1,2,3－取代中氮茚衍生物在治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病中的用途的制作方法
专利名称：1,2,3－取代中氮茚衍生物在治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病中的用途的制作方法
已在体外和体内表明，数种生长因子参与产生“前血管生成”失衡，其导致在新生血管形成现象中观察到内皮细胞的失控增殖。FGF2或bFGF(成纤维细胞生长因子2或b)首先并最好地得以表征。FGF2是18000D的蛋白质，其诱导蛋白酶由培养内皮细胞的增殖、迁移和产生以及体内新血管生成。FGF2与内皮细胞经由两类受体而相互作用，这两类受体是高亲和性酪氨酸激酶受体(FGFR)和低亲和性硫酸类肝素蛋白多糖受体(HSPG)，位于细胞表面和胞外基质中。虽然已广泛描述了FGF2对于内皮细胞的旁分泌作用，但FGF2也能通过自分泌过程作用于这些细胞。因此，FGF2和其受体代表了用于抑制血管生成过程目的非常合适的治疗靶标(Keshet E.，Ben-Sasson S.A.，J.Clin.Invest.，(1999)，501卷，104-1497页；Presta M.，Rusnati M.，Dell′Era P.，Tanghetti E.，Urbinati C.，Giuliani R.等人.，New YorkPlenumPublishers，(2000)，7-34页，Billottet C.，Janji B.，Thiery J.P.，JouanneauJ.，Oncogene，(2002)，21卷，8128-8139页)。
最近的研究已通过对小鼠眼睛进行试验研究模型表明了FGF对于新血管生成的作用。(Rousseau等人.《Involvement of Fibroblasts Growth Factors in angiogenesis and retinalvascularization》，Experimental Eye Research，Laboratoire des MécanismesMoléculaires de I′angiogénèse，INSERM EML01-13，Universitéde Bordeaux，France，13 mai 2003，p.147-156).然而，FGF的精确作用，和它们的受体在眼睛病理学血管生成过程中的精确作用以及尤其是脉络管中的精确作用依然所知甚少，并有时候产生与假设不同的方式。(Tobe等人.，《Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent neovascularization in a murine model》，Am.J.Pathol.153，1641-1646，1998/Yamada等人.，《Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype inmice with increased expression of FGF2 in the retina，J.Cell Physiol.185，135-142，2000).
国际专利申请WO03/084956公开了FGF抑制性衍生物，尤其用于治疗其中血管生成看似对例如慢性炎症疾病如类风湿性关节炎或IBD(炎性肠病)进展具有显著效果的病理学治疗。国际专利申请WO03/084956也公开了该化合物用于治疗由于糖尿病血管并发症引起的疾病，例如糖尿病视网膜病，其中视网膜血管会破裂或阻塞。
现已发现，称之为FGFR的FGF受体的拮抗剂的一些1，2，3-取代中氮茚(indolizine)衍生物可用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。令人惊奇的是，当这些化合物口服方式给药，局部方式给药，尤其是眼内方式给药时具有活性。本发明由此涉及1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途，该衍生物对应于以下通式I，任选地以其一种药学上可接受盐的形式 其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8
·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、含有3-5个卤素原子的1-5个碳原子的烷基卤基团、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、羟基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环；或R3和R4一起形成不饱和5元或6元杂环，然而条件是当R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基团或羟基时，R1并不代表烷氧基。
优选使用通式I化合物，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk
·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环。
尤其优选通式I化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基团，其中Alk代表1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，式-O-Alk-Ph的基团，其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基且Ph代表苯基，该苯基可任选地由一个或多个卤素原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基取代、式-NH-CO-Ph的基团、式-NH-SO2-Ph的基团、或式-NH-CO-NH-Ph的基团，R2代表1-5个碳原子的烷基，A代表-CO-基团，R3和R4，其不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基。
尤其优选使用选自以下式I的化合物，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
