抗癌疗法的制作方法
专利名称：抗癌疗法的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及治疗癌症的方法。具体地，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括单独施用葡膦酰胺(glufosfamide)或者与另一种抗癌剂联合施用。
背景技术：
[3]“癌症”一般地指一组含多于100种疾病的疾病组之一，这些疾病由可以扩散到相邻组织或者机体其它部分的细胞的不可控和异常生长导致。癌细胞可以形成实体瘤，其中所述的癌细胞被聚集一起，或以分散的细胞存在，如在白血病中。正常的细胞分裂(繁殖)直至达到成熟，然后仅在必须取代受损细胞或死亡细胞时分裂。癌细胞经常被称为“恶性的”，因为它们不断分裂，最后挤出周围的细胞并扩散到机体的其它部分。癌细胞从一个器官扩散到另一个器官或者从机体的一部分扩散到另一部分的趋势将它们与良性肿瘤细胞区别开，良性肿瘤过度生长但不扩散到机体的其它器官或部分。恶性癌细胞通过血流或淋巴系统最终转移和扩散到机体的其它部分，在该部分增殖并形成新的肿瘤。这类肿瘤进展使癌症成为致死性的疾病。尽管在癌症的诊断和治疗上已有了巨大的进步，但每年仍有许多人死于癌症，他们的死亡通常因为转移和耐受传统疗法的癌。对于以前接受过过化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤(例如化疗难治性癌症)，目前的治疗方法是不够的。在接受化疗后复发的晚期恶性肿瘤病人中，治愈性疗法是不可能的。
在本技术领域，需要对于以前接受过化学治疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的改进的治疗方法。本发明陈述了这些需要并提供了治疗癌症的方法。
发明概述[5]本发明一般地涉及治疗癌症的方法。具体地，本发明涉及单独施用葡膦酰胺或者联合另一种抗癌剂给药，用于癌症治疗。进一步，本发明提供了以前接受过化学治疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的治疗方法。
在第一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨(gemcitabine)于需要此治疗的对象。多种的癌症可以通过此方法治疗，例如，胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌和类似癌症。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；或大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4或多于4个剂量周期施用，其中每个周期是7周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是3周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是4周的周期。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；
b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4或多于4个剂量周期在第1、2、3、5、6和7周施用，其中每个剂量周期是7周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期在第1、2和3周施用，其中每个剂量周期是4周的周期。吉西他滨在施用葡膦酰胺的前一天、后一天或者同一天施用。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时施用。
在第二方面，本发明提供了一种治疗方法，其包括向需要治疗以前接受过化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的对象施用葡膦酰胺。一方面，本发明提供了吉西他滨难治性胰腺癌的治疗方法。
另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括联合葡膦酰胺或者联合葡膦酰胺和吉西他滨施用一种具有抗肿瘤活性的试剂，例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)、伊立替康(irinotecan)、依沙替康(exatecan)、培美曲塞(pemetrexed)或顺铂(cisplatin)。
发明祥述[13]在本发明的一方面，葡膦酰胺和吉西他滨被联合施用于需要治疗癌症的对象。多种癌症可以通过此方法治疗。可以通过此方法治疗的癌症的一个实施例是胰腺癌。具有抗肿瘤活性的第三制剂，例如贝伐珠单抗；拓扑异构酶I抑制剂如，伊立替康和依沙替康；抗叶酸制剂(antifolates)如，甲氨蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、洛美曲索(lometrexol)和培美曲塞；或基于铂的抗肿瘤制剂，例如，卡铂(carboplatin)和顺铂，可以与葡膦酰胺和吉西他滨联合施用。
在本发明的一方面，葡膦酰胺和贝伐珠单抗被联合施用于需要治疗癌症的对象。多种癌症可以通过此方法治疗。可以通过此方法治疗的癌症的一个实施例是结肠直肠癌。
在本发明的一方面，葡膦酰胺和另一抗癌剂被联合施用于需要治疗癌症的对象，该抗癌剂选自拓扑异构酶I抑制剂如，伊立替康和依沙替康；抗叶酸制剂如，甲氨蝶呤、雷替曲塞、洛美曲索和培美曲塞；或基于铂的抗肿瘤制剂，例如，卡铂和顺铂。
在本发明的一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗乳癌的对象。在本发明的另一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗结肠直肠癌的对象。在本发明的另一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗吉西他滨难治性胰腺癌的对象。对于上述的乳癌、结肠直肠癌和吉西他滨难治性胰腺癌的治疗，葡膦酰胺以单一制剂施用(即，不与另一种抗肿瘤制剂或另一种抗癌剂联合)。
本发明所使用的葡膦酰胺、吉西他滨、贝伐珠单抗、伊立替康、依沙替康、培美曲塞或顺铂，可以以任何治疗上有效的剂量施用，例如与临床上常规使用的那些剂量相当的剂量。已知的和被认可的抗肿瘤制剂的具体给药方案(例如，推荐的有效剂量)对于医师是已知的并被提供，例如，在PHYSICIANS′DESK REFERENCE，2003，57th Ed.，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J；Goodman & Gilman′sTHE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 2001，10thEdition，McGraw-Hill，New York中发现的产品说明书里；和/或可以从联邦药物管理局(Federal Drug Administration)获得和/或在医学文献中被讨论。
一方面，本发明提供了一种治疗方法，其中葡膦酰胺，根据被发现的对于治疗特别有效的日程表或给药方案，单独给药或与另一种抗癌制剂联合给药。
给药方案[19]将被认可的是，癌症的化学疗法有时包括一种药物施用的多“轮”或“剂量周期”，其中每一周期包括根据特定的日程表一次或多次施用该药物。一个周期通常(但非必须)按周计算，可以是，例如，为期1、2、3、4、5、6、7或8周。在一些实施方案中，一个周期长于8周。例如，化疗药物可以被施用1到8个剂量周期，或更长的时期。在一些实施方案中，剂量周期是三周的周期、四周的周期或七周的周期。在一个剂量周期里，药物根据特定的日程表被施用，例如，每日一次；每周一次；以连续日或非连续日一周多次；每个周期一次；每个周期多次例如每三周三个连续日；等等。当超过一种药物(例如两种药物)被施用于对象时，每一种可以根据上面说明的其本身的日程表(例如，每周一次；每三周一次；等等)被施用。清楚的是，药物的施用，即使是那些以不同周期施用的药物，可以被协调，以至于两者药物至少在一些时间里被同一天施用或，可以选择地，以至于这些药物至少在一些时间里在连续日里被施用。
在葡膦酰胺和吉西他滨(或另一种药物)被联合施用的治疗方案中，它们可以以任意次序施用。在一些实施方案中，葡膦酰胺在施用吉西他滨的前一天、后一天或同一天施用。在一些实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用；并且吉西他滨在施用葡膦酰胺之前、同时或之后开始施用。在一些实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用吉西他滨(例如，施用将开始)。可以理解的是，医师确定的其它日程表可以被使用。
在多个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期被施用于需要治疗癌症的对象，其中每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；或大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4或多于4个剂量周期施用，其中每个周期是7周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是3周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是4周的周期。如上下文中所使用，“1-6小时的输注时间(infusion period)”包括大约1、大约2、大约3、大约4、大约5和大约6小时的输注时间。
在多个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4或多于4个剂量周期在第1、2、3、5、6和7周施用，其中每个剂量周期是7周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期在第1、2和3周施用，其中每个剂量周期是4周的周期。吉西他滨在施用葡膦酰胺的前一天、后一天或者同一天施用。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时施用。
