慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂的制作方法
专利名称：慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂。
背景技术：
慢性脑循环不全症是冠于如下疾病的诊断名由于脑的循环障碍引发的头重、头晕等自觉症状波动性消长，但临床症状和影像学诊断均未发现有提示血管性的器质性病变，而且也不属于短暂性脑缺血发作的范畴的一种疾病。认为脑循环改善剂(下面，也称为“脑循环代谢改善剂”)对头重、头晕等自觉症状有效(非专利文献1)。
此外，虽然目前没有明确慢性脑循环不全症的长期预测，但只要引发脑血管障碍的发作就大多留下后遗症，因此，认为慢性脑循环不全症的预防是重要的(非专利文献1)。
脑循环代谢改善剂是促进脑能量代谢的恢复的药剂。其中也有通过改善红血球变形能力、抑制血小板凝聚、降低血液粘稠度等改善血液的性状来发挥增强脑循环的作用的物质。目前，作为脑循环改善剂，使用胞磷胆碱、GABA等脑生理活性物质、或尼麦角林、甲磺酸二氢麦角碱等脑循环改善剂等。
此外，通常根据临床症状的观察等评价脑循环代谢改善剂，但近年来，也有根据测定脑波来进行客观评价的尝试。过去，进行了多种关于脑波和脑循环代谢改善剂之间的相关关系的研究，例如已经明确了如果脑血流或脑代谢降低，则α波减少，慢波(δ波+θ波)增加(参照非专利文献2、3以及4)。
作为5-羟色胺(5-HT)受体的特异性拮抗剂，公知的有用下述通式
〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数〕表示的氨基丙氧基联苄类，该氨基丙氧基联苄类对脑循环障碍、缺血性心脏疾患、末梢循环障碍等疾患中因血栓形成和血管收缩引发的多种微循环障碍的改善有效(参照专利文献1)。
此外，在非专利文献5中记载了，作为上述氨基丙氧基联苄类的优选化合物之一的(±)-1-〔O-〔2-(m-甲氧基苯基)乙基〕苯氧基〕-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯盐酸盐、即盐酸沙格雷酯的作用是对血小板和血管平滑肌中的5-HT2受体的特异性拮抗作用。
但是，至今没有披露该氨基丙氧基联苄类对慢性脑循环不全症有效或改善脑波、进而增加脑血流。
专利文献1特开平2-304022号公报非专利文献1矢崎义雄主编，脑血管障碍的成因，脑血管障碍系列1、第197页，现代医疗社，1998年非专利文献2临床脑波，第33卷第7号第449页(1991年)非专利文献3临床脑波，第39卷第10号第653页(1997年)非专利文献4临床脑波，第36卷第10号第634页(1994年)
非专利文献5治疗剂手册2003，第937页，医学书院发明内容本发明的课题是提供一种具有慢性脑循环不全症的预防和/或治疗作用、并具有脑循环代谢改善作用的药物。
本发明者为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现作为5-HT2受体的拮抗药已知的氨基丙氧基联苄类具有上述作用，并完成了本发明。
即，本发明的要点是一种慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，其特征在于包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物。
〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕发明的效果本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，以不改变平均血压的方式减少后头部的慢波，增加α波，由此具有预防或治疗慢性脑循环不全症的效果，并且具有改善脑循环代谢的效果。
具体实施例方式
在本说明书中，作为用通式(1)表示的化合物中的卤素原子，例如可以举出氯原子和氟原子等。
作为C1～C5的烷氧基，例如可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基等。
作为C2～C6的二烷基氨基，例如可以列举出二甲基氨基、二乙基氨基以及甲基乙基氨基等。
作为C2～C5的酰氧基，例如可以列举出乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基以及异戊酰氧基等。
作为C1～C8的烷基，例如可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基以及辛基等。
作为R1，优选的是氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或二甲基氨基，特别优选的是甲氧基，优选为3位或4位取代，特别优选为3位取代。
作为R2，优选的是氢原子、氯原子或甲氧基，特别优选的是氢原子，优选为3位取代。
作为R3，优选的是羟基、-O-(CH2)n-COOH或O-CO-(CH2)l-COOH，作为n优选的是2，作为l优选的是2。
