新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制作方法
专利名称：新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase)(QC，EC2.3.2.5)，其催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)同时释放氨的分子内环化和N-末端谷氨酸残基转化为焦谷氨酸同时释放水分子的分子内环化。
背景技术：
谷氨酰胺酰基环化酶(QC，EC 2.3.2.5)催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(pGlu*)同时释放氨的分子内环化。1963年，Messer首次由热带植物番木瓜(Carica papaya)胶乳中分离得到QC(Messer，M.1963 Nature 4874，1299)。24年后，在动物垂体中发现了一种相应的酶活性(Busby，W.H.J.等，1987 J Biol Chem 262，8532-8536；Fischer；W.H.和Spiess，J.1987 Proc Natl Acad Sci USA 84，3628-3632)。对于哺乳动物的QC，通过QC的Gln至pGlu的转化可见于TRH和GnRH前体(Busby，W.H.J.等，1987 J Biol Chem 262，8532-8536；Fischer，W.H.和Spiess，J.1987 Proc Natl Acad Sci USA84，3628-3632)。此外，最初的QC定位试验显示与其催化作用的推定的(putative)产物共存于牛垂体中，进一步提高所提出的于肽激素合成中的功能(Bockers，T.M.等，1995 J Neuroendocrinol 7，445-453)。相反，植物QC的生理功能较不清楚。就来自番木瓜的酶而言，认为其在植物防御病原微生物中具有一定作用(EI Moussaoui，A.等，2001Cell Mol Life Sci 58，556-570)。最近通过序列对比鉴定了来自其它植物的推定的QC(Dahl，S.W.等，2000 Protein Expr Purif 20，27-36)。然而，这些酶的生理功能仍然不明确。
来自植物和动物的已知QC在底物的N-末端部位对L-谷氨酰胺有严格的特异性，并且发现它们的动力学行为符合Michaelis-Menten方程(Pohl，T.等，1991 Proc Natl Acad Sci USA 88，10059-10063；Consalvo，A.P.等，1988 Anal Biochem 175，131-138；Gololobov，M.Y.等，1996Biol Chem Hoppe Seyler 377，395-398)。然而，对比来自番木瓜的QC和来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构却并未发现任何序列同源性(Dahl，S.W.等，2000 Protein Expr Purif 20，27-36)。尽管植物的QC似乎属于一类新的酶家族(Dahl，S.W.等，2000Protein Expr Purif 20，27-36)，但发现哺乳动物的QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman，R.C.等，2001 Biochemistry 40，11246-11250)，从而得出植物和动物的QC具有不同的进化起源的结论。
最近的研究表明重组人QC和源自脑提取物的QC活性催化N-末端谷氨酰胺酰基的环化作用以及谷氨酸的环化作用。更惊人的发现是，环化酶催化的Glu1转化在pH 6.0左右有利，而Gln1至pGlu-衍生物的转化的最适pH在8.0左右。由于pGlu-Aβ相关肽的形成可通过抑制重组人QC及源自猪垂体提取物的QC活性而得以抑制，因此酶QC是开发用于治疗阿尔茨海默症的药物中的靶之一。
EP 02 011 349.4公开了编码昆虫谷氨酰胺酰基环化酶的多核苷酸及其所编码的多肽。该申请进一步提供了包含表达载体的宿主细胞，所述表达载体包含该发明的多核苷酸。所分离的多肽和包含昆虫QC的宿主细胞可用于筛选降低谷氨酰胺酰基环化酶活性的药物的方法中。这些药物可用作杀虫剂。
定义酶抑制剂可逆酶抑制剂包括竞争性抑制剂、非竞争性可逆抑制剂、缓慢结合或紧密结合抑制剂、过渡态类似物和多底物类似物。
竞争性抑制剂显示i)与所述酶之间的非共价相互作用，ii)与底物竞争所述酶的活性位点，可逆酶抑制剂的主要作用机理和解离常数的定义可以从下式中看出 KD=Kf=koffkon]]>酶-抑制剂[E-I]复合物的形成阻止底物的结合，因此反应不能进行至正常的生理产物P。抑制剂浓度[I]增高使[E-I]增加，则底物可以与之结合的游离酶就更少。
非竞争性可逆抑制剂i)与活性位点之外的位点(别构结合位点)结合，ii)引起酶的构象变化，使其催化活性下降或消失。
缓慢结合或紧密结合抑制剂i)是其中抑制剂与酶之间缓缓达到平衡的竞争性抑制剂，ii)(kon缓慢)，可能是由于酶或抑制剂中必须发生的构象变化a)通常是过渡态类似物b)只有在与酶浓度相似的浓度下才有效c)由于koff值很低，这些类型的抑制剂“几乎”是不可逆的过渡态类似物是模拟酶催化反应过渡态的竞争性抑制剂。酶催化作用的发生是由于过渡态的能量降低，因此，过渡态结合比底物结合更为有利。
多底物类似物对于涉及两种或多种底物的反应，竞争性抑制剂或过渡态类似物可以设计为含有与底物中的两种或多种具有相似结构特征的竞争性抑制剂或过渡态类似物。
不可逆酶抑制剂通过共价键(～100kcal/mol)将未结合酶和抑制剂与酶抑制剂复合物之间的平衡(E+IE-I)总是推向右，使所述抑制不可逆。
亲合标记剂·活性位点定向的不可逆抑制剂(竞争性不可逆抑制剂)被所述酶识别(可逆，特异性结合)，之后形成共价键，且i)与底物、过渡态或产物结构相似，使药物与目标酶之间能够进行特异性相互作用，ii)含有反应性官能团(例如亲核体，-COCH2Br)，使能够形成共价键。
下面的反应路线描述了活性位点定向的试剂和它的目标酶，其中KD是解离常数，而Kinactivation是共价键形成速率。
E+I↔KDE·I→KinactivationE-I]]>·基于机理的酶灭活剂(也称为自杀性抑制剂)是活性位点定向的试剂(无反应性形式)，其与酶活性位点结合，在活性位点处被酶的催化能力转化为反应性形式(激活的)。一旦激活后，所述抑制剂与所述酶之间就形成共价键。
下面的反应路线显示基于机理的酶灭活剂的作用机理，其中KD是解离常数，k2是一旦与酶结合后抑制剂的激活速率，k3是激活的抑制剂P从所述酶上解离的速率(产物仍可能是反应性的)，而k4是激活的抑制剂与所述酶之间共价键形成的速率。
灭活(共价键的形成，k4)必须在解离(k3)之前发生，否则当前的活性抑制剂就会释放至环境中。分配比率k3/k4释放的产物与灭活之间的比率应该最小化以使系统的灭活高效且不期望的副反应降至最低。分配比率大(利于解离)则导致非特异性反应。
反竞争性酶抑制剂从反竞争性抑制剂的定义(只与ES复合物结合的抑制剂)可以写出以下方程 ES复合物解离底物的解离常数等于Ks，而ESI复合物不解离之(即Ks值等于0)。预计Michaelis-Menten型酶的Km会减小。底物浓度升高使ESI(不能进行至反应产物的复合物)浓度升高，因此无法移除抑制作用。
本发明优选竞争性酶抑制剂。最优选的是竞争性可逆酶抑制剂。
术语“ki”或“KI”和“KD”是结合常数，它们描述抑制剂与酶的结合以及随后从酶中释放。另一种量度是“IC50”值，它反映在给定的底物浓度使酶活性为50％的抑制剂浓度。
术语“DP IV抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，它是指抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
“DP IV活性”的定义是二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。这些酶是脯氨酸后(在较小程度上为丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割的丝氨酸蛋白酶，存在于哺乳动物体内各种组织包括肾、肝和肠中，当脯氨酸或丙氨酸在序列中形成与N-末端氨基酸相邻的残基时，它们以高特异性将生物活性肽N-末端的二肽移除。
术语“PEP抑制剂”或“脯氨酰内肽酶抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，是指抑制脯氨酰内肽酶(PEP，脯氨酰寡肽酶，POP)的催化活性的酶抑制剂。
“PEP活性”的定义是在其中从肽或蛋白质底物的N-末端数脯氨酸位于氨基酸3位或更高位置的肽或蛋白质中能够水解脯氨酸后键的内肽酶的催化活性。
本文所用术语“QC”包括谷氨酰胺酰基环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶活性，另外定义为QC活性。在这方面，QC样酶与QC的基本分子结构可能不同。
本文所用术语“QC活性”的定义为N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(pGlu*)或N-末端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺转化为环状焦-高谷氨酰胺衍生物同时释放氨的分子内环化。参见路线1和2。
路线1通过QC进行的谷氨酰胺环化
路线2通过QC进行的L-高谷氨酰胺环化 本文所用术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的副活性，进一步定义为EC活性。
本文所用术语“EC活性”定义为N-末端谷氨酸残基被QC转化为焦谷氨酸(pGlu*)的分子内环化。参见路线3。
路线3通过QC(EC)进行的不带电谷氨酰肽的N-末端环化 术语“QC抑制剂”或“谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，是指抑制谷氨酰胺酰基环化酶(QC)催化活性或其谷氨酰基环化酶(EC)活性的酶抑制剂。
QC抑制的效力考虑到与QC抑制的关联，在优选的实施方案中，本发明的方法和医学用途使用QC抑制的Ki为10μM或更低，更优选1μM或更低，更优选0.1μM或更低或0.01μM或更低，最优选0.01μM或更低的活性剂(agent)。事实上，考虑Kj值在较低的微摩尔，优选纳摩尔，更优选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，虽然为方便起见本文将活性剂(active agent)描述为“QC抑制剂”，但是应理解这种名称无意将本发明的主题限制于特定的作用机理。
QC抑制剂的分子量一般而言，本发明的方法或医学用途的QC抑制剂将是小分子，例如分子量为1000g/mol或更低，500g/mol或更低，优选400g/mol或更低，更优选350g/mol或更低，更优选300g/mol或更低。
本文所用术语“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求的在组织系统、动物或人中引起生物应答或医学应答的活性化合物或药学活性剂的量，所述生物应答或医学应答包括所治疗疾病或病症的症状的缓解。
本文所用术语“药学可接受的”包括人用和兽用例如术语“药学可接受的”包括兽医学可接受的化合物或在人医疗和保健中可接受的化合物。
在说明书和权利要求书的全文中，若非特别限定，表述“酰基”表示C1-20酰基残基，优选C1-8酰基残基，且特别优选C1-4酰基残基。酰基的实例包括以下提及的烷酰基和苯甲酰基。
“肽”选自二肽至十肽，优选二肽、三肽、四肽和五肽。形成所述“肽”的氨基酸可以选自以下列出的氨基酸。
在说明书和权利要求书的全文中，若非特别限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，优选C1-6烷基。烷基可以是直链或支链的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(如正丙基和异丙基)、(正丁基、叔丁基和仲丁基)、戊基、己基、庚基(如正庚基)和辛基(如正辛基)。表述“烷(alk)”，例如在“烷氧基”中的“烷”，以及表述“烷(alkan)”，例如在“烷酰基”中的“烷”应该依照“烷基”的定义进行解释。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基(如正丁氧基)、庚氧基(如正庚氧基)和辛氧基(如正辛氧基)。烷酰基(如酰基)的实例包括乙酰基(如乙酰基)、丙酰基和丁酰基。
若非特别限定，表述“烯基”表示C2-12烯基，优选C2-6烯基，其在任何所需位置含有至少一个双键。烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
若非特别限定，表述“炔基”表示C2-12炔基，优选C2-6炔基，其在任何所需位置含有至少一个三键。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
若非特别限定，表述“环烷基”表示C3-12环烷基，优选C3-8环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环丙基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是支链的，在这种情况下碳原子的数目指该基团中碳原子的总数。
若非特别限定，表述“杂环”表示其中一个或多个(如1、2或3个)环原子被选自N、S或O的杂原子替代的环烷基残基。含有一个杂原子的杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶。这些基团可以任选被例如烷基、氧代或羟基取代。
杂环基的实例包括取代或未取代的环氧乙烷基、氮丙定基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、thietano、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolano、1，1-二氧代-thiolano、1，3-二氧戊环基、噻唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、六亚甲基四胺基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、(2-(N-甲基)-N-哌嗪基)乙基、(4N-(2’-羟基乙基)-1N-哌嗪基)、(2-(4N-(2’-羟基乙基)-1N-哌嗪基)乙氧基)、吗啉基、2-(N-吗啉基)乙基以及内酰胺、内酯、环二酰亚胺和环酸酐。
若非特别限定，表述“碳环”表示含有3-12个碳原子，更优选3-8个碳原子的碳环基。本文使用的碳环基是指除芳基或环烷基之外的包含至少一个不含杂原子的碳原子环的基团。碳环基的实例包括桥环系统(如二环[2.2.1]庚烯基)和部分不饱和的环系统。
若非特别限定，表述“芳基”表示C6-12芳基，优选C6-8芳基。芳基将含有至少一个芳环(如一个、两个或三个环)，但也可以包含部分不饱和环或完全不饱和环。具有一个芳环的芳基的实例是苯基。具有两个芳环的芳基的实例包括萘基。含有部分不饱和环或完全不饱和环的芳基的实例包括并环戊二烯和茚。如下所述，芳基可以任选被取代。芳基的其它实例包括4-氟苯基、3-氟苯基、五氟苯基、4-羟基苯基-、3-硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-苯胺基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、茚基、1-萘基或2-萘基-、1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基。
烷基芳基的实例包括苯甲基(苄基)和苯乙基、2-苯基乙-1-基、对甲苯基甲基、对甲苯基乙基、间甲苯基甲基、间甲苯基乙基、邻甲苯基甲基、邻甲苯基乙基、2-(4-乙基苯基)-乙-1-基-、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基-、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、2，4，6-三甲基苯基甲基、2，3-二甲基苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，5-二甲基苯基乙基、2，6-二甲基苯基乙基、3，4-二甲基苯基乙基、3，5-二甲基苯基乙基、2，4，6-三甲基苯基乙基、二苯甲基(＝二苯基甲基)、二苯甲基(＝二苯基乙基)、三苯甲基(＝三苯基甲基)、三苯甲基(＝三苯基乙基)、α-苯乙烯基、β-苯乙烯基、枯烯基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2-乙基苯基乙基、3-乙基苯基乙基、4-乙基苯基乙基、2-氟苄基、1-甲基-2-氟苯-6-基甲基、1-甲基-2-氟苯-4-基甲基、1-甲基-2-氟苯-6-基乙基、1-甲基-2-氟苯-4-基乙基、1H-茚基甲基-、2H-茚基甲基、1H-茚基乙基、2H-茚基乙基、茚满基甲基、茚满-1-酮-2-基甲基、茚满-1-酮-2-基乙基、四氢化萘基甲基、四氢化萘基乙基、芴基甲基、芴基乙基、(3-苯基)环戊-1-基、二氢化萘基甲基、二氢化萘基乙基或(4-环己基)戊基甲基、(4-环己基)戊基乙基。
若非特别限定，表述“杂芳基”表示其中一个或多个(如1、2、3或4个，优选1、2或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代的芳基残基，或者含有一个或多个(如1、2、3或4个，优选1、2或3个)选自N、S和O的杂原子的5元芳环。如下所述，杂芳基可以任选被取代。杂芳基的实例包括吡啶(如2、3或4-吡啶)、嘧啶、喹啉、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、吡唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并噻吩、苯并二oxepine和噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-苯基-1-吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、3-吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲唑基、6-吲哚基、苯并咪唑基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑啉基(carbazolinyl)、吖啶基和2，3’-联呋喃基。
烷基杂芳基的实例包括吡啶基甲基、N-甲基吡咯-2-甲基、N-甲基吡咯-2-乙基、N-甲基吡咯-3-甲基、N-甲基吡咯-3-乙基、2-甲基吡咯-1-甲基、2-甲基吡咯-1-乙基、3-甲基吡咯-1-甲基、3-甲基吡咯-1-乙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、2-(噻唑-2-基)乙基、四氢异喹啉基甲基、四氢异喹啉基乙基、2-乙基吲哚-1-甲基、2-乙基吲哚-1-乙基、3-乙基吲哚-1-甲基、3-乙基吲哚-1-乙基、4-甲基吡啶-2-甲基、4-甲基吡啶-2-基乙基、4-甲基吡啶-3-甲基、4-甲基吡啶-3-乙基。
前述芳基和杂芳基在合适时可以任选被取代。
表述“取代”或“被取代”包括被一个或多个(如1、2或3个，优选1或2个)单价或多价官能团取代。合适的取代基包括烷基、环烷基、芳基(如苯基)、杂芳基(如呋喃基)、碳环、杂环、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、碳环氧基、杂环氧基、烯氧基、炔氧基、烯基、炔基、酰基、烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、硝基、-S-烷基(如甲硫基)、卤素(如氟、氯、溴和碘)、氰基、羟基、-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2环烷基、-SO2杂环、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2(如二甲氨基)、-CO-N(烷基)2和-CO-NH(烷基)。
包括诸如烷氧基以及烯基、炔基和环烷基的衍生物在内的烷基可以任选被卤素取代，如被氟取代。例如，卤素取代的烷基包括三氟甲基，而卤素取代的烷氧基包括三氟甲氧基。
术语“卤素”分别包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
可用于本发明的氨基酸是L和D-氨基酸、N-烷基化氨基酸、N-甲基氨基酸、氮杂氨基酸；IIe和Thr的别形式和苏型形式-，其可以例如是α-、β-或ω-氨基酸，其中优选α-氨基酸。
氨基酸的实例为天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、酪氨酸(Tyr)、丙氨酸(Ala)、脯氨酸(Pro)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、羟脯氨酸(Hyp)、β-丙氨酸(β-Ala)、2-氨基辛酸(Aoa)、乙酸乙酯-(2)-羧酸(Ace)、2-哌啶酸(Pip)、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸等，α-氨基异丁酸(Aib)、肌氨酸(Sar)、鸟氨酸(Orn)、瓜氨酸(Cit)、高精氨酸(Har)、叔丁基丙氨酸(叔丁基-Ala)、叔丁基甘氨酸(叔丁基-Gly)、N-甲基异亮氨酸(N-MeIle)、苯基甘氨酸(Phg)、环己基丙氨酸(Cha)、正亮氨酸(Nle)、磺基丙氨酸(Cya)和甲硫氨酸亚砜(MSO)、乙酰-Lys，修饰的氨基酸如磷酰-丝氨酸(Ser(P))、苄基-丝氨酸(Ser(Bzl))和磷酰-酪氨酸(Tyr(P))、2-氨基丁酸(Abu)、氨基乙基半胱氨酸(AECys)、羧甲基半胱氨酸(Cmc)、脱氢丙氨酸(Dha)、脱氢氨基-2-丁酸(Dhb)、羧基谷氨酸(Gla)、高丝氨酸(Hse)、羟基赖氨酸(Hyl)、顺式-羟脯氨酸(cisHyp)、反式-羟脯氨酸(transHyp)、异缬氨酸(Iva)、焦谷氨酸(Pyr)、正缬氨酸(Nva)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Abz)、4-氨基苯甲酸(4-Abz)、4-(氨基甲基)苯甲酸(Amb)、4-(氨基甲基)环己烷羧酸(4-Amc)、青霉胺(Pen)、2-氨基-4-氰基丁酸(Cba)、环烷-羧酸。ω-氨基酸的实例为例如5-Ara(氨基戊酸)、6-Ahx(氨基己酸)、8-Aoc(氨基辛酸)、9-Anc(氨基壬酸)、10-Adc(氨基癸酸)、11-Aun(氨基十一酸)、12-Ado(氨基十二酸)。其它氨基酸为茚满基甘氨酸(Igl)、二氢吲哚-2-羧酸(Idc)、十氢吲哚-2-羧酸(Oic)、二氨基丙酸(Dpr)、二氨基丁酸(Dbu)、萘基丙氨酸(1-Nal)和(2-Nal)、4-氨基苯丙氨酸(Phe(4-NH2))、4-苯甲酰苯丙氨酸(Bpa)、二苯基丙氨酸(Dip)、4-溴苯丙氨酸(Phe(4-Br))、2-氯苯丙氨酸(Phe(2-Cl))、3-氯苯丙氨酸(Phe(3-Cl))、4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))、3，4-氯苯丙氨酸(Phe(3，4-Cl2))、3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F))、4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))、3，4-氟苯丙氨酸(Phe(3，4-F2))、五氟苯丙氨酸(Phe(F5))、4-胍基苯丙氨酸(Phe(4-胍基))、高苯丙氨酸(hPhe)、3-jodo苯丙氨酸(Phe(3-J))、4-jodo苯丙氨酸(Phe(4-J))、4-甲基苯丙氨酸(Phe(4-Me))、4-硝基苯丙氨酸(Phe(4-NO2))、二苯基丙氨酸(Bip)、4-膦酰基甲基苯丙氨酸(Pmp)、环己基甘氨酸(Ghg)、3-吡啶基丙氨酸(3-Pal)、4-吡啶基丙氨酸(4-Pal)、3，4-脱氢脯氨酸(A-Pro)、4-酮基脯氨酸(Pro(4-酮基))、硫代脯氨酸(Thz)、异哌啶甲酸(isonipecotic acid，Inp)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、炔丙基甘氨酸(Pra)、6-羟基正亮氨酸(NU(6-OH))、高酪氨酸(hTyr)、3-jodo酪氨酸(Tyr(3-J))、3，5-二jodo酪氨酸(Tyr(3，5-J2))、甲基酪氨酸(Tyr(Me))、2’，6-二甲基酪氨酸(Dmt)、3-NO2-酪氨酸(Tyr(3-NO2))、磷酸酪氨酸(Tyr(PO3H2))、烷基甘氨酸、1-氨基茚满-1-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸(Aic)、4-氨基甲基吡咯-2-羧酸(Py)、4-氨基吡咯烷-2-羧酸(Abpc)、2-氨基四氢化萘-2-羧酸(Atc)、二氨基乙酸(Gly(NH2))、二氨基丁酸(Dab)、1，3-二氢-2H-isoinole-羧酸(Disc)、高环己基丙氨酸(hCha)、高苯丙氨酸(hPhe或Hof)、反式-3-苯基-氮杂环丁烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、5-苯基-吡咯烷-2-羧酸、3-吡啶基丙氨酸(3-Pya)、4-吡啶基丙氨酸(4-Pya)、苯乙烯基丙氨酸、四氢异喹啉-1-羧酸(Tiq)、1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-羧酸(Tpi)、β-(2-噻吩基)丙氨酸(Tha)。
