用抗胆碱能药单独或联合抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇来治疗鼻炎的制作方法
专利名称：用抗胆碱能药单独或联合抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇来治疗鼻炎的制作方法
技术领域：
本发明提供了新的组合，包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶4抑制剂或局部皮质类固醇，用于治疗各种起因的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。
鼻炎是全球的健康关注问题并具有伴随哮喘的高共同发病率(comorbidity)。这是一种影响了约20％人群的复杂疾病。鼻炎存在不同的类型过敏性或特应性鼻炎，包括季节性和常年性形式。室内或室外的过敏原引发了季节性和常年性过敏性鼻炎。非过敏性触发引起的常年性鼻炎的机理还没有得到充分的了解。这是一种类似过敏的病症但不是由过敏原引发的。自发性非过敏鼻炎或血管舒缩性鼻炎的特征在于响应温度和湿度改变，烟雾，气味和情绪波动的鼻充血和鼻后滴注。通常，将鼻炎定义为鼻粘膜的炎症，且特征在于综合征，包括以下情况的任意组合打喷嚏，鼻充血，鼻痒和鼻液溢。季节性过敏性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激，打喷嚏和水样鼻漏，经常伴随鼻充血。常年性过敏性鼻炎的临床症状是相似的，除了鼻塞可能会更显著。任一种类型的过敏性鼻炎还可能导致其他症状如喉咙和/或眼睛痒，泪溢和眼周浮肿。这些症状的强度可以从扰人水平至使人虚弱。其他类型的鼻炎呈现相同类型的症状。鼻炎治疗的失败可导致其他病症，包括鼻窦，耳朵和下呼吸道的感染。虽然鼻炎本身不是致命的(除非伴随严重的哮喘或过敏反应)，但该病症的发病率可以是相当高的。过敏性鼻炎通常与其他病症共存，如哮喘，鼻窦炎，鼻息肉，过敏性结膜炎和特应性皮炎。鼻炎还可以引起学习困难，睡眠障碍，嗜睡和疲乏。所有这些症状可通常导致生活质量的显著下降。关于患者的生活质量，据报道鼻液溢为过敏性鼻炎最突出和烦恼的症状。
最近的研究表明不同的过敏性疾病，如鼻炎，哮喘，过敏性结膜炎和慢性自发荨麻疹，是由特征在于组胺和其他炎症介质的释放的共同病理学机理引起的。
组胺是从衬于鼻粘膜壁的细胞(肥大细胞)释放的重要介质。当释放时，已知组胺竞争性地结合局部组胺H1-受体并导致打喷嚏，鼻痒和鼻粘膜肿胀。抗组胺药的主要作用涉及它们竞争性地结合靶器官部位的H1-组胺受体的能力，因此阻断了组胺结合这些受体的能力。这些所谓第一代抗组胺药如溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明，异丙嗪和羟嗪具有亲脂的化学特性，其引起了镇静作用和抗胆碱能效用。
抗组胺药的镇静副作用刺激了称为第二代抗组胺药如氯雷他定，西替利嗪，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，非索非那定，咪唑斯汀等的研发和销售。所有的亲脂性都低于第一代抗组胺药，使得它们穿透血脑屏障并因此导致镇静作用的能力降低。然而，这些第二代抗组胺药中一些的抗胆碱能效果也随之下降了，且降低了控制鼻液溢的效用。因此，如果存在神经机理或主要的鼻液溢症状，抗胆碱能药可能是治疗的选择。
目前，正在讨论第三代抗组胺药。认为作为第二代抗组胺药的代谢物或异构体的地氯雷他定和左西替利嗪符合第三代的标准。与第二代产物相比较，可以看出它们提高的安全性特征的优势(例如，不干扰心脏传导)。地氯雷他定和左西替利嗪没有抗毒蕈碱/抗胆碱能效用。
存在三种可获得的局部(鼻)组胺H1-受体拮抗剂，氮卓斯汀，左卡巴斯汀和二甲茚定，它们作为抗鼻炎治疗已经得到了充分的公认。氮卓斯汀是具有广谱抗过敏和抗炎活性的药理学上截然不同的组胺H1-受体拮抗剂(Szelenyi等，Agent Actions 1991；34(增补)295-311)。氮卓斯汀具有确定的与H1-受体拮抗无关的抗过敏和抗炎效果，包括对白细胞三烯，激肽和细胞因子合成；超氧化物自由基产生；和胞间粘附分子1(ICAM-1)表达的抑制效果(Schmidt等，J Lipid Mediat 1992；513-22，Kusters等，Arzneimittelforschung 2002；5297-102)。左卡巴斯汀是高度有效和特异性的组胺H1-受体拮抗剂，已经将其开发成滴眼液和鼻喷雾用于局部应用。比较临床测试的结果表明局部左卡巴斯汀用于治疗鼻炎至少和口服抗组胺药一样有效，建议将其作为口服抗组胺药的有吸引力的可替换物来作为首要的治疗选择(Janssens和Vanden Bussche，Clin Exp Allergy 199121(增刊)29-36，Knight，Br JClin Pract 1994；48139-43，Yanez和Rodrigo，Ann Allergy AsthmaImmunol 2002；89479-84)。氮卓斯汀和左卡巴斯汀作为鼻喷雾制剂在世界范围内可获得并批准用于治疗过敏性鼻炎；在美国，氮卓斯汀还可以用于治疗非过敏性血管舒缩性鼻炎。
已经证明组胺H1-受体拮抗剂对预防和缓解早期过敏性反应的打喷嚏，痒和其他症状是有效的，但没有发现能非常有效地缓解过敏性反应后期典型特征的鼻充血(Pien，Cleve Clin J Med 2000；67372-80，Salmun，Expert Opin Investig Drugs 2002；11259-73)。
组胺的释放是鼻炎的一些症状所潜在的重要机理。然而，鼻液溢的症状大部分可归因于神经元机理；具体地，归因于乙酰胆碱对鼻胆碱能受体的作用，而不是归因于组胺的作用。这可以得到证明，通过观察鼻一侧的组胺激发产生了鼻分泌物的增加，另一侧也是如此。通过预先给药抗胆碱能药可以抑制非激发一侧的分泌物反射增加，即抗胆碱能药是通过阻断乙酰胆碱或胆碱能受体的作用来起作用的药剂。
通过颠茄碱阿托品和东莨菪碱来举例说明抗胆碱能药，其抑制乙酰胆碱对神经节后胆碱能神经支配结构的毒蕈碱作用。这些药剂通常抑制鼻分泌机理并引起鼻粘膜的干燥。然而，鼻内抗胆碱能药没有改变生理性的鼻功能(例如，鼻子的嗅觉，纤毛搏动频率，粘膜纤毛清除或空气调节能力)。还已知抗胆碱能药能呈现中枢效果，包括瞳孔扩张和刺激和/或抑制中枢神经系统。