正如在本技术领域所理解的，如果观察到毒性，或为病人的方便起见，用癌症治疗药物的治疗可以被暂时停止，而不背离本发明的范围，然后重新开始。
联合施用[26]当两种或三种药物作为相同疗程的部分施用时，这些药物被“联合”施用于对象。一个疗程指药物的联合施用，该药物被医学专业人员认为将附加地、补充地、协同地共同起作用，或者另外产生比施用单一药物的预期结果更有利的结果。一个疗程可以是一天或多天，但更经常延续若干周。
因此，联合施用的一个例子是施用葡膦酰胺，其从第一天开始，每三周一次，为期1到8个三周的周期，和施用吉西他滨，其在一个七周的周期里在第1、2、3、4、5、6和7周每周一次，为期一个或更多的七周周期。在一个实施方案中，吉西他滨的施用在第一天，第-1天(第1天的前一天)，第2天或另一天开始，和葡膦酰胺的施用一样。另一个联合施用的例子是施用葡膦酰胺，其在一个四周的周期里从第1周(在第1天)开始，每四周一次，为期1到8个四周的周期，和施用吉西他滨，其在一个四周的周期里在第1、2和3周(在第1、8和15天)里，为期1到8个四周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
当两种药物被联合施用，多种日程表可以使用。在一种情况下，作为例子并且无限制，在施用药物2之前药物1首先被施用，并且在施用药物2的整个过程中继续药物1治疗；可选地，药物1在药物2治疗的起始或完成之后施用；可选地，药物1与其它癌症治疗的起始同时期地首先被施用。正如上下文所使用的，“同时期地”指两种药物在同一天或者在连续日被施用。
尽管原则上某些药物可以共同配制，但一般地它们以单独的组分施用。类似地，尽管某些药物可以同时施用，但更经常地(尤其是对于通过输注施用的药物)药物在同一天的不同时间，在连续日，或根据另一个日程表施用。例如，在一个实施方案中，在一个四周的周期里从第1天开始，葡膦酰胺在4小时的输注时间内被施用，，每四周一次，和在四周的周期的第1、8和15天，吉西他滨在30分钟的输注时间内被施用，持续1到8个四周的周期。在第1天，吉西他滨在施用葡膦酰胺30分钟后施用。
在本发明的一些实施方案中，葡膦酰胺作为“单一的制剂”施用，即，不与另一种抗肿瘤药“联合”施用。例如，施用葡膦酰胺以治疗晚期和/或以前接受化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤。在一个实施方案中，本发明提供了一种葡膦酰胺的施用方法，该方法用于治疗以前不曾用化疗治疗的局部晚期不可切除的或转移性的胰腺腺癌。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌的葡膦酰胺施用方法。
癌症[31]本发明的方法可以被用于治疗任何癌症，包括但不限于乳癌、胰腺癌、结肠和/或直肠癌、白血病、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头部和颈部癌、胃癌、支气管癌、肾癌，基底细胞癌，溃疡状和乳头状两种类型的鳞状细胞癌，转移性皮肤癌，骨肉瘤，尤文氏肉瘤(Ewing′s Sarcoma)，veticulum细胞肉瘤，骨髓瘤，巨细胞瘤，小细胞肺肿瘤，胰岛细胞癌，原发性脑瘤，急性和慢性淋巴细胞瘤和粒细胞瘤，毛细胞瘤，腺瘤，增生，髓样癌，嗜铬细胞瘤，粘膜神经瘤，肠内神经节细胞瘤，增生性角膜神经瘤，类马伐氏症候群瘤(marfanoid habitus tumor)，肾母细胞瘤，精原细胞瘤，卵巢瘤，平滑肌瘤，子宫颈异常和原位癌，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，软组织肉瘤，恶性类癌瘤，局部皮肤病变，蕈样肉芽肿，横纹肌肉瘤，卡波西肉瘤，成骨和其它肉瘤，恶性高钙血症，肾细胞瘤，真性红细胞增多症(polycythermia vera)，腺癌，胶质母细胞瘤，白血病，淋巴瘤，恶性黑素瘤，和表皮样癌。
本发明的某些治疗方案特别地适合胰腺癌、乳癌或结肠直肠癌的治疗，正如上面所提到的。因此，在本发明的某些实施方案中，施用治疗的对象具有结肠直肠癌或转移性结肠直肠癌。结肠直肠癌或转移性结肠直肠癌目前通过放疗、手术和/或化疗(例如，施用氟尿嘧啶)治疗。
在本发明的某些实施方案中，施用治疗的对象患有乳癌。乳癌通常通过手术、放疗、化疗和激素疗法的不同组合治疗。
在本发明的某些方案中，施用治疗的对象患有胰腺癌。在胰腺癌中，化疗难治性胰腺癌，例如用吉西他滨治疗难治的胰腺癌(参见，例如，Araneo et al.，2003，Cancer Invest.21489-96；Kozuch et al.，2001，The Oncologist 6488-95；Noble and Goa，1997，Drugs 54447-72N；Stephens et al.，1998，Oncol.Nurs.Forum 2587-93；Burris and Storniolo，1997，Eur.J.Cancer 33Suppl 1S18-22；Rothenberg et al.，1996，Ann.Oncol.7347-53)可以使用此处公开的方法治疗，例如，通过施用葡膦酰胺。血清碳水化合物19-9据报道可以是评价在胰腺癌中对于吉西他滨治疗的反应的一种有用标记物(Ziske et al.，2003，Br.J.Cancer 891413-17)。在一个实施方案中，对于癌症葡膦酰胺治疗的反应，其中葡膦酰胺作为单一的试剂或与另一种抗癌剂联合施用，通过测量治疗期间的对象的血清碳水化合物19-9的水平来表征。
对象[35]正如此处使用的，“对象”是需要治疗癌症的哺乳动物。一般地，所述对象是人类癌症病人。在本发明的一些实施方案中，所述对象可以是非人类哺乳动物例如非人类灵长类动物，用于模型系统的动物(例如，用于药剂筛选、表征和评价的动物例如小鼠和大鼠)和其它哺乳动物。
治疗[36]正如此处使用的，并且在本技术领域中被很好地理解的，“治疗”是用于获得有益的或期望的医疗效果，包括临床效果的方法。对于本发明的目的，有益的或期望的临床效果包括，但不限于，一种或多种症状的缓解或改善，疾病范围的减少，稳定的(例如，未恶化)疾病状态，阻止疾病扩散，延缓或减慢疾病进展，疾病状态的改善或减轻，和缓解(部分或是全部)，其无论是可检测的或是不可检测的。“治疗”也可以指延长存活，这是与如果不接受治疗或者如果接受不同的治疗的预期存活相比而言的。
化疗剂[37]下面的部分描述了用于本发明多种实施方案的药物。由于这些药物都是熟知的，仅提供简短的描述。在这部分引用的出版物目的在于说明药物的各方面，以有利于实施者；然而，在本部分或本公开的其它部分中对特定出版物的引用不意欲于在任何方面限制本发明，包括有关剂量，联合和适应症。
葡膦酰胺[38]抗肿瘤药物葡膦酰胺(β-D-葡萄糖基-异环磷酰胺氮芥(mustard)；glc-IPM)是一种用于治疗癌症的烷化剂(参见并入此处作为参考的美国专利5,622,936和Niculescu-Duvaz，2002，Curr Opin Investig Drugs 31527-32)。烷化部分(异磷酰胺氮芥，IPM)被糖苷连接于β-D-葡萄糖，葡膦酰胺的细胞摄取可以由葡萄糖的钠依赖性跨膜转运蛋白介导(Briasoulis et al.，2000，J Clin Oncol 183535-44)。在II期临床研究中，葡膦酰胺已被施用于接受第一线(first line)治疗的胰腺癌病人和接受第二线(second line)化疗的非小细胞肺癌病人，以及成胶质细胞瘤、乳癌和结肠癌病人(参见Niculescu-Duvaz，2002，supra)。葡膦酰胺通过常规静脉施用；考虑到在本发明的实践中其它施用路径也可以被使用，例如鞘内(intrathecal)施用，瘤体内注射，口服或者其它。葡膦酰胺可以以临床上常规使用的那些剂量类似的剂量施用(参见Niculescu-Duvaz，2002，supra)。在优选的实施方案中，葡膦酰胺可以如本文中其它处所述而被施用。
吉西他滨[39]吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟-胞嘧啶，也已知为1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖)是一种干扰细胞复制过程的核苷类似物。参见美国专利4,808,614和5,464,826，每一个被引用于此作为参考。盐酸吉西他滨(GemzarTM；Lilly)已被用于非小细胞肺癌和胰腺癌病人的治疗。盐酸吉西他滨被常规地配置成无菌溶液并且通过静脉输注施用。其它的盐形式，例如，一磷酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐易于制备，如果希望，可以被使用。考虑到可以使用其它施用路径，包括瘤体内注射、鞘内施用或其它。在优选的实施例中，吉西他滨可以如本文中其它处所述而被施用。
贝伐珠单抗[40]贝伐珠单抗(AvastinTM；Genentech)是一种抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，其作为抗血管发生剂已被开发，用于治疗癌症例如结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳癌和其它实体瘤。参见Salgaller，2003，Curr Opin Mol Ther，5657-67和PCT申请WO 96/30046，和WO98/45331.用于本发明的贝伐珠单抗可以以临床上常规使用的那些剂量类似的剂量施用(参见，例如，Yang，2003，N.Eng.J Med.，349419-21和Cobleigh et al.，2003，Semin Oncol.30(5 Suppl 16)117-24.)伊立替康[41]伊立替康(CPT-11，Camptosar；Pharmacia & Upjohn)是一种抑制拓扑异构酶I的植物碱喜树碱的半合成衍生物。它已被开发成治疗结肠直肠癌的抗癌药物。伊立替康可以以临床上常规使用的那些剂量相当的剂量施用。例如，且没有限制，病人可以以每3周一次90分钟输注接受Camptosar。对于大多数病人起始剂量可以是350mg/m2，但对于70岁年纪或更年老的病人可以将剂量降低到300mg/m2。Camptosar可以根据每周的剂量安排以125mg/m2开始施用。可以给予所述剂量约2到4周，每7周重复疗程。参见http//www.meds.com/colon/camptosar/treatment.html.也可参见Rothenberg et al.，1996，J Clin Oncol.141128-35.