“肽”选自二肽至十肽，优选二肽、三肽、四肽和五肽。形成所述“肽”的氨基酸可以选自以上列出的氨基酸。
“氮杂氨基酸”的定义为其中手性α-CH基团被氮原子替代的氨基酸，而“氮杂肽”的定义是肽链中一个或多个氨基酸残基的手性α-CH基团被氮原子替代的肽。
遗传密码中编码的氨基酸以外的其它氨基酸也可以包括在本发明范围内的肽化合物之内，它们可以在这一总体方案中分类。蛋白原氨基酸定义为源自天然蛋白质的α-氨基酸。非蛋白原氨基酸定义为所有其它氨基酸，它们不是常规天然蛋白质的结构单元。
“肽模拟物”本身是本领域技术人员已知的。它们优选定义为具有肽样二级结构且任选具有其它结构特征的化合物；它们的作用方式与天然肽的作用方式十分相似或相同；但是与天然肽相比，特别是相对于受体或酶而言，它们的活性(如作为拮抗剂或抑制剂)可以被修饰。此外，它们可以模拟天然肽的作用(激动剂)。肽模拟物的实例是骨架模拟物、非肽模拟物、类胨(peptoide)、肽核酸、低聚吡咯啉酮(oligopyrrolinone)、插烯肽(vinylogpeptide)和低聚氨基甲酸酯(oligocarbamates)。这些肽模拟物的定义请参见Lexikon der Chemie，Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg，Berlin，1999。
使用这些模拟物结构的目的是提高活性，提高选择性以降低副作用，保护化合物免受酶降解以延长作用。
立体异构体请求保护的化合物的所有可能的立体异构体都包括在本发明之内。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，则它们可以相应地以对映体形式存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，则它们还可以以非对映体形式存在。应该理解，所有这些异构体和它们的混合物都涵盖于本发明的范围内。
立体异构体的制备和分离当制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，则可以通过常规技术如制备色谱法分离这些异构体。这些化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可以通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-1-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后通过分步结晶和游离碱再生将这些化合物拆分为它们的对映体组分。所述化合物还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后经色谱分离并除去手性助剂而得到分离。或者，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
药学可接受的盐由于游离化合物与它们的盐形式或溶剂合物形式之间的关系密切，所以只要条件允许或适当，在本文中提及的化合物也欲包括相应的盐或溶剂合物。
适于医学用途的式(1)的化合物的盐和溶剂合物及其生理功能性衍生物是其中抗衡离子或缔合溶剂是药学可接受的盐和溶剂合物。但是，具有非药学可接受抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如，可用作制备其它化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物的中间体。
本发明的合适的盐包括与有机酸或碱和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(如苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(如1，4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、羟基乙酸、羟基乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸和三氟乙酸形成的盐。药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐以及与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺成的盐。本发明化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式都欲包括在本发明的范围之内。
溶剂合物的实例包括水合物。
多晶型晶体形式此外，所述化合物的一些晶体形式可能以多晶型存在，它们均欲包括在本发明之内。另外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或与常规有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物均欲涵盖于本发明的范围之内。所述化合物，包括它们的盐，还可以以它们的水合物形式获得，或者包括用于它们的结晶的其它溶剂。
前药本发明在其范围内还包括本发明化合物的前药。一般而言，这些前药是所述化合物的功能性衍生物，它们在体内可以容易地转化为期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应涵盖用请求保护的一种或多种化合物的前药形式治疗所描述的各种病症，但这些前药形式在给药于个体后在体内转化为上述的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985以及专利申请DE 198 28 113、DE 198 28 114、WO 99/67228和WO 99/67279中有描述，本文引入这些文献作为参考。
保护基在制备本发明化合物的任何方法中都可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以使用常规保护基实现，如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的保护基，本文引入这些文献作为参考。在方便的后续步骤中可以使用本领域已知的方法除去所述保护基。
本文所用术语“组合物”欲涵盖包含治疗有效量的请求保护的化合物的产品，以及包含任何直接或间接地来自请求保护的化合物组合的产品的产品。
盖仑制剂的载体和添加剂这样，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂、凝胶帽(gelcap)和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以加入混合物中的载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于合适的粘合剂、助悬剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、包衣剂、崩解剂、染料和着色剂。
作为靶向药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联于一类可以用于实现药物控释的可生物降解的聚合物如聚乳酸(polyactic acid)、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(polyhydroxy butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性水凝胶嵌段共聚物。
合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然橡胶和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
肽序列本文提及和使用的肽具有如下序列Aβ(1-42)Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-AlaAβ(1-40)Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValAβ(3-42)Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-AlaAβ(3-40)Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValAβ(1-11)aAsp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2Aβ(3-11)aGlu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Aβ(1-21)aAsp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Aβ(3-21)aGlu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Gln3-Aβ(3-40)Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValGln3-Aβ(3-21)aGln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Gln3-Aβ(1-11)aAsp-Ala-Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2Gln3-Aβ(3-11)aGln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2发明内容本发明提供作为谷氨酰胺酰基环化酶(QC，EC 2.3.2.5)抑制剂的化合物。
哺乳动物中QC的生理底物是例如[Glu3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、[Gln3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、胃泌素、神经降压肽、FPP、CCL 2、CCL 7、CCL 8、CCL 16、CCL 18、分形素(fractalkine)、阿立新A(OrexinA)、[Gln3]-胰高血糖素(3-29)和[Gln5]-P物质(5-11)。本发明的化合物和包含至少一种本发明的化合物的药物组合物可用于治疗可以通过调节QC活性而治疗的病症。
通过给予哺乳动物QC(EC)活性抑制剂可能预防或缓解或治疗神经病症(阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病(pathogenic psychotic condition)、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍(impaired regulation，body fluid)、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症)。
此外，通过给予哺乳动物本发明的化合物可能刺激骨髓祖细胞增殖。
此外，给予本发明的QC抑制剂可能导致雄性能育性的抑制。
在优选的实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂与其它活性剂组合的用途，特别是用于治疗神经病症。
具体实施例方式
本发明提供式1的新的QC(EC)抑制剂， 式1其中A是烷基链、烯基链或炔基链；或者A是选自以下的基团
其中R6、R7、R8、R9和R10独立地是H或烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基或杂环；n和n1独立地是1-5；m是1-5；o是0-4；且B是选自(VI)-(XIV)的基团
其中D和E独立地代表烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、-烷基芳基、杂芳基、-烷基杂芳基、酰基或杂环，X代表CR20R21、O、S、NR19，条件是对于式(VIII)和(IX)，若Z＝CH，则X是O或S；R19选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、羟基、硝基、氨基、氰基；R20和R21独立地选自H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基；X1、X2和X3独立地是O或S，条件是X2和X3不都是O；Y是O或S，条件是当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O；Z是CH或N；R11、R12、R13和R14可以独立地选自H、烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、卤素、烷氧基-、-硫烷基、羧基、羧酸酯、羰基、脲、碳酰亚胺、硫脲或硫代羰基、氨基、硝基；R15和R16彼此独立地是H或支链或非支链烷基链，或者支链或非支链烯基链；R17和R18独立地选自H或烷基链、烯基链、炔基链、碳环、芳基、杂芳基、杂烷基，或者可以连接形成至多6个环原子的碳环；n是0或1；条件是以下化合物排除在式1之外
若A选自烷基链、烯基链或炔基链，则优选A是C1-C7烷基链、C1-C7烯基链或C1-C7炔基链。在本发明的一个实施方案中，A是非支链C2-5烷基链，特别是非支链C3-4烷基链，特别是非支链C3烷基链。在本发明的第二个实施方案中，A是在2位被一个(即S或R构象)或两个甲基取代的C3烷基链。
若A选自式(I)-(V)，则优选A选自式(I)-(IV)的基团。在本发明的一个实施方案中，A代表式(IV)的基团，其中n1各自等于1且m＝1-4，特别是m＝1。在本发明的第二个实施方案中，A是式(I)、(II)或(III)的基团，其中n和n1各自等于1且R6、R7、R8、R9和R10代表H。
优选R6、R7、R8、R9和R10代表氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，基团B选自(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)。在本发明的第二个实施方案中，B代表式(VI)。在本发明的第三个实施方案中，B代表式(VIa)。在本发明的第四个实施方案中，B代表式(VIb)。在本发明的第五个实施方案中，B代表式(VII)。在本发明的第六个实施方案中，B代表式(X)。在本发明的第七个实施方案中，B代表式(XI)。在本发明的第八个实施方案中，B代表式(XII)。在本发明的另一个实施方案中，B代表式(XIII)。在本发明的另一个实施方案中，B代表式(XIV)。在本发明的优选实施方案中，B代表式(VI)或(VII)。
若B代表式(IX)的基团，则合适地，A不代表炔基。
优选D和E独立地代表苄基、芳基、杂芳基或杂环。
在本发明的一个实施方案中，D和E代表芳基，特别是苯基或萘基，特别是取代的苯基。当D代表苯基时，优选的取代基包括烷氧基-、-硫烷基、卤素或羧酸烷基或芳基酯。还优选氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氰基、乙酰基、二甲氨基、甲基硫烷基、硝基、噁唑基、吡唑基、异丙基、乙基和甲氧羰基。当苯基被单取代时，优选取代在4位。D和E可以代表的其它合适的芳基包括二氢苯并二噁英、苯并二氧杂环戊二烯、苯并二硫杂环戊二烯、二氢苯并二硫杂环己二烯(dihydrobenzodithiine)、苯并氧硫杂环戊二烯(benzooxathiole)和二氢苯并氧硫杂环己二烯。D和E可以代表的特别优选的基团是3，4-(二甲氧基)苯基。
优选R20和R21代表硝基、氰基、三氟甲基，或者，若R20是H，则R21是硝基、氰基、三氟甲基，或者，若R21是H，则R20是硝基、氰基、三氟甲基。
在一个实施方案中，X或Y是S、O或NR1。优选X或Y是S。
优选Z代表N。
在优选的实施方案中，R11和R14是H。
在另一个优选的实施方案中，R12和R13独立地选自烷氧基或硫烷基、卤素或羧酸烷基酯或苯基。
在优选的实施方案中，R15和R16中至少一个是H，更优选R15和R16都是H。
在优选的实施方案中，R17和R18中一个是H，而另一个是甲基。还优选其中R17和R18中一个是H而另一个是苯基的化合物。另外优选其中R17与R18形成环原子至多6个的碳环的化合物。
优选的化合物包括以下实施例13、119和125定义的化合物。
本发明提供用作药物的式1的化合物，条件是以下化合物排除在式1之外 上述条件的化合物(a)在Ganellin等，(1995)J Med Chem 38(17)3342-3350中作为化合物7被公开。该论文公开所述化合物作为组胺H3受体的弱抑制剂。
上述条件的化合物(b)在Venkatachalam等，(2001)Bioorganic MedChem Lett 11，523-528中作为化合物7被公开。其公开所述化合物作为HIV1逆转录酶抑制剂。
上述条件的化合物(c)在Moon等，(1991)J Med Chem 34，2314-2327中作为化合物19b被公开。该论文公开所述化合物作为胆碱能激动剂，其在阿尔茨海默症的治疗中有潜在的用途。
上述条件的化合物(d)在Wright等，(1986)J Med Chem 29，523-530中作为化合物99、100和102-103被公开。该论文公开所述化合物作为血栓素合成酶抑制剂。
若不是因条件“X2和X3不都是O”，则会被式1包括的某些化合物在Wright等，(1987)J Med Chem 30，2277-2283中被公开作为血栓素合成酶抑制剂。
若不是因条件“当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O”，则会被式1包括的某些化合物在EP 0 117 462 A2中被公开作为血栓素合成酶抑制剂。
此外，本发明提供式1的QC抑制剂用于制备治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病的药物的用途，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
本发明还提供式1的QC抑制剂，其不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制，用于治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病。
本发明还提供治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病的方法，其包括给予哺乳动物优选人治疗活性量的至少一种式1的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
最优选地，本发明提供治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的疾病的方法和相应的用途，其包括给予哺乳动物优选人治疗活性量的至少一种式1的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制。
合适地，在上述方法和用途中，所述化合物不是条件的化合物(c)。
另一个化合物，即以下所示的式1*的化合物，也是新的QC抑制剂 式1*
式1*的化合物可以以上述与式1的化合物相似的方式用于本发明的方法和用途中。
在另一个实施方案中，本发明提供式1a的新的QC(EC)抑制剂，
其中R如实施例1-53中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1b的新的QC(EC)抑制剂，
其中R1和R2如实施例54-95中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1c的新的QC(EC)抑制剂，
其中R3如实施例96-102中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1d的新的QC(EC)抑制剂，
其中环上的位置如实施例103-105中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1e的新的QC(EC)抑制剂，
其中R4和R5如实施例106-109中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1f的新的QC(EC)抑制剂，
其中R6如实施例110-112中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1g的新的QC(EC)抑制剂，
其中R7、R8和R9如实施例113-132中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1h的新的QC(EC)抑制剂，
其中n如实施例133-135中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1i的新的QC(EC)抑制剂，
其中m如实施例136和137中定义。
其它新的QC(EC)抑制剂是实施例138-141。
实施例的合成合成路线1实施例1-53、96-102、136-137的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，4h，rt.；(b)8h，100℃；(c)H2N-NH2，EtOH，8h，回流然后4N HCl，6h，回流；(d)R3-NCO，EtOH，6h，回流；(e)3，4-二甲氧基-苯基-异硫氰酸酯合成路线2实施例54-95的合成 试剂和条件(a)R-NCS，EtOH，6h，回流；(b)WSCD，1H-咪唑-1-丙胺，DMF，2h，r.t.
