一种硫酸头孢喹诺冻干粉针及其制备方法
专利名称：一种硫酸头孢喹诺冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，以及它的制备方法。
背景技术：
硫酸头孢喹诺(亦称硫酸头孢喹肟或硫酸头孢喹咪)(英文名称为=Cefquinome sulfate)是动物专用的第四代头孢类抗生素，其抗菌活性极强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用，主要用于牛、猪、家禽和其他动物的细菌性感染，如溶血性马氏杆菌、多杀性马氏杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、睡眠嗜血菌属、粘质沙雷氏菌属、化脓放线菌、 克雷伯氏菌、变形菌属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、大叶性肺炎放线菌属、猪丹毒杆菌等(邢桂珍·北方牧业.12,28(2008)) ο硫酸头孢喹诺的剂型主要有(1)注射液(如中国专利CN101978947A)。由于硫酸头孢喹诺性质不稳定，遇热、遇水容易降解，因此，注射液存在不稳定、导致药效降低的问题。(2)冻干粉针(张军忍等.畜牧与兽医.2010. 42 (6)，62-66)。该冻干粉针存在的问题是采用L-赖氨酸液体进行助溶，降低了硫酸头孢喹诺的活性；其次，采用右旋糖酐作为赋形剂，过滤除菌速度慢，影响工业化生产等。
发明内容
为了克服上述硫酸头孢喹诺注射液不稳定，现有硫酸头孢喹肟冻干粉针中硫酸头孢喹诺活性低、且过滤除菌速度慢，影响工业化生产等问题，本发明目的在于提供一种活性高、稳定性好的硫酸头孢喹诺冻干粉针。本发明另一目的在于提供上述硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法。为实现上述目的，本发明的技术方案为本发明一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2. 22 6. 67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2_10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 5 20。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比优选为1 10。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份优选为硫酸头孢喹诺 6. 67份，包被辅料15份，冻干赋形剂6份，注射用水66. 7份。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的包被辅料可以是环糊精或羟丙基-β -环糊精，或两者的混合物；优选羟丙基-β-环糊精。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的冻干赋形剂可以是甘露醇、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的混合物。优选为甘露醇和乳糖的混合物，在该混合物中甘露醇和乳糖重量份为甘露醇4份，乳糖2份。
上述硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份优选为硫酸头孢喹诺 6. 67份，羟丙基-β -环糊精15份，甘露醇4份，乳糖2份，注射用水66. 7份。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法，包括按照重量份将包被辅料加入到注射用水中，搅拌溶解至澄清；然后按照重量份加入硫酸头孢喹诺，搅拌至澄清；再按照重量份比加入冻干赋形剂，混合；0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容，分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。本发明具有的优点(1)稳定性好。与目前应用的注射液剂型相比，本发明采用冷冻真空干燥的方法，减少了水分和氧化对硫酸头孢喹诺的影响，因此，本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针稳定性好；( 药效高，活性更高。与现有的硫酸头孢喹诺冻干粉针相比，采用羟丙基-β -环糊精包被溶解代替用L-赖氨酸或无水碳酸钠助溶，对头孢喹诺活性影响更小， 因此，本发明硫酸头孢喹诺的活性高、药效高，相应地可以减少注射次数、减少动物的应激反应，提高了动物福利；C3)更加适于工业化生产。选用乳糖代替右旋糖酐更加适合工业化大生产。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明保护的范围仅限于以下的实施例。实施例1硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β-环糊精100g，加入注射用水IOOmL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺44. 4g,搅拌至澄清；再加入乳糖40g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至 200mL,分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例2硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取环糊精200g，加入注射用水200mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺44. 4g， 搅拌至澄清；再加入甘露醇80g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至400mL，分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例3硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β -环糊精300g，加入注射用水400mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺66. 7g，搅拌至澄清；再分别加入甘露醇80g，乳糖40g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至600mL，分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例4硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取环糊精300g，加入注射用水600mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺66. 7g， 搅拌至澄清；再加入蔗糖160g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至IOOOmL,分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例5硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β -环糊精400g，加入注射用水2000mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺133. 4g，搅拌至澄清；再加入乳糖200g混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至 2500mL,分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例6本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针的稳定性对比试验按照如下方法进行