鼻炎的抗毒蕈碱药治疗具有相对长的历史，直至其现代用作有效抗分泌药用于水样鼻漏。实际上，水样鼻漏是一些患有鼻炎个体的常见问题。这些分泌物中的一些来自鼻粘膜内许多粘液和浆液腺的副交感神经刺激，因此局部(鼻)抗胆碱能药是有利的。已经研发了新的抗胆碱能药，其具有有限的穿过血脑屏障的能力，因此具有有限的产生中枢效果的能力。这些药剂的实例是季铵化合物溴化甲基东莨菪碱，异丙托铵，oxitropium，噻托铵(tiotropium)和格隆溴铵的对映异构体。然而，现有的制剂限于异丙托溴铵(Witek，Repsir Care Clin N Am 1999；5521-36)。异丙托铵对于控制鼻炎患者的鼻液溢是安全而有效的治疗(Meltzer等，Ann Allergy Asthma Immunol 1997；78485-91，Dockhorn等，Ann Allergy Asthma Immunol 1999；82349-59)。存在患者生活质量的提高，以及对用于治疗常年性鼻炎症状的其他药物(抗组胺药，减充血剂和鼻类固醇)需要的显著减少(Druce等，Ann Allergy 1992；6953-60，Grossman等，J Allergy Clin Immunol 1995；951123-7，Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。中断给药异丙托铵后不存在鼻液溢的反跳增加(Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。异丙托铵，和所有其他季铵衍生物一样，鼻粘膜的吸收差。因此，它的使用不伴有不利的全身影响。可能会产生局部的不良作用(例如，干，鼻衄，刺激)。
最近，已经证明症状性非过敏性鼻炎或甚至过敏性鼻炎无症状患者在花粉季节外呈现可以通过异丙托铵来预防的对乙酰甲胆碱的鼻高反应性(Marquez等，Am J Rhinol 2000；14251-6)。异丙托铵有效控制了鼻液溢并显示出对鼻充血的良好效果(Milgrom等，Ann AllergyAsthma Immunol 1999；83105-11)。此外，它是安全的并提高了鼻子调节冷干空气的能力(Assanasen等，Am J Respir Crit Care Med 2000；1621031-7)。
过敏性鼻炎涉及鼻子，眼睛，咽鼓管，中耳，鼻窦和咽的粘膜炎症。一定涉及鼻子，特定个体中影响其他器官。粘膜炎症的特征在于炎症介质的复杂相互作用。因此，鼻炎最有效治疗之一是抗炎药物治疗。由于它们的效用，鼻皮质类固醇仍然是鼻炎治疗中的基石。尽管这些药物在控制鼻炎中的长期历史和证实的效用，仍然大量存在关于这些药物在儿童中的安全性的关注，最特别的是关于潜在的肾上腺抑制和生长阻滞。最近公开的研究表明当使用低剂量和中剂量的这些药物时，肾上腺功能保持完整。儿童生长长期研究表明尽管生长速度开始时降低，但最终成人的高度没有受到使用鼻皮质类固醇的显著影响(Bazzy-Asaad，CurrOpin Pediatr 2001；13523-7，Allen，Pediatrics 2002；109(2增补)373-80，Skoner，Curr Opin Pulm Med 2002；845-9)。由于鼻内应用的皮质类固醇可以全身循环，不能排除用这些药物治疗儿童的生长抑制的风险。因此，为了通过降低类固醇剂量来提高安全性，仍然存在需要通过使用和其他药物的组合来改善目前的皮质类固醇治疗。
过敏性鼻炎日益增加的发病率，其对个体的生活质量和社会成本的影响，以及作为哮喘的风险因素，强调了对这种病症改良治疗选择的需要。磷酸二酯酶4(PDE4)是免疫和炎症细胞，气道平滑肌和肺神经中的主要环状腺苷-3’，5’-单磷酸-代谢酶。这种酶的选择性抑制剂已经在鼻炎的实验模型中显示出广谱的活性(Marx等，J Allergy ClinImmunol 1997；99S444，Poppe等，Allergy 2000；55(增补63)270)。已经从患有鼻炎患者的外周白细胞中观察到了PDE4提高的活性。咯利普兰，最早的选择性PDE4抑制剂之一，有效地抑制了这种现象，表明使用特异性的和可良好耐受的PDE4抑制剂可以有效地治疗鼻炎(Raderer等，Wien Med Wochenschr 1995；145456-8，Baraniuk和Tai，Curr Allergy Asthma Rep 2002；2191-2)。最近，已经报道了新的PDE4抑制剂，罗氟司特，有效控制过敏性鼻炎的症状(Schmidt等，J Allergy Clin Immunol 2001；108530-6)。因此，PDE4抑制剂可能也是将来的鼻炎治疗选择。类别相关的副作用，主要是恶心和呕吐，通过局部(鼻或吸入)给药至少已经部分克服，如通过AWD 12-281证明的。
发明描述外消旋格隆溴铵具有四种非对映异构体。尽管非对映异构体是非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，其异构体之一，R，R-对映体显示出对毒草碱M3受体的动力学选择性。由于四元的性质，当吞服时吸收差，既不穿透胎盘也不透血脑屏障。相似地，它的口服吸收缓慢且不稳定。该药物进一步的优势是主要作为未改变的药物通过肾脏排泄(Ali-Melkkila等，Acta Anaesthesiol Scand 1993；37633-42)。作为气溶胶给予的外消旋格隆溴铵由于对平滑肌的阻断作用而提供了长效的支气管扩张(Tzelepis等，Eur Respir J 1996；9100-3)。
鼻内抗胆碱能药如异丙托铵，噻托铵和格隆溴铵可以用于减少过敏性或血管舒缩性鼻炎患者的鼻液溢(“水样分泌物”)。这些药物可以基本上是单独使用或结合其他药物使用。
临床实践中，组胺H1-受体拮抗剂，减充血剂，皮质类固醇和抗胆碱能药是治疗鼻炎最常用的药剂。由于症状的复杂性，通常需要组合不同的药物。例如，通常同时给药拟交感神经减充血药物，如苯丙醇胺，伪麻黄碱，丁苄唑啉，羟甲唑啉等，口服或鼻内给药。尽管几种口服应用的含有组胺H1-受体拮抗剂和减充血剂的组合产品现在是可购得的，不是全部过敏症受害者应使用这些减充血药物，由于经常观察到它们的局部、中枢神经系统和心血管副作用，包括鼻液溢，激动，失眠，心动过速，心绞痛和高血压。此外，也可以将局部血管收缩药加入抗组胺药中来暂时缓解，但它们的使用应限于少于5天来最小化产生反跳鼻充血的风险。这些观察强调了需要新的具有更广谱活性和提高的安全性特征的抗过敏性药剂。
为了避免镇静作用，第二代和第三代抗组胺药在处方时通常优于第一代抗组胺药，尽管它们不存在抗胆碱能效果。抗胆碱能药剂和非镇静抗组胺药的制剂将“恢复”从第一代转换成第二代抗组胺药时丧失的抗胆碱能效果。因此，本发明的目的是设计非镇静作用的鼻抗组胺制剂，但是仍然赋予由新的非镇静抗组胺药丧失的抗胆碱能特性。
与它们结合H1组胺受体的功能无关，第一代抗组胺药产生了镇静作用，一种不理想的副作用，但还提供了抗胆碱能效果，其有助于减少分泌物和控制鼻液溢。已经研发了第二代抗组胺药，其是相对非镇静作用的，但缺乏抗胆碱能效用。尽管目前大量销售用于解决过敏性鼻炎症状的制剂，但目前没有以实质上非镇静性的方式提供抗组胺和抗胆碱能两种作用的药物制剂可获得。
局部给药异丙托铵和口服给药特非那定的组合从Finn等(Am JRhinol 1998；12441-9)是已知的。然而，口服药物和鼻喷雾的联合给药在日常实践中难以实现。更方便的是以由两种局部应用药物组成的组合的治疗，例如，R，R-格隆溴铵和氮卓斯汀或左卡巴斯汀。为了降低日常的治疗成本，还必须从经济的观点来考虑这一点。