依沙替康[42]甲磺酸依沙替康(Exatecan mesylate)(DX-8951f；DaiichiPharmaceutical Co.)是一种抑制拓扑异构酶I的植物碱喜树碱的水溶性类似物。甲磺酸依沙替康已被开发成治疗非小细胞肺癌，卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌和乳癌的治疗剂。对于癌症治疗，甲磺酸依沙替康的各种剂量和施用已被描述。参见，例如，Verschraegen et al，2004，CancerChemother Pharmacol.531-7；Esteva et al.，2003，Cancer 98900-7；Braybrooke et al.，2003，Lung Cancer，41215-9；Royce et al.，2004，InvestNew Drugs.2253-61.
培美曲塞[43]培美曲塞(Alimta)是一种抗叶酸剂，其抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨脒核糖核苷酸和氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。培美曲塞具有体外抗胰腺癌细胞系活性，并且在晚期胰腺癌病人上已显示出活性。参见Kindler，2002，Semin Oncol.2949-53和Adjei，2003，Expert Rev Anticancer Ther.3145-56.
顺铂[44]顺铂(顺-二胺二氯化铂(II))是一种二价无机水溶性铂，其含有具广谱活性的作为抗肿瘤剂的复合物(参见Go and Adjei，1999，JClin Oncol.17409-22)。
本发明已在前述部分中详细描述，下面的实施例被提供以说明，但不是限制，本发明的某些方面。
实施例1
葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[46]葡膦酰胺和吉西他滨每日被联合施用于雌性NMRI nu/nu小鼠，持续7天，其中所述小鼠带有来自于HS766-T或As-PC-1人胰腺癌细胞的肿瘤。7个连续日每日一次对小鼠施用赋形剂对照(0.9％氯化钠溶液，静脉注射)、吉西他滨(腹腔注射)、葡膦酰胺(静脉注射)或吉西他滨/葡膦酰胺联合的剂量。在整个研究中，1.25mg/kg被作为吉西他滨的标准剂量使用。
在HS766-T肿瘤模型中，与单独施用吉西他滨或赋形剂对照组相比，施用10mg/kg的葡膦酰胺导致肿瘤生长的起始的显著延迟。吉西他滨单独治疗对肿瘤进展仅有少量的抑制效应。与单独施用葡膦酰胺治疗相比，在研究期结束时(第42天)，联合施用10mg/kg葡膦酰胺和1.25mg/kg吉西他滨导致受试动物的肿瘤大小在统计学上显著(P＝0.009)减小。在As-PC-1肿瘤模型中，葡膦酰胺和吉西他滨的给药方案，无论单独或联合，都对肿瘤生长无明显的抑制效应。这些结果证明了HS766-T肿瘤模型对葡膦酰胺和吉西他滨的联合施用敏感。
实施例2葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[48]葡膦酰胺和吉西他滨的联合被施用于裸鼠，其含有来自于MiPaca2型人胰腺癌细胞的肿瘤。以下面的表1(10小鼠/组)所列出的剂量对小鼠施用赋形剂对照、葡膦酰胺、吉西他滨或葡膦酰胺/吉西他滨联合。每日静脉注射施用葡膦酰胺，持续14天(第1-4和7-12组)。每周一次以300mg/kg腹腔注射施用吉西他滨，持续3周(第6和10-12组)。每周两次以150mg/kg腹腔注射施用吉西他滨，持续3周(第5和7-9组)。
表1
*＝赋形剂[49]第3和4组导致肿瘤大小适度的减小。在第6组中观察到肿瘤大小减小大约50％。第10组相当于第6组。第11和12组证明了比第6组更大的肿瘤大小的减小(第12组似乎有毒性)。吉西他滨在150mg/kg(第5、7-9组)导致动物的迅速死亡。这些结果证明了葡膦酰胺和吉西他滨的联合施用导致了动物中肿瘤减小。
实施例3在晚期实体瘤和胰腺腺癌中葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[50]下面的预示性实施例被提供以说明用葡膦酰胺和吉西他滨联合疗法的癌症治疗。一项临床研究被进行以评价安全性和证明与吉西他滨联合的葡膦酰胺的效应。联合施用时葡膦酰胺(包括异磷酰胺氮芥，IPM)和吉西他滨(包括dFdU)的药物动力学参数也被评价。
进行多中心(multi-center)研究，其中对象被分成两组(i)具有以前接受过治疗的局部晚期和/或转移性实体瘤或无可获得的有效标准治疗的对象(组I)；和(ii)具有以前未接受过化疗的晚期/转移性胰腺腺癌的对象(组II)。这些对象被分配到同龄组中。
对于每个对象本研究总的持续时间达到29周，包括剂量给药前达到3周(筛选期)。治疗持续时间为8周，其中葡膦酰胺在每个4周的周期的第一天施用，吉西他滨在每个4周的周期的第1、8和15天施用。葡膦酰胺(1500，2500，3500和4500mg/m2，一个同龄组在一个剂量水平)在每个周期的第一天每四周一次静脉施用持续4小时。剂量的四分之一在开始30分钟内施用。剩余的四分之三剂量在随后的3个半小时内施用。吉西他滨(1000mg/m2)在每个4周周期的第1、8和15天每周静脉施用30分钟。在每个周期的第一天，吉西他滨在葡膦酰胺输注完成30分钟后开始输注。两个周期后在具有稳定的病情或者完全或部分反应的对象中，治疗被任选地延长多达4个额外4周周期的时间。这些剂量日程表如以下的表2所示表2
重要的体征、心电图、临床实验室测试结果和负面事件被用来评价安全性。肿瘤评价，包括计算机体层摄影(CT)扫描，是在基线和对象处于研究中时每8周进行。药物动力学参数通过给药后在特定的时间间隔得到的葡膦酰胺和吉西他滨的血浆浓度测定。从每一对象采集系列血液样品以测定葡膦酰胺/IPM(在周期1和2的第一天在葡膦酰胺输注开始后的0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、4.25、4.5、5、6、8、12、16和24小时)和吉西他滨/dFdU(在周期1和2的第1和8天在吉西他滨输注开始后的15、30、40、50分钟和1、1.5、3.5、7.5、11.5和19.5小时)的血浆浓度。分析血液样品的葡膦酰胺和吉西他滨的水平。用于功效分析的所有统计学试验和安全性数据都是双侧的，在0.05的显著性水平下进行并计算90％的置信区间。
对于每个对象计算出下面的葡膦酰胺/IPM和吉西他滨/dFdU的药物动力学参数达到最大浓度的时间(Tmax)；观察到的浓度的最大峰值(Cmax)；在末期中log浓度与时间曲线的线性回归的斜率的大小(Kel)；半衰期，计算为ln(2)/Kel(T1/2)；从0时到最后可定量浓度时刻(LQCT)的浓度-时间曲线下面积(AUClast)，其中LQCT是绘制具有可定量浓度的最后样品的时刻；从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC)，使用线性梯形法则(linear trapezoidal rules)以AUClast+CLQCT/Kel计算；清除率(Cl)以剂量除以AUC计算(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)；表观稳态分布容积(Apparent steady-state volumeof distribution)(Vss)，以剂量乘以AUMC/AUC2计算，其中AUMC为血浆浓度时间曲线第一时刻下的面积(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)；后分布期(post-distributive phase)的表观分布容积(Vβ)以Cl与末端清除率常数，Kel(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)的比率计算。对于每个对象，剂量调节的AUC和Cmax通过将AUC和Cmax除以剂量计算。评价效应结果如反应速率，反应持续时间，无进展存活(progression-freesurvival)，胰腺癌对象的总体存活(6-和12-月存活和血清中碳水化合物19-9的变化)所确定。葡膦酰胺与吉西他滨的联合治疗比吉西他滨作为单一试剂的治疗有所改进。
实施例4吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌的葡膦酰胺疗法[55]下面的预示性实施例被提供以说明采用葡膦酰胺疗法对吉西他滨难治性胰腺癌的治疗。一项多中心、随机和开放性(open-label)研究被进行以评价安全性和葡膦酰胺在吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌对象中的效应，如通过与最佳支持性护理相比的总体存活所测量。
对象被分为2组，每个治疗组150个对象(i)葡膦酰胺治疗组(组I)和(ii)最佳支持性护理组(BSC，组II)。组I的对象施用葡膦酰胺持续达到51周。葡膦酰胺以4500mg/m2每3周一次静脉施用持续6小时，达到17次剂量。剂量的四分之一在30分钟内被输注，剩余的剂量在随后的五个半小时内输注。对象可以接受姑息性放射治疗，但不在一个剂量葡膦酰胺的±48小时之内。为评价葡膦酰胺治疗的效应，组II的对象不施用任何具抗肿瘤效应的药物治疗例如，化疗或其它系统性细胞毒素/细胞抑制疗法(systemic cytotoxic/cytostatic therapies)。然而，其它适宜的支持性措施和不具有抗肿瘤效应的伴随药物治疗，例如止痛剂、抗生素、输血、造血集落刺激因子(作为治疗但不作为预防)、促红细胞生成素、用于食欲刺激的甲地孕酮乙酸酯，在适宜时被施用。组I中的对象也接受最佳支持性护理。这个剂量日程表如下面的表3所示表3