合成路线3实施例103-105的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，rt.，3h；(b)LiAlH4，二噁烷，回流，1h；(c)R-NCS，EtOH，回流6h合成路线4实施例106-109的合成 试剂和条件(a)EtOH，2h，回流合成路线5实施例110-112的合成 试剂和条件(a)1H-咪唑-1-丙胺，三乙胺，甲苯，12h，回流合成路线6实施例113-132的合成 试剂和条件(a)CAIBE，1H-咪唑-1-丙胺，二噁烷，0℃，12h；(b)Laweson试剂，EtOH，回流，8h合成路线7实施例133-135的合成 试剂和条件(a)1H-咪唑-1-丙酰氯，CH2Cl2，-10℃，1h；(b)Lawesson试剂，二噁烷，回流，8h合成路线8实施例138的合成 试剂和条件(a)EtOH，回流，8h合成路线9实施例139的合成 试剂和条件(a)75％浓度的H2SO4，4h合成路线10实施例140的合成 试剂和条件(a)乙腈，回流2h
合成路线11实施例141的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，4h，rt.；(b)，8h，100℃；(c)H2N-NH2，EtOH，8h，回流然后4N HCl，6h，回流；(d)3，4-二甲氧基-苯基-异硫氰酸酯，EtOH，6h，回流分析条件ESI-质谱数据用SCIEX API 365波谱仪(PerKin Elmer)获得。1H-NMR(500MHz)数据用BRUKER AC 500记录，用DMSO-D6作为溶剂。化学位移表示为从四甲基硅烷以下的每一百万的份数。分裂模式的记录符号如下s(单峰)、d(双峰)、dd(双峰的双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽信号)。
合成详述实施例1-12和14-53使1H-咪唑-1-丙胺与相应的异硫氰酸酯在乙醇中回流反应8h。除去溶剂后，将残余油溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层两次，然后用硫酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到实施例的硫脲，收率80-98％。
实施例131-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲将4.0mmol 3，4-二甲氧基苯基异硫氰酸酯和4.0mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺溶于10mL无水乙醇中。回流搅拌2h后，蒸发溶剂，将所得固体从乙醇中重结晶。
收率0.66g(51.3％)；mp160.0-161.0℃1H NMR δ1.8-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.75(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.9(br m，2H)，6.95(s，1H)，7.15(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例96-102使1H-咪唑-1-丙胺与相应的异氰酸酯在乙醇中回流反应8h。除去溶剂后，将残余油溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层两次然后用硫酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到实施例的脲，收率85-90％。
实施例136、137根据文献，从ω-溴-烷基-邻苯二甲酰亚胺和咪唑鎓盐以及后续的肼解来制备1H-咪唑-1-烷基胺。根据实施例1-53将所得产物转化为硫脲，收率88％(实施例136)和95％(实施例137)。
实施例54-95所有实施例都自相应的硫脲如下制备与水溶性碳二亚胺(WSCD)和1H-咪唑-1-丙胺在干燥二甲基甲酰胺中于室温下反应2h，得到三取代的胍，收率40-87％。
实施例103-105在室温下，使咪唑与相应的溴甲基苯基氰化物在DMF中反应3h，使用1当量的NaH，得到1H-咪唑-1-甲基苯基氰化物。除去溶剂，将所得油再溶解于二噁烷中。用1当量LiAlH4将氰化物转化为相应的胺。加入硫酸氢钾饱和溶液后，蒸发二噁烷，并用氯仿萃取水层。将有机层真空浓缩，并根据实施例1-53将胺转化为相应的硫脲，收率78％(实施例103)、65％(实施例104)和81％(实施例105)。
实施例106-109从相应的甲磺酸酯-2-甲基丙基-邻苯二甲酰亚胺开始，如实施例136-137中关于胺所述合成胺。根据实施例1-53将所得产物转化为硫脲，得到实施例106-109，总收率25-30％。
实施例110-112在130℃的温度下，使1H-咪唑-1-丙胺与相应的2-氯苯并[d]噻唑在甲苯中反应24h。除去溶剂后，从甲醇中重结晶，得到实施例110-112，收率55-65％。
实施例113-118、120-124和126-132在0℃的温度下，通过加入1当量的CAIBE和N-甲基吗啉，使1H-咪唑-1-丙胺与相应的2-苯基乙酸在干燥二噁烷中反应。2h后将混合物温至室温，并将混合物搅拌12h。除去溶剂后，将所得油再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，干燥并蒸发溶剂。将所得油溶于二噁烷中，加入Laweson试剂。搅拌12h后，加入饱和碳酸氢钠溶液。蒸发二噁烷，并用乙酸乙酯萃取水层。分离有机层，干燥并蒸发溶剂。将所得固体从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到113-118、120-124和126-132，总收率62-85％。
实施例119N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)硫代乙酰胺将4.0mmol三乙胺和4.0mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺在20mL二噁烷中的混合物滴入冰冷的、搅拌中的4.0mmol 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯在30mL二噁烷中的溶液中。将混合物温至室温，然后搅拌1h。减压除去溶剂后，将残余物再溶解于50mL二氯甲烷中。用30mL饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层。干燥有机溶液，过滤并减压除去溶剂。再溶解于50mL干燥二噁烷中后，加入2.2mmolLawesson试剂，将混合物加热至90℃并搅拌8h。减压除去溶剂，将残余物再溶解于50mL二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用水洗涤三次，干燥，过滤，然后除去有机溶剂。化合物经色谱法纯化，用离心力色谱装置(Harrison Research Ltd.)，使用层厚度为2mm的二氧化硅板和CHCl3/MeOH梯度洗脱系统。
收率0.14g(10.6％)；熔点148.0-150.0℃1H NMRδ2.0-2.15(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，6H)，6.75-6.8(m，2H)，4.1-4.2(m，2H)，6.8-6.9(m，2H)，6.95-7.0(m，1H)，7.4(s，1H)，7.75-7.85(br m，1H)，8.6(s，1H)，10.2(s，1H)；MS m/z 320.2(M+H)，252.2(M-C3H3N2·)实施例125N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷硫代羧酸酰胺(N-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)-1-(3，4-dimethoxyphenyl)cyclopropanecarbothioamide)将11.06mmol 3，4-二甲氧基苯基乙腈、34.8mmol 2-溴-1-氯乙醇和1.16mmol三乙基苄基铵盐酸盐溶于10mL KOH水溶液(60％)中。将混合物转移至超声波浴中，并在室温下剧烈搅拌3h。用40mL水稀释所得混悬液，并用20mL二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用盐酸水溶液(1N)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余油经闪蒸色谱法用硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱系统，得到0.81g(34.4％)1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙腈。将3.9mmol 1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙腈和11.2mmol KOH悬浮于80mL乙二醇中。将混合物回流搅拌12h。然后加入80mL水，并将水层用乙醚萃取两次。用HCl(1N)将pH调节至pH＝4-5后，用乙醚将水层萃取三次，然后合并有机层，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到0.81g(93.5％)1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷羧酸。
将3.44mmol 1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷羧酸、3.5mmol N-甲基吗啉和3.5mmol氯甲酸异丁酯溶于干燥四氢呋喃中，并在-15℃下搅拌15分钟。然后加入3.5mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺，将混合物温至0℃，并搅拌12h。减压除去溶剂，并将残余油再溶解于氯仿中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，并除去溶剂。用离心力色谱法进行纯化，使用chromatotron装置(Harrison Research Ltd.)，用层厚度为2mm的硅胶板，并用CHCl3/MeOH作为梯度洗脱系统，得到0.671g(59.3％)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺。
再溶解于30mL干燥二噁烷后，加入1.43mmol Lawesson试剂，将混合物加热至90℃并搅拌8h。减压除去溶剂，并将残余物溶于50mL二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用水洗涤三次，干燥，过滤，然后除去有机溶剂。化合物经使用离心力色谱装置(Harrison Research Ltd.)的色谱法纯化，使用层厚度为2mm的硅胶板，并用CHCl3/MeOH作为梯度洗脱系统。
收率0.33g(46.2％)；熔点127.0-127.5℃1H NMRδ1.1-1.2(t，2H)，1.55-1.6(t，2H)，2.0-2.1(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.8(s，6H)，4.1-4.2(t，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H)，8.8(m，1H)，9.05(s，1H)；MS m/z 346.0(M+H)，278.2(M-C3H3N2·)，177.1(M-C6H8N3S·)实施例133-135在0℃下，将1当量三乙胺和3，4-二甲氧基苯胺在二噁烷中的混合物加入搅拌中的相应的ω-溴烷基酰氯溶液中。将溶液温至室温并搅拌2h。蒸发溶剂，将残余油再溶解于二氯甲烷中。用水洗涤有机层，干燥，过滤，并减压除去溶剂。
将咪唑和氢化钠悬浮于其中，并将混合物在惰性条件和室温下搅拌3h。加入ω-溴-N-(3，4-二甲氧基-苯基)烷基酰胺，将混合物加热至100℃，并搅拌8h。然后蒸发溶剂，加入热甲苯，并过滤溶液。然后减压除去溶剂，如实施例113-132所述用Laweson试剂将其转化为硫代酰胺，得到133-135，总收率13-20％。
根据上述的一般合成路线合成的其它实施例的分析数据如下实施例11-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-甲基硫脲熔点122-122.5℃1H NMRδ1.85-1.95(m，2H)，2.8(s，3H)，3.2-3.5(br d，2H)，3.8-3.9(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.5(br d，2H)，7.65(s，1H)；MSm/z 199.1(M+H)，221.3(M+Na)，131.0(M-C3H3N2·)实施例21-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-叔丁基硫脲熔点147.0-147.5℃1H NMRδ1.3-1.4(s，9H)，1.85-1.95(m，2H)，3.5(t，2H)，3.8(t，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.5(br d，2H)，7.65(s，1H)；MS m/z 241.1(M+H)，173.1(M-C3H3N2·)实施例31-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苄基硫脲熔点127.0-128.0℃1H NMRδ1.85-1.95(m，2H)，3.2-3.5(br d，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.6(s，2H)，6.8(d，1H)，7.15(d，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.5-7.6(br d，2H)，7.85(s，1H)；MS m/z 275.3(M+H)，207.1(M-C3H3N2·)实施例51-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基硫脲熔点166.5-167.0℃1H NMRδ1.95-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05(m，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.6(s，1H)，7.8(br s，1H)，9.5(br s，1H)；MS m/z 261.1(M+H)，193.2(M-C3H3N2·)实施例61-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基)硫脲熔点147.0-148.0℃1H NMRδ1.95-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(s，1H)，7.7-7.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 279.3(M+H)，211.2(M-C3H3N2·)实施例71-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙基苯基)硫脲熔点100.0-100.5℃1H NMRδ1.15-1.2(t，3H)，1.9-2.0(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.25-7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，7.7-7.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 289.3(M+H)，221.1(M-C3H3N2·)实施例81-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)硫脲熔点154.5-155.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.6(br d，2H)，3.95-4.1(br m，2H)，6.85(d，1H)，7.2(d，1H)，7.6-7.8(m，5H)，8.2(br s，1H)，9.9(br s，1H)；MS m/z 329.3(M+H)，261.2(M-C3H3N2·)实施例101-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙酰基苯基)硫脲熔点170.0-171.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，2.4-2.5(s，3H)，3.2-3.5(br m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.5-7.65(br m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，8.1(m，2H)，9.8(br s，1H)；MS m/z 303.2(M+H)，235.1(M-C3H3N2·)实施例111-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)硫脲熔点125.0-125.5℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.2-3.5(br m，2H)，3.7(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7-6.9(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，9.2(s，1H)；MS m/z 291.1(M+H)，223.2(M-C3H3N2·)实施例141-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点120.0-120.5℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.75(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.15(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.75(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例151-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)硫脲熔点142.0-143.0℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.6(s，6H)，3.95-4.0(m，2H)，6.25(m，1H)，6.6(m，2H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，53.3(M-C3H3N2·)实施例231-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)硫脲熔点103.0-103.5℃1H NMRδ1.9-2.0(br m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.2-4.3(m，4H)，6.7(m，1H)，6.8-6.8(m，1H)，6.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.6(m，2H)，9.3(s，1H)；MS m/z 319.3(M+H)，251.3(M-C3H3N2·)实施例241-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊二烯-6-基)硫脲熔点115.0-115.6℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.5(br d，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.0(s，2H)，6.7(m，1H)，6.8-6.85(m，1H)，6.95(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(s，1H)，7.7(br s，1H)，8.5(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 305.2(M+H)，237.2(M-C3H3N2·)实施例251-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲熔点124.5-125.5℃1H NMRδ1.8-2.0(m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.6(s，3H)，3.7(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.65(m，2H)，6.85(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.7(br s，1H)，9.4(s，1H)；MS m/z 351.3(M+H)，283.2(M-C3H3N2·)
实施例261-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)硫脲熔点89.5-90.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.7(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.6-6.7(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1(m，2H)，7.15-7.25(br m，1H)，7.6(s，1H)，7.8(br s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 291.1(M+H)，223.2(M-C3H3N2·)实施例271-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙氧基苯基)硫脲熔点126.0-126.5℃1H NMRδ1.5(br m，3H)，1.9-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.9-4.0(br m，4H)，6.8-6.9(m，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.25(s，1H)，7.55-7.6(br s，1H)，7.8(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 305.2(M+H)，237.2(M-C3H3N2·)实施例331-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(甲硫基)苯基)硫脲熔点140.0-140.5℃1H NMRδ1.8-2.05(br m，2H)，2.5(s，3H)，3.3-3.5(br m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1-7.3(br m，5H)，7.6(s，1H)，7.75(br s，1H)，9.4(s，1H)；MS m/z 307.2(M+H)，239.2(M-C3H3N2·)实施例421-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-硝基苯基)硫脲熔点165.0.166.0℃1H NMRδ1.9-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(m，2H)，8.1(m，2H)，8.3(brs，1H)，10.1(brs，1H)；MS m/z 306.2(M+H)，237.9(M-C3H3N2·)实施例501-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(二甲氨基)苯基)硫脲熔点146.5-147.0℃1H NMRδ1.9-2.0(m，2H)，2.9(s，6H)，3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7(m，2H)，6.9(s，1H)，7.05-7.1(m，2H)，7.15(s，1H)，7.4(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.2(s，1H)；MS m/z 304.2(M+H)，236.0(M-C3H3N2·)