相似地，已经描述了局部皮质类固醇结合口服抗组胺药的不太方便的联合治疗。无疑，局部皮质类固醇是过敏性鼻炎的高效药物。然而，它们抗鼻炎作用的开始需要较长的时间，通常为几天。为了获得快速的改善，可以给药局部的抗组胺药或减充血剂。由抗胆碱能药物(例如，异丙托铵，噻托铵，格隆溴铵，尤其是R，R-格隆溴铵)和皮质类固醇(例如，倍氯米松，布地奈德，环索奈德，氟替卡松，莫米松，曲安西龙，氯替泼诺)组成的局部(鼻)组合在治疗主要是鼻液溢症状的鼻炎患者中更有效和安全。因为当结合抗胆碱能药剂时可以降低类固醇的剂量，可以预期也最小化了诱导不利类固醇影响的风险。
除了充分公认的使用抗组胺药，皮质类固醇，减充血剂和肥大细胞稳定剂的药物治疗以外，新的治疗选择变得日益重要。如已经提及的，PDE4抑制剂代表了一类新的也可以有效治疗鼻炎的治疗前景药物。不幸的是，原型PDE4抑制剂的效果受到副作用如恶心和呕吐的损害，这些化合物的临床使用仍然受到限制。AWD 12-281代表了一类新的PDE4抑制剂。在动物研究中，直至高口服剂量也没有呕吐和恶心的征象。AWD12-281在哮喘和鼻炎的不同动物模型中是高效的。其与抗胆碱能药剂如格隆溴铵尤其是R，R-格隆溴铵的组合可以显著地提高其治疗效率。
现在存在令人惊讶的实验证据格隆溴铵尤其是R，R-异构体导致实验过敏性鼻炎模型中水样分泌物比通常的抗胆碱能药剂更长效减少以及比预期低的副作用。
本发明描述了令人惊讶的效果局部应用的抗胆碱能药如格隆溴铵，其对映异构体，尤其是R，R-格隆溴铵或非对映异构体或生理学上可接受的盐单独给药或联合局部(鼻)应用的抗组胺药(组胺H1-受体拮抗剂)、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受的盐在鼻炎治疗中是有效而安全的。格隆溴铵属于所谓的抗胆碱能药并在乙酰胆碱受体位点拮抗神经递质乙酰胆碱。这种效果导致鼻炎中水样分泌物的显著减少。局部给药的(鼻)抗组胺药如左卡巴斯汀，氮卓斯汀和二甲茚定在组胺H1-受体拮抗组胺，导致鼻炎几种症状的缓解。基于临床前数据，磷酸二酯酶4抑制剂也有效治疗鼻炎。局部(鼻内)应用的皮质类固醇已经成为鼻炎治疗的支柱。然而，单独给药通常在抑制鼻充血和鼻液溢中活性较低。抗胆碱能药格隆溴铵尤其适于治疗特征在于水样分泌物增加的鼻炎。本发明中公开的配制成鼻喷雾的格隆溴铵和抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇的组合与单化合物单独相比较显示出超加效果。
之前所述的所有组合药物具有相似的药物动力学行为。所有都是长效的。因此，不需要频繁使用该组合。因此，这样药物的组合导致更好的效用和提高的耐受性。
抗胆碱能药剂加抗组胺药本发明中公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药氮卓斯汀，左卡巴斯汀或二甲茚定。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药抗组胺药氮卓斯汀或左卡巴斯汀或二甲茚定。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约一次，更优选一天两次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人鼻内给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。氮卓斯汀-HCl的鼻内给药遵照批准的标签量140至1120μg/天，优选280至560μg/天。
抗胆碱能药剂加皮质类固醇本发明公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药皮质类固醇，优选布地奈德或环索奈德或氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼缩松或氯替泼诺。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药皮质类固醇。制剂在本领域技术范围内。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约两次，更优选一天一次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。皮质类固醇(布地奈德或环索奈德或氟替卡松或莫米松或倍氯米松或氟尼缩松或氯替泼诺)的给药遵照批准的标签量100至800μg/天，优选200至400μg/天。
抗胆碱能药剂加磷酸二酯酶4抑制剂本发明公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药PDE4抑制剂，例如，AWD 12-281，或口服PDE4抑制剂，例如，罗氟司特。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药PDE4抑制剂AWD 12-281。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约一次，更优选一天两次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。PDE4抑制剂AWD 12-281的给药量为200至2000μg/天，优选400至1000μg/天。
当以单一活性物质制剂同时给药两种活性物质和以分开的制剂依次给药时都观察到上述的效果。根据本发明，优选将两种活性物质成分以单个制剂同时给药。
多种药物制剂，例如，鼻喷雾或滴鼻剂，适于局部(鼻内)应用。剂型还可以包括乳剂，糊剂，霜剂和/或凝胶。这些剂型是本发明的一部分。
如果药物的水溶解性足够，如在氮卓斯汀盐酸盐的情况中，优选将含有这样活性化合物的制剂配制成溶液。实质上水不溶的活性化合物如格隆溴铵，因此例如配制成含水悬浮液。其中组合活性化合物的制剂中，活性化合物可以存在两种都溶解于水中，一种活性化合物溶解于水中而另一种悬浮于水中，或两种活性化合物都悬浮于水中，取决于药物物质的水溶解性。
除了活性化合物，根据本发明的药物制剂可以含有更多的组分，如防腐剂，稳定剂，等渗剂，增稠剂，悬浮稳定剂，用于pH调节的赋形剂，缓冲系统，润湿剂以及其他，例如，色素。
抗微生物防腐剂物质包括，例如苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸及其盐，依地酸钠，苯乙醇，盐酸洗必泰和溴化洗必泰，醋酸洗必泰，二葡糖酸洗必泰，氯甲酚，苯汞基盐，苯氧乙醇，氯化十六烷基吡啶或溴化十六烷基吡啶。
依地酸钠和苯扎氯铵的组合适宜用作防腐剂。依地酸钠的使用浓度为0.05至0.1％，而苯扎氯铵的浓度为0.005至0.05wt％，基于组合物。
用于调节制剂等渗性或渗透压的合适赋形剂为，例如氯化钠，氯化钾，甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，丙二醇。通常，这些赋形剂的使用浓度为0.1至10％。