作为R4，例如可以列举出氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲基氨基、二乙基氨基以及甲基乙基氨基、和三亚甲基氨基、1，5-亚戊基氨基、3-羧基-1，5-亚戊基氨基等，优选的是甲氨基、二甲基氨基、1，5-亚戊基氨基或3-羧基-1，5-亚戊基氨基。
作为m，优选的是0～4的整数，特别优选的是1。
此外，氨基烷氧基优选取代在2～4位中的任意位置上，特别优选取代在4位上。
表1列出了用通式(1)表示的化合物中的几个优选的化合物。
〔表1〕表-1
〔表2〕表-1(续)
在这些化合物中，优选的是用下式(2)表示的No.14的化合物、
或用下式(3)表示的No.15的化合物。
作为可药用的盐，例如可以列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及硝酸等无机酸；乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸以及安息香酸等羧酸；甲苯磺酸以及甲磺酸等磺酸等的盐。
作为用于本发明所涉及的慢性脑循环障碍的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂的化合物，特别优选的是用下式(4)表示的(±)-1-〔O-〔2-(m-甲氧基苯基)乙基〕苯氧基〕-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯盐酸盐、即盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride)。
可以利用特公昭63-13427号公报所记载的方法或与其相符合的方法制造用通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类。此外，根据该领域中通用的方法制造其可药用的盐、氨基烷氧基联苄类或该盐的水合物或溶剂化物就可以。此外，将盐酸沙格雷酯作为有效成分的药品由三菱制药株式会社以安步乐克(Anplag，注册商标)市售，在本发明中也可以使用安步乐克。
本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，可以用任意方法给药。作为给药方法，例如可以列举出皮下注射、静脉内注射以及肌肉注射等利用注射剂的非口服给药；利用片剂、胶囊剂、粉剂、液剂以及酏剂等的口服给药。
本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂的给药量，可以根据患者的年龄、健康状态、体重等适当地决定。通常，将0.5～50mg/kg 体重/日、优选为1～30mg/kg体重/日，一次或分成多次给药。
用适当的比率混合氨基烷氧基联苄类或其可药用盐、或这些的水合物或溶剂化物、以及通用的制剂载体之后，可以通过常用方法调制非口服给药制剂或口服给药制剂。
实施例下面，通过实施例具体地说明本发明，但只要不超出其主旨，本发明不受下面的实施例的限定。
实施例1(方法)将60岁或以上的末梢循环不全患者74名(男性40名、女性34名)(表-2)分成两组，向噻氯匹定组(43名)给药盐酸噻氯匹定300mg/日，向沙格雷酯组(31名)给药盐酸沙格雷酯300mg/日，持续两年。噻氯匹定组和沙格雷酯组的平均年龄、男女比、平均血压没有显著性差异。
〔表3〕表-2
在测定平均血压之后，从根据国际10-20电极系统配置的12电极(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、O1、O2)，用脑波计(具有EEG7314型ATAMAP II，日本光电社制造)测定了安静闭眼时的脑波16秒。在2-8Hz(慢波)、8-13Hz(α波)、13-30Hz(快波)这3种频带测定脑波，用各个频带对于全频带的比率表示慢波(％慢波)、α波(％α波)以及快波(％快波)的平均％功率(power)。
用平均±标准偏差表示平均血压、％慢波、％α以及％快波，在2年试验的前后进行比较。此外，在脑的全区域(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、O1、O2)、前头部(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4)以及后头部(T5、T6、O1、O2)，比较了平均血压的差(△平均血压)、％慢波的差(△慢波)以及％快波的差(△快波)。使用t-检验(Student′s t检验、或维尔克松t-检验)以及配对t-检验，并将p＜0.05看作具有显著性(结果)1)平均血压平均血压在噻氯匹定组中从97.7±8.8mmHg到98.2±10.5mmHg变化，在沙格雷酯组中从96.1±10.4mmHg到94.9±12.6mmHg变化。此外，△平均血压在噻氯匹定组中为0.4±9.6mmHg，在沙格雷酯组中为-1.3±9.2mmHg。在噻氯匹定组和沙格雷酯组中，平均血压、△平均血压都没有显著性差异。
2)脑波a)全区域噻氯匹定组的％慢波、％α以及％快波分别从46.1±16.4％到47.7±16.5％、从37.0±14.3％到36.5±15.9％、从16.9±8.5％到15.8±7.3％变化，但没有显著性差异。
沙格雷酯组的％慢波示出了从47.7±13.5％到43.1±13.1％的降低的倾向。(p＝0.095)。此外，％α以及％快波从38.2±12.5％到42.2±12.3％、从14.1±5.2％到14.7±5.7％变化，但没有显著性差异。