实施例1021-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)脲熔点114.5-115.0℃1H NMRδ1.7-1.9(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.7(2s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.1(t，1H)，6.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.15(d，2H)，7.6(s，1H)，8.2(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例1061-((S)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点150.5-151.5℃1H NMRδ0.9(d，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(s，1H)，3.7(d，6H)，4.0-4.1(br m，1H)，4.15-4.25(br m，1H)，6.75-6.8(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)；MSm/z 335.6(M+H)，267.1(M-C3H3N2·)实施例1071-((R)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点155.0-157.5℃1H NMRδ0.9(d，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(s，1H)，3.7(d，6H)，4.0-4.1(br m，1H)，4.15-4.25(br m，1H)，6.75-6.8(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)；MSm/z 335.4(M+H)，267.2(M-C3H3N2·)实施例1091-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点166.5-168.5℃1H NMRδ0.7-0.8(br m，2H)，1.85-1.9(m，1H)，2.15-2.2(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.7(d，6H)，4.2(s，1H)，4.95(s，1H)，6.75-6.8(br m，1H)，6.85-6.9(br m，1H)，7.0(s，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(s，0.5H)，7.8(s，0.5H)，8.85(s，0.5H)，9.1(s，0.5H)，9.35(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)；MS m/z 347.2(M+H)，279.2(M-C3H3N2·)，137.5(M-C9H13N4S·)实施例110N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.95-2.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.0-4.1(t，2H)，6.9(s，1H)，6.95-7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.35-7.4(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.0-8.1(br s，1H)；MS m/z 259.4(M+H)，191.3(M-C3H3N2·)实施例111N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-氯苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.95-2.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.0-4.1(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.4(d，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.2(s，1H)；MS m/z 293.3(M+H)，225.3(M-C3H3N2·)实施例112N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.9-2.05(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，4.0-4.1(t，2H)，6.7-6.8(d，1H)，6.9(s，1H)，7.15-7.2(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)；MS m/z 289.1(M+H)，221.4(M-C3H3N2·)实施例115(R)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基丙烷硫代酰胺熔点82.0-82.5℃1H NMRδ1.4-1.55(d，3H)，1.9-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.0-4.1(q，1H)，6.8-6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，10.1(s，1H)；MSm/z 274.4(M+H)，206.3(M-C3H3N2·)实施例116(S)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基丙烷硫代酰胺熔点82.5-83.5℃1H NMRδ1.4-1.55(d，3H)，1.9-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.0-4.1(q，1H)，6.8-6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，10.1(s，1H)；MSm/z 274.4(M+H)，206.3(M-C3H3N2·)实施例121N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氯苯基)环丁烷硫代羧酸酰胺熔点137.5-139.0℃1H NMRδ1.55-1.75(br m，2H)，1.85-1.95(br m，2H)，2.4-2.5(br m，2H)，2.7-2.85(br m，2H)，3.3-3.5(br m，2H)，3.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.3(m，2H)，7.45(s，1H)，7.5(m，2H)，9.6(t，1H)；MS m/z 334.3(M+H)，266.1(M-C3H3N2·)实施例122N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氯苯基)环戊烷硫代羧酸酰胺熔点140.0-141.0℃1H NMRδ1.5-1.65(br m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.6(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(m，2H)，7.4(m，2H)，7.5(s，1H)，9.4(t，1H)；MS m/z 348.2(M+H)，280.2(M-C3H3N2·)实施例123N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)环己烷硫代羧酸酰胺熔点162.5-164.0℃1H NMRδ1.2-1.3(m，1H)，1.35-1.5(br m，5H)，1.85-2.0(br m，4H)，2.4-2.6(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8(m，2H)，6.8(m，3H)，7.0(s，1H)，7.3(m，2H)，7.5(s，1H)，9.2(t，1H)；MS m/z 358.3(M+H)，290.3(M-C3H3N2·)实施例124N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷硫代羧酸酰胺熔点129.0-129.5℃1H NMRδ1.0-1.1(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.9-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，3.9(m，2H)，6.9(m，3H)，7.1(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，8.9(br s，1H)；MS m/z 316.0(M+H)，248.4(M-C3H3N2·)
实施例1345-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)戊烷硫代酰胺熔点128.0-128.5℃1H NMRδ1.65-1.70(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，2.7-2.75(m，2H)，3.7(s，3H)，3.75(s，3H)，4.0-4.05(t，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(s，1H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)；MS m/z 320.2(M+H)，252.2(M-C3H3N2·)实施例1361-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点157.5-159.0℃1H NMRδ3.7(2s，6H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，6.7(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9(m，2H)，7.15(s，1H)，7.5(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 307.2(M+H)，239.1(M-C3H3N2·)实施例1371-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲45熔点114.5-116.0℃1H NMRδ1.4-1.5(m，2H)，1.6-1.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.6-3.8(br s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7(m，1H)，6.9(m，2H)，6.95(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(br s，1H)，7.7(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 335.3(M+H)，267.1(M-C3H3N2·)哺乳动物中QC(EC)的生理底物是例如[Glu3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、[Gln3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、胃泌素、神经降压肽、FPP、CCL 2、CCL 7、CCL 8、CCL 16、CCL 18、分形素、阿立新A、[Gln3]-胰高血糖素(3-29)和[Gln5]-P物质(5-11)。关于进一步的细节，参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可用于治疗可以通过调节QC活性而治疗的病症。
表1带有已知被环化成为最终pGlu的N-末端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨基酸序列
跨上皮转导细胞(transepithelial transducing cell)，尤其是胃泌素(G)细胞，在食物到达胃中后共同调节胃酸分泌。最近的工作表明，胃泌素前体产生多种活性产物，并且胃泌素生物合成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃液素和Gly-胃泌素)是推定的生长因子；其产物，酰胺化的胃泌素，调节上皮细胞增殖、产酸壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化以及与ECL细胞内的组胺合成及贮存有关的基因表达，并且剧烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生长因子(EGF)家族成员的生成，其又抑制壁细胞功能但刺激表面表皮细胞的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的患者中升高，已知这些患者有较高的患十二指肠溃疡和胃癌的风险(Dockray，G.J.1999 J Physiol 15315-324)。
已知由胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜中合成并自ECL细胞释放组胺。经动员的组胺通过结合位于壁细胞上的H(2)受体诱导酸分泌。最近的研究表明，胃泌素无论是完全酰胺化的形式还是加工较少的形式(前胃液素和甘氨酸延长的胃泌素)，都还是胃肠道的生长因子。已经确定酰胺化的胃泌素的主要营养作用针对胃的泌酸粘膜，其引起胃干细胞和ECL细胞增殖提高，导致壁细胞和ECL细胞质量增加。另一方面，加工较少的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标似乎是结肠粘膜(Koh，T.J.和Chen，D.2000 Regul Pept 9337-44)。
神经降压肽(NT)是与精神分裂症病理生理学相关的神经肽，它特异性调节以前已证明在该病症中被误调整的神经递质系统。其中测定了脑脊液(CSF)NT浓度的临床研究表明，CSF NT浓度降低的一亚类精神分裂症患者通过有效的抗精神病药物治疗得以恢复。还存在大量证据表明在抗精神病药物的作用机制中涉及NT系统。中枢给予NT与全身给予的抗精神病药物的行为和生物化学作用方面上非常相似，并且抗精神病药物提高NT神经传递。这一连串的发现使得可假设NT起着内源性抗精神病药的作用。此外，典型和非典型的抗精神病药物有差别地改变黑质纹状体和中脑边缘(mesolimbic)多巴胺末端区域中的NT神经传递，并且这些作用分别预示副反应倾向及功效(Binder，E.B.等，2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
在精液浆中发现了一种与促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽，受精促进肽(FPP)。最近获得的体外和体内证据表明，FPP在调节精子能育性方面发挥重要作用。具体而言，FPP最初刺激无能育性(未获能)精子“接通(switch on)”，使之更快地具有能育性，但之后获能，因此精子不进行自发顶体损失，从而不失去受精能力。通过已知调节腺苷酰基环化酶(AC)/cAMP信号转导途径的腺苷模拟且事实上放大这些应答。已发现FPP和腺苷都刺激未获能细胞中的cAMP生成，但在获能细胞中抑制之，而FPP受体以某种方式与腺苷受体和G蛋白相互作用，实现AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷酸化状况，其中一些在最初的“接通”中是重要的，另一些可能与顶体反应本身有关。同样是在精液浆中发现的降钙素和血管紧张素II在体外对未获能精子有相似的作用，并且可以放大对FPP的应答。这些分子在体内具有类似的作用，通过刺激然后维持受精能力而影响能育性。FPP、腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或其受体的缺陷是男性不育症的原因(Fraser，L.R.和Adeoya-Osiguwa，S.A.2001 Vitam Horm 63，1-28)。
CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和分形素在诸如骨髓祖细胞增殖抑制、瘤形成、炎症宿主应答、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、血管炎、体液及细胞介导的免疫应答、内皮中白细胞粘附及迁移过程、炎性肠病、再狭窄、肺纤维化、肺动脉高血压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室再塑、心力衰竭、器官移植后的动脉病及静脉移植物功能障碍等病理生理状态中发挥重要作用。
最近在临床试验中研究了几种抗乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的细胞毒性T淋巴细胞肽基疫苗。令人感兴趣的一种单独的或与其它肿瘤抗原组合的候选黑素瘤疫苗为十肽ELA。该肽是具有N-末端谷氨酸的Melan-A/MART-1抗原免疫优势肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以及谷氨酰胺的氨基和γ-甲酰胺基团容易地缩合，形成焦谷氨酸衍生物。为克服这一稳定性问题，已开发了几种具有焦谷氨酸而非N-末端谷氨酰胺或谷氨酸而不损失药理学性质的有药学意义的肽。不过，与ELA相比，焦谷氨酸衍生物(PyrELA)及N-末端乙酰基封端的衍生物(AcELA)不能引发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入貌似很小的修饰，但这两种衍生物可能对特定的I类主要组织相容性复合物(specific class I majorhistocompatibility complex)比ELA具有更低的亲和力。因此，为保留ELA的完整活性，必须避免PyrELA的形成(Beck A.等2001，J PeptRes 57(6)528-38)。
阿立新A是一种可能通过协调这些互补的自身稳定功能的复杂行为和生理应答而在调节摄食和失眠中发挥重要作用的神经肽。它还在能量代谢的恒稳调节、自主功能、激素平衡以及体液调节中起更广泛的作用。
通过给予哺乳动物本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合，可能预防或缓解或治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、溃疡性疾病和伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的胃癌、瘤形成、炎症宿主反应、癌症、黑素瘤、恶性转移、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、内皮中的白细胞粘附及迁移过程、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍和体液调节障碍的病症。
此外，通过给予哺乳动物本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合，可能刺激骨髓祖细胞的增殖。
此外，给予本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合可能导致雄性能育性的抑制。
在优选的实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含至少一种式1的QC(EC)抑制剂和任选的至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物。
此外，本发明提供药物组合物，例如供胃肠外、肠内或口服给药的药物组合物，其包含至少一种式1的QC抑制剂和任选的至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、蛋白质异天冬氨酸羧甲基转移酶(protein isoaspartatecarboxymethyl transferase，PIMT)增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物以及任选的常规载体和/或赋形剂。
这些组合对于行为病症具有特别有益的效果，因此这种组合对神经病症有效并可用于治疗神经病症，如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病。
因此，本发明提供治疗神经病症如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病的方法，其包括给予哺乳动物优选人治疗有效量的所述组合物或组合。
因此，本发明提供这些组合物或组合用于制备治疗神经病症如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病的药物的用途。
所述方法包括至少一种式1的QC抑制剂与至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物的联合给药或顺序给药。
联合给药包括给予包含至少一种式1的QC抑制剂与至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物的制剂，或者基本上同时给予每种活性剂的单独制剂。
合适的PIMT增强剂的实例是WO 98/15647和WO 03/057204中分别描述的以下通式的10-氨基脂族烃基-二苯并[b，f]oxepine
其中alk是二价脂族基团，R是未取代的或被一价脂族和/或芳代脂族基团一取代或被二价脂族基团二取代的氨基，且R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
其它根据本发明有用的是通式I-IV的PIMT活性调节剂 其中取代基R1-R5、(R3)p、(R6)p、X、Y和Z的定义见WO 2004/039773。
本文引入WO 98/15647、WO 03/057204和WO 2004/039773的全文，而且就本文所述化合物的合成和用途而言它们是本发明的一部分。
合适的β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂及含有这些抑制剂的组合物在例如GB 2 385 124、GB 2 389 113、US 2002-115616、WO01/87293、WO 03/057165、WO 2004/052348和WO 2004/062652中有描述。本文引入这些文献的全文，而且就本文所述化合物的合成、制备和用于抑制β分泌酶和/或γ分泌酶的用途而言它们是本发明的一部分。
强力的选择性和细胞渗透性γ分泌酶抑制剂是下式的(5S)-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-(4R)羟基-(2R)苄基己酰基)-L-leu-L-phe-酰胺 强力的β分泌酶抑制剂是下式的PNU-33312 合适的PDE-4抑制剂是例如下表中所示的化合物
优选的PDE-4抑制剂是咯利普兰。
合适的MAO抑制剂是下式的化合物ladostigil 合适的组胺H3拮抗剂是例如下表中所示的化合物
合适的脯氨酰内肽酶(PEP)抑制剂是例如脯氨酸的化学衍生物或含有末端脯氨酸的小肽。已证明苄氧羰基-脯氨酰-prolinal是该酶的特异性过渡态抑制剂(Wilk，S.和Orloeski，M.，J.Neurochem.，41，69(1983)，Friedman等，Neurochem.，42，237(1984))。作为脯氨酰基内肽酶抑制剂，已经合成了N-末端取代的L-脯氨酸或L-脯氨酰吡咯烷(Atack等，Eur.J.of Pharm.，205，157-163(1991)，JP 0356,460，EP384,341)和在羧基末端含有prolinal的N-苄氧羰基(Z)二肽的变体(Nishikata等，Chem.Pharm.Bull.34(7)，2931-2936(1986)，Baker，A.等，Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.，1(11)，585-590(1991))。已报导被硫代脯氨酸、噻唑烷和氧代吡咯烷取代的核心结构抑制脯氨酰基内肽酶(Tsuru等，J.Biochem.，94，1179(1988)，Tsuru等，J.Biochem.，104，580-586(1988)，Saito等，J.Enz.Inhib.5，51-75(1991)，Uchida，I.等，PCT Int.Appl.WO 90 12,005，JP 03 56,461，JP 03 56,462)。类似地，已进行了羧基末端脯氨酸的各种修饰，包括各种氟化酮衍生物(Henning，EP 4,912,127)。已描述了氟化酮衍生物的一般合成(Angelastro，M.R.等，Tetrahedron Letters 33(23)，3265-3268(1992))。已表明其它化合物如酰基脯氨酸或酰基肽-脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH2Cl)通过将该酶的活性位点烷基化而抑制该酶(Yoshimoto，T.等，Biochemistry 16，2942(1977))。