本发明的制剂还可以包括用于pH调节的合适缓冲系统或其他赋形剂，为了建立和维持大小数量级为4至8的pH，优选5至7.5。合适的缓冲系统是柠檬酸盐，磷酸盐，tromethamol，甘氨酸，硼酸盐，醋酸盐。这些缓冲系统可以从物质如柠檬酸，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，甘氨酸，硼酸，四硼酸钠，醋酸，醋酸钠制得。更多的赋形剂可用于pH调节，如盐酸或氢氧化钠。
为了制得含有水不溶性活性化合物的稳定含水悬浮液，此外需要合适的悬浮稳定剂和合适的润湿剂，以便以合适的方式来分散和稳定悬浮的药物物质。
合适的悬浮稳定剂是水溶性或部分水溶性聚合物这些包括，例如，甲基纤维素(MC)，羧甲基纤维素钠(Na-CMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯醇(PVAL)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺，胶凝糖胶(Gelrite)，水合氧化铝(Unemul)，糊精，环糊精，醋酸邻苯二甲酸纤维素，以及微晶纤维素(不同类型的Avicel)和羧甲基纤维素钠的混合物。这些物质同时可以作为增稠剂，以便提高粘度，且因此延长了药物物质和应用部位组织的接触。
合适的润湿剂是例如苯扎氯铵，氯化十六烷基吡啶，泰洛沙泊，各种聚山梨酸酯(吐温)，和更多的聚乙氧基化物质和泊洛沙姆。
对于根据本发明的溶液或悬浮液的鼻给药，用于产生液滴，微滴和喷雾的各种装置是本领域可获得的。例如，通过包括玻璃、塑料或金属分配管的点滴器(或吸管)可将制剂给药入鼻道。可通过本领域已知的鼻内泵分配器或压挤瓶来提供细微滴和喷雾。
本发明还包括含有一个或多个单位脱水剂量的一种或多种药物物质以及制剂所需的任何赋形剂的药盒，准备通过加入合适量的无菌水或非无菌水来制备溶液或悬浮液。
以下实施例描述了本发明而非限制。
实施例1含有氮卓斯汀盐酸盐(0.1％)的鼻喷雾或滴鼻剂氮卓斯汀盐酸盐0.1000g羟丙基甲基纤维素 0.1000g依地酸钠 0.0500g
氢氧化钠适量pH 6.0山梨糖醇溶液70％6.6666g纯净水 至100ml溶液的制备将约45kg的纯净水引入合适的装有搅拌器的容器中。将氮卓斯汀盐酸盐，羟丙基甲基纤维素，依地酸钠和山梨糖醇溶液依次相继地加入其中，并搅拌溶解。用纯净水将所得到的溶液补充至49.5升的体积。使用1N氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至pH 6.0。使用纯净水将终体积补足至50.0升并搅拌。通过孔径为0.2μm的膜滤器将溶液过滤并分装至瓶中。
实施例2含有氮卓斯汀盐酸盐和格隆溴铵的鼻喷雾或滴鼻剂氮卓斯汀盐酸盐0.1000gR，R-格隆溴铵 0.055g羟丙基甲基纤维素 0.1000g依地酸钠 0.0500g苯扎氯铵 0.0125g山梨糖醇溶液70％ 6.600g纯净水至100ml溶液的制备将80％的纯净水引入合适的装有搅拌器的容器中。将氮卓斯汀-HCl，格隆溴铵，羟丙基甲基纤维素，苯扎氯铵，依地酸钠和山梨糖醇溶液依次相继地加入其中并搅拌溶解。用纯净水补足至终体积并搅拌。将溶液通过孔径为0.2μm的膜滤器过滤并分装至瓶中。
权利要求
1.局部抗胆碱能药和抗组胺药、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗过敏性季节性和常年性鼻炎。
2.根据权利要求1的组合，用于治疗非过敏性类型的鼻炎，包括血管舒缩性鼻炎，反跳鼻炎。
3.根据权利要求1的组合，用于治疗与感冒相关的鼻液溢。
4.根据权利要求1-3的组合，其中抗胆碱能药是格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。
5.根据权利要求4的组合，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-3的组合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂选自罗氟司特或AWD-12-281或它们生理学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-3的组合，其中抗组胺药选自氮卓斯汀，左卡巴斯汀，二甲茚定或莫米松或它们生理学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-3的组合，其中皮质类固醇选自布地奈德，环索奈德，氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼缩松或氯替泼诺，或它们生理学上可接受的盐。
9.治疗过敏性或非过敏性鼻炎或与感冒相关的鼻液溢的药物，包括至少局部抗胆碱能药和至少4型磷酸二酯酶抑制剂或抗组胺药或皮质类固醇，或它们生理学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的药物，其中抗胆碱能药是格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。
11.根据权利要求10的药物，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。
12.根据权利要求9-11任一项的药物，其特征在于活性物质以固定的或自由的组合呈现，用于同时，顺次或分开给药。
13.根据权利要求9-12任一项的药物，其特征在于在适于局部应用的药物形式中可以含有常用的赋形剂，辅剂和添加剂。
14.根据权利要求9-13任一项的药物，其特征在于药物形式是鼻喷雾或滴鼻剂或乳剂或糊剂或霜剂或凝胶。
15.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗胆碱能药呈现的日剂量为5至500μg/天，优选15至300μg/天。
16.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗胆碱能药呈现的日剂量为5至100μg/天。
17.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗组胺药呈现的日剂量为140至1120μg/天，优选280至560μg/天。
18.根据权利要求9-13任一项的药物，其中皮质类固醇呈现的日剂量为100至800μg/天，优选200至400μg/天。
19.根据权利要求9-13任一项的药物，其中PDE4抑制剂呈现的日剂量为200至2000μg/天，优选400至1000μg/天。
全文摘要
本发明提供了包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶4抑制剂或局部皮质类固醇的新组合，用于治疗各种起源的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。
文档编号A61K31/573GK1913882SQ200580004043
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年2月6日