与噻氯匹定组相比，在沙格雷酯组中△慢波显著地下降(1.5±12.8％相对于-4.5±14.6％、p＝0.062)。另一方面，△α和△快波没有显著性差异(-0.4±12.4％相对于4.0±14.2％、-1.1±6.1％相对于0.5±6.0％)。
b)前头部在噻氯匹定组和沙格雷酯组中，％慢波、％α和％快波、以及△慢波、△α和△快波没有显著性差异。
c)后头部在噻氯匹定组中，％慢波、％α和％快波、以及△慢波、△α和△快波没有显著性差异。
在沙格雷酯组中，％慢波从14.0±5.0％到12.0±4.6％显著地减少(p＝0.024)。此外，％α从14.6±4.7％到16.4±4.4％显著地增加(p＝0.049)。
与噻氯匹定组相比，在沙格雷酯组中△慢波显著地减少(0.7±4.5％相对于-2.0±4.8％、p＝0.013)，△α显著地增加(-0.5±4.2％相对于1.8±4.9％、p＝0.034)。
3)△慢波以及△α和△平均血压的关系a)脑的全区域在噻氯匹定组中，在△平均血压为-2mmHg～19mmHg的范围(有条件的△平均血压-2～19mmHg)中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在显著的负相关(相关系数；r＝0.37034、p值；p＝0.0369)。此外，在△平均血压为-6～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在显著的正相关(r＝0.39395、p＝0.0211)。
在沙格雷酯组中，在-25～18mmHg的范围，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.37572、p＝0.0407)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为7.1mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为5.1mmHg，在沙格雷酯组中为-8.2mmHg。
b)前头部在噻氯匹定组中，在△平均血压为-2mmHg～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在负相关(r＝0.38991、p＝0.0274)。此外，在△平均血压为-12～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.33214、p＝0.0446)。
在沙格雷酯组中，在△平均血压为-25～13mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.39250、p＝0.0352)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为5.9mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为12.9mmHg，在沙格雷酯组中为-10.2mmHg。
c)后头部在噻氯匹定组中，在有条件的△平均血压为10～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在负相关(r＝0.89053、p＝0.0173)、在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.85160、p＝0.0314)。
在沙格雷酯组中，在△平均血压为-25～-3mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在负相关(r＝0.65924、p＝0.0381)。此外，在△平均血压为-25～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(y＝0.200x+2.0436、r＝0.37873、p＝0.0356)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为14.3mmHg、在噻氯匹定组中为-14.7mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为12.9mmHg，在沙格雷酯组中为-10.2mmHg。
盐酸噻氯匹定和盐酸沙格雷酯都具有血小板凝聚抑制作用以及改善红血球变形能力的作用，但是盐酸噻氯匹定不改变平均血压和脑波，另一方面，盐酸沙格雷酯以不改变平均血压的方式减少后头部的慢波、增加α波。这表示，脑循环代谢改善作用并不是具有抗血小板作用的药物都具有的作用，而是氨基烷氧基联苄类所特有的作用。
根据上述的试验可知，氨基烷氧基联苄类具有激活脑循环代谢的效果。因此，氨基烷氧基联苄类可以用作脑循环代谢改善剂、由脑循环代谢障碍引发的疾病的预防和/或治疗剂。在此，作为由脑循环代谢障碍引发的疾病，可以列举出冠状动脉疾病；慢性动脉闭塞症、闭塞性动脉硬化症等末梢循环障碍；慢性脑循环不全症、短暂性脑缺血发作、椎骨脑底动脉循环障碍症、脑血栓症等缺血性脑血管障碍等，其中优选的是慢性脑循环不全症。