病理学脉络膜血管生成是产生脉络管的新毛细血管的过程。脉络膜是眼睛的高度血管化膜细毛细管的完整网络，在其末梢给虹膜和视网膜提供营养。病理学脉络膜血管生成主要是由于出现“前血管生成”失衡，但也因为在位于视网膜下的Bruch膜中有害变化。因此，脉络膜毛细管失控地增殖并且经由Bruch膜中的缺陷而侵入视网膜下间隙(Lafaut等人，Br.J.Ophtalmol.，84，239-243)。
在与病理学脉络膜血管生成相关的疾病中，尤其是由于Bruch膜中异常引起的疾病中，可提及与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视(Quaranta等，Graefe’s Arch.Clin.Exp.Ophtalmol.，238，101-103)、假黄瘤(pseudoxanthome)、推定的组织胞浆菌病综合征(syndrome d’histoplasmose présumée)、弓形体病、结节病、和贝切特氏(Behcet)病。
因此，根据本发明一个方面，本发明涉及通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病的药物中的用途，该疾病例如与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视、假黄瘤、推定的组织胞浆菌病综合征、弓形体病、结节病、或贝切特氏病。
根据本发明另一方面，本发明的主题是一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分或其一种药学可接受盐，任选地结合一种或多种惰性和合适的赋形剂，用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。
尤其地，本发明的主题是一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分，任选地结合一种或多种惰性和合适的赋形剂，所述化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
所述赋形剂根据药物剂型和所需给药方法(口服、眼内或局部)进行选择。
本发明的药学组合物优选经口服或眼内给药。
尤其优选地，本发明的药学组合物经口服给药。
在用于口服给药的本发明药学组合物中，活性成分可以单位给药形式、作为与常规药学载体的混合物给药。待口服的合适单位给药形式包括例如片剂(任选地可分割的(sécables))、胶囊、粉剂、颗粒和溶液或悬浮液。
当制备片剂形式的固体组合物时，主要的活性成分与药物溶媒如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等混合。
可以用蔗糖或其它合适的材料给片剂包衣，或者可以对它们进行处理，使它们具有延长的或延迟的活性，且使其持续地释放预定量的活性成分。
将活性成分与稀释剂混合并将所得到混合物灌入软或硬的明胶胶囊中，可获得明胶胶囊形式的制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可包括将活性成分与甜味剂(优选无热量的甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、合适的染色剂和调味剂混合在一起。
水可分散粉末或颗粒可含有活性成分与分散剂、润湿剂、或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或调味矫味剂的混合物。
活性成分也可任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊的形式。
本发明药物组合物中，活性成分也可以是在环糊精、其醚或其酯中的包合配合物的形式。
用于局部给药的药学组合物可以是各种眼用制剂。它们可包括活性成分、连同眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、粘合剂、促进活性成分的渗透的试剂、缓冲剂、氯化钠和水，从而获得眼科用途的无菌溶液或悬浮液。
眼用溶液的制备可通过将活性成分溶解于等渗缓冲溶液中。这些溶液可包括表面活性剂从而帮助活性成分的溶解。为得到更好的应用，眼用溶液也可包括增稠剂例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
为制备无菌眼用软膏，活性成分结合了例如液体羊毛脂的合适溶媒中的防腐剂。无菌凝胶的制备可通过将活性成分悬浮于包括卡波泊尔940或其它类似化合物的亲水基中。
对于局部应用而言，根据本发明的药学组合物优选形式为pH4-8的溶液或悬浮液。活性成分的浓度为0.0001％-5％w/w，优选0.0001％-1％。取决于医嘱，这些组合物可给药1-2滴，每日1-4次。
要给药的活性成分的量，像通常那样取决于疾病的进展程度及患者的年龄和体重。
具体地，可口服给药的本发明药学组合物含有1-900mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
优选地，可口服给药的本发明药学组合物含有3-300mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
尤其优选地，可口服给药的本发明药学组合物含有1-100mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
以下的实施例用以说明本发明，但不加以限制。
实施例脉络膜新血管生成的激光诱导1.设备和方法在这些试验中采用C57BI6小鼠。激光诱导的脉络膜新血管生成模型(在乳突附近每只眼睛冲击4次)应用于该动物，如Tobe等人在Am.J.Pathol.，1998中所述。
诱导之后和通过血管造影术(其使得可以评估发展新血管形成的损伤百分比)检测后的14天，将动物处死并摘出眼球用于组织学分析。在后7天期间，给小鼠口服式I的化合物之一。对于2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸的钠盐的一水合物，选择的剂量是30mg/kg/天。所用的溶媒是0.6％甲基纤维素的水溶液。