发明者J·茂斯, U·佩特佐德, I·泽勒尼, T·霍夫曼, M·维因伽特 申请人:Meda制药有限及两合公司
技术领域：
本发明提供了新的组合，包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶4抑制剂或局部皮质类固醇，用于治疗各种起因的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。
鼻炎是全球的健康关注问题并具有伴随哮喘的高共同发病率(comorbidity)。这是一种影响了约20％人群的复杂疾病。鼻炎存在不同的类型过敏性或特应性鼻炎，包括季节性和常年性形式。室内或室外的过敏原引发了季节性和常年性过敏性鼻炎。非过敏性触发引起的常年性鼻炎的机理还没有得到充分的了解。这是一种类似过敏的病症但不是由过敏原引发的。自发性非过敏鼻炎或血管舒缩性鼻炎的特征在于响应温度和湿度改变，烟雾，气味和情绪波动的鼻充血和鼻后滴注。通常，将鼻炎定义为鼻粘膜的炎症，且特征在于综合征，包括以下情况的任意组合打喷嚏，鼻充血，鼻痒和鼻液溢。季节性过敏性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激，打喷嚏和水样鼻漏，经常伴随鼻充血。常年性过敏性鼻炎的临床症状是相似的，除了鼻塞可能会更显著。任一种类型的过敏性鼻炎还可能导致其他症状如喉咙和/或眼睛痒，泪溢和眼周浮肿。这些症状的强度可以从扰人水平至使人虚弱。其他类型的鼻炎呈现相同类型的症状。鼻炎治疗的失败可导致其他病症，包括鼻窦，耳朵和下呼吸道的感染。虽然鼻炎本身不是致命的(除非伴随严重的哮喘或过敏反应)，但该病症的发病率可以是相当高的。过敏性鼻炎通常与其他病症共存，如哮喘，鼻窦炎，鼻息肉，过敏性结膜炎和特应性皮炎。鼻炎还可以引起学习困难，睡眠障碍，嗜睡和疲乏。所有这些症状可通常导致生活质量的显著下降。关于患者的生活质量，据报道鼻液溢为过敏性鼻炎最突出和烦恼的症状。
最近的研究表明不同的过敏性疾病，如鼻炎，哮喘，过敏性结膜炎和慢性自发荨麻疹，是由特征在于组胺和其他炎症介质的释放的共同病理学机理引起的。
组胺是从衬于鼻粘膜壁的细胞(肥大细胞)释放的重要介质。当释放时，已知组胺竞争性地结合局部组胺H1-受体并导致打喷嚏，鼻痒和鼻粘膜肿胀。抗组胺药的主要作用涉及它们竞争性地结合靶器官部位的H1-组胺受体的能力，因此阻断了组胺结合这些受体的能力。这些所谓第一代抗组胺药如溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明，异丙嗪和羟嗪具有亲脂的化学特性，其引起了镇静作用和抗胆碱能效用。
抗组胺药的镇静副作用刺激了称为第二代抗组胺药如氯雷他定，西替利嗪，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，非索非那定，咪唑斯汀等的研发和销售。所有的亲脂性都低于第一代抗组胺药，使得它们穿透血脑屏障并因此导致镇静作用的能力降低。然而，这些第二代抗组胺药中一些的抗胆碱能效果也随之下降了，且降低了控制鼻液溢的效用。因此，如果存在神经机理或主要的鼻液溢症状，抗胆碱能药可能是治疗的选择。
目前，正在讨论第三代抗组胺药。认为作为第二代抗组胺药的代谢物或异构体的地氯雷他定和左西替利嗪符合第三代的标准。与第二代产物相比较，可以看出它们提高的安全性特征的优势(例如，不干扰心脏传导)。地氯雷他定和左西替利嗪没有抗毒蕈碱/抗胆碱能效用。
存在三种可获得的局部(鼻)组胺H1-受体拮抗剂，氮卓斯汀，左卡巴斯汀和二甲茚定，它们作为抗鼻炎治疗已经得到了充分的公认。氮卓斯汀是具有广谱抗过敏和抗炎活性的药理学上截然不同的组胺H1-受体拮抗剂(Szelenyi等，Agent Actions 1991；34(增补)295-311)。氮卓斯汀具有确定的与H1-受体拮抗无关的抗过敏和抗炎效果，包括对白细胞三烯，激肽和细胞因子合成；超氧化物自由基产生；和胞间粘附分子1(ICAM-1)表达的抑制效果(Schmidt等，J Lipid Mediat 1992；513-22，Kusters等，Arzneimittelforschung 2002；5297-102)。左卡巴斯汀是高度有效和特异性的组胺H1-受体拮抗剂，已经将其开发成滴眼液和鼻喷雾用于局部应用。比较临床测试的结果表明局部左卡巴斯汀用于治疗鼻炎至少和口服抗组胺药一样有效，建议将其作为口服抗组胺药的有吸引力的可替换物来作为首要的治疗选择(Janssens和Vanden Bussche，Clin Exp Allergy 199121(增刊)29-36，Knight，Br JClin Pract 1994；48139-43，Yanez和Rodrigo，Ann Allergy AsthmaImmunol 2002；89479-84)。氮卓斯汀和左卡巴斯汀作为鼻喷雾制剂在世界范围内可获得并批准用于治疗过敏性鼻炎；在美国，氮卓斯汀还可以用于治疗非过敏性血管舒缩性鼻炎。
已经证明组胺H1-受体拮抗剂对预防和缓解早期过敏性反应的打喷嚏，痒和其他症状是有效的，但没有发现能非常有效地缓解过敏性反应后期典型特征的鼻充血(Pien，Cleve Clin J Med 2000；67372-80，Salmun，Expert Opin Investig Drugs 2002；11259-73)。
组胺的释放是鼻炎的一些症状所潜在的重要机理。然而，鼻液溢的症状大部分可归因于神经元机理；具体地，归因于乙酰胆碱对鼻胆碱能受体的作用，而不是归因于组胺的作用。这可以得到证明，通过观察鼻一侧的组胺激发产生了鼻分泌物的增加，另一侧也是如此。通过预先给药抗胆碱能药可以抑制非激发一侧的分泌物反射增加，即抗胆碱能药是通过阻断乙酰胆碱或胆碱能受体的作用来起作用的药剂。
通过颠茄碱阿托品和东莨菪碱来举例说明抗胆碱能药，其抑制乙酰胆碱对神经节后胆碱能神经支配结构的毒蕈碱作用。这些药剂通常抑制鼻分泌机理并引起鼻粘膜的干燥。然而，鼻内抗胆碱能药没有改变生理性的鼻功能(例如，鼻子的嗅觉，纤毛搏动频率，粘膜纤毛清除或空气调节能力)。还已知抗胆碱能药能呈现中枢效果，包括瞳孔扩张和刺激和/或抑制中枢神经系统。
鼻炎的抗毒蕈碱药治疗具有相对长的历史，直至其现代用作有效抗分泌药用于水样鼻漏。实际上，水样鼻漏是一些患有鼻炎个体的常见问题。这些分泌物中的一些来自鼻粘膜内许多粘液和浆液腺的副交感神经刺激，因此局部(鼻)抗胆碱能药是有利的。已经研发了新的抗胆碱能药，其具有有限的穿过血脑屏障的能力，因此具有有限的产生中枢效果的能力。这些药剂的实例是季铵化合物溴化甲基东莨菪碱，异丙托铵，oxitropium，噻托铵(tiotropium)和格隆溴铵的对映异构体。然而，现有的制剂限于异丙托溴铵(Witek，Repsir Care Clin N Am 1999；5521-36)。异丙托铵对于控制鼻炎患者的鼻液溢是安全而有效的治疗(Meltzer等，Ann Allergy Asthma Immunol 1997；78485-91，Dockhorn等，Ann Allergy Asthma Immunol 1999；82349-59)。存在患者生活质量的提高，以及对用于治疗常年性鼻炎症状的其他药物(抗组胺药，减充血剂和鼻类固醇)需要的显著减少(Druce等，Ann Allergy 1992；6953-60，Grossman等，J Allergy Clin Immunol 1995；951123-7，Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。中断给药异丙托铵后不存在鼻液溢的反跳增加(Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。异丙托铵，和所有其他季铵衍生物一样，鼻粘膜的吸收差。因此，它的使用不伴有不利的全身影响。可能会产生局部的不良作用(例如，干，鼻衄，刺激)。