EP-A-0 286 928公开了2-酰基吡咯烷衍生物，其可用作脯氨酰基内肽酶抑制剂。
根据本发明的其它合适的脯氨酰基内肽酶抑制剂是例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN以及以下列出的化合物
根据本发明的其它合适的脯氨酰基内肽酶抑制剂公开于JP01042465、JP 03031298、JP 04208299、WO 0071144、US 5847155、JP 09040693、JP 10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 9515310、WO 9300361、EP 0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5965556、US 5756763、US 6121311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4977180、US 5091406、US 4983624、US 5112847、US 5100904、US 5254550、US 5262431、US 5340832、US 4956380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4857537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5118811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5073549、US 4999349、EP 0268281、US 4743616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4757083、US 4810721、US 5198458、US 4826870、EP 0201742、EP 0201741、US 4873342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US 4772587、EP 0372484、US 5028604、WO 9118877、JP 04009367、JP 04235162、US 5407950、WO 9501352、JP 01250370、JP 02207070、US 5221752、EP 0468339、JP 04211648和WO 9946272，本文引入其全文的教导作为参考，特别是关于这些抑制剂、它们的定义、用途和它们的制备的教导。
最优选的是下式的PEP抑制剂 根据本发明可以与QC抑制剂组合使用的其它合适的化合物是NPY、NPY模拟物或NPY激动剂或拮抗剂或NPY受体的配体。
根据本发明优选的是NPY受体的拮抗剂。
NPY受体的合适的配体或拮抗剂是如WO 00/68197中公开的3a，4，5，9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378、国际专利申请WO9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494和WO 9807420、WO 0030674、美国专利5552411、5663192和5567714、6114336、日本专利申请JP 09157253、国际专利申请WO9400486、WO 9312139、WO 9500161和WO 9915498、美国专利5328899、德国专利申请DE 393 97 97、欧洲专利申请EP 355 794和EP 355 793以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988中的那些，本文引入所有这些文件公开的内容作为参考。优选的NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些化合物。更优选的化合物包括氨基酸和非肽基NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和非肽基NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378、国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494、WO 9807420和WO9915498、美国专利5552411、5663192和5567714以及日本专利申请JP 09157253中的那些。优选的氨基酸和非肽基NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些化合物。
特别优选的化合物包括氨基酸基NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸基化合物包括公开于国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9719914或优选WO 9915498中的那些。优选的氨基酸基NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 9915498的实施例4)。
为避免疑惑，本文具体引入上述每篇出版物中公开的实施例作为参考，如同单独公开的化合物，特别是关于它们的结构、它们的定义、用途和它们的制备。
合适的DP IV抑制剂是例如公开于US 6380398、US 6011155、US 6107317、US 6110949、US 6124305、US 6172081、WO 9515309、WO 9961431、WO 9967278、WO 9967279、DE 19834591、WO9740832、DE 196 16 486 C 2、WO 9819998、WO 0007617、WO9938501、WO 9946272、WO 9938501、WO 0168603、WO 0140180、WO 0181337、WO 0181304、WO 0155105、WO 0202560和WO0214271、WO 0204610、WO 02051836、WO 02068420、WO 02076450、WO 02083128、WO 0238541、WO 03000180、WO 03000181、WO03000250、WO 03002530、WO 03002531、WO 03002553、WO03002593、WO 03004496、WO 03004498、WO 03024965、WO03024942、WO 03035067、WO 03037327、WO 03035057、WO03045977、WO 03055881、WO 0368748、WO 0368757、WO 03057666、WO 03057144、WO 03040174、WO 03033524和WO 03074500中的那些，本文引入其全文的教导作为参考，特别是关于这些抑制剂、它们的定义、用途和它们的制备的教导。
其它合适的DP IV抑制剂如下表所示
为避免疑惑，本文具体引入本文公开的文献和实施例作为参考，或者如同单独公开的化合物，特别是关于它们的结构、它们的定义、用途和它们的制备。
优选的DP IV抑制剂是二肽样化合物和由氨基酸与噻唑烷或吡咯烷基团形成的与二肽化合物类似的化合物以及它们的盐，本文以下称为二肽样化合物。优选氨基酸和噻唑烷或吡咯烷基团通过酰胺键键合。
特别适于本发明目的的是这样的二肽样化合物，其中氨基酸优选选自天然氨基酸如亮氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸。
根据本发明使用的二肽样化合物在(二肽化合物)浓度为10μM时使血浆二肽基肽酶IV或DP IV类似酶的活性降低至少10％，特别是降低至少40％。经常还需要活性降低至少60％或至少70％。优选的活性剂还可以使活性最多降低20％或30％。
优选的二肽样化合物是N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰羟胺、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷及其盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐。
其它优选的化合物在表2中给出。
二肽样化合物的盐可以以二肽(-类似物)组分与盐组分的摩尔比为1∶1或2∶1存在。这样的盐是例如(Ile-Thia)2富马酸。
表2其它优选二肽化合物的结构
在另一个优选的实施方案中，本发明提供式3化合物用于竞争性调节二肽基肽酶IV催化的用途
其中A、B、C、D和E独立地是任何氨基酸基团，包括蛋白原氨基酸、非蛋白原氨基酸、L-氨基酸和-D氨基酸，其中E和/或D可以不存在。
根据优选的实施方案，式(3)的残基A、B、C、D和E独立地如下定义A是除D氨基酸以外的氨基酸，B是选自Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸和2-哌啶酸的氨基酸，C是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸之外的任何氨基酸，D是任何氨基酸或缺失，且E是任何氨基酸或缺失，或者C是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸、D-氨基酸之外的任何氨基酸，D是选自Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸和2-哌啶酸的任何氨基酸，
E是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸之外的任何氨基酸。
遗传密码中编码的氨基酸以外的其它氨基酸也可以包括在本发明范围内的肽化合物之内，并且它们可以在这一总体方案中分类。
本文中将蛋白原氨基酸定义为源自天然蛋白质的α-氨基酸。本文将非蛋白原氨基酸定义为所有其它氨基酸，它们不是常规天然蛋白质的结构单元。
所得的肽可以合成为游离的C-末端酸或C-末端酰胺形式。游离酸肽或酰胺可能在侧链修饰上有所不同。这种侧链修饰包括例如但不限于高丝氨酸形成、焦谷氨酸形成、二硫键形成、天冬酰胺或谷氨酰胺残基的脱酰氨基、甲基化、叔丁基化、叔丁氧羰基化、4-甲基苄基化、硫甲氧苯基化(thioanysilation)、硫甲苯基化(thiocresylation)、苄氧基甲基化、4-硝基苯基化、苄氧羰基化、2-硝基苯甲酰化、2-硝基硫苯基化(2-nitrosulphenylation)、4-甲苯磺酰化、五氟苯基化、二苯基甲基化、2-氯苄氧羰基化、2，4，5-三氯苯基化、2-溴苄氧羰基化、9-氟甲氧羰基化、三苯基甲基化、2，2，5，7，8-五甲基色原烷-6-磺酰化、羟基化、甲硫氨酸的氧化、甲酰化、乙酰化、甲氧苯基化、苄基化、苯甲酰化、三氟乙酰化、天冬氨酸或谷氨酸的羧基化、磷酸化、硫酸化、半胱氨酰化、用戊糖、脱氧己糖、己糖胺、己糖或N-乙酰己糖胺的糖基化、法尼基化、肉豆蔻酰化、生物素酰化、棕榈酰化、硬脂酰化、香叶基香叶酰化(geranylgeranylation)、谷胱甘肽酰化(glutathionylation)、5’-腺苷化(5’-adenosylation)、ADP-核糖基化、用N-羟乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸、吡哆醛磷酸、硫辛酸、4’-磷酸泛酰巯基乙胺或N-羟基琥珀酰亚胺的修饰。
在式(3)的化合物中，氨基酸基团A、B、C、D和E分别以标准命名法中通常的方式与相邻的基团通过酰胺键连接，因此氨基酸(肽)的氨基末端(N-末端)写在左边而氨基酸(肽)的羧基末端(C末端)则写在右边。
优选的肽化合物列于表3中。
表3肽底物的实例
1[M+H+]由电喷雾质谱法在正电离模式下测定。
叔丁基-Gly定义为
Ser(Bzl)和Ser(P)分别定义为苄基-丝氨酸和磷酰基-丝氨酸。Tyr(P)定义为磷酰基-酪氨酸。
可根据本发明使用的其它优选的DP IV抑制剂是式4的肽基酮及其药学可接受的盐 其中A选自以下结构 其中X1是H或酰基或氧基羰基(oxycarbonyl)，包括氨基酸残基、N-保护的氨基酸残基、肽残基或N-保护的肽残基，X2是H、-(CH)m-NH-C5H3N-Y，其中m＝2-4或-C5H3N-Y(二价吡啶基残基)，且Y选自H、Br、Cl、I、NO2或CN，X3是H或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的苯基或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的吡啶基残基，X4是H或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的苯基或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的吡啶基残基，X5是H或烷基、烷氧基或苯基残基，X6是H或烷基残基，对于n＝1，X选自H、OR2、SR2、NR2R3、N+R2R3R4，其中R2代表任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的酰基残基或任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的氨基酸残基或肽残基或烷基残基，R3代表烷基或酰基残基，其中R2和R3可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，R4代表烷基残基，其中R2和R4或R3和R4可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，对于n＝0，X选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M、Q、T、U、V和W独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在式4的优选化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基、从二肽至五肽的肽残基，优选二肽残基，或者从二肽至五肽的N-保护的肽残基，优选N-保护的二肽残基，X2是H、-(CH)m-NH-C5H3N-Y，其中m＝2-4或-C5H3N-Y(二价吡啶基残基)，且Y选自H、Br、Cl、I、NO2或CN，对于n＝1，X优选选自H、OR2、SR2、NR2R3，其中R2代表任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的酰基残基或任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的氨基酸残基或肽残基或烷基残基，R3代表烷基或酰基残基，其中R2和R3可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M和Q独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9、优选C2-C6烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在更优选的式4化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基或从二肽至五肽的肽残基，优选二肽残基，或者从二肽至五肽的N-保护的肽残基，优选N-保护的二肽残基对于n＝1，X优选选自H、OR2、SR2，其中R2代表任选被烷基或芳基残基取代的酰基残基，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M和Q彼此独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9、优选C2-C6烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在最优选的式4化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基或在倒数第二位含有Pro或Ala的二肽残基或在倒数第二位含有Pro或Ala的N-保护的二肽残基，对于n＝1，X是H，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O或S，最优选S，C、D、E、F、G、Y、K、L、M、Q是H，Z选自H或支链或直链C3-C5烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C5-C7环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
最优选的Z是H。
根据优选的实施方案，酰基是C1-C6酰基。
根据另一个优选的实施方案，烷(基)是C1-C6烷(基)，其可以是支链或非支链的。
根据再一个优选的实施方案，烷氧基是C1-C6烷氧基。
根据再一个优选的实施方案，芳基残基是任选具有稠环的C5-C12芳基残基。
根据再一个优选的实施方案，环烷基残基(碳环)是C3-C8环烷基残基。
根据另一个优选的实施方案，杂芳基是任选具有稠环的、在至少一个环中还含有1-4个优选1或2个杂原子如O、N和/或S的C4-C11芳基残基。
根据另一个优选的实施方案，肽残基含有2-50个氨基酸。
根据另一个优选的实施方案，杂环是还含有1-4个优选1个或2个杂原子如O、N和/或S的C2-C7环烷基。
根据再一个优选的实施方案，羧基是C1-C6羧基，其可以是支链或非支链的。
根据再一个优选的实施方案，氧基羰基是式-O-(CH2)1-6COOH的基团。
氨基酸可以是任何天然氨基酸或合成氨基酸，优选天然α氨基酸。
优选的式(4)的化合物是2-甲基羰基-1-N-[(L)-丙氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-甲基羰基-1-N-[(L)-缬氨酰-(L)-脯氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[(乙酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[(L)-丙氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[苯甲酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-{[(2，6-二氯苄基)硫甲基]羰基}-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷；2-[苯甲酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[甘氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[([1，3]-噻唑-2-基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(苯并噻唑-2-基)羰基]-1-N-[N-{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(-苯并噻唑-2-基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-甘氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(吡啶-2-基)羰基]-1-N-[N-{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐。
此外，根据本发明优选的DP IV抑制剂是式(5)的化合物，包括所有的立体异构体和药学可接受的盐B-(CH-R1)n-C(＝X2)-D (5)其中n是0或1，R1代表H、C1-C9支链或直链烷基、优选H、正丁烷-2-基、正丙-2-基或异丁基、C2-C9支链或直链烯基、C3-C8环烷基、优选环己基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或天然氨基酸或其模拟物的侧链，X2代表O、NR6、N+(R7)2或S，B选自以下基团 其中X5是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸，R5是H、C1-C9支链或直链烷基、优选H、正丁烷-2-基、正丙-2-基或异丁基、C2-C9支链或直链烯基、C3-C8环烷基、优选环己基、3-羟基金刚烷-1-基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或天然氨基酸或其衍生物的侧链或式-(CH)m-NH-C5H3N-Y的基团，其中m是2-4的整数，-C5H3N-Y是二价吡啶基，且Y是氢原子、卤素原子、硝基或氰基，R6、R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-C9支链或直链烷基、优选任选取代的C2-C5支链或直链烷基；或任选取代的C2-C9支链或直链烯基，优选C2-C5支链或直链烯基；或任选取代的C3-C8环烷基，优选任选取代的C4-C7环烷基；或任选取代的C5-C7环烯基或任选取代的芳基残基，Z选自H、吡啶基或任选取代的苯基、任选取代的烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和羧基，W选自H、吡啶基或任选取代的苯基、任选取代的烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和羧基，W1是H或任选取代的烷基、烷氧基或任选取代的苯基，Z1是H或任选取代的烷基，R3和R4独立地是H、羟基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、硝基、氰基或卤素，D是任选取代的下式的化合物 其可以是饱和的，或者可以含有一个、两个或三个双键，其中若是不饱和的，则X8-X11独立地是CH、N、N+(R7)或CR8；或者若是饱和的，则X8-X11独立地是CH2、NH、NH+(R7)、O或S；或者若是饱和的，则X12是CHA、NA、CH2、NH、NH+(R7)或CHR8；或者若是不饱和的，则X12是CA、NA+、CH、N、N+(R7)或CR8，A是H或羧酸的等同物(isoster)，如CN、SO3H、CONOH、PO3R5R6、四唑、酰胺、酯或酸酐。
在整个申请中，D在环中优选含有至多两个、更优选至多一个杂原子。
根据本发明的优选实施方案，D代表任选取代的C4-C7环烷基、优选C4-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烯基或下式的任选取代的(杂)环烷基 其中的残基如上定义，或 即环中含有一个或两个双键的五元环，其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义，或
即环中含有一个或两个双键的六元环，其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义。
根据优选的实施方案，B具有下式的结构 其中的残基如上定义。
根据另一个优选的实施方案，B具有下式的结构 其中的残基如上定义。
优选的式(5)的化合物是氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-丁铵氯化1-环戊基-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁铵氯化1-环己基-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁铵氯化3-(环戊基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化N-(2-环戊基-2-氧代乙基)环己铵。
因为蛋白在体内的分布广泛且涉及DP IV、DP IV活性和DPIV相关蛋白的机理也非常多样，因此使用DP IV抑制剂进行全身治疗(肠内或胃肠外给药)可能会导致一系列不期望的副作用。
因此要解决的问题还有提供可用于组合治疗神经疾病的DP IV抑制剂，以靶向影响限于局部的病理生理过程和生理过程。本发明的问题尤其在于获得限于局部的对DP IV或DP IV类似活性的高特异性抑制，以达到在局部活性物质活性的调节中进行靶向干预的目的。
本发明的这一问题通过使用通式(6)的DP IV抑制剂来解决 其中A是在侧链中具有至少一个官能团的氨基酸，B是与A侧链的至少一个官能团共价键合的化合物，C是与A以酰胺键键合的噻唑烷、吡咯烷、氰基吡咯烷、羟脯氨酸、脱氢脯氨酸或哌啶基团。
根据本发明的优选实施方案，使用包含至少一种式(5)的化合物和至少一种适用于作用位点的常规辅剂的药物组合物。
优选A是α-氨基酸，特别是在侧链中具有一个、两个或多个官能团的天然α-氨基酸，优选苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸。
优选B是链长至多20个氨基酸的寡肽、摩尔质量至多20000g/mol的聚乙二醇、具有8-50个碳原子的任选取代的有机胺、酰胺、醇、酸或芳族化合物。