(1)试验样品实施例1-5制备的硫酸头孢喹诺冻干粉针，对照药物为为按专利 CN101978947A所述制备硫酸头孢喹诺注射液。(2)试验方法按照《中国兽药典》(2005版)《兽药稳定性试验技术规范》的方法进行将实施例1-5的硫酸头孢喹诺冻干粉针及作为对照的硫酸头孢喹诺注射液放入温度为40°C、相对湿度为75%的恒温箱内，于第0、1、2、3、6个月分别取样，并分别观察外观性状并测定硫酸头孢喹诺的含量。表1实施例1的硫酸头孢喹诺冻干粉针的加速试验结果
权利要求
1.一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2. 22 6. 67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2_10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 5 20。
2.按照权利要求1所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 10。
3.按照权利要求2所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺6. 67份，包被辅料15份，冻干赋形剂6份，注射用水66. 7份。
4.按照权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的包被辅料是环糊精或羟丙基-β -环糊精，或两者的混合物。
5.按照权利要求4所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的包被辅料是羟丙基-β-环糊精。
6.按照权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的冻干赋形剂是甘露醇、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的混合物。
7.按照权利要求6所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的冻干赋形剂是甘露醇和乳糖的混合物。
8.按照权利要求7所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的甘露醇和乳糖的混合物中甘露醇和乳糖的重量份为甘露醇4份，乳糖2份。
9.按照权利要求8所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺6. 67份，羟丙基-β -环糊精15份，甘露醇4份，乳糖2份，注射用水 66. 7 份。
10.权利要求所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法，其特征在于按照重量份将包被辅料加入到注射用水中，搅拌溶解至澄清；然后按照重量份加入硫酸头孢喹诺，搅拌至澄清；再按照重量份比加入冻干赋形剂，混合；0. 45μπι滤膜过滤，用注射用水定容，分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。
全文摘要
本发明公开了一种属于兽药制剂领域的硫酸头孢喹诺冻干粉针，该冻干粉针的原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2.22～6.67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2-10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1∶5～20。本发明还公开了它的制备方法。本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针稳定性好，活性高，放置6个月，其外观和活性基本无变化；其次，本发明药效高，相应地可以减少注射次数、减少动物的应激反应，提高了动物福利，此外，本发明更加适于工业化生产。
文档编号A61K47/40GK102349872SQ20111031116
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者万荣峰, 季辉, 张军忍, 彭麟, 施宗傲, 江善祥, 蔡冬 申请人:南京威泰珐玛兽药研究所有限公司
技术领域：
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，以及它的制备方法。
背景技术：
硫酸头孢喹诺(亦称硫酸头孢喹肟或硫酸头孢喹咪)(英文名称为=Cefquinome sulfate)是动物专用的第四代头孢类抗生素，其抗菌活性极强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用，主要用于牛、猪、家禽和其他动物的细菌性感染，如溶血性马氏杆菌、多杀性马氏杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、睡眠嗜血菌属、粘质沙雷氏菌属、化脓放线菌、 克雷伯氏菌、变形菌属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、大叶性肺炎放线菌属、猪丹毒杆菌等(邢桂珍·北方牧业.12,28(2008)) ο硫酸头孢喹诺的剂型主要有(1)注射液(如中国专利CN101978947A)。由于硫酸头孢喹诺性质不稳定，遇热、遇水容易降解，因此，注射液存在不稳定、导致药效降低的问题。(2)冻干粉针(张军忍等.畜牧与兽医.2010. 42 (6)，62-66)。该冻干粉针存在的问题是采用L-赖氨酸液体进行助溶，降低了硫酸头孢喹诺的活性；其次，采用右旋糖酐作为赋形剂，过滤除菌速度慢，影响工业化生产等。
发明内容
为了克服上述硫酸头孢喹诺注射液不稳定，现有硫酸头孢喹肟冻干粉针中硫酸头孢喹诺活性低、且过滤除菌速度慢，影响工业化生产等问题，本发明目的在于提供一种活性高、稳定性好的硫酸头孢喹诺冻干粉针。本发明另一目的在于提供上述硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法。为实现上述目的，本发明的技术方案为本发明一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2. 22 6. 67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2_10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 5 20。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比优选为1 10。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份优选为硫酸头孢喹诺 6. 67份，包被辅料15份，冻干赋形剂6份，注射用水66. 7份。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的包被辅料可以是环糊精或羟丙基-β -环糊精，或两者的混合物；优选羟丙基-β-环糊精。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针中所述的冻干赋形剂可以是甘露醇、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的混合物。优选为甘露醇和乳糖的混合物，在该混合物中甘露醇和乳糖重量份为甘露醇4份，乳糖2份。