最近，已经证明症状性非过敏性鼻炎或甚至过敏性鼻炎无症状患者在花粉季节外呈现可以通过异丙托铵来预防的对乙酰甲胆碱的鼻高反应性(Marquez等，Am J Rhinol 2000；14251-6)。异丙托铵有效控制了鼻液溢并显示出对鼻充血的良好效果(Milgrom等，Ann AllergyAsthma Immunol 1999；83105-11)。此外，它是安全的并提高了鼻子调节冷干空气的能力(Assanasen等，Am J Respir Crit Care Med 2000；1621031-7)。
过敏性鼻炎涉及鼻子，眼睛，咽鼓管，中耳，鼻窦和咽的粘膜炎症。一定涉及鼻子，特定个体中影响其他器官。粘膜炎症的特征在于炎症介质的复杂相互作用。因此，鼻炎最有效治疗之一是抗炎药物治疗。由于它们的效用，鼻皮质类固醇仍然是鼻炎治疗中的基石。尽管这些药物在控制鼻炎中的长期历史和证实的效用，仍然大量存在关于这些药物在儿童中的安全性的关注，最特别的是关于潜在的肾上腺抑制和生长阻滞。最近公开的研究表明当使用低剂量和中剂量的这些药物时，肾上腺功能保持完整。儿童生长长期研究表明尽管生长速度开始时降低，但最终成人的高度没有受到使用鼻皮质类固醇的显著影响(Bazzy-Asaad，CurrOpin Pediatr 2001；13523-7，Allen，Pediatrics 2002；109(2增补)373-80，Skoner，Curr Opin Pulm Med 2002；845-9)。由于鼻内应用的皮质类固醇可以全身循环，不能排除用这些药物治疗儿童的生长抑制的风险。因此，为了通过降低类固醇剂量来提高安全性，仍然存在需要通过使用和其他药物的组合来改善目前的皮质类固醇治疗。
过敏性鼻炎日益增加的发病率，其对个体的生活质量和社会成本的影响，以及作为哮喘的风险因素，强调了对这种病症改良治疗选择的需要。磷酸二酯酶4(PDE4)是免疫和炎症细胞，气道平滑肌和肺神经中的主要环状腺苷-3’，5’-单磷酸-代谢酶。这种酶的选择性抑制剂已经在鼻炎的实验模型中显示出广谱的活性(Marx等，J Allergy ClinImmunol 1997；99S444，Poppe等，Allergy 2000；55(增补63)270)。已经从患有鼻炎患者的外周白细胞中观察到了PDE4提高的活性。咯利普兰，最早的选择性PDE4抑制剂之一，有效地抑制了这种现象，表明使用特异性的和可良好耐受的PDE4抑制剂可以有效地治疗鼻炎(Raderer等，Wien Med Wochenschr 1995；145456-8，Baraniuk和Tai，Curr Allergy Asthma Rep 2002；2191-2)。最近，已经报道了新的PDE4抑制剂，罗氟司特，有效控制过敏性鼻炎的症状(Schmidt等，J Allergy Clin Immunol 2001；108530-6)。因此，PDE4抑制剂可能也是将来的鼻炎治疗选择。类别相关的副作用，主要是恶心和呕吐，通过局部(鼻或吸入)给药至少已经部分克服，如通过AWD 12-281证明的。
发明描述外消旋格隆溴铵具有四种非对映异构体。尽管非对映异构体是非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，其异构体之一，R，R-对映体显示出对毒草碱M3受体的动力学选择性。由于四元的性质，当吞服时吸收差，既不穿透胎盘也不透血脑屏障。相似地，它的口服吸收缓慢且不稳定。该药物进一步的优势是主要作为未改变的药物通过肾脏排泄(Ali-Melkkila等，Acta Anaesthesiol Scand 1993；37633-42)。作为气溶胶给予的外消旋格隆溴铵由于对平滑肌的阻断作用而提供了长效的支气管扩张(Tzelepis等，Eur Respir J 1996；9100-3)。
鼻内抗胆碱能药如异丙托铵，噻托铵和格隆溴铵可以用于减少过敏性或血管舒缩性鼻炎患者的鼻液溢(“水样分泌物”)。这些药物可以基本上是单独使用或结合其他药物使用。
临床实践中，组胺H1-受体拮抗剂，减充血剂，皮质类固醇和抗胆碱能药是治疗鼻炎最常用的药剂。由于症状的复杂性，通常需要组合不同的药物。例如，通常同时给药拟交感神经减充血药物，如苯丙醇胺，伪麻黄碱，丁苄唑啉，羟甲唑啉等，口服或鼻内给药。尽管几种口服应用的含有组胺H1-受体拮抗剂和减充血剂的组合产品现在是可购得的，不是全部过敏症受害者应使用这些减充血药物，由于经常观察到它们的局部、中枢神经系统和心血管副作用，包括鼻液溢，激动，失眠，心动过速，心绞痛和高血压。此外，也可以将局部血管收缩药加入抗组胺药中来暂时缓解，但它们的使用应限于少于5天来最小化产生反跳鼻充血的风险。这些观察强调了需要新的具有更广谱活性和提高的安全性特征的抗过敏性药剂。
为了避免镇静作用，第二代和第三代抗组胺药在处方时通常优于第一代抗组胺药，尽管它们不存在抗胆碱能效果。抗胆碱能药剂和非镇静抗组胺药的制剂将“恢复”从第一代转换成第二代抗组胺药时丧失的抗胆碱能效果。因此，本发明的目的是设计非镇静作用的鼻抗组胺制剂，但是仍然赋予由新的非镇静抗组胺药丧失的抗胆碱能特性。
与它们结合H1组胺受体的功能无关，第一代抗组胺药产生了镇静作用，一种不理想的副作用，但还提供了抗胆碱能效果，其有助于减少分泌物和控制鼻液溢。已经研发了第二代抗组胺药，其是相对非镇静作用的，但缺乏抗胆碱能效用。尽管目前大量销售用于解决过敏性鼻炎症状的制剂，但目前没有以实质上非镇静性的方式提供抗组胺和抗胆碱能两种作用的药物制剂可获得。
局部给药异丙托铵和口服给药特非那定的组合从Finn等(Am JRhinol 1998；12441-9)是已知的。然而，口服药物和鼻喷雾的联合给药在日常实践中难以实现。更方便的是以由两种局部应用药物组成的组合的治疗，例如，R，R-格隆溴铵和氮卓斯汀或左卡巴斯汀。为了降低日常的治疗成本，还必须从经济的观点来考虑这一点。
相似地，已经描述了局部皮质类固醇结合口服抗组胺药的不太方便的联合治疗。无疑，局部皮质类固醇是过敏性鼻炎的高效药物。然而，它们抗鼻炎作用的开始需要较长的时间，通常为几天。为了获得快速的改善，可以给药局部的抗组胺药或减充血剂。由抗胆碱能药物(例如，异丙托铵，噻托铵，格隆溴铵，尤其是R，R-格隆溴铵)和皮质类固醇(例如，倍氯米松，布地奈德，环索奈德，氟替卡松，莫米松，曲安西龙，氯替泼诺)组成的局部(鼻)组合在治疗主要是鼻液溢症状的鼻炎患者中更有效和安全。因为当结合抗胆碱能药剂时可以降低类固醇的剂量，可以预期也最小化了诱导不利类固醇影响的风险。