工业实用性氨基烷氧基联苄类由于具有激活脑循环代谢的效果，因而可以用作脑循环代谢改善剂、由脑循环代谢障碍引发的疾病的预防和/或治疗剂。此外，本申请要求在日本提出的申请号为2004-25285的优先权，其全部内容全部并入本说明书中。
权利要求
1.一种慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物， 〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕
2.根据权利要求1所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类为用下述式(2)表示的化合物
3.根据权利要求1所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类是用下述式(3)表示的化合物
4.根据权利要求1至3中任一项所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其中，可药用的盐是盐酸盐。
5.一种脑循环代谢改善剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物， 〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕
6.根据权利要求5所述的脑循环代谢改善剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类为用下述式(2)表示的化合物
7.根据权利要求5所述的脑循环代谢改善剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类是用下述式(3)表示的化合物
8.根据权利要求5至7中任一项所述的脑循环代谢改善剂，其中，可药用的盐是盐酸盐。
全文摘要
本发明提供脑循环代谢改善药、慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物。
文档编号A61K31/33GK1913881SQ20058000390
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月2日
发明者岩隈裕明 申请人:三菱制药株式会社
技术领域：
本发明涉及慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂。
背景技术：
慢性脑循环不全症是冠于如下疾病的诊断名由于脑的循环障碍引发的头重、头晕等自觉症状波动性消长，但临床症状和影像学诊断均未发现有提示血管性的器质性病变，而且也不属于短暂性脑缺血发作的范畴的一种疾病。认为脑循环改善剂(下面，也称为“脑循环代谢改善剂”)对头重、头晕等自觉症状有效(非专利文献1)。
此外，虽然目前没有明确慢性脑循环不全症的长期预测，但只要引发脑血管障碍的发作就大多留下后遗症，因此，认为慢性脑循环不全症的预防是重要的(非专利文献1)。
脑循环代谢改善剂是促进脑能量代谢的恢复的药剂。其中也有通过改善红血球变形能力、抑制血小板凝聚、降低血液粘稠度等改善血液的性状来发挥增强脑循环的作用的物质。目前，作为脑循环改善剂，使用胞磷胆碱、GABA等脑生理活性物质、或尼麦角林、甲磺酸二氢麦角碱等脑循环改善剂等。
此外，通常根据临床症状的观察等评价脑循环代谢改善剂，但近年来，也有根据测定脑波来进行客观评价的尝试。过去，进行了多种关于脑波和脑循环代谢改善剂之间的相关关系的研究，例如已经明确了如果脑血流或脑代谢降低，则α波减少，慢波(δ波+θ波)增加(参照非专利文献2、3以及4)。
作为5-羟色胺(5-HT)受体的特异性拮抗剂，公知的有用下述通式
〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数〕表示的氨基丙氧基联苄类，该氨基丙氧基联苄类对脑循环障碍、缺血性心脏疾患、末梢循环障碍等疾患中因血栓形成和血管收缩引发的多种微循环障碍的改善有效(参照专利文献1)。
此外，在非专利文献5中记载了，作为上述氨基丙氧基联苄类的优选化合物之一的(±)-1-〔O-〔2-(m-甲氧基苯基)乙基〕苯氧基〕-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯盐酸盐、即盐酸沙格雷酯的作用是对血小板和血管平滑肌中的5-HT2受体的特异性拮抗作用。
但是，至今没有披露该氨基丙氧基联苄类对慢性脑循环不全症有效或改善脑波、进而增加脑血流。
专利文献1特开平2-304022号公报非专利文献1矢崎义雄主编，脑血管障碍的成因，脑血管障碍系列1、第197页，现代医疗社，1998年非专利文献2临床脑波，第33卷第7号第449页(1991年)非专利文献3临床脑波，第39卷第10号第653页(1997年)非专利文献4临床脑波，第36卷第10号第634页(1994年)
非专利文献5治疗剂手册2003，第937页，医学书院发明内容本发明的课题是提供一种具有慢性脑循环不全症的预防和/或治疗作用、并具有脑循环代谢改善作用的药物。
本发明者为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现作为5-HT2受体的拮抗药已知的氨基丙氧基联苄类具有上述作用，并完成了本发明。