在基线上和在第一个24周内每6周和此后每9周进行肿瘤评价直到疾病进展被证明。在周期1和2期间从组I的对象收集药物动力学样品。对于葡膦酰胺/IPM的血浆浓度的血液样品，在周期1和2的第1天的下述的时期从组I的对象中在下述的时间点收集预剂量(predose)和紧邻葡膦酰胺输注完成之前。另外的药物动力学参数从组I中的一个24个对象的子集中测量(AUC，Cmax，和葡膦酰胺/IPM的T1/2)。血液样品在周期1和2的第1天的下述时间从所述子集中收集预剂量、在葡膦酰胺输注开始后的0.5(输注速率改变之前即刻)1、3、6(葡膦酰胺输注完成之前即刻)、6.25、6.5、7、8、10、16、24小时。
对于24对象的子集中的每一对象，计算出葡膦酰胺/IPM的药物动力学参数(如在上面的实施例3中所描述)(周期1和2的第1天)。基于与最佳支持性护理相比的反应速率(完全反应和部分反应)、反应持续时间、无进展存活、6个月和12个月存活、VAS疼痛评分(painscore)的变化和血清碳水化合物19-9反应评价效力结果。与最佳支持性护理相比，葡膦酰胺治疗的吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌对象的总体存活得到改进。
等价内容和作为参考并入的内容[59]尽管本发明参照其具体实施方案被描述，但本领域的技术人员应该理解，可以进行各种变化和进行等价替换而不背离本发明的范围。而且，可以进行许多修饰以适应特定的环境、材料、物质组合物、程序、处理步骤或多步骤，以达到本发明提供的益处而不背离本发明的范围。所有这样的修饰意欲为在附于此处的权利要求的范围之内。
此处引用的所有出版物和专利文件被并入此处作为参考，就像指明这种出版物或文件的每一个被具体地和单独地并入此处作为参考。出版物和专利文件的引用不意欲于作为任何这类文件为相关现有技术的指示，也不构成对于相同的这类文件的内容或日期的任何承认。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要癌症治疗的对象。
2.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是局部晚期和/或转移性实体瘤。
3.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
4.权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
5.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在一个七周剂量周期里以每周一次施用，其中所述的施用持续一个或更多个七周周期，并且其中每个周期包括输注如下的葡膦酰胺a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
6.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在四周周期的第1、2和3周施用，持续一个或更多个四周周期，并且其中每个周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
7.权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述周期包括输注大约1.5到大约4.5g/m2范围内的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每四周一次。
8.权利要求7所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用。
9.权利要求10所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
10.一种治疗局部晚期和/或晚期转移性晚期实体瘤的方法，其包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要该治疗的对象，其中葡膦酰胺以一个或更多剂量周期施用，每个周期包括a)输注如下范围内的葡膦酰胺大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次；和b)输注大约1000mg/m2吉西他滨，输注时间是大约30分钟。
11.一种治疗胰腺癌的方法，其包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要该治疗的对象，其中葡膦酰胺以一个或更多剂量周期施用，每个周期包括a)输注如下范围内的葡膦酰胺大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次；和b)输注大约1000mg/m2吉西他滨，输注时间是大约30分钟。
12.权利要求10或权利要求11所述的方法，其中每个周期包括输注大约1.5到大约4.5g/m2范围内的葡膦酰胺，，输注时间是1-6小时，每四周一次。
13.权利要求12所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用。
14.权利要求13所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
15.权利要求14所述的方法，其中每次葡膦酰胺以每四周一次输注，范围是大约1.5到大约4.5g/m2，，输注时间是4小时，并且吉西他滨在施用葡膦酰胺30分钟后施用。
16.一种治疗方法，包括施用葡膦酰胺于需要治疗化疗难治性胰腺癌的对象。
17.一种治疗方法，包括施用葡膦酰胺于需要治疗吉西他滨难治性胰腺癌的对象。
18.权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或多个剂量周期施用，每个周期输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
19.一种治疗吉西他滨难治性胰腺癌的方法，其包括施用葡膦酰胺于需要该治疗的对象，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个周期包括输注大约1.5到大约6.0g/m2范围内的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每三周一次。
20.权利要求19所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个周期包括输注大约4.5g/m2的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每三周一次。
全文摘要
癌症治疗的方法被描述。特别地，癌症治疗的方法包括单独或联合另一种抗癌剂施用葡膦酰胺被公开。
文档编号A61K31/70GK1917885SQ200580004102
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月6日
发明者G·蒂德马什 申请人:施瑞修德制药公司
技术领域：
本发明一般地涉及治疗癌症的方法。具体地，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括单独施用葡膦酰胺(glufosfamide)或者与另一种抗癌剂联合施用。
背景技术：
[3]“癌症”一般地指一组含多于100种疾病的疾病组之一，这些疾病由可以扩散到相邻组织或者机体其它部分的细胞的不可控和异常生长导致。癌细胞可以形成实体瘤，其中所述的癌细胞被聚集一起，或以分散的细胞存在，如在白血病中。正常的细胞分裂(繁殖)直至达到成熟，然后仅在必须取代受损细胞或死亡细胞时分裂。癌细胞经常被称为“恶性的”，因为它们不断分裂，最后挤出周围的细胞并扩散到机体的其它部分。癌细胞从一个器官扩散到另一个器官或者从机体的一部分扩散到另一部分的趋势将它们与良性肿瘤细胞区别开，良性肿瘤过度生长但不扩散到机体的其它器官或部分。恶性癌细胞通过血流或淋巴系统最终转移和扩散到机体的其它部分，在该部分增殖并形成新的肿瘤。这类肿瘤进展使癌症成为致死性的疾病。尽管在癌症的诊断和治疗上已有了巨大的进步，但每年仍有许多人死于癌症，他们的死亡通常因为转移和耐受传统疗法的癌。对于以前接受过过化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤(例如化疗难治性癌症)，目前的治疗方法是不够的。在接受化疗后复发的晚期恶性肿瘤病人中，治愈性疗法是不可能的。
在本技术领域，需要对于以前接受过化学治疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的改进的治疗方法。本发明陈述了这些需要并提供了治疗癌症的方法。
发明概述[5]本发明一般地涉及治疗癌症的方法。具体地，本发明涉及单独施用葡膦酰胺或者联合另一种抗癌剂给药，用于癌症治疗。进一步，本发明提供了以前接受过化学治疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的治疗方法。