4只小鼠用作对照组，6只小鼠用作治疗组。
采用计算机处理的图象分析系统，进行厚度的形态评估，由冷冻切片估计新生血管反应尺寸。这些切片或者简单地用苏木精上色，或者使用可定位血管结构的抗体(抗-CD31)用免疫荧光检查。
通过测量一方面的EPR和新生血管反应峰(“B”)，与另一方面的相邻完整脉络膜层厚度(“C”)之间的比值B/C，进行评估。这种量化系统优选测量伤口表面积，因为其独立于组织切片的定位。
2.结果在14天进行的血管造影术显示了在对照小鼠中通过激光在72％的伤口产生了对新生血管的诱导。
组织学分析和采用抗体抗-CD31的免疫组织化学确认了在这些区域存在新形成的毛细血管，其显示了对照组中血管造影术中荧光素的显著扩散。相比而言，用化合物治疗的动物在出现冲击的地方仅表现出适度的增厚，没有明显的新生血管征兆。
通过测量B/C比进行的激光诱导反应量化表明与对照小鼠相比，用本发明化合物治疗的小鼠中该反应显著减少50％的级别(p＜0.001)。
这些结果确证了式I化合物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中应用的巨大优势。
权利要求
1.以下通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途，该衍生物任选地以其一种药学上可接受盐的形式 其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、含有3-5个卤素原子的1-5个碳原子的烷基卤基团、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、羟基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环；或R3和R4一起形成不饱和5元或6元杂环，然而条件是当R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基团或羟基时，R1并不代表烷氧基。
2.权利要求1所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环。
3.权利要求1和2任一项所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基团，其中Alk代表1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，式-0-Alk-Ph的基团，其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基且Ph代表苯基，该苯基可任选地由一个或多个卤素原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基取代、式-NH-CO-Ph的基团、式-NH-SO2-Ph的基团、或式-NH-CO-NH-Ph的基团，R2代表1-5个碳原子的烷基，A代表-CO-基团，R3和R4，其不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基。
4.权利要求1-3任一项所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，该化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
5.权利要求1-4任一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病的药物中的用途，该疾病选自与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视、假黄瘤、推定的组织胞浆菌病综合征、弓形体病、结节病、或贝切特氏病。
6.一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分或其一种药学可接受盐，任选地结合一种或多种惰性赋形剂，特征在于其用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。
7.权利要求6所述的药学组合物，特征在于其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分，任选地结合一种或多种惰性赋形剂，所述化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
8.权利要求6和7任一项所述的药学组合物，特征在于其可口服、眼内或局部给药。
9.权利要求8所述的药学组合物，可口服方式给药，特征在于其含有1-900mg/kg/天的活性成分推荐剂量，优选3-300mg/kg/天，优选1-100mg/kg/天，任选地以其药学活性盐之一的形式。
10.权利要求8所述的药学组合物，用于局部方式给药，以溶液或悬浮液形式，特征在于其活性成分的浓度为0.0001％-1％。
全文摘要
本发明涉及1，2，3－取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途。该衍生物对应于通式(I)。
文档编号A61K31/437GK1917922SQ200580004150
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者A·巴多尔克, F·博诺, M·－F·博尔德斯, J·-M·福伊达特, N·吉洛, A·诺埃尔, J·－M·拉基克 申请人:赛诺菲-安万特
已在体外和体内表明，数种生长因子参与产生“前血管生成”失衡，其导致在新生血管形成现象中观察到内皮细胞的失控增殖。FGF2或bFGF(成纤维细胞生长因子2或b)首先并最好地得以表征。FGF2是18000D的蛋白质，其诱导蛋白酶由培养内皮细胞的增殖、迁移和产生以及体内新血管生成。FGF2与内皮细胞经由两类受体而相互作用，这两类受体是高亲和性酪氨酸激酶受体(FGFR)和低亲和性硫酸类肝素蛋白多糖受体(HSPG)，位于细胞表面和胞外基质中。虽然已广泛描述了FGF2对于内皮细胞的旁分泌作用，但FGF2也能通过自分泌过程作用于这些细胞。因此，FGF2和其受体代表了用于抑制血管生成过程目的非常合适的治疗靶标(Keshet E.，Ben-Sasson S.A.，J.Clin.Invest.，(1999)，501卷，104-1497页；Presta M.，Rusnati M.，Dell′Era P.，Tanghetti E.，Urbinati C.，Giuliani R.等人.，New YorkPlenumPublishers，(2000)，7-34页，Billottet C.，Janji B.，Thiery J.P.，JouanneauJ.，Oncogene，(2002)，21卷，8128-8139页)。
