10mL制剂盐酸尼卡迪平10mg、D-山梨糖醇500mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]、[(尼卡迪平高用量制剂)25mL制剂盐酸尼卡迪平25mg、D-山梨糖醇1250mg、pH调整剂、透明之微黄色、pH3.0～4.5、渗透压比约1.0(对生理食盐水之比)]。
实验例使用高血压自然发病之雄大鼠(240-290g)，于卤化乙烷麻醉下以尼龙绳法制作暂时性脑缺血、再灌流模式。再灌流系于脑缺血导入6小时后进行，于再灌流后经过1小时之时间点，持续投予生理食盐水(n＝6)、尼卡迪平高用量制剂(n＝6)或尼卡迪平低用量制剂(n＝6)。颅内压(ICP)系使用卡迷诺公司制之脑埋入型ICP检测器、缺血中心部之局部脑血流量系使用雷射都卜勒微流仪(laser Dopplerflowmetry)进行测定。直肠温系维持于37±0.5℃。于大腿动脉中留置导管(katheter)以测定身体血压，并进行血液气体分析。
其结果，缺血中之ICP为6.7±0.5mmHg，再灌流1小时候被蓄意升高至13±1mmHg(p＜0.05)。平均动脉压，于投予尼卡迪平高用量制剂群约降压19.05％、于投予尼卡迪平低用量制剂群约降压11.6％。尼卡迪平(高用量制剂与低用量制剂)投予群之ICP并未产生明显变化。
结论，于再灌流后藉由投予尼卡迪平可有效降压。又，并不会伴随降压而使颅内压更升高。
权利要求
1.一种高血压症治疗药，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
2.如申请专利范围第1项之治疗药，其系注射剂。
3.如申请专利范围第1或第2项之治疗药，系与脑水肿治疗药并用。
4.一种高血压症治疗药之医药组成物，系脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其制药学上所认可的盐作为有效成分。
5.如申请专利范围第4项之医药组成物，其系为注射剂。
6.如申请专利范围第4项或第5项之医药组成物，其与脑水肿治疗药并用。
7.一种脑中风急性期中颅内压升高患者的高血压症之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐配药给患者。
8.如申请专利范围第7项之治疗方法，其系为注射剂配药。
9.如申请专利范围第7项或第8项之治疗方法，系将有效量的尼卡迪平及其制药学上所认可的盐结合脑水肿治疗药配药给患者。
10.一种为了制造脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药之尼卡迪平及其制药学上所认可之盐的使用。
11.如申请专利范围第10项之使用，其系为注射剂。
12.如申请专利范围第10项或第11项之使用，其高血压症治疗药系与脑水肿治疗药并用。
全文摘要
本发明系为了解除于脑中风急性期时颅内压升高之病例中属使用禁忌之尼卡迪平(nicardipine)及其盐之适应症限制。于大鼠脑梗塞模式中，针对属发病急性期会增高颅内压群之尼卡迪平及其盐，首次发现其与惯例所认识不同并不会影响颅内压，而完成本发明。亦即，本发明系提供一种针对脑中风急性期中颅内压升高患者之高血压症治疗药，其含有尼卡迪平及其盐作为有效成分。
文档编号A61P9/00GK1913894SQ20058000392
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月3日
发明者片山容一, 铃木雅德, 林明日香 申请人:安斯泰来制药股份有限公司, 学校法人日本大学
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