在第一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨(gemcitabine)于需要此治疗的对象。多种的癌症可以通过此方法治疗，例如，胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌和类似癌症。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；或大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4或多于4个剂量周期施用，其中每个周期是7周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是3周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是4周的周期。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；
b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4或多于4个剂量周期在第1、2、3、5、6和7周施用，其中每个剂量周期是7周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期在第1、2和3周施用，其中每个剂量周期是4周的周期。吉西他滨在施用葡膦酰胺的前一天、后一天或者同一天施用。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时施用。
在第二方面，本发明提供了一种治疗方法，其包括向需要治疗以前接受过化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤的对象施用葡膦酰胺。一方面，本发明提供了吉西他滨难治性胰腺癌的治疗方法。
另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括联合葡膦酰胺或者联合葡膦酰胺和吉西他滨施用一种具有抗肿瘤活性的试剂，例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)、伊立替康(irinotecan)、依沙替康(exatecan)、培美曲塞(pemetrexed)或顺铂(cisplatin)。
发明祥述[13]在本发明的一方面，葡膦酰胺和吉西他滨被联合施用于需要治疗癌症的对象。多种癌症可以通过此方法治疗。可以通过此方法治疗的癌症的一个实施例是胰腺癌。具有抗肿瘤活性的第三制剂，例如贝伐珠单抗；拓扑异构酶I抑制剂如，伊立替康和依沙替康；抗叶酸制剂(antifolates)如，甲氨蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、洛美曲索(lometrexol)和培美曲塞；或基于铂的抗肿瘤制剂，例如，卡铂(carboplatin)和顺铂，可以与葡膦酰胺和吉西他滨联合施用。
在本发明的一方面，葡膦酰胺和贝伐珠单抗被联合施用于需要治疗癌症的对象。多种癌症可以通过此方法治疗。可以通过此方法治疗的癌症的一个实施例是结肠直肠癌。
在本发明的一方面，葡膦酰胺和另一抗癌剂被联合施用于需要治疗癌症的对象，该抗癌剂选自拓扑异构酶I抑制剂如，伊立替康和依沙替康；抗叶酸制剂如，甲氨蝶呤、雷替曲塞、洛美曲索和培美曲塞；或基于铂的抗肿瘤制剂，例如，卡铂和顺铂。
在本发明的一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗乳癌的对象。在本发明的另一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗结肠直肠癌的对象。在本发明的另一方面，葡膦酰胺被施用于需要治疗吉西他滨难治性胰腺癌的对象。对于上述的乳癌、结肠直肠癌和吉西他滨难治性胰腺癌的治疗，葡膦酰胺以单一制剂施用(即，不与另一种抗肿瘤制剂或另一种抗癌剂联合)。
本发明所使用的葡膦酰胺、吉西他滨、贝伐珠单抗、伊立替康、依沙替康、培美曲塞或顺铂，可以以任何治疗上有效的剂量施用，例如与临床上常规使用的那些剂量相当的剂量。已知的和被认可的抗肿瘤制剂的具体给药方案(例如，推荐的有效剂量)对于医师是已知的并被提供，例如，在PHYSICIANS′DESK REFERENCE，2003，57th Ed.，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J；Goodman & Gilman′sTHE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 2001，10thEdition，McGraw-Hill，New York中发现的产品说明书里；和/或可以从联邦药物管理局(Federal Drug Administration)获得和/或在医学文献中被讨论。
一方面，本发明提供了一种治疗方法，其中葡膦酰胺，根据被发现的对于治疗特别有效的日程表或给药方案，单独给药或与另一种抗癌制剂联合给药。
给药方案[19]将被认可的是，癌症的化学疗法有时包括一种药物施用的多“轮”或“剂量周期”，其中每一周期包括根据特定的日程表一次或多次施用该药物。一个周期通常(但非必须)按周计算，可以是，例如，为期1、2、3、4、5、6、7或8周。在一些实施方案中，一个周期长于8周。例如，化疗药物可以被施用1到8个剂量周期，或更长的时期。在一些实施方案中，剂量周期是三周的周期、四周的周期或七周的周期。在一个剂量周期里，药物根据特定的日程表被施用，例如，每日一次；每周一次；以连续日或非连续日一周多次；每个周期一次；每个周期多次例如每三周三个连续日；等等。当超过一种药物(例如两种药物)被施用于对象时，每一种可以根据上面说明的其本身的日程表(例如，每周一次；每三周一次；等等)被施用。清楚的是，药物的施用，即使是那些以不同周期施用的药物，可以被协调，以至于两者药物至少在一些时间里被同一天施用或，可以选择地，以至于这些药物至少在一些时间里在连续日里被施用。
在葡膦酰胺和吉西他滨(或另一种药物)被联合施用的治疗方案中，它们可以以任意次序施用。在一些实施方案中，葡膦酰胺在施用吉西他滨的前一天、后一天或同一天施用。在一些实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用；并且吉西他滨在施用葡膦酰胺之前、同时或之后开始施用。在一些实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用吉西他滨(例如，施用将开始)。可以理解的是，医师确定的其它日程表可以被使用。
在多个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期被施用于需要治疗癌症的对象，其中每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；或大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4或多于4个剂量周期施用，其中每个周期是7周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是3周的周期。在一个实施方案中，葡膦酰胺以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期施用，其中每个周期是4周的周期。如上下文中所使用，“1-6小时的输注时间(infusion period)”包括大约1、大约2、大约3、大约4、大约5和大约6小时的输注时间。
在多个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4或多于4个剂量周期在第1、2、3、5、6和7周施用，其中每个剂量周期是7周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨以1、2、3、4、5、6或多于6个剂量周期在第1、2和3周施用，其中每个剂量周期是4周的周期。吉西他滨在施用葡膦酰胺的前一天、后一天或者同一天施用。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时施用。
正如在本技术领域所理解的，如果观察到毒性，或为病人的方便起见，用癌症治疗药物的治疗可以被暂时停止，而不背离本发明的范围，然后重新开始。
联合施用[26]当两种或三种药物作为相同疗程的部分施用时，这些药物被“联合”施用于对象。一个疗程指药物的联合施用，该药物被医学专业人员认为将附加地、补充地、协同地共同起作用，或者另外产生比施用单一药物的预期结果更有利的结果。一个疗程可以是一天或多天，但更经常延续若干周。
因此，联合施用的一个例子是施用葡膦酰胺，其从第一天开始，每三周一次，为期1到8个三周的周期，和施用吉西他滨，其在一个七周的周期里在第1、2、3、4、5、6和7周每周一次，为期一个或更多的七周周期。在一个实施方案中，吉西他滨的施用在第一天，第-1天(第1天的前一天)，第2天或另一天开始，和葡膦酰胺的施用一样。另一个联合施用的例子是施用葡膦酰胺，其在一个四周的周期里从第1周(在第1天)开始，每四周一次，为期1到8个四周的周期，和施用吉西他滨，其在一个四周的周期里在第1、2和3周(在第1、8和15天)里，为期1到8个四周的周期。在一个实施方案中，吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用，在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