最近的研究已通过对小鼠眼睛进行试验研究模型表明了FGF对于新血管生成的作用。(Rousseau等人.《Involvement of Fibroblasts Growth Factors in angiogenesis and retinalvascularization》，Experimental Eye Research，Laboratoire des MécanismesMoléculaires de I′angiogénèse，INSERM EML01-13，Universitéde Bordeaux，France，13 mai 2003，p.147-156).然而，FGF的精确作用，和它们的受体在眼睛病理学血管生成过程中的精确作用以及尤其是脉络管中的精确作用依然所知甚少，并有时候产生与假设不同的方式。(Tobe等人.，《Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent neovascularization in a murine model》，Am.J.Pathol.153，1641-1646，1998/Yamada等人.，《Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype inmice with increased expression of FGF2 in the retina，J.Cell Physiol.185，135-142，2000).
国际专利申请WO03/084956公开了FGF抑制性衍生物，尤其用于治疗其中血管生成看似对例如慢性炎症疾病如类风湿性关节炎或IBD(炎性肠病)进展具有显著效果的病理学治疗。国际专利申请WO03/084956也公开了该化合物用于治疗由于糖尿病血管并发症引起的疾病，例如糖尿病视网膜病，其中视网膜血管会破裂或阻塞。
现已发现，称之为FGFR的FGF受体的拮抗剂的一些1，2，3-取代中氮茚(indolizine)衍生物可用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。令人惊奇的是，当这些化合物口服方式给药，局部方式给药，尤其是眼内方式给药时具有活性。本发明由此涉及1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途，该衍生物对应于以下通式I，任选地以其一种药学上可接受盐的形式 其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8
·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、含有3-5个卤素原子的1-5个碳原子的烷基卤基团、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、羟基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环；或R3和R4一起形成不饱和5元或6元杂环，然而条件是当R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基团或羟基时，R1并不代表烷氧基。
优选使用通式I化合物，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk
·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环。
尤其优选通式I化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基团，其中Alk代表1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，式-O-Alk-Ph的基团，其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基且Ph代表苯基，该苯基可任选地由一个或多个卤素原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基取代、式-NH-CO-Ph的基团、式-NH-SO2-Ph的基团、或式-NH-CO-NH-Ph的基团，R2代表1-5个碳原子的烷基，A代表-CO-基团，R3和R4，其不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基。
尤其优选使用选自以下式I的化合物，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
病理学脉络膜血管生成是产生脉络管的新毛细血管的过程。脉络膜是眼睛的高度血管化膜细毛细管的完整网络，在其末梢给虹膜和视网膜提供营养。病理学脉络膜血管生成主要是由于出现“前血管生成”失衡，但也因为在位于视网膜下的Bruch膜中有害变化。因此，脉络膜毛细管失控地增殖并且经由Bruch膜中的缺陷而侵入视网膜下间隙(Lafaut等人，Br.J.Ophtalmol.，84，239-243)。
在与病理学脉络膜血管生成相关的疾病中，尤其是由于Bruch膜中异常引起的疾病中，可提及与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视(Quaranta等，Graefe’s Arch.Clin.Exp.Ophtalmol.，238，101-103)、假黄瘤(pseudoxanthome)、推定的组织胞浆菌病综合征(syndrome d’histoplasmose présumée)、弓形体病、结节病、和贝切特氏(Behcet)病。