即，本发明的要点是一种慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，其特征在于包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物。
〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕发明的效果本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，以不改变平均血压的方式减少后头部的慢波，增加α波，由此具有预防或治疗慢性脑循环不全症的效果，并且具有改善脑循环代谢的效果。
具体实施例方式
在本说明书中，作为用通式(1)表示的化合物中的卤素原子，例如可以举出氯原子和氟原子等。
作为C1～C5的烷氧基，例如可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基等。
作为C2～C6的二烷基氨基，例如可以列举出二甲基氨基、二乙基氨基以及甲基乙基氨基等。
作为C2～C5的酰氧基，例如可以列举出乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基以及异戊酰氧基等。
作为C1～C8的烷基，例如可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基以及辛基等。
作为R1，优选的是氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或二甲基氨基，特别优选的是甲氧基，优选为3位或4位取代，特别优选为3位取代。
作为R2，优选的是氢原子、氯原子或甲氧基，特别优选的是氢原子，优选为3位取代。
作为R3，优选的是羟基、-O-(CH2)n-COOH或O-CO-(CH2)l-COOH，作为n优选的是2，作为l优选的是2。
作为R4，例如可以列举出氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲基氨基、二乙基氨基以及甲基乙基氨基、和三亚甲基氨基、1，5-亚戊基氨基、3-羧基-1，5-亚戊基氨基等，优选的是甲氨基、二甲基氨基、1，5-亚戊基氨基或3-羧基-1，5-亚戊基氨基。
作为m，优选的是0～4的整数，特别优选的是1。
此外，氨基烷氧基优选取代在2～4位中的任意位置上，特别优选取代在4位上。
表1列出了用通式(1)表示的化合物中的几个优选的化合物。
〔表1〕表-1
〔表2〕表-1(续)
在这些化合物中，优选的是用下式(2)表示的No.14的化合物、
或用下式(3)表示的No.15的化合物。
作为可药用的盐，例如可以列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及硝酸等无机酸；乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸以及安息香酸等羧酸；甲苯磺酸以及甲磺酸等磺酸等的盐。
作为用于本发明所涉及的慢性脑循环障碍的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂的化合物，特别优选的是用下式(4)表示的(±)-1-〔O-〔2-(m-甲氧基苯基)乙基〕苯氧基〕-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯盐酸盐、即盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride)。
可以利用特公昭63-13427号公报所记载的方法或与其相符合的方法制造用通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类。此外，根据该领域中通用的方法制造其可药用的盐、氨基烷氧基联苄类或该盐的水合物或溶剂化物就可以。此外，将盐酸沙格雷酯作为有效成分的药品由三菱制药株式会社以安步乐克(Anplag，注册商标)市售，在本发明中也可以使用安步乐克。
本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂，可以用任意方法给药。作为给药方法，例如可以列举出皮下注射、静脉内注射以及肌肉注射等利用注射剂的非口服给药；利用片剂、胶囊剂、粉剂、液剂以及酏剂等的口服给药。
本发明所涉及的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂、以及脑循环代谢改善剂的给药量，可以根据患者的年龄、健康状态、体重等适当地决定。通常，将0.5～50mg/kg 体重/日、优选为1～30mg/kg体重/日，一次或分成多次给药。
用适当的比率混合氨基烷氧基联苄类或其可药用盐、或这些的水合物或溶剂化物、以及通用的制剂载体之后，可以通过常用方法调制非口服给药制剂或口服给药制剂。
实施例下面，通过实施例具体地说明本发明，但只要不超出其主旨，本发明不受下面的实施例的限定。