当两种药物被联合施用，多种日程表可以使用。在一种情况下，作为例子并且无限制，在施用药物2之前药物1首先被施用，并且在施用药物2的整个过程中继续药物1治疗；可选地，药物1在药物2治疗的起始或完成之后施用；可选地，药物1与其它癌症治疗的起始同时期地首先被施用。正如上下文所使用的，“同时期地”指两种药物在同一天或者在连续日被施用。
尽管原则上某些药物可以共同配制，但一般地它们以单独的组分施用。类似地，尽管某些药物可以同时施用，但更经常地(尤其是对于通过输注施用的药物)药物在同一天的不同时间，在连续日，或根据另一个日程表施用。例如，在一个实施方案中，在一个四周的周期里从第1天开始，葡膦酰胺在4小时的输注时间内被施用，，每四周一次，和在四周的周期的第1、8和15天，吉西他滨在30分钟的输注时间内被施用，持续1到8个四周的周期。在第1天，吉西他滨在施用葡膦酰胺30分钟后施用。
在本发明的一些实施方案中，葡膦酰胺作为“单一的制剂”施用，即，不与另一种抗肿瘤药“联合”施用。例如，施用葡膦酰胺以治疗晚期和/或以前接受化疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤。在一个实施方案中，本发明提供了一种葡膦酰胺的施用方法，该方法用于治疗以前不曾用化疗治疗的局部晚期不可切除的或转移性的胰腺腺癌。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌的葡膦酰胺施用方法。
癌症[31]本发明的方法可以被用于治疗任何癌症，包括但不限于乳癌、胰腺癌、结肠和/或直肠癌、白血病、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头部和颈部癌、胃癌、支气管癌、肾癌，基底细胞癌，溃疡状和乳头状两种类型的鳞状细胞癌，转移性皮肤癌，骨肉瘤，尤文氏肉瘤(Ewing′s Sarcoma)，veticulum细胞肉瘤，骨髓瘤，巨细胞瘤，小细胞肺肿瘤，胰岛细胞癌，原发性脑瘤，急性和慢性淋巴细胞瘤和粒细胞瘤，毛细胞瘤，腺瘤，增生，髓样癌，嗜铬细胞瘤，粘膜神经瘤，肠内神经节细胞瘤，增生性角膜神经瘤，类马伐氏症候群瘤(marfanoid habitus tumor)，肾母细胞瘤，精原细胞瘤，卵巢瘤，平滑肌瘤，子宫颈异常和原位癌，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，软组织肉瘤，恶性类癌瘤，局部皮肤病变，蕈样肉芽肿，横纹肌肉瘤，卡波西肉瘤，成骨和其它肉瘤，恶性高钙血症，肾细胞瘤，真性红细胞增多症(polycythermia vera)，腺癌，胶质母细胞瘤，白血病，淋巴瘤，恶性黑素瘤，和表皮样癌。
本发明的某些治疗方案特别地适合胰腺癌、乳癌或结肠直肠癌的治疗，正如上面所提到的。因此，在本发明的某些实施方案中，施用治疗的对象具有结肠直肠癌或转移性结肠直肠癌。结肠直肠癌或转移性结肠直肠癌目前通过放疗、手术和/或化疗(例如，施用氟尿嘧啶)治疗。
在本发明的某些实施方案中，施用治疗的对象患有乳癌。乳癌通常通过手术、放疗、化疗和激素疗法的不同组合治疗。
在本发明的某些方案中，施用治疗的对象患有胰腺癌。在胰腺癌中，化疗难治性胰腺癌，例如用吉西他滨治疗难治的胰腺癌(参见，例如，Araneo et al.，2003，Cancer Invest.21489-96；Kozuch et al.，2001，The Oncologist 6488-95；Noble and Goa，1997，Drugs 54447-72N；Stephens et al.，1998，Oncol.Nurs.Forum 2587-93；Burris and Storniolo，1997，Eur.J.Cancer 33Suppl 1S18-22；Rothenberg et al.，1996，Ann.Oncol.7347-53)可以使用此处公开的方法治疗，例如，通过施用葡膦酰胺。血清碳水化合物19-9据报道可以是评价在胰腺癌中对于吉西他滨治疗的反应的一种有用标记物(Ziske et al.，2003，Br.J.Cancer 891413-17)。在一个实施方案中，对于癌症葡膦酰胺治疗的反应，其中葡膦酰胺作为单一的试剂或与另一种抗癌剂联合施用，通过测量治疗期间的对象的血清碳水化合物19-9的水平来表征。
对象[35]正如此处使用的，“对象”是需要治疗癌症的哺乳动物。一般地，所述对象是人类癌症病人。在本发明的一些实施方案中，所述对象可以是非人类哺乳动物例如非人类灵长类动物，用于模型系统的动物(例如，用于药剂筛选、表征和评价的动物例如小鼠和大鼠)和其它哺乳动物。
治疗[36]正如此处使用的，并且在本技术领域中被很好地理解的，“治疗”是用于获得有益的或期望的医疗效果，包括临床效果的方法。对于本发明的目的，有益的或期望的临床效果包括，但不限于，一种或多种症状的缓解或改善，疾病范围的减少，稳定的(例如，未恶化)疾病状态，阻止疾病扩散，延缓或减慢疾病进展，疾病状态的改善或减轻，和缓解(部分或是全部)，其无论是可检测的或是不可检测的。“治疗”也可以指延长存活，这是与如果不接受治疗或者如果接受不同的治疗的预期存活相比而言的。
化疗剂[37]下面的部分描述了用于本发明多种实施方案的药物。由于这些药物都是熟知的，仅提供简短的描述。在这部分引用的出版物目的在于说明药物的各方面，以有利于实施者；然而，在本部分或本公开的其它部分中对特定出版物的引用不意欲于在任何方面限制本发明，包括有关剂量，联合和适应症。
葡膦酰胺[38]抗肿瘤药物葡膦酰胺(β-D-葡萄糖基-异环磷酰胺氮芥(mustard)；glc-IPM)是一种用于治疗癌症的烷化剂(参见并入此处作为参考的美国专利5,622,936和Niculescu-Duvaz，2002，Curr Opin Investig Drugs 31527-32)。烷化部分(异磷酰胺氮芥，IPM)被糖苷连接于β-D-葡萄糖，葡膦酰胺的细胞摄取可以由葡萄糖的钠依赖性跨膜转运蛋白介导(Briasoulis et al.，2000，J Clin Oncol 183535-44)。在II期临床研究中，葡膦酰胺已被施用于接受第一线(first line)治疗的胰腺癌病人和接受第二线(second line)化疗的非小细胞肺癌病人，以及成胶质细胞瘤、乳癌和结肠癌病人(参见Niculescu-Duvaz，2002，supra)。葡膦酰胺通过常规静脉施用；考虑到在本发明的实践中其它施用路径也可以被使用，例如鞘内(intrathecal)施用，瘤体内注射，口服或者其它。葡膦酰胺可以以临床上常规使用的那些剂量类似的剂量施用(参见Niculescu-Duvaz，2002，supra)。在优选的实施方案中，葡膦酰胺可以如本文中其它处所述而被施用。
吉西他滨[39]吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟-胞嘧啶，也已知为1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖)是一种干扰细胞复制过程的核苷类似物。参见美国专利4,808,614和5,464,826，每一个被引用于此作为参考。盐酸吉西他滨(GemzarTM；Lilly)已被用于非小细胞肺癌和胰腺癌病人的治疗。盐酸吉西他滨被常规地配置成无菌溶液并且通过静脉输注施用。其它的盐形式，例如，一磷酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐易于制备，如果希望，可以被使用。考虑到可以使用其它施用路径，包括瘤体内注射、鞘内施用或其它。在优选的实施例中，吉西他滨可以如本文中其它处所述而被施用。
贝伐珠单抗[40]贝伐珠单抗(AvastinTM；Genentech)是一种抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，其作为抗血管发生剂已被开发，用于治疗癌症例如结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳癌和其它实体瘤。参见Salgaller，2003，Curr Opin Mol Ther，5657-67和PCT申请WO 96/30046，和WO98/45331.用于本发明的贝伐珠单抗可以以临床上常规使用的那些剂量类似的剂量施用(参见，例如，Yang，2003，N.Eng.J Med.，349419-21和Cobleigh et al.，2003，Semin Oncol.30(5 Suppl 16)117-24.)伊立替康[41]伊立替康(CPT-11，Camptosar；Pharmacia & Upjohn)是一种抑制拓扑异构酶I的植物碱喜树碱的半合成衍生物。它已被开发成治疗结肠直肠癌的抗癌药物。伊立替康可以以临床上常规使用的那些剂量相当的剂量施用。例如，且没有限制，病人可以以每3周一次90分钟输注接受Camptosar。对于大多数病人起始剂量可以是350mg/m2，但对于70岁年纪或更年老的病人可以将剂量降低到300mg/m2。Camptosar可以根据每周的剂量安排以125mg/m2开始施用。可以给予所述剂量约2到4周，每7周重复疗程。参见http//www.meds.com/colon/camptosar/treatment.html.也可参见Rothenberg et al.，1996，J Clin Oncol.141128-35.