上述硫酸头孢喹诺冻干粉针，其原料组成成分及其重量份优选为硫酸头孢喹诺 6. 67份，羟丙基-β -环糊精15份，甘露醇4份，乳糖2份，注射用水66. 7份。上述硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法，包括按照重量份将包被辅料加入到注射用水中，搅拌溶解至澄清；然后按照重量份加入硫酸头孢喹诺，搅拌至澄清；再按照重量份比加入冻干赋形剂，混合；0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容，分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。本发明具有的优点(1)稳定性好。与目前应用的注射液剂型相比，本发明采用冷冻真空干燥的方法，减少了水分和氧化对硫酸头孢喹诺的影响，因此，本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针稳定性好；( 药效高，活性更高。与现有的硫酸头孢喹诺冻干粉针相比，采用羟丙基-β -环糊精包被溶解代替用L-赖氨酸或无水碳酸钠助溶，对头孢喹诺活性影响更小， 因此，本发明硫酸头孢喹诺的活性高、药效高，相应地可以减少注射次数、减少动物的应激反应，提高了动物福利；C3)更加适于工业化生产。选用乳糖代替右旋糖酐更加适合工业化大生产。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明保护的范围仅限于以下的实施例。实施例1硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β-环糊精100g，加入注射用水IOOmL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺44. 4g,搅拌至澄清；再加入乳糖40g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至 200mL,分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例2硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取环糊精200g，加入注射用水200mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺44. 4g， 搅拌至澄清；再加入甘露醇80g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至400mL，分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例3硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β -环糊精300g，加入注射用水400mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺66. 7g，搅拌至澄清；再分别加入甘露醇80g，乳糖40g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至600mL，分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例4硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取环糊精300g，加入注射用水600mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺66. 7g， 搅拌至澄清；再加入蔗糖160g，混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至IOOOmL,分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例5硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备取羟丙基-β -环糊精400g，加入注射用水2000mL，搅拌至澄清；然后加入硫酸头孢喹诺133. 4g，搅拌至澄清；再加入乳糖200g混合，0. 45 μ m滤膜过滤，用注射用水定容至 2500mL,分装，2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。实施例6本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针的稳定性对比试验按照如下方法进行
(1)试验样品实施例1-5制备的硫酸头孢喹诺冻干粉针，对照药物为为按专利 CN101978947A所述制备硫酸头孢喹诺注射液。(2)试验方法按照《中国兽药典》(2005版)《兽药稳定性试验技术规范》的方法进行将实施例1-5的硫酸头孢喹诺冻干粉针及作为对照的硫酸头孢喹诺注射液放入温度为40°C、相对湿度为75%的恒温箱内，于第0、1、2、3、6个月分别取样，并分别观察外观性状并测定硫酸头孢喹诺的含量。表1实施例1的硫酸头孢喹诺冻干粉针的加速试验结果
权利要求
1.一种硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2. 22 6. 67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2_10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 5 20。
2.按照权利要求1所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1 10。
3.按照权利要求2所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺6. 67份，包被辅料15份，冻干赋形剂6份，注射用水66. 7份。
4.按照权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的包被辅料是环糊精或羟丙基-β -环糊精，或两者的混合物。
5.按照权利要求4所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的包被辅料是羟丙基-β-环糊精。
6.按照权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的冻干赋形剂是甘露醇、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的混合物。
7.按照权利要求6所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的冻干赋形剂是甘露醇和乳糖的混合物。
8.按照权利要求7所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于所述的甘露醇和乳糖的混合物中甘露醇和乳糖的重量份为甘露醇4份，乳糖2份。
9.按照权利要求8所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针，其特征在于其原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺6. 67份，羟丙基-β -环糊精15份，甘露醇4份，乳糖2份，注射用水 66. 7 份。
10.权利要求所述的硫酸头孢喹诺冻干粉针的制备方法，其特征在于按照重量份将包被辅料加入到注射用水中，搅拌溶解至澄清；然后按照重量份加入硫酸头孢喹诺，搅拌至澄清；再按照重量份比加入冻干赋形剂，混合；0. 45μπι滤膜过滤，用注射用水定容，分装， 2mL/瓶，真空冷冻干燥，封口。
全文摘要
本发明公开了一种属于兽药制剂领域的硫酸头孢喹诺冻干粉针，该冻干粉针的原料组成成分及其重量份为硫酸头孢喹诺2.22～6.67份，包被辅料5-20份，冻干赋形剂2-10份，注射用水，其中硫酸头孢喹诺与注射用水之间的重量份比为1∶5～20。本发明还公开了它的制备方法。本发明硫酸头孢喹诺冻干粉针稳定性好，活性高，放置6个月，其外观和活性基本无变化；其次，本发明药效高，相应地可以减少注射次数、减少动物的应激反应，提高了动物福利，此外，本发明更加适于工业化生产。
文档编号A61K47/40GK102349872SQ20111031116
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者万荣峰, 季辉, 张军忍, 彭麟, 施宗傲, 江善祥, 蔡冬 申请人:南京威泰珐玛兽药研究所有限公司
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