尽管侧链较长，但式(6)的化合物还是能够与酶二肽基肽酶IV及类似酶的活性中心结合，但是不再被肽转运蛋白PepT1主动转运。结果本发明化合物的可转运性降低或大幅受限，导致对DP IV和DPIV样酶活性的局部抑制或定点抑制。
通过延长/扩大侧链修饰，例如多于7个碳原子，就可能相应地获得可转运性的急剧降低。随着侧链空间尺寸的增加，物质的可转运性降低。通过在空间上立体地扩大侧链，例如原子基团大小高于单取代苯基、羟氨基或氨基酸残基，就可能根据本发明对目标物质的可转运性进行修饰或抑制。
优选的式(6)的化合物是这样的化合物，其中寡肽链长为3-15，特别是4-10个氨基酸，和/或聚乙二醇的摩尔质量为至少250g/mol，优选至少1500g/mol和至多15000g/mol，和/或任选取代的有机胺、酰胺、醇、酸或芳族化合物具有至少12个碳原子，优选至多30个碳原子。
药物组合物为制备本发明的药物组合物，至少一种QC效应物任选与至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂组合，用作活性成分。根据常规配药技术，将活性成分与药用载体充分混合，根据给药所期望的剂型如口服或胃肠外剂型如肌内剂型，载体可以采用多种形式。制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常规的药用介质。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂、凝胶帽和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂因其给药方便而代表最有利的口服剂量单元形式，其中显然要采用固体药用载体。若期望，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水，但也可以包括其它成分如为辅助溶解或防腐目的的成分。
也可以制备注射用混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物每个剂量单元如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙容量(teaspoonful)等含有活性成分的量是递送如上所述的有效剂量的量。本文的药物组合物每个剂量单元如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量等将含有约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)的每种活性成分或它们的组合，给药剂量为每日约0.1-300mg/kg(优选每日1-50mg/kg)。但是，剂量可能根据患者的需要、所治疗病症的严重程度和所用化合物而变化。可以采用每日给药法或周期后增量法。
优选这些组合物是单位剂量的形式，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、胃肠外无菌溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或通过吸入法或吹入法给药。或者，组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以制备为适于为肌内注射提供长效制剂的形式。制备固体组合物如片剂时，将主要活性成分与药用载体如常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂如水混合，形成含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的匀质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为匀质时，其意思是指活性成分均匀地分散于整个组合物中，因此可以容易地将组合物再分为效力相等的剂量形式如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这样的固体预制剂组合物再分为上述类型的单元剂量形式，其含有0.1至约500mg本发明的每种活性成分或它们的组合。
本发明组合物的片剂或丸剂可以包衣或者配制以提供具有长效作用优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内层剂量组分和外层剂量组分，后者以外壳的形式包裹前者。两种组分可以用肠溶层分开，肠溶层的功能是抵抗胃内的崩解从而使得内层组分完整地进入十二指肠中或者延迟释放。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括许多聚合酸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可以引入本发明的组合物用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水悬浮液或油悬浮液、含食用油如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油以及酏剂和相似的药用载体的调味乳剂。用于水混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成橡胶和天然橡胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
若制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物，则可以通过常规技术如制备色谱分离这些异构体。化合物可以制备为外消旋形式，或者可以通过对映特异性合成或拆分来制备单独的对映体。例如可以通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-1-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱的方法将化合物拆分为它们的对映体组分。还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后经色谱分离并除去手性辅剂来拆分化合物。或者可以使用手性HPLC柱拆分化合物。
在制备本发明化合物的任何方法中都可能需要和/或期望保护任何相关分子上敏感基团或反应性基团。这可以用常规保护基如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基实现。可以在方便的后续阶段使用本领域已知的常规方法除去保护基。
本发明中描述的治疗神经病症的方法还可以使用药物组合物进行，所述药物组合物包含至少一种QC效应物以及任选的至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂或本文定义的任何其它化合物和药学可接受的载体。药物组合物可以含有约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的每种化合物，并且可以制备为适于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必要的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适于口服给药的组合物包含固体形式如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每种都包括速释制剂、延迟释放制剂和缓释制剂)、颗粒剂和散剂以及液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的化合物可以以单次日剂量给药，或者总日剂量可以分为每日两次、三次或四次剂量给药。此外，通过局部使用合适的鼻内载体，本发明的化合物可以以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴给药。为了以透皮递送系统的形式给药，给药剂量当然在整个给药方案中是连续而不是间断的。
例如，为了以片剂或胶囊剂的形式口服给药，可将活性药物组分与口服的无毒药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望或需要时，可以向混合物中引入粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然橡胶和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在适当调味的助悬剂或分散剂如合成橡胶或天然橡胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中。对于胃肠外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望静脉内给药时，则采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物或组合还可以以脂质体递送系统的形式如小的单层囊泡、大的单层囊泡或多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱制备。
还可以使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体递送本发明的化合物或组合。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性水凝胶嵌段共聚物偶联。
当需要治疗所述病症时，可以将本发明的化合物或组合根据本领域已建立的给药方案，以上述任何一种组合物的形式给药。
产品的每日剂量可以在每只哺乳动物每日0.01-1.000mg的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选是片剂的形式，其含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的每种活性成分或它们的组合，以根据症状调整给予要治疗的患者的剂量。药物的有效量通常在约每日0.1mg/kg体重至约300mg/kg体重的剂量水平提供。优选的范围是约每日约1至约50mg/kg体重。化合物或组合的给药方案可以是每日1-4次。
本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，其会随所用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的发展而变化。此外，与所治疗的具体患者相关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间也会产生调整剂量的需要。
合适地，由本发明的治疗提供的特别有益的效果是，相对于组合中的一种化合物在以提供与本发明组合相等功效的剂量下单独使用时的治疗比率而言，本发明的组合的治疗比率提高。
在优选的方面，由本发明的治疗提供的特别有益的效果是相对于自单独的活性剂的效果预期的对照而言的协同作用。
在本发明的另一方面，将至少一种QC抑制剂与至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体组合，与每种活性剂在为所述组合中该活性剂剂量两倍的剂量下单独使用所实现的效果相比，将产生更大的有益效果。
在优选的方面，对于神经病症而言，当根据本发明的治疗使用时，每种活性剂的剂量水平将低于纯叠加效应所需要的剂量水平。
还认为本发明的治疗相对于单独的活性剂而言，在降低细胞内pGlu-淀粉样-β-肽沉积方面实现提高，从而使哺乳动物优选人的脑中斑块形成大大减慢。
在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少一种QC效应物和任选的至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂和药学可接受的载体，所述方法包括将QC效应物和/或DP IV抑制剂和/或PEP抑制剂和/或NPY-受体-配体和/或ACE抑制剂和药学可接受的载体混合。
组合物优选是单位剂量的形式，其量对相关的日剂量而言合适。
QC抑制剂、PEP抑制剂、DP IV抑制剂和NPY-受体-配体的合适的剂量，特别包括单元剂量，包括文献如英国药典和美国药典，Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，MartindaleThe Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(实例请参见第31版第341页以及其中引用的页)或以上提及的出版物中描述的这些化合物的已知剂量包括单元剂量。
本发明的实施例实施例1肽的固相合成本文使用的肽使用自动化合成仪SYMPHONY(RAININ)用修改的Fmoc-方案合成。利用自肽C-末端第15个氨基酸的双偶联修改循环，使用五倍过量的Fmoc-氨基酸和偶联试剂。通过TBTU/NMM-活化进行肽偶联，使用0.23mmol取代的NovaSyn TGR-树脂或相应的预先上样的(preloaded)25μmol Wang-树脂。通过由94.5％TFA、2.5％水、2.5％EDT和1％TIS组成的裂解混合物进行从树脂上的裂解。
用Merck-Hitachi的LiChrograph HPLC系统和不同梯度进行分析和制备HPLC。梯度由两种溶剂组成(A)在H2O中的0.1％TFA和(B)在乙腈中的0.1％TFA。分析HPLC在以下条件下进行使溶剂通过(1ml/min)125-4Nucleosil RP18-柱，梯度为5％-50％B，时间为15分钟，然后到20分钟时达到95％B，进行UV检测(λ＝220nm)。肽的纯化通过制备HPLC进行，使用250-20Nucleosil 100 RP8-柱或250-10LiChrospher 300 RP18-柱(流速6ml/min，220nm)，根据肽链长度选择不同条件。
使用Hewlett-Packard的HP G2025 MALDI-TOF系统经激光解吸质谱鉴定肽和肽类似物。
实施例2DP IV抑制剂IC50值的测定将100μl抑制剂储备液与100μl缓冲液(HEPES pH 7.6)和50μl底物(Gly-Pro-pNA，终浓度0.4mM)混合，在30℃下预温育。加入20μl纯的猪DP IV使反应开始。用HTS 7000Plus读板器(Perkin Elmer)在405nm处测量产物pNA的形成，测量10分钟，并计算斜率。抑制剂终浓度在1mM-30nM之间。
用GraFit 4.0.13(Erithacus Software)计算IC50值。
实施例3DP IV抑制剂Ki值的测定为测定Ki值，以与实施例2中描述相同的方法测定DP IV活性，底物终浓度为0.05、0.1、0.2和0.4mM和其它7个覆盖IC50浓度的抑制剂浓度。用GraFit软件进行计算。
实施例4脯氨酰基内肽酶(PEP)酶活性测定如最近描述(Schulz等，2002，Modulation of inositol1，4，5-triphosphate concentration by prolyl endopeptidase inhibition.Eur JBiochem 2695813-5820)对PEP酶活性进行定量。在荧光分光光度计SFM 25(激发波长380nm，发射波长460nm，Kontron，Neufahrn，Germany)上，用荧光底物Z-Gly-Pro-NHMec(10μM；Bachem，Heidelberg，Germany)在测定缓冲液中温育上述细胞提取物，该荧光光度计装有四池变换器，并由IBM兼容个人计算机控制。用FLUCOL软件分析所得数据(Machleidt等，1995)。
实施例5谷氨酰胺酰基环化酶活性测定荧光测定法所有测量都用微量培养板BioAssay Reader HTS-7000Plus(PerkinElmer)在30℃下进行。用H-Gln-βNA对QC活性进行荧光评价。样品由在含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.2mM荧光底物、0.25U焦谷氨酰基氨肽酶(Unizyme，Horsholm，Denmark)和适当稀释的QC等分试样组成，终体积为250μl。激发/发射波长为320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰基环化酶引发反应。由测定条件下的β-萘胺标准曲线确定QC活性。一个单位定义为在所述条件下，每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
在第二个荧光测定中，用H-Gln-AMC作为底物，测定QC活性。反应在30℃下进行，使用微量培养板NOVOStar读数器(BMGlabtechnologies)。样品由在含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，pH8.0中的各种浓度的荧光底物、0.1U焦谷氨酰基氨肽酶(Qiagen)和适当稀释的的QC等分试样组成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰基环化酶引发测定反应。由测定条件下的7-氨基-4-甲基香豆素标准曲线确定QC活性。用GraFit软件评价动力学数据。
QC的分光光度测定这一新的测定法用于测定多数QC底物的动力学参数。使用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶，用通过修改以前的不连续测定法(Bateman，R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30，23-28)得到的连续法对QC活性进行分光光度法分析。样品由相应的QC底物、0.3mM NADH、14mMα-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶组成，终体积为250μl。通过加入QC使反应开始，并监测340nm处吸收度的降低追踪反应8-15分钟。
由测定条件下的氨标准曲线评价初速度并评价酶活性。所有样品均在30℃下用微量培养板SPECTRAFluor Plus或Sunrise(均得自TECAN)读数器测量。用GraFit软件评价动力学数据。
抑制剂测定法对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制剂化合物以外，样品组成与上述相同。对于快速QC抑制测试，样品含有4mM相应的抑制剂和1KM浓度的底物。为了详细研究抑制作用和测定Ki值，首先研究抑制剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所测定的酶均没有影响，因此能够可靠地测定QC抑制。通过用GraFit软件将整套进展曲线(progress curve)拟合于竞争性抑制的一般方程中来评价抑制常数。
实施例6MALDI-TOF质谱测定法用具有线性飞行时间分析仪的Hewlett-Packard G2025 LD-TOF系统进行基质辅助激光解吸/离子化质谱分析。该仪器装有337nm氮激光、电势加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在阳离子模式运行，信号用与个人计算机相连的LeCroy 9350M数字存储示波器记录并过滤。将样品(5μl)与等体积基质溶液混合。我们使用的基质溶液是DHAP/DAHC，其通过将30mg 2′，6′-二羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1％TFA水溶液(1/1，v/v)中。将小体积(≈1μl)基质-分析物-混合物转移至探针尖上，并立即在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品准备附件)内蒸发，以保证均匀快速的样品结晶。
为对Glu1-环化进行长期测试，在30℃下将Aβ-衍生的肽在100μl0.1M乙酸钠缓冲液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中温育。肽在0.5mM[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]浓度下施用，24小时加入0.2U QC。对于Aβ(3-21)a，测定液含有1％DMSO。在不同的时间，将样品从测定管中移出，根据制造商的推荐，用ZipTips(Millipore)提取肽，将其与基质溶液混合(1∶1v/v)，然后记录质谱。阴性对照的确不含QC或热灭活的酶。对于抑制剂研究，除了加入抑制化合物(5mM苯并咪唑或2mM 1，10-邻二氮杂菲)以外，样品组成与上述相同。
第一种QC抑制剂公开于WO 200409859中。本领域中没有其它已知的强力QC抑制剂。对于治疗神经疾病的包含QC抑制剂的组合和组合物也是如此。本发明的化合物和组合物可能具有如下优势，即例如它们更强力、选择性更高、副作用更少、制剂和稳定性性质更好、药代动力学性质更佳、生物利用度更高、能够通过血脑屏障并且在哺乳动物脑内更有效、与其它药物组合更相容或更有效或者比现有技术中的其它化合物更容易合成。
在说明书以及所附权利要求书的全文中，若非上下文要求，术语“包含”及其变体如“包括”和“含有”应理解为包括所述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其它整数、步骤、整数组或步骤组。
本文引入以上提起的所有专利和专利申请的全文作为参考。
本发明包括优选和更优选基团的所有组合以及上述基团的实施方案。
权利要求
1.式1的化合物，包括其药学可接受的盐，包括所有立体异构体和多晶型 式1其中A是烷基链、烯基链或炔基链；或者A是选自以下的基团 其中R6、R7、R8、R9和R10独立地是H或烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基或杂环；n和n1独立地是1-5；m是1-5；o是0-4；且B是选自以下的基团 其中D和E独立地代表烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、-烷基芳基、杂芳基、-烷基杂芳基、酰基或杂环，Z是CH或N；X代表CR20R21、O、S、NR19，条件是对于式(VIII)和(IX)，若Z＝CH，则X是O或S；R19选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、羟基、硝基、氨基、氰基；R20和R21独立地选自H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基；X1、X2和X3独立地是O或S，条件是X2和X3不都是O；Y是O或S，条件是当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O；Z是CH或N；R11、R12、R13和R14可以独立地选自H、烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、卤素、烷氧基-、-硫烷基、羧基、羧酸酯、羰基、脲、碳酰亚胺、硫脲或硫代羰基、氨基、硝基；R15和R16彼此独立地是H或支链或非支链烷基链，或者支链或非支链烯基链；R17和R18独立地选自H或烷基链、烯基链、炔基链、碳环、芳基、杂芳基、杂烷基，或者连接形成至多6个环原子的碳环；n是0或1；条件是以下化合物排除在式1之外
2.权利要求1的化合物，其中A是非支链C3烷基链。
3.权利要求1的化合物，其中A是基团(I)、(II)、(III)，其中n和n1各自等于1。
4.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VI)。
5.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VIa)。
6.权利要求4或5的化合物，其中X代表S。
7.权利要求4或5的化合物，其中X代表NR19。
8.权利要求4或5的化合物，其中X代表O。
9.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VII)。
10.权利要求9的化合物，其中Y代表S。
11.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18之一是H，而另一个是Me。
12.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18之一是H，而另一个是苯基。
13.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18连接形成至多6个环原子的碳环。
14.权利要求4-13之任一项的化合物，其中D代表取代的苯基。
15.权利要求11的化合物，其中D代表3，4-二甲氧基苯基。
16.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R11和R14是H。
17.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R15和R16中至少一个是H。
18.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R15和R16都是H。
19.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例1-5、7、8、10-28、38-59、61-85、94、96-99、101、102、119、136和140之任一个。