依沙替康[42]甲磺酸依沙替康(Exatecan mesylate)(DX-8951f；DaiichiPharmaceutical Co.)是一种抑制拓扑异构酶I的植物碱喜树碱的水溶性类似物。甲磺酸依沙替康已被开发成治疗非小细胞肺癌，卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌和乳癌的治疗剂。对于癌症治疗，甲磺酸依沙替康的各种剂量和施用已被描述。参见，例如，Verschraegen et al，2004，CancerChemother Pharmacol.531-7；Esteva et al.，2003，Cancer 98900-7；Braybrooke et al.，2003，Lung Cancer，41215-9；Royce et al.，2004，InvestNew Drugs.2253-61.
培美曲塞[43]培美曲塞(Alimta)是一种抗叶酸剂，其抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨脒核糖核苷酸和氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。培美曲塞具有体外抗胰腺癌细胞系活性，并且在晚期胰腺癌病人上已显示出活性。参见Kindler，2002，Semin Oncol.2949-53和Adjei，2003，Expert Rev Anticancer Ther.3145-56.
顺铂[44]顺铂(顺-二胺二氯化铂(II))是一种二价无机水溶性铂，其含有具广谱活性的作为抗肿瘤剂的复合物(参见Go and Adjei，1999，JClin Oncol.17409-22)。
本发明已在前述部分中详细描述，下面的实施例被提供以说明，但不是限制，本发明的某些方面。
实施例1
葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[46]葡膦酰胺和吉西他滨每日被联合施用于雌性NMRI nu/nu小鼠，持续7天，其中所述小鼠带有来自于HS766-T或As-PC-1人胰腺癌细胞的肿瘤。7个连续日每日一次对小鼠施用赋形剂对照(0.9％氯化钠溶液，静脉注射)、吉西他滨(腹腔注射)、葡膦酰胺(静脉注射)或吉西他滨/葡膦酰胺联合的剂量。在整个研究中，1.25mg/kg被作为吉西他滨的标准剂量使用。
在HS766-T肿瘤模型中，与单独施用吉西他滨或赋形剂对照组相比，施用10mg/kg的葡膦酰胺导致肿瘤生长的起始的显著延迟。吉西他滨单独治疗对肿瘤进展仅有少量的抑制效应。与单独施用葡膦酰胺治疗相比，在研究期结束时(第42天)，联合施用10mg/kg葡膦酰胺和1.25mg/kg吉西他滨导致受试动物的肿瘤大小在统计学上显著(P＝0.009)减小。在As-PC-1肿瘤模型中，葡膦酰胺和吉西他滨的给药方案，无论单独或联合，都对肿瘤生长无明显的抑制效应。这些结果证明了HS766-T肿瘤模型对葡膦酰胺和吉西他滨的联合施用敏感。
实施例2葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[48]葡膦酰胺和吉西他滨的联合被施用于裸鼠，其含有来自于MiPaca2型人胰腺癌细胞的肿瘤。以下面的表1(10小鼠/组)所列出的剂量对小鼠施用赋形剂对照、葡膦酰胺、吉西他滨或葡膦酰胺/吉西他滨联合。每日静脉注射施用葡膦酰胺，持续14天(第1-4和7-12组)。每周一次以300mg/kg腹腔注射施用吉西他滨，持续3周(第6和10-12组)。每周两次以150mg/kg腹腔注射施用吉西他滨，持续3周(第5和7-9组)。
表1
*＝赋形剂[49]第3和4组导致肿瘤大小适度的减小。在第6组中观察到肿瘤大小减小大约50％。第10组相当于第6组。第11和12组证明了比第6组更大的肿瘤大小的减小(第12组似乎有毒性)。吉西他滨在150mg/kg(第5、7-9组)导致动物的迅速死亡。这些结果证明了葡膦酰胺和吉西他滨的联合施用导致了动物中肿瘤减小。
实施例3在晚期实体瘤和胰腺腺癌中葡膦酰胺和吉西他滨的联合疗法[50]下面的预示性实施例被提供以说明用葡膦酰胺和吉西他滨联合疗法的癌症治疗。一项临床研究被进行以评价安全性和证明与吉西他滨联合的葡膦酰胺的效应。联合施用时葡膦酰胺(包括异磷酰胺氮芥，IPM)和吉西他滨(包括dFdU)的药物动力学参数也被评价。
进行多中心(multi-center)研究，其中对象被分成两组(i)具有以前接受过治疗的局部晚期和/或转移性实体瘤或无可获得的有效标准治疗的对象(组I)；和(ii)具有以前未接受过化疗的晚期/转移性胰腺腺癌的对象(组II)。这些对象被分配到同龄组中。
对于每个对象本研究总的持续时间达到29周，包括剂量给药前达到3周(筛选期)。治疗持续时间为8周，其中葡膦酰胺在每个4周的周期的第一天施用，吉西他滨在每个4周的周期的第1、8和15天施用。葡膦酰胺(1500，2500，3500和4500mg/m2，一个同龄组在一个剂量水平)在每个周期的第一天每四周一次静脉施用持续4小时。剂量的四分之一在开始30分钟内施用。剩余的四分之三剂量在随后的3个半小时内施用。吉西他滨(1000mg/m2)在每个4周周期的第1、8和15天每周静脉施用30分钟。在每个周期的第一天，吉西他滨在葡膦酰胺输注完成30分钟后开始输注。两个周期后在具有稳定的病情或者完全或部分反应的对象中，治疗被任选地延长多达4个额外4周周期的时间。这些剂量日程表如以下的表2所示表2
重要的体征、心电图、临床实验室测试结果和负面事件被用来评价安全性。肿瘤评价，包括计算机体层摄影(CT)扫描，是在基线和对象处于研究中时每8周进行。药物动力学参数通过给药后在特定的时间间隔得到的葡膦酰胺和吉西他滨的血浆浓度测定。从每一对象采集系列血液样品以测定葡膦酰胺/IPM(在周期1和2的第一天在葡膦酰胺输注开始后的0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、4.25、4.5、5、6、8、12、16和24小时)和吉西他滨/dFdU(在周期1和2的第1和8天在吉西他滨输注开始后的15、30、40、50分钟和1、1.5、3.5、7.5、11.5和19.5小时)的血浆浓度。分析血液样品的葡膦酰胺和吉西他滨的水平。用于功效分析的所有统计学试验和安全性数据都是双侧的，在0.05的显著性水平下进行并计算90％的置信区间。
对于每个对象计算出下面的葡膦酰胺/IPM和吉西他滨/dFdU的药物动力学参数达到最大浓度的时间(Tmax)；观察到的浓度的最大峰值(Cmax)；在末期中log浓度与时间曲线的线性回归的斜率的大小(Kel)；半衰期，计算为ln(2)/Kel(T1/2)；从0时到最后可定量浓度时刻(LQCT)的浓度-时间曲线下面积(AUClast)，其中LQCT是绘制具有可定量浓度的最后样品的时刻；从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC)，使用线性梯形法则(linear trapezoidal rules)以AUClast+CLQCT/Kel计算；清除率(Cl)以剂量除以AUC计算(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)；表观稳态分布容积(Apparent steady-state volumeof distribution)(Vss)，以剂量乘以AUMC/AUC2计算，其中AUMC为血浆浓度时间曲线第一时刻下的面积(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)；后分布期(post-distributive phase)的表观分布容积(Vβ)以Cl与末端清除率常数，Kel(仅对葡膦酰胺和吉西他滨)的比率计算。对于每个对象，剂量调节的AUC和Cmax通过将AUC和Cmax除以剂量计算。评价效应结果如反应速率，反应持续时间，无进展存活(progression-freesurvival)，胰腺癌对象的总体存活(6-和12-月存活和血清中碳水化合物19-9的变化)所确定。葡膦酰胺与吉西他滨的联合治疗比吉西他滨作为单一试剂的治疗有所改进。
实施例4吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌的葡膦酰胺疗法[55]下面的预示性实施例被提供以说明采用葡膦酰胺疗法对吉西他滨难治性胰腺癌的治疗。一项多中心、随机和开放性(open-label)研究被进行以评价安全性和葡膦酰胺在吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌对象中的效应，如通过与最佳支持性护理相比的总体存活所测量。