除了充分公认的使用抗组胺药，皮质类固醇，减充血剂和肥大细胞稳定剂的药物治疗以外，新的治疗选择变得日益重要。如已经提及的，PDE4抑制剂代表了一类新的也可以有效治疗鼻炎的治疗前景药物。不幸的是，原型PDE4抑制剂的效果受到副作用如恶心和呕吐的损害，这些化合物的临床使用仍然受到限制。AWD 12-281代表了一类新的PDE4抑制剂。在动物研究中，直至高口服剂量也没有呕吐和恶心的征象。AWD12-281在哮喘和鼻炎的不同动物模型中是高效的。其与抗胆碱能药剂如格隆溴铵尤其是R，R-格隆溴铵的组合可以显著地提高其治疗效率。
现在存在令人惊讶的实验证据格隆溴铵尤其是R，R-异构体导致实验过敏性鼻炎模型中水样分泌物比通常的抗胆碱能药剂更长效减少以及比预期低的副作用。
本发明描述了令人惊讶的效果局部应用的抗胆碱能药如格隆溴铵，其对映异构体，尤其是R，R-格隆溴铵或非对映异构体或生理学上可接受的盐单独给药或联合局部(鼻)应用的抗组胺药(组胺H1-受体拮抗剂)、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受的盐在鼻炎治疗中是有效而安全的。格隆溴铵属于所谓的抗胆碱能药并在乙酰胆碱受体位点拮抗神经递质乙酰胆碱。这种效果导致鼻炎中水样分泌物的显著减少。局部给药的(鼻)抗组胺药如左卡巴斯汀，氮卓斯汀和二甲茚定在组胺H1-受体拮抗组胺，导致鼻炎几种症状的缓解。基于临床前数据，磷酸二酯酶4抑制剂也有效治疗鼻炎。局部(鼻内)应用的皮质类固醇已经成为鼻炎治疗的支柱。然而，单独给药通常在抑制鼻充血和鼻液溢中活性较低。抗胆碱能药格隆溴铵尤其适于治疗特征在于水样分泌物增加的鼻炎。本发明中公开的配制成鼻喷雾的格隆溴铵和抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇的组合与单化合物单独相比较显示出超加效果。
之前所述的所有组合药物具有相似的药物动力学行为。所有都是长效的。因此，不需要频繁使用该组合。因此，这样药物的组合导致更好的效用和提高的耐受性。
抗胆碱能药剂加抗组胺药本发明中公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药氮卓斯汀，左卡巴斯汀或二甲茚定。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药抗组胺药氮卓斯汀或左卡巴斯汀或二甲茚定。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约一次，更优选一天两次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人鼻内给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。氮卓斯汀-HCl的鼻内给药遵照批准的标签量140至1120μg/天，优选280至560μg/天。
抗胆碱能药剂加皮质类固醇本发明公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药皮质类固醇，优选布地奈德或环索奈德或氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼缩松或氯替泼诺。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药皮质类固醇。制剂在本领域技术范围内。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约两次，更优选一天一次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。皮质类固醇(布地奈德或环索奈德或氟替卡松或莫米松或倍氯米松或氟尼缩松或氯替泼诺)的给药遵照批准的标签量100至800μg/天，优选200至400μg/天。
抗胆碱能药剂加磷酸二酯酶4抑制剂本发明公开的特定联合治疗包括局部给药外消旋格隆溴铵，其对映异构体之一，尤其是R，R-格隆溴铵或其混合物，和鼻内给药PDE4抑制剂，例如，AWD 12-281，或口服PDE4抑制剂，例如，罗氟司特。可以同时或顺次或在固定的组合中来给药化合物。可以以单剂型来一起给药。或作为两个不同的制剂来给药，制剂可以是相同的或不同的。可以在相同时间(同时)给药或以接近或遥远的时间来给药，如在晚上给药抗胆碱能药R，R-格隆溴铵，而在早晨给药PDE4抑制剂AWD 12-281。
活性成分可以一天给药1至3次，足以呈现所需的活性。优选，活性成分一天给药约一次，更优选一天两次。
至于药物的给药量，R，R-格隆溴铵的成人给药量为5至500μg/天，优选15至300μg/天，根据鼻液溢的强度。尤其优选5至100μg/天的剂量范围。PDE4抑制剂AWD 12-281的给药量为200至2000μg/天，优选400至1000μg/天。
当以单一活性物质制剂同时给药两种活性物质和以分开的制剂依次给药时都观察到上述的效果。根据本发明，优选将两种活性物质成分以单个制剂同时给药。
多种药物制剂，例如，鼻喷雾或滴鼻剂，适于局部(鼻内)应用。剂型还可以包括乳剂，糊剂，霜剂和/或凝胶。这些剂型是本发明的一部分。
如果药物的水溶解性足够，如在氮卓斯汀盐酸盐的情况中，优选将含有这样活性化合物的制剂配制成溶液。实质上水不溶的活性化合物如格隆溴铵，因此例如配制成含水悬浮液。其中组合活性化合物的制剂中，活性化合物可以存在两种都溶解于水中，一种活性化合物溶解于水中而另一种悬浮于水中，或两种活性化合物都悬浮于水中，取决于药物物质的水溶解性。
除了活性化合物，根据本发明的药物制剂可以含有更多的组分，如防腐剂，稳定剂，等渗剂，增稠剂，悬浮稳定剂，用于pH调节的赋形剂，缓冲系统，润湿剂以及其他，例如，色素。
抗微生物防腐剂物质包括，例如苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸及其盐，依地酸钠，苯乙醇，盐酸洗必泰和溴化洗必泰，醋酸洗必泰，二葡糖酸洗必泰，氯甲酚，苯汞基盐，苯氧乙醇，氯化十六烷基吡啶或溴化十六烷基吡啶。
依地酸钠和苯扎氯铵的组合适宜用作防腐剂。依地酸钠的使用浓度为0.05至0.1％，而苯扎氯铵的浓度为0.005至0.05wt％，基于组合物。
用于调节制剂等渗性或渗透压的合适赋形剂为，例如氯化钠，氯化钾，甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，丙二醇。通常，这些赋形剂的使用浓度为0.1至10％。
本发明的制剂还可以包括用于pH调节的合适缓冲系统或其他赋形剂，为了建立和维持大小数量级为4至8的pH，优选5至7.5。合适的缓冲系统是柠檬酸盐，磷酸盐，tromethamol，甘氨酸，硼酸盐，醋酸盐。这些缓冲系统可以从物质如柠檬酸，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，甘氨酸，硼酸，四硼酸钠，醋酸，醋酸钠制得。更多的赋形剂可用于pH调节，如盐酸或氢氧化钠。