实施例1(方法)将60岁或以上的末梢循环不全患者74名(男性40名、女性34名)(表-2)分成两组，向噻氯匹定组(43名)给药盐酸噻氯匹定300mg/日，向沙格雷酯组(31名)给药盐酸沙格雷酯300mg/日，持续两年。噻氯匹定组和沙格雷酯组的平均年龄、男女比、平均血压没有显著性差异。
〔表3〕表-2
在测定平均血压之后，从根据国际10-20电极系统配置的12电极(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、O1、O2)，用脑波计(具有EEG7314型ATAMAP II，日本光电社制造)测定了安静闭眼时的脑波16秒。在2-8Hz(慢波)、8-13Hz(α波)、13-30Hz(快波)这3种频带测定脑波，用各个频带对于全频带的比率表示慢波(％慢波)、α波(％α波)以及快波(％快波)的平均％功率(power)。
用平均±标准偏差表示平均血压、％慢波、％α以及％快波，在2年试验的前后进行比较。此外，在脑的全区域(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、O1、O2)、前头部(Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4)以及后头部(T5、T6、O1、O2)，比较了平均血压的差(△平均血压)、％慢波的差(△慢波)以及％快波的差(△快波)。使用t-检验(Student′s t检验、或维尔克松t-检验)以及配对t-检验，并将p＜0.05看作具有显著性(结果)1)平均血压平均血压在噻氯匹定组中从97.7±8.8mmHg到98.2±10.5mmHg变化，在沙格雷酯组中从96.1±10.4mmHg到94.9±12.6mmHg变化。此外，△平均血压在噻氯匹定组中为0.4±9.6mmHg，在沙格雷酯组中为-1.3±9.2mmHg。在噻氯匹定组和沙格雷酯组中，平均血压、△平均血压都没有显著性差异。
2)脑波a)全区域噻氯匹定组的％慢波、％α以及％快波分别从46.1±16.4％到47.7±16.5％、从37.0±14.3％到36.5±15.9％、从16.9±8.5％到15.8±7.3％变化，但没有显著性差异。
沙格雷酯组的％慢波示出了从47.7±13.5％到43.1±13.1％的降低的倾向。(p＝0.095)。此外，％α以及％快波从38.2±12.5％到42.2±12.3％、从14.1±5.2％到14.7±5.7％变化，但没有显著性差异。
与噻氯匹定组相比，在沙格雷酯组中△慢波显著地下降(1.5±12.8％相对于-4.5±14.6％、p＝0.062)。另一方面，△α和△快波没有显著性差异(-0.4±12.4％相对于4.0±14.2％、-1.1±6.1％相对于0.5±6.0％)。
b)前头部在噻氯匹定组和沙格雷酯组中，％慢波、％α和％快波、以及△慢波、△α和△快波没有显著性差异。
c)后头部在噻氯匹定组中，％慢波、％α和％快波、以及△慢波、△α和△快波没有显著性差异。
在沙格雷酯组中，％慢波从14.0±5.0％到12.0±4.6％显著地减少(p＝0.024)。此外，％α从14.6±4.7％到16.4±4.4％显著地增加(p＝0.049)。
与噻氯匹定组相比，在沙格雷酯组中△慢波显著地减少(0.7±4.5％相对于-2.0±4.8％、p＝0.013)，△α显著地增加(-0.5±4.2％相对于1.8±4.9％、p＝0.034)。
3)△慢波以及△α和△平均血压的关系a)脑的全区域在噻氯匹定组中，在△平均血压为-2mmHg～19mmHg的范围(有条件的△平均血压-2～19mmHg)中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在显著的负相关(相关系数；r＝0.37034、p值；p＝0.0369)。此外，在△平均血压为-6～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在显著的正相关(r＝0.39395、p＝0.0211)。
在沙格雷酯组中，在-25～18mmHg的范围，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.37572、p＝0.0407)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为7.1mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为5.1mmHg，在沙格雷酯组中为-8.2mmHg。
b)前头部在噻氯匹定组中，在△平均血压为-2mmHg～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在负相关(r＝0.38991、p＝0.0274)。此外，在△平均血压为-12～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.33214、p＝0.0446)。
在沙格雷酯组中，在△平均血压为-25～13mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.39250、p＝0.0352)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为5.9mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为12.9mmHg，在沙格雷酯组中为-10.2mmHg。