因此，根据本发明一个方面，本发明涉及通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病的药物中的用途，该疾病例如与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视、假黄瘤、推定的组织胞浆菌病综合征、弓形体病、结节病、或贝切特氏病。
根据本发明另一方面，本发明的主题是一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分或其一种药学可接受盐，任选地结合一种或多种惰性和合适的赋形剂，用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。
尤其地，本发明的主题是一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分，任选地结合一种或多种惰性和合适的赋形剂，所述化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
所述赋形剂根据药物剂型和所需给药方法(口服、眼内或局部)进行选择。
本发明的药学组合物优选经口服或眼内给药。
尤其优选地，本发明的药学组合物经口服给药。
在用于口服给药的本发明药学组合物中，活性成分可以单位给药形式、作为与常规药学载体的混合物给药。待口服的合适单位给药形式包括例如片剂(任选地可分割的(sécables))、胶囊、粉剂、颗粒和溶液或悬浮液。
当制备片剂形式的固体组合物时，主要的活性成分与药物溶媒如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等混合。
可以用蔗糖或其它合适的材料给片剂包衣，或者可以对它们进行处理，使它们具有延长的或延迟的活性，且使其持续地释放预定量的活性成分。
将活性成分与稀释剂混合并将所得到混合物灌入软或硬的明胶胶囊中，可获得明胶胶囊形式的制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可包括将活性成分与甜味剂(优选无热量的甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、合适的染色剂和调味剂混合在一起。
水可分散粉末或颗粒可含有活性成分与分散剂、润湿剂、或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或调味矫味剂的混合物。
活性成分也可任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊的形式。
本发明药物组合物中，活性成分也可以是在环糊精、其醚或其酯中的包合配合物的形式。
用于局部给药的药学组合物可以是各种眼用制剂。它们可包括活性成分、连同眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、粘合剂、促进活性成分的渗透的试剂、缓冲剂、氯化钠和水，从而获得眼科用途的无菌溶液或悬浮液。
眼用溶液的制备可通过将活性成分溶解于等渗缓冲溶液中。这些溶液可包括表面活性剂从而帮助活性成分的溶解。为得到更好的应用，眼用溶液也可包括增稠剂例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
为制备无菌眼用软膏，活性成分结合了例如液体羊毛脂的合适溶媒中的防腐剂。无菌凝胶的制备可通过将活性成分悬浮于包括卡波泊尔940或其它类似化合物的亲水基中。
对于局部应用而言，根据本发明的药学组合物优选形式为pH4-8的溶液或悬浮液。活性成分的浓度为0.0001％-5％w/w，优选0.0001％-1％。取决于医嘱，这些组合物可给药1-2滴，每日1-4次。
要给药的活性成分的量，像通常那样取决于疾病的进展程度及患者的年龄和体重。
具体地，可口服给药的本发明药学组合物含有1-900mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
优选地，可口服给药的本发明药学组合物含有3-300mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
尤其优选地，可口服给药的本发明药学组合物含有1-100mg/kg/天的活性成分推荐剂量。
以下的实施例用以说明本发明，但不加以限制。
实施例脉络膜新血管生成的激光诱导1.设备和方法在这些试验中采用C57BI6小鼠。激光诱导的脉络膜新血管生成模型(在乳突附近每只眼睛冲击4次)应用于该动物，如Tobe等人在Am.J.Pathol.，1998中所述。
诱导之后和通过血管造影术(其使得可以评估发展新血管形成的损伤百分比)检测后的14天，将动物处死并摘出眼球用于组织学分析。在后7天期间，给小鼠口服式I的化合物之一。对于2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸的钠盐的一水合物，选择的剂量是30mg/kg/天。所用的溶媒是0.6％甲基纤维素的水溶液。
4只小鼠用作对照组，6只小鼠用作治疗组。
采用计算机处理的图象分析系统，进行厚度的形态评估，由冷冻切片估计新生血管反应尺寸。这些切片或者简单地用苏木精上色，或者使用可定位血管结构的抗体(抗-CD31)用免疫荧光检查。
通过测量一方面的EPR和新生血管反应峰(“B”)，与另一方面的相邻完整脉络膜层厚度(“C”)之间的比值B/C，进行评估。这种量化系统优选测量伤口表面积，因为其独立于组织切片的定位。
2.结果在14天进行的血管造影术显示了在对照小鼠中通过激光在72％的伤口产生了对新生血管的诱导。
组织学分析和采用抗体抗-CD31的免疫组织化学确认了在这些区域存在新形成的毛细血管，其显示了对照组中血管造影术中荧光素的显著扩散。相比而言，用化合物治疗的动物在出现冲击的地方仅表现出适度的增厚，没有明显的新生血管征兆。
通过测量B/C比进行的激光诱导反应量化表明与对照小鼠相比，用本发明化合物治疗的小鼠中该反应显著减少50％的级别(p＜0.001)。
这些结果确证了式I化合物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中应用的巨大优势。
权利要求