对象被分为2组，每个治疗组150个对象(i)葡膦酰胺治疗组(组I)和(ii)最佳支持性护理组(BSC，组II)。组I的对象施用葡膦酰胺持续达到51周。葡膦酰胺以4500mg/m2每3周一次静脉施用持续6小时，达到17次剂量。剂量的四分之一在30分钟内被输注，剩余的剂量在随后的五个半小时内输注。对象可以接受姑息性放射治疗，但不在一个剂量葡膦酰胺的±48小时之内。为评价葡膦酰胺治疗的效应，组II的对象不施用任何具抗肿瘤效应的药物治疗例如，化疗或其它系统性细胞毒素/细胞抑制疗法(systemic cytotoxic/cytostatic therapies)。然而，其它适宜的支持性措施和不具有抗肿瘤效应的伴随药物治疗，例如止痛剂、抗生素、输血、造血集落刺激因子(作为治疗但不作为预防)、促红细胞生成素、用于食欲刺激的甲地孕酮乙酸酯，在适宜时被施用。组I中的对象也接受最佳支持性护理。这个剂量日程表如下面的表3所示表3
在基线上和在第一个24周内每6周和此后每9周进行肿瘤评价直到疾病进展被证明。在周期1和2期间从组I的对象收集药物动力学样品。对于葡膦酰胺/IPM的血浆浓度的血液样品，在周期1和2的第1天的下述的时期从组I的对象中在下述的时间点收集预剂量(predose)和紧邻葡膦酰胺输注完成之前。另外的药物动力学参数从组I中的一个24个对象的子集中测量(AUC，Cmax，和葡膦酰胺/IPM的T1/2)。血液样品在周期1和2的第1天的下述时间从所述子集中收集预剂量、在葡膦酰胺输注开始后的0.5(输注速率改变之前即刻)1、3、6(葡膦酰胺输注完成之前即刻)、6.25、6.5、7、8、10、16、24小时。
对于24对象的子集中的每一对象，计算出葡膦酰胺/IPM的药物动力学参数(如在上面的实施例3中所描述)(周期1和2的第1天)。基于与最佳支持性护理相比的反应速率(完全反应和部分反应)、反应持续时间、无进展存活、6个月和12个月存活、VAS疼痛评分(painscore)的变化和血清碳水化合物19-9反应评价效力结果。与最佳支持性护理相比，葡膦酰胺治疗的吉西他滨难治性转移性胰腺腺癌对象的总体存活得到改进。
等价内容和作为参考并入的内容[59]尽管本发明参照其具体实施方案被描述，但本领域的技术人员应该理解，可以进行各种变化和进行等价替换而不背离本发明的范围。而且，可以进行许多修饰以适应特定的环境、材料、物质组合物、程序、处理步骤或多步骤，以达到本发明提供的益处而不背离本发明的范围。所有这样的修饰意欲为在附于此处的权利要求的范围之内。
此处引用的所有出版物和专利文件被并入此处作为参考，就像指明这种出版物或文件的每一个被具体地和单独地并入此处作为参考。出版物和专利文件的引用不意欲于作为任何这类文件为相关现有技术的指示，也不构成对于相同的这类文件的内容或日期的任何承认。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要癌症治疗的对象。
2.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是局部晚期和/或转移性实体瘤。
3.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
4.权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个剂量周期包括输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
5.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在一个七周剂量周期里以每周一次施用，其中所述的施用持续一个或更多个七周周期，并且其中每个周期包括输注如下的葡膦酰胺a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
6.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在四周周期的第1、2和3周施用，持续一个或更多个四周周期，并且其中每个周期包括输注如下的吉西他滨a)大约1000mg/m2，输注时间是大约30分钟；b)大约2200mg/m2，输注时间是大约30分钟；或c)大约1500mg/m2，输注时间是大约150分钟。
7.权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述周期包括输注大约1.5到大约4.5g/m2范围内的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每四周一次。
8.权利要求7所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用。
9.权利要求10所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
10.一种治疗局部晚期和/或晚期转移性晚期实体瘤的方法，其包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要该治疗的对象，其中葡膦酰胺以一个或更多剂量周期施用，每个周期包括a)输注如下范围内的葡膦酰胺大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次；和b)输注大约1000mg/m2吉西他滨，输注时间是大约30分钟。
11.一种治疗胰腺癌的方法，其包括联合施用葡膦酰胺和吉西他滨于需要该治疗的对象，其中葡膦酰胺以一个或更多剂量周期施用，每个周期包括a)输注如下范围内的葡膦酰胺大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次；和b)输注大约1000mg/m2吉西他滨，输注时间是大约30分钟。
12.权利要求10或权利要求11所述的方法，其中每个周期包括输注大约1.5到大约4.5g/m2范围内的葡膦酰胺，，输注时间是1-6小时，每四周一次。
13.权利要求12所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺的同一天施用。
14.权利要求13所述的方法，其中所述吉西他滨在施用葡膦酰胺后大约30分钟到大约4小时之间施用。
15.权利要求14所述的方法，其中每次葡膦酰胺以每四周一次输注，范围是大约1.5到大约4.5g/m2，，输注时间是4小时，并且吉西他滨在施用葡膦酰胺30分钟后施用。
16.一种治疗方法，包括施用葡膦酰胺于需要治疗化疗难治性胰腺癌的对象。
17.一种治疗方法，包括施用葡膦酰胺于需要治疗吉西他滨难治性胰腺癌的对象。
18.权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或多个剂量周期施用，每个周期输注如下范围内的葡膦酰胺a)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2；大约4.5到大约8.0g/m2；大约4.5到大约6.0g/m2；或大约4.5到大约5.0g/m2或，，输注时间是1-6小时，每三周一次；b)大约1.5到大约3.0g/m2或大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每三周三个连续日(第1、2和3天)；c)大约1.5到大约2.0g/m2，输注时间是1-6小时，每周一次；或d)大约1.5到大约8.0g/m2；大约1.5到大约6.0g/m2；大约1.5到大约4.5g/m2，输注时间是1-6小时，每四周一次。
19.一种治疗吉西他滨难治性胰腺癌的方法，其包括施用葡膦酰胺于需要该治疗的对象，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个周期包括输注大约1.5到大约6.0g/m2范围内的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每三周一次。
20.权利要求19所述的方法，其中所述葡膦酰胺以一个或更多个剂量周期施用，每个周期包括输注大约4.5g/m2的葡膦酰胺，输注时间是1-6小时，每三周一次。
全文摘要
癌症治疗的方法被描述。特别地，癌症治疗的方法包括单独或联合另一种抗癌剂施用葡膦酰胺被公开。
文档编号A61K31/70GK1917885SQ200580004102
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月6日
发明者G·蒂德马什 申请人:施瑞修德制药公司
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