c)后头部在噻氯匹定组中，在有条件的△平均血压为10～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在负相关(r＝0.89053、p＝0.0173)、在△平均血压和△α之间存在正相关(r＝0.85160、p＝0.0314)。
在沙格雷酯组中，在△平均血压为-25～-3mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△慢波之间存在负相关(r＝0.65924、p＝0.0381)。此外，在△平均血压为-25～19mmHg的范围中，观察到在△平均血压和△α之间存在正相关(y＝0.200x+2.0436、r＝0.37873、p＝0.0356)。
在上述△平均血压的范围中，△慢波成为正数的△平均血压在噻氯匹定组中为14.3mmHg、在噻氯匹定组中为-14.7mmHg。此外，在该△平均血压的范围中，△α成为负数的△平均血压在噻氯匹定组中为12.9mmHg，在沙格雷酯组中为-10.2mmHg。
盐酸噻氯匹定和盐酸沙格雷酯都具有血小板凝聚抑制作用以及改善红血球变形能力的作用，但是盐酸噻氯匹定不改变平均血压和脑波，另一方面，盐酸沙格雷酯以不改变平均血压的方式减少后头部的慢波、增加α波。这表示，脑循环代谢改善作用并不是具有抗血小板作用的药物都具有的作用，而是氨基烷氧基联苄类所特有的作用。
根据上述的试验可知，氨基烷氧基联苄类具有激活脑循环代谢的效果。因此，氨基烷氧基联苄类可以用作脑循环代谢改善剂、由脑循环代谢障碍引发的疾病的预防和/或治疗剂。在此，作为由脑循环代谢障碍引发的疾病，可以列举出冠状动脉疾病；慢性动脉闭塞症、闭塞性动脉硬化症等末梢循环障碍；慢性脑循环不全症、短暂性脑缺血发作、椎骨脑底动脉循环障碍症、脑血栓症等缺血性脑血管障碍等，其中优选的是慢性脑循环不全症。
工业实用性氨基烷氧基联苄类由于具有激活脑循环代谢的效果，因而可以用作脑循环代谢改善剂、由脑循环代谢障碍引发的疾病的预防和/或治疗剂。此外，本申请要求在日本提出的申请号为2004-25285的优先权，其全部内容全部并入本说明书中。
权利要求
1.一种慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物， 〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕
2.根据权利要求1所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类为用下述式(2)表示的化合物
3.根据权利要求1所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类是用下述式(3)表示的化合物
4.根据权利要求1至3中任一项所述的慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其中，可药用的盐是盐酸盐。
5.一种脑循环代谢改善剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物， 〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1～C5的烷氧基、或C2～C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或C1～C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、C2～C5的酰氧基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)或O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6分别独立地表示氢原子或C1～C8的烷基)或表示 (式中，A表示可以用羧基取代的C3～C5的亚烷基)，m表示0～5的整数。〕
6.根据权利要求5所述的脑循环代谢改善剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类为用下述式(2)表示的化合物
7.根据权利要求5所述的脑循环代谢改善剂，其特征在于，氨基烷氧基联苄类是用下述式(3)表示的化合物
8.根据权利要求5至7中任一项所述的脑循环代谢改善剂，其中，可药用的盐是盐酸盐。
全文摘要
本发明提供脑循环代谢改善药、慢性脑循环不全症的预防和/或治疗剂，其特征在于，包含用下述通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类或其可药用的盐、或这些的水合物或溶剂化物。
文档编号A61K31/33GK1913881SQ20058000390
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月2日
发明者岩隈裕明 申请人:三菱制药株式会社
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