为了制得含有水不溶性活性化合物的稳定含水悬浮液，此外需要合适的悬浮稳定剂和合适的润湿剂，以便以合适的方式来分散和稳定悬浮的药物物质。
合适的悬浮稳定剂是水溶性或部分水溶性聚合物这些包括，例如，甲基纤维素(MC)，羧甲基纤维素钠(Na-CMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯醇(PVAL)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺，胶凝糖胶(Gelrite)，水合氧化铝(Unemul)，糊精，环糊精，醋酸邻苯二甲酸纤维素，以及微晶纤维素(不同类型的Avicel)和羧甲基纤维素钠的混合物。这些物质同时可以作为增稠剂，以便提高粘度，且因此延长了药物物质和应用部位组织的接触。
合适的润湿剂是例如苯扎氯铵，氯化十六烷基吡啶，泰洛沙泊，各种聚山梨酸酯(吐温)，和更多的聚乙氧基化物质和泊洛沙姆。
对于根据本发明的溶液或悬浮液的鼻给药，用于产生液滴，微滴和喷雾的各种装置是本领域可获得的。例如，通过包括玻璃、塑料或金属分配管的点滴器(或吸管)可将制剂给药入鼻道。可通过本领域已知的鼻内泵分配器或压挤瓶来提供细微滴和喷雾。
本发明还包括含有一个或多个单位脱水剂量的一种或多种药物物质以及制剂所需的任何赋形剂的药盒，准备通过加入合适量的无菌水或非无菌水来制备溶液或悬浮液。
以下实施例描述了本发明而非限制。
实施例1含有氮卓斯汀盐酸盐(0.1％)的鼻喷雾或滴鼻剂氮卓斯汀盐酸盐0.1000g羟丙基甲基纤维素 0.1000g依地酸钠 0.0500g
氢氧化钠适量pH 6.0山梨糖醇溶液70％6.6666g纯净水 至100ml溶液的制备将约45kg的纯净水引入合适的装有搅拌器的容器中。将氮卓斯汀盐酸盐，羟丙基甲基纤维素，依地酸钠和山梨糖醇溶液依次相继地加入其中，并搅拌溶解。用纯净水将所得到的溶液补充至49.5升的体积。使用1N氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至pH 6.0。使用纯净水将终体积补足至50.0升并搅拌。通过孔径为0.2μm的膜滤器将溶液过滤并分装至瓶中。
实施例2含有氮卓斯汀盐酸盐和格隆溴铵的鼻喷雾或滴鼻剂氮卓斯汀盐酸盐0.1000gR，R-格隆溴铵 0.055g羟丙基甲基纤维素 0.1000g依地酸钠 0.0500g苯扎氯铵 0.0125g山梨糖醇溶液70％ 6.600g纯净水至100ml溶液的制备将80％的纯净水引入合适的装有搅拌器的容器中。将氮卓斯汀-HCl，格隆溴铵，羟丙基甲基纤维素，苯扎氯铵，依地酸钠和山梨糖醇溶液依次相继地加入其中并搅拌溶解。用纯净水补足至终体积并搅拌。将溶液通过孔径为0.2μm的膜滤器过滤并分装至瓶中。
权利要求
1.局部抗胆碱能药和抗组胺药、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗过敏性季节性和常年性鼻炎。
2.根据权利要求1的组合，用于治疗非过敏性类型的鼻炎，包括血管舒缩性鼻炎，反跳鼻炎。
3.根据权利要求1的组合，用于治疗与感冒相关的鼻液溢。
4.根据权利要求1-3的组合，其中抗胆碱能药是格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。
5.根据权利要求4的组合，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-3的组合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂选自罗氟司特或AWD-12-281或它们生理学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-3的组合，其中抗组胺药选自氮卓斯汀，左卡巴斯汀，二甲茚定或莫米松或它们生理学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-3的组合，其中皮质类固醇选自布地奈德，环索奈德，氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼缩松或氯替泼诺，或它们生理学上可接受的盐。
9.治疗过敏性或非过敏性鼻炎或与感冒相关的鼻液溢的药物，包括至少局部抗胆碱能药和至少4型磷酸二酯酶抑制剂或抗组胺药或皮质类固醇，或它们生理学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的药物，其中抗胆碱能药是格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。
11.根据权利要求10的药物，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。
12.根据权利要求9-11任一项的药物，其特征在于活性物质以固定的或自由的组合呈现，用于同时，顺次或分开给药。
13.根据权利要求9-12任一项的药物，其特征在于在适于局部应用的药物形式中可以含有常用的赋形剂，辅剂和添加剂。
14.根据权利要求9-13任一项的药物，其特征在于药物形式是鼻喷雾或滴鼻剂或乳剂或糊剂或霜剂或凝胶。
15.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗胆碱能药呈现的日剂量为5至500μg/天，优选15至300μg/天。
16.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗胆碱能药呈现的日剂量为5至100μg/天。
17.根据权利要求9-13任一项的药物，其中抗组胺药呈现的日剂量为140至1120μg/天，优选280至560μg/天。
18.根据权利要求9-13任一项的药物，其中皮质类固醇呈现的日剂量为100至800μg/天，优选200至400μg/天。
19.根据权利要求9-13任一项的药物，其中PDE4抑制剂呈现的日剂量为200至2000μg/天，优选400至1000μg/天。
全文摘要
本发明提供了包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶4抑制剂或局部皮质类固醇的新组合，用于治疗各种起源的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。
文档编号A61K31/573GK1913882SQ200580004043
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年2月6日
发明者J·茂斯, U·佩特佐德, I·泽勒尼, T·霍夫曼, M·维因伽特 申请人:Meda制药有限及两合公司
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