20.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例29、30、34-37、86-93、95、100、106-113、115-118、120、123-127、130、132和134之任一个。
21.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例6、9、103-105、121-122和137之任一个。
22.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例31-33、60、114、128、129、131、133、135、138和139之任一个。
23.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例13。
24.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例119。
25.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例125。
26.权利要求1-23之任一项的化合物，其用作药物。
27.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-26之任一项的化合物以及任选的治疗可接受的载体和/或赋形剂。
28.权利要求27的药物组合物，其用于胃肠外、肠内或口服给药。
29.权利要求27或28的药物组合物，不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制，所述药物组合物还包含至少一种选自以下的化合物PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中所述DP IV/DP IV样酶抑制剂选自L-苏型-异亮氨酰pyrrolidide、L-别-异亮氨酰thiazolidide、L-别-异亮氨酰pyrrolidide及其盐或缬氨酸pyrrolidide、BMS-477118、CP-867534-01、LAF-237、PHX-1004、SSR-162369、SYR-322、TSL-225、FE-999011、GW-229A、815541、K-579、MK-431、PT-100或以下化合物之一
31.权利要求29的药物组合物，其中所述NPY拮抗剂选自3a，4，5，9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺、BIBP3226和(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺。
32.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂选自脯氨酸的化学衍生物或含有末端脯氨酸的小肽如苄氧羰基脯氨酰prolinal、N-末端取代的L-脯氨酸或L-脯氨酰基吡咯烷、在羧基末端含有prolinal的取代的N-苄氧羰基(Z)二肽、取代的硫代脯氨酸、取代的噻唑烷、取代的氧代吡咯烷、包括氟化酮衍生物在内的羧基末端修饰的脯氨酸、酰基脯氨酸或酰基肽脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH2Cl)和2-酰基吡咯烷衍生物。
33.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂选自Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-321、ONO-1603、JTP-4819和S-17092。
34.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂是
35.权利要求29的药物组合物，其中所述ACE抑制剂是SDZENA 713(利凡斯的明(+)-(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基苯基氨基甲酸酯酒石酸氢盐)。
36.权利要求29的药物组合物，其中所述PDE-4抑制剂选自咯利普兰、CC-002、L-826141、Sch-351591(D-4396)、OS-0217、IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301、IC-485、VMX-554、VMX-565、MEM-1414、MEM-1018、MEM-1091、MEM-1145、CI-1044、BHN、ZK-117137和SB-207499及其类似物。
37.权利要求29的药物组合物，其中所述PIMT增强剂是以下通式的10-氨基脂族烃基-二苯并[b，f]oxepine 其中“alk”是二价脂族基团，R是未取代的或被一价脂族和/或芳代脂族基团一取代或被二价脂族基团二取代的氨基，且R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
38.权利要求29的药物组合物，其中所述γ分泌酶抑制剂是
39.权利要求29的药物组合物，其中所述β分泌酶抑制剂是
40.权利要求29的药物组合物，其中所述MAO抑制剂是下式的ladostigil
41.权利要求29的药物组合物，其中所述组胺H3拮抗剂是选自A-331440、A-349821、3874-H1、UCL-2173、UCL-1470、DWP-302、GSK-189254A、GSK-207040A、cipralisant、GT-2203、(1S，2S)-2-(2-氨基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷、JNJ-5207852、NNC-0038-0000-1049、双重H1/H3、Sch-79687的化合物或以下化合物之一
42.权利要求1-26之任一项的药用化合物或权利要求27-41之任一项的组合物用于制备治疗神经病症的药物的用途，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
43.治疗神经病症的方法，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，所述方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1-25之任一项定义的式(1)的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
44.权利要求42或43的用途或方法，用于治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的神经疾病。
45.谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备治疗神经病症的药物的用途，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为10μM或更低。
46.治疗神经病症的方法，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，所述方法包括给予哺乳动物有效量的谷胺酰胺酰基环化酶抑制剂，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为10μM或更低。
47.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki值为1μM或更低。
48.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为0.1μM或更低。
49.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki值为0.01μM或更低。
50.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为1000g/mol或更低。
51.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为500g/mol或更低。
52.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为400g/mol或更低。
53.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为350g/mol或更低。
54.权利要求42-53之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂是竞争性抑制剂。
55.权利要求42-54之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂是竞争性可逆抑制剂。
56.权利要求42-55之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂选自权利要求1-25之任一项的化合物。
57.权利要求56的用途或方法，其中将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂任选地与选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物一起给予哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其组合，它们用于治疗神经病症，特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症。
文档编号A61P25/28GK1918131SQ200580004289
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者斯特凡·席林, 米尔科·布赫霍尔茨, 安德烈·约翰内斯·尼斯特罗杰, 汉斯-乌尔里希·德穆特, 乌尔里希·海泽 申请人:前体生物药物股份公司
技术领域：
本发明涉及谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase)(QC，EC2.3.2.5)，其催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)同时释放氨的分子内环化和N-末端谷氨酸残基转化为焦谷氨酸同时释放水分子的分子内环化。
背景技术：
谷氨酰胺酰基环化酶(QC，EC 2.3.2.5)催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(pGlu*)同时释放氨的分子内环化。1963年，Messer首次由热带植物番木瓜(Carica papaya)胶乳中分离得到QC(Messer，M.1963 Nature 4874，1299)。24年后，在动物垂体中发现了一种相应的酶活性(Busby，W.H.J.等，1987 J Biol Chem 262，8532-8536；Fischer；W.H.和Spiess，J.1987 Proc Natl Acad Sci USA 84，3628-3632)。对于哺乳动物的QC，通过QC的Gln至pGlu的转化可见于TRH和GnRH前体(Busby，W.H.J.等，1987 J Biol Chem 262，8532-8536；Fischer，W.H.和Spiess，J.1987 Proc Natl Acad Sci USA84，3628-3632)。此外，最初的QC定位试验显示与其催化作用的推定的(putative)产物共存于牛垂体中，进一步提高所提出的于肽激素合成中的功能(Bockers，T.M.等，1995 J Neuroendocrinol 7，445-453)。相反，植物QC的生理功能较不清楚。就来自番木瓜的酶而言，认为其在植物防御病原微生物中具有一定作用(EI Moussaoui，A.等，2001Cell Mol Life Sci 58，556-570)。最近通过序列对比鉴定了来自其它植物的推定的QC(Dahl，S.W.等，2000 Protein Expr Purif 20，27-36)。然而，这些酶的生理功能仍然不明确。
来自植物和动物的已知QC在底物的N-末端部位对L-谷氨酰胺有严格的特异性，并且发现它们的动力学行为符合Michaelis-Menten方程(Pohl，T.等，1991 Proc Natl Acad Sci USA 88，10059-10063；Consalvo，A.P.等，1988 Anal Biochem 175，131-138；Gololobov，M.Y.等，1996Biol Chem Hoppe Seyler 377，395-398)。然而，对比来自番木瓜的QC和来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构却并未发现任何序列同源性(Dahl，S.W.等，2000 Protein Expr Purif 20，27-36)。尽管植物的QC似乎属于一类新的酶家族(Dahl，S.W.等，2000Protein Expr Purif 20，27-36)，但发现哺乳动物的QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman，R.C.等，2001 Biochemistry 40，11246-11250)，从而得出植物和动物的QC具有不同的进化起源的结论。
最近的研究表明重组人QC和源自脑提取物的QC活性催化N-末端谷氨酰胺酰基的环化作用以及谷氨酸的环化作用。更惊人的发现是，环化酶催化的Glu1转化在pH 6.0左右有利，而Gln1至pGlu-衍生物的转化的最适pH在8.0左右。由于pGlu-Aβ相关肽的形成可通过抑制重组人QC及源自猪垂体提取物的QC活性而得以抑制，因此酶QC是开发用于治疗阿尔茨海默症的药物中的靶之一。
EP 02 011 349.4公开了编码昆虫谷氨酰胺酰基环化酶的多核苷酸及其所编码的多肽。该申请进一步提供了包含表达载体的宿主细胞，所述表达载体包含该发明的多核苷酸。所分离的多肽和包含昆虫QC的宿主细胞可用于筛选降低谷氨酰胺酰基环化酶活性的药物的方法中。这些药物可用作杀虫剂。
定义酶抑制剂可逆酶抑制剂包括竞争性抑制剂、非竞争性可逆抑制剂、缓慢结合或紧密结合抑制剂、过渡态类似物和多底物类似物。
竞争性抑制剂显示i)与所述酶之间的非共价相互作用，ii)与底物竞争所述酶的活性位点，可逆酶抑制剂的主要作用机理和解离常数的定义可以从下式中看出 KD=Kf=koffkon]]>酶-抑制剂[E-I]复合物的形成阻止底物的结合，因此反应不能进行至正常的生理产物P。抑制剂浓度[I]增高使[E-I]增加，则底物可以与之结合的游离酶就更少。
非竞争性可逆抑制剂i)与活性位点之外的位点(别构结合位点)结合，ii)引起酶的构象变化，使其催化活性下降或消失。
缓慢结合或紧密结合抑制剂i)是其中抑制剂与酶之间缓缓达到平衡的竞争性抑制剂，ii)(kon缓慢)，可能是由于酶或抑制剂中必须发生的构象变化a)通常是过渡态类似物b)只有在与酶浓度相似的浓度下才有效c)由于koff值很低，这些类型的抑制剂“几乎”是不可逆的过渡态类似物是模拟酶催化反应过渡态的竞争性抑制剂。酶催化作用的发生是由于过渡态的能量降低，因此，过渡态结合比底物结合更为有利。
多底物类似物对于涉及两种或多种底物的反应，竞争性抑制剂或过渡态类似物可以设计为含有与底物中的两种或多种具有相似结构特征的竞争性抑制剂或过渡态类似物。
不可逆酶抑制剂通过共价键(～100kcal/mol)将未结合酶和抑制剂与酶抑制剂复合物之间的平衡(E+IE-I)总是推向右，使所述抑制不可逆。
亲合标记剂·活性位点定向的不可逆抑制剂(竞争性不可逆抑制剂)被所述酶识别(可逆，特异性结合)，之后形成共价键，且i)与底物、过渡态或产物结构相似，使药物与目标酶之间能够进行特异性相互作用，ii)含有反应性官能团(例如亲核体，-COCH2Br)，使能够形成共价键。
下面的反应路线描述了活性位点定向的试剂和它的目标酶，其中KD是解离常数，而Kinactivation是共价键形成速率。
E+I↔KDE·I→KinactivationE-I]]>·基于机理的酶灭活剂(也称为自杀性抑制剂)是活性位点定向的试剂(无反应性形式)，其与酶活性位点结合，在活性位点处被酶的催化能力转化为反应性形式(激活的)。一旦激活后，所述抑制剂与所述酶之间就形成共价键。
下面的反应路线显示基于机理的酶灭活剂的作用机理，其中KD是解离常数，k2是一旦与酶结合后抑制剂的激活速率，k3是激活的抑制剂P从所述酶上解离的速率(产物仍可能是反应性的)，而k4是激活的抑制剂与所述酶之间共价键形成的速率。
灭活(共价键的形成，k4)必须在解离(k3)之前发生，否则当前的活性抑制剂就会释放至环境中。分配比率k3/k4释放的产物与灭活之间的比率应该最小化以使系统的灭活高效且不期望的副反应降至最低。分配比率大(利于解离)则导致非特异性反应。
反竞争性酶抑制剂从反竞争性抑制剂的定义(只与ES复合物结合的抑制剂)可以写出以下方程 ES复合物解离底物的解离常数等于Ks，而ESI复合物不解离之(即Ks值等于0)。预计Michaelis-Menten型酶的Km会减小。底物浓度升高使ESI(不能进行至反应产物的复合物)浓度升高，因此无法移除抑制作用。
本发明优选竞争性酶抑制剂。最优选的是竞争性可逆酶抑制剂。
术语“ki”或“KI”和“KD”是结合常数，它们描述抑制剂与酶的结合以及随后从酶中释放。另一种量度是“IC50”值，它反映在给定的底物浓度使酶活性为50％的抑制剂浓度。
术语“DP IV抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，它是指抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
“DP IV活性”的定义是二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。这些酶是脯氨酸后(在较小程度上为丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割的丝氨酸蛋白酶，存在于哺乳动物体内各种组织包括肾、肝和肠中，当脯氨酸或丙氨酸在序列中形成与N-末端氨基酸相邻的残基时，它们以高特异性将生物活性肽N-末端的二肽移除。
术语“PEP抑制剂”或“脯氨酰内肽酶抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，是指抑制脯氨酰内肽酶(PEP，脯氨酰寡肽酶，POP)的催化活性的酶抑制剂。
“PEP活性”的定义是在其中从肽或蛋白质底物的N-末端数脯氨酸位于氨基酸3位或更高位置的肽或蛋白质中能够水解脯氨酸后键的内肽酶的催化活性。
本文所用术语“QC”包括谷氨酰胺酰基环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶活性，另外定义为QC活性。在这方面，QC样酶与QC的基本分子结构可能不同。
本文所用术语“QC活性”的定义为N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(pGlu*)或N-末端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺转化为环状焦-高谷氨酰胺衍生物同时释放氨的分子内环化。参见路线1和2。
路线1通过QC进行的谷氨酰胺环化
路线2通过QC进行的L-高谷氨酰胺环化 本文所用术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的副活性，进一步定义为EC活性。
本文所用术语“EC活性”定义为N-末端谷氨酸残基被QC转化为焦谷氨酸(pGlu*)的分子内环化。参见路线3。
路线3通过QC(EC)进行的不带电谷氨酰肽的N-末端环化 术语“QC抑制剂”或“谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂”是本领域技术人员通常已知的，是指抑制谷氨酰胺酰基环化酶(QC)催化活性或其谷氨酰基环化酶(EC)活性的酶抑制剂。
QC抑制的效力考虑到与QC抑制的关联，在优选的实施方案中，本发明的方法和医学用途使用QC抑制的Ki为10μM或更低，更优选1μM或更低，更优选0.1μM或更低或0.01μM或更低，最优选0.01μM或更低的活性剂(agent)。事实上，考虑Kj值在较低的微摩尔，优选纳摩尔，更优选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，虽然为方便起见本文将活性剂(active agent)描述为“QC抑制剂”，但是应理解这种名称无意将本发明的主题限制于特定的作用机理。
QC抑制剂的分子量一般而言，本发明的方法或医学用途的QC抑制剂将是小分子，例如分子量为1000g/mol或更低，500g/mol或更低，优选400g/mol或更低，更优选350g/mol或更低，更优选300g/mol或更低。
本文所用术语“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求的在组织系统、动物或人中引起生物应答或医学应答的活性化合物或药学活性剂的量，所述生物应答或医学应答包括所治疗疾病或病症的症状的缓解。
本文所用术语“药学可接受的”包括人用和兽用例如术语“药学可接受的”包括兽医学可接受的化合物或在人医疗和保健中可接受的化合物。
在说明书和权利要求书的全文中，若非特别限定，表述“酰基”表示C1-20酰基残基，优选C1-8酰基残基，且特别优选C1-4酰基残基。酰基的实例包括以下提及的烷酰基和苯甲酰基。
“肽”选自二肽至十肽，优选二肽、三肽、四肽和五肽。形成所述“肽”的氨基酸可以选自以下列出的氨基酸。
在说明书和权利要求书的全文中，若非特别限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，优选C1-6烷基。烷基可以是直链或支链的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(如正丙基和异丙基)、(正丁基、叔丁基和仲丁基)、戊基、己基、庚基(如正庚基)和辛基(如正辛基)。表述“烷(alk)”，例如在“烷氧基”中的“烷”，以及表述“烷(alkan)”，例如在“烷酰基”中的“烷”应该依照“烷基”的定义进行解释。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基(如正丁氧基)、庚氧基(如正庚氧基)和辛氧基(如正辛氧基)。烷酰基(如酰基)的实例包括乙酰基(如乙酰基)、丙酰基和丁酰基。
若非特别限定，表述“烯基”表示C2-12烯基，优选C2-6烯基，其在任何所需位置含有至少一个双键。烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
若非特别限定，表述“炔基”表示C2-12炔基，优选C2-6炔基，其在任何所需位置含有至少一个三键。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
若非特别限定，表述“环烷基”表示C3-12环烷基，优选C3-8环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环丙基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是支链的，在这种情况下碳原子的数目指该基团中碳原子的总数。
若非特别限定，表述“杂环”表示其中一个或多个(如1、2或3个)环原子被选自N、S或O的杂原子替代的环烷基残基。含有一个杂原子的杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶。这些基团可以任选被例如烷基、氧代或羟基取代。
杂环基的实例包括取代或未取代的环氧乙烷基、氮丙定基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、thietano、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolano、1，1-二氧代-thiolano、1，3-二氧戊环基、噻唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、六亚甲基四胺基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、(2-(N-甲基)-N-哌嗪基)乙基、(4N-(2’-羟基乙基)-1N-哌嗪基)、(2-(4N-(2’-羟基乙基)-1N-哌嗪基)乙氧基)、吗啉基、2-(N-吗啉基)乙基以及内酰胺、内酯、环二酰亚胺和环酸酐。
若非特别限定，表述“碳环”表示含有3-12个碳原子，更优选3-8个碳原子的碳环基。本文使用的碳环基是指除芳基或环烷基之外的包含至少一个不含杂原子的碳原子环的基团。碳环基的实例包括桥环系统(如二环[2.2.1]庚烯基)和部分不饱和的环系统。
若非特别限定，表述“芳基”表示C6-12芳基，优选C6-8芳基。芳基将含有至少一个芳环(如一个、两个或三个环)，但也可以包含部分不饱和环或完全不饱和环。具有一个芳环的芳基的实例是苯基。具有两个芳环的芳基的实例包括萘基。含有部分不饱和环或完全不饱和环的芳基的实例包括并环戊二烯和茚。如下所述，芳基可以任选被取代。芳基的其它实例包括4-氟苯基、3-氟苯基、五氟苯基、4-羟基苯基-、3-硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-苯胺基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、茚基、1-萘基或2-萘基-、1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基。