1.以下通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途，该衍生物任选地以其一种药学上可接受盐的形式 其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、含有3-5个卤素原子的1-5个碳原子的烷基卤基团、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、羟基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环；或R3和R4一起形成不饱和5元或6元杂环，然而条件是当R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基团或羟基时，R1并不代表烷氧基。
2.权利要求1所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、或下式基团·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基，·cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，·n代表0-5的整数，·m代表1-5的整数，·R5和R6相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，·R7代表氢原子、或1-5个碳原子的烷基，·R8代表1-5个碳原子的烷基或-CO-Alk基团，·Ph代表苯基，任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选地由一个或多个卤素原子、由一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、由一个或多个羧基、或由一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基团，R3和R4，其相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、羟基氨基、下式基团·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上为R1给出的含义；且R9和R10，其相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R11代表氢原子或-Alk-COOR12基团，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，HetN代表含有至少一个氮原子和任选地含有另一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元杂环。
3.权利要求1和2任一项所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，其中R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基团，其中Alk代表1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，式-0-Alk-Ph的基团，其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基且Ph代表苯基，该苯基可任选地由一个或多个卤素原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基取代、式-NH-CO-Ph的基团、式-NH-SO2-Ph的基团、或式-NH-CO-NH-Ph的基团，R2代表1-5个碳原子的烷基，A代表-CO-基团，R3和R4，其不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基。
4.权利要求1-3任一项所述的通式I的化合物的用途，该化合物任选地以其一种药学上可接受盐的形式，该化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
5.权利要求1-4任一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病的药物中的用途，该疾病选自与年龄相关的黄斑变性(DMLA)、高度近视、假黄瘤、推定的组织胞浆菌病综合征、弓形体病、结节病、或贝切特氏病。
6.一种药学组合物，其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分或其一种药学可接受盐，任选地结合一种或多种惰性赋形剂，特征在于其用于治疗与病理学脉络膜血管生成相关的疾病。
7.权利要求6所述的药学组合物，特征在于其包括至少一种对应于式I化合物的活性成分，任选地结合一种或多种惰性赋形剂，所述化合物选自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
8.权利要求6和7任一项所述的药学组合物，特征在于其可口服、眼内或局部给药。
9.权利要求8所述的药学组合物，可口服方式给药，特征在于其含有1-900mg/kg/天的活性成分推荐剂量，优选3-300mg/kg/天，优选1-100mg/kg/天，任选地以其药学活性盐之一的形式。
10.权利要求8所述的药学组合物，用于局部方式给药，以溶液或悬浮液形式，特征在于其活性成分的浓度为0.0001％-1％。
全文摘要
本发明涉及1，2，3－取代中氮茚衍生物在制备可用于治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途。该衍生物对应于通式(I)。
文档编号A61K31/437GK1917922SQ200580004150
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者A·巴多尔克, F·博诺, M·－F·博尔德斯, J·-M·福伊达特, N·吉洛, A·诺埃尔, J·－M·拉基克 申请人:赛诺菲-安万特
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