烷基芳基的实例包括苯甲基(苄基)和苯乙基、2-苯基乙-1-基、对甲苯基甲基、对甲苯基乙基、间甲苯基甲基、间甲苯基乙基、邻甲苯基甲基、邻甲苯基乙基、2-(4-乙基苯基)-乙-1-基-、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基-、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、2，4，6-三甲基苯基甲基、2，3-二甲基苯基乙基、2，4-二甲基苯基乙基、2，5-二甲基苯基乙基、2，6-二甲基苯基乙基、3，4-二甲基苯基乙基、3，5-二甲基苯基乙基、2，4，6-三甲基苯基乙基、二苯甲基(＝二苯基甲基)、二苯甲基(＝二苯基乙基)、三苯甲基(＝三苯基甲基)、三苯甲基(＝三苯基乙基)、α-苯乙烯基、β-苯乙烯基、枯烯基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2-乙基苯基乙基、3-乙基苯基乙基、4-乙基苯基乙基、2-氟苄基、1-甲基-2-氟苯-6-基甲基、1-甲基-2-氟苯-4-基甲基、1-甲基-2-氟苯-6-基乙基、1-甲基-2-氟苯-4-基乙基、1H-茚基甲基-、2H-茚基甲基、1H-茚基乙基、2H-茚基乙基、茚满基甲基、茚满-1-酮-2-基甲基、茚满-1-酮-2-基乙基、四氢化萘基甲基、四氢化萘基乙基、芴基甲基、芴基乙基、(3-苯基)环戊-1-基、二氢化萘基甲基、二氢化萘基乙基或(4-环己基)戊基甲基、(4-环己基)戊基乙基。
若非特别限定，表述“杂芳基”表示其中一个或多个(如1、2、3或4个，优选1、2或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代的芳基残基，或者含有一个或多个(如1、2、3或4个，优选1、2或3个)选自N、S和O的杂原子的5元芳环。如下所述，杂芳基可以任选被取代。杂芳基的实例包括吡啶(如2、3或4-吡啶)、嘧啶、喹啉、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、吡唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并噻吩、苯并二oxepine和噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-苯基-1-吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、3-吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲唑基、6-吲哚基、苯并咪唑基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑啉基(carbazolinyl)、吖啶基和2，3’-联呋喃基。
烷基杂芳基的实例包括吡啶基甲基、N-甲基吡咯-2-甲基、N-甲基吡咯-2-乙基、N-甲基吡咯-3-甲基、N-甲基吡咯-3-乙基、2-甲基吡咯-1-甲基、2-甲基吡咯-1-乙基、3-甲基吡咯-1-甲基、3-甲基吡咯-1-乙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、2-(噻唑-2-基)乙基、四氢异喹啉基甲基、四氢异喹啉基乙基、2-乙基吲哚-1-甲基、2-乙基吲哚-1-乙基、3-乙基吲哚-1-甲基、3-乙基吲哚-1-乙基、4-甲基吡啶-2-甲基、4-甲基吡啶-2-基乙基、4-甲基吡啶-3-甲基、4-甲基吡啶-3-乙基。
前述芳基和杂芳基在合适时可以任选被取代。
表述“取代”或“被取代”包括被一个或多个(如1、2或3个，优选1或2个)单价或多价官能团取代。合适的取代基包括烷基、环烷基、芳基(如苯基)、杂芳基(如呋喃基)、碳环、杂环、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、碳环氧基、杂环氧基、烯氧基、炔氧基、烯基、炔基、酰基、烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、硝基、-S-烷基(如甲硫基)、卤素(如氟、氯、溴和碘)、氰基、羟基、-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2环烷基、-SO2杂环、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2(如二甲氨基)、-CO-N(烷基)2和-CO-NH(烷基)。
包括诸如烷氧基以及烯基、炔基和环烷基的衍生物在内的烷基可以任选被卤素取代，如被氟取代。例如，卤素取代的烷基包括三氟甲基，而卤素取代的烷氧基包括三氟甲氧基。
术语“卤素”分别包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
可用于本发明的氨基酸是L和D-氨基酸、N-烷基化氨基酸、N-甲基氨基酸、氮杂氨基酸；IIe和Thr的别形式和苏型形式-，其可以例如是α-、β-或ω-氨基酸，其中优选α-氨基酸。
氨基酸的实例为天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、酪氨酸(Tyr)、丙氨酸(Ala)、脯氨酸(Pro)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、羟脯氨酸(Hyp)、β-丙氨酸(β-Ala)、2-氨基辛酸(Aoa)、乙酸乙酯-(2)-羧酸(Ace)、2-哌啶酸(Pip)、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸等，α-氨基异丁酸(Aib)、肌氨酸(Sar)、鸟氨酸(Orn)、瓜氨酸(Cit)、高精氨酸(Har)、叔丁基丙氨酸(叔丁基-Ala)、叔丁基甘氨酸(叔丁基-Gly)、N-甲基异亮氨酸(N-MeIle)、苯基甘氨酸(Phg)、环己基丙氨酸(Cha)、正亮氨酸(Nle)、磺基丙氨酸(Cya)和甲硫氨酸亚砜(MSO)、乙酰-Lys，修饰的氨基酸如磷酰-丝氨酸(Ser(P))、苄基-丝氨酸(Ser(Bzl))和磷酰-酪氨酸(Tyr(P))、2-氨基丁酸(Abu)、氨基乙基半胱氨酸(AECys)、羧甲基半胱氨酸(Cmc)、脱氢丙氨酸(Dha)、脱氢氨基-2-丁酸(Dhb)、羧基谷氨酸(Gla)、高丝氨酸(Hse)、羟基赖氨酸(Hyl)、顺式-羟脯氨酸(cisHyp)、反式-羟脯氨酸(transHyp)、异缬氨酸(Iva)、焦谷氨酸(Pyr)、正缬氨酸(Nva)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Abz)、4-氨基苯甲酸(4-Abz)、4-(氨基甲基)苯甲酸(Amb)、4-(氨基甲基)环己烷羧酸(4-Amc)、青霉胺(Pen)、2-氨基-4-氰基丁酸(Cba)、环烷-羧酸。ω-氨基酸的实例为例如5-Ara(氨基戊酸)、6-Ahx(氨基己酸)、8-Aoc(氨基辛酸)、9-Anc(氨基壬酸)、10-Adc(氨基癸酸)、11-Aun(氨基十一酸)、12-Ado(氨基十二酸)。其它氨基酸为茚满基甘氨酸(Igl)、二氢吲哚-2-羧酸(Idc)、十氢吲哚-2-羧酸(Oic)、二氨基丙酸(Dpr)、二氨基丁酸(Dbu)、萘基丙氨酸(1-Nal)和(2-Nal)、4-氨基苯丙氨酸(Phe(4-NH2))、4-苯甲酰苯丙氨酸(Bpa)、二苯基丙氨酸(Dip)、4-溴苯丙氨酸(Phe(4-Br))、2-氯苯丙氨酸(Phe(2-Cl))、3-氯苯丙氨酸(Phe(3-Cl))、4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))、3，4-氯苯丙氨酸(Phe(3，4-Cl2))、3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F))、4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))、3，4-氟苯丙氨酸(Phe(3，4-F2))、五氟苯丙氨酸(Phe(F5))、4-胍基苯丙氨酸(Phe(4-胍基))、高苯丙氨酸(hPhe)、3-jodo苯丙氨酸(Phe(3-J))、4-jodo苯丙氨酸(Phe(4-J))、4-甲基苯丙氨酸(Phe(4-Me))、4-硝基苯丙氨酸(Phe(4-NO2))、二苯基丙氨酸(Bip)、4-膦酰基甲基苯丙氨酸(Pmp)、环己基甘氨酸(Ghg)、3-吡啶基丙氨酸(3-Pal)、4-吡啶基丙氨酸(4-Pal)、3，4-脱氢脯氨酸(A-Pro)、4-酮基脯氨酸(Pro(4-酮基))、硫代脯氨酸(Thz)、异哌啶甲酸(isonipecotic acid，Inp)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、炔丙基甘氨酸(Pra)、6-羟基正亮氨酸(NU(6-OH))、高酪氨酸(hTyr)、3-jodo酪氨酸(Tyr(3-J))、3，5-二jodo酪氨酸(Tyr(3，5-J2))、甲基酪氨酸(Tyr(Me))、2’，6-二甲基酪氨酸(Dmt)、3-NO2-酪氨酸(Tyr(3-NO2))、磷酸酪氨酸(Tyr(PO3H2))、烷基甘氨酸、1-氨基茚满-1-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸(Aic)、4-氨基甲基吡咯-2-羧酸(Py)、4-氨基吡咯烷-2-羧酸(Abpc)、2-氨基四氢化萘-2-羧酸(Atc)、二氨基乙酸(Gly(NH2))、二氨基丁酸(Dab)、1，3-二氢-2H-isoinole-羧酸(Disc)、高环己基丙氨酸(hCha)、高苯丙氨酸(hPhe或Hof)、反式-3-苯基-氮杂环丁烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、5-苯基-吡咯烷-2-羧酸、3-吡啶基丙氨酸(3-Pya)、4-吡啶基丙氨酸(4-Pya)、苯乙烯基丙氨酸、四氢异喹啉-1-羧酸(Tiq)、1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-羧酸(Tpi)、β-(2-噻吩基)丙氨酸(Tha)。
“肽”选自二肽至十肽，优选二肽、三肽、四肽和五肽。形成所述“肽”的氨基酸可以选自以上列出的氨基酸。
“氮杂氨基酸”的定义为其中手性α-CH基团被氮原子替代的氨基酸，而“氮杂肽”的定义是肽链中一个或多个氨基酸残基的手性α-CH基团被氮原子替代的肽。
遗传密码中编码的氨基酸以外的其它氨基酸也可以包括在本发明范围内的肽化合物之内，它们可以在这一总体方案中分类。蛋白原氨基酸定义为源自天然蛋白质的α-氨基酸。非蛋白原氨基酸定义为所有其它氨基酸，它们不是常规天然蛋白质的结构单元。
“肽模拟物”本身是本领域技术人员已知的。它们优选定义为具有肽样二级结构且任选具有其它结构特征的化合物；它们的作用方式与天然肽的作用方式十分相似或相同；但是与天然肽相比，特别是相对于受体或酶而言，它们的活性(如作为拮抗剂或抑制剂)可以被修饰。此外，它们可以模拟天然肽的作用(激动剂)。肽模拟物的实例是骨架模拟物、非肽模拟物、类胨(peptoide)、肽核酸、低聚吡咯啉酮(oligopyrrolinone)、插烯肽(vinylogpeptide)和低聚氨基甲酸酯(oligocarbamates)。这些肽模拟物的定义请参见Lexikon der Chemie，Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg，Berlin，1999。
使用这些模拟物结构的目的是提高活性，提高选择性以降低副作用，保护化合物免受酶降解以延长作用。
立体异构体请求保护的化合物的所有可能的立体异构体都包括在本发明之内。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，则它们可以相应地以对映体形式存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，则它们还可以以非对映体形式存在。应该理解，所有这些异构体和它们的混合物都涵盖于本发明的范围内。
立体异构体的制备和分离当制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，则可以通过常规技术如制备色谱法分离这些异构体。这些化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可以通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-1-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后通过分步结晶和游离碱再生将这些化合物拆分为它们的对映体组分。所述化合物还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后经色谱分离并除去手性助剂而得到分离。或者，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
药学可接受的盐由于游离化合物与它们的盐形式或溶剂合物形式之间的关系密切，所以只要条件允许或适当，在本文中提及的化合物也欲包括相应的盐或溶剂合物。
适于医学用途的式(1)的化合物的盐和溶剂合物及其生理功能性衍生物是其中抗衡离子或缔合溶剂是药学可接受的盐和溶剂合物。但是，具有非药学可接受抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如，可用作制备其它化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物的中间体。
本发明的合适的盐包括与有机酸或碱和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(如苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(如1，4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、羟基乙酸、羟基乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸和三氟乙酸形成的盐。药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐以及与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺成的盐。本发明化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式都欲包括在本发明的范围之内。
溶剂合物的实例包括水合物。
多晶型晶体形式此外，所述化合物的一些晶体形式可能以多晶型存在，它们均欲包括在本发明之内。另外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或与常规有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物均欲涵盖于本发明的范围之内。所述化合物，包括它们的盐，还可以以它们的水合物形式获得，或者包括用于它们的结晶的其它溶剂。
前药本发明在其范围内还包括本发明化合物的前药。一般而言，这些前药是所述化合物的功能性衍生物，它们在体内可以容易地转化为期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应涵盖用请求保护的一种或多种化合物的前药形式治疗所描述的各种病症，但这些前药形式在给药于个体后在体内转化为上述的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985以及专利申请DE 198 28 113、DE 198 28 114、WO 99/67228和WO 99/67279中有描述，本文引入这些文献作为参考。
保护基在制备本发明化合物的任何方法中都可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以使用常规保护基实现，如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的保护基，本文引入这些文献作为参考。在方便的后续步骤中可以使用本领域已知的方法除去所述保护基。
本文所用术语“组合物”欲涵盖包含治疗有效量的请求保护的化合物的产品，以及包含任何直接或间接地来自请求保护的化合物组合的产品的产品。
盖仑制剂的载体和添加剂这样，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂、凝胶帽(gelcap)和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以加入混合物中的载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于合适的粘合剂、助悬剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、包衣剂、崩解剂、染料和着色剂。
作为靶向药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联于一类可以用于实现药物控释的可生物降解的聚合物如聚乳酸(polyactic acid)、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(polyhydroxy butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性水凝胶嵌段共聚物。
合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然橡胶和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
肽序列本文提及和使用的肽具有如下序列Aβ(1-42)Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-AlaAβ(1-40)Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValAβ(3-42)Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-AlaAβ(3-40)Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValAβ(1-11)aAsp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2Aβ(3-11)aGlu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Aβ(1-21)aAsp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Aβ(3-21)aGlu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Gln3-Aβ(3-40)Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-ValGln3-Aβ(3-21)aGln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2Gln3-Aβ(1-11)aAsp-Ala-Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2Gln3-Aβ(3-11)aGln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2发明内容本发明提供作为谷氨酰胺酰基环化酶(QC，EC 2.3.2.5)抑制剂的化合物。
哺乳动物中QC的生理底物是例如[Glu3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、[Gln3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、胃泌素、神经降压肽、FPP、CCL 2、CCL 7、CCL 8、CCL 16、CCL 18、分形素(fractalkine)、阿立新A(OrexinA)、[Gln3]-胰高血糖素(3-29)和[Gln5]-P物质(5-11)。本发明的化合物和包含至少一种本发明的化合物的药物组合物可用于治疗可以通过调节QC活性而治疗的病症。
通过给予哺乳动物QC(EC)活性抑制剂可能预防或缓解或治疗神经病症(阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病(pathogenic psychotic condition)、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍(impaired regulation，body fluid)、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症)。
此外，通过给予哺乳动物本发明的化合物可能刺激骨髓祖细胞增殖。
此外，给予本发明的QC抑制剂可能导致雄性能育性的抑制。
在优选的实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂与其它活性剂组合的用途，特别是用于治疗神经病症。
具体实施例方式
本发明提供式1的新的QC(EC)抑制剂， 式1其中A是烷基链、烯基链或炔基链；或者A是选自以下的基团
其中R6、R7、R8、R9和R10独立地是H或烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基或杂环；n和n1独立地是1-5；m是1-5；o是0-4；且B是选自(VI)-(XIV)的基团
其中D和E独立地代表烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、-烷基芳基、杂芳基、-烷基杂芳基、酰基或杂环，X代表CR20R21、O、S、NR19，条件是对于式(VIII)和(IX)，若Z＝CH，则X是O或S；R19选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、羟基、硝基、氨基、氰基；R20和R21独立地选自H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基；X1、X2和X3独立地是O或S，条件是X2和X3不都是O；Y是O或S，条件是当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O；Z是CH或N；R11、R12、R13和R14可以独立地选自H、烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、卤素、烷氧基-、-硫烷基、羧基、羧酸酯、羰基、脲、碳酰亚胺、硫脲或硫代羰基、氨基、硝基；R15和R16彼此独立地是H或支链或非支链烷基链，或者支链或非支链烯基链；R17和R18独立地选自H或烷基链、烯基链、炔基链、碳环、芳基、杂芳基、杂烷基，或者可以连接形成至多6个环原子的碳环；n是0或1；条件是以下化合物排除在式1之外
若A选自烷基链、烯基链或炔基链，则优选A是C1-C7烷基链、C1-C7烯基链或C1-C7炔基链。在本发明的一个实施方案中，A是非支链C2-5烷基链，特别是非支链C3-4烷基链，特别是非支链C3烷基链。在本发明的第二个实施方案中，A是在2位被一个(即S或R构象)或两个甲基取代的C3烷基链。
若A选自式(I)-(V)，则优选A选自式(I)-(IV)的基团。在本发明的一个实施方案中，A代表式(IV)的基团，其中n1各自等于1且m＝1-4，特别是m＝1。在本发明的第二个实施方案中，A是式(I)、(II)或(III)的基团，其中n和n1各自等于1且R6、R7、R8、R9和R10代表H。
优选R6、R7、R8、R9和R10代表氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，基团B选自(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)。在本发明的第二个实施方案中，B代表式(VI)。在本发明的第三个实施方案中，B代表式(VIa)。在本发明的第四个实施方案中，B代表式(VIb)。在本发明的第五个实施方案中，B代表式(VII)。在本发明的第六个实施方案中，B代表式(X)。在本发明的第七个实施方案中，B代表式(XI)。在本发明的第八个实施方案中，B代表式(XII)。在本发明的另一个实施方案中，B代表式(XIII)。在本发明的另一个实施方案中，B代表式(XIV)。在本发明的优选实施方案中，B代表式(VI)或(VII)。
若B代表式(IX)的基团，则合适地，A不代表炔基。
优选D和E独立地代表苄基、芳基、杂芳基或杂环。
在本发明的一个实施方案中，D和E代表芳基，特别是苯基或萘基，特别是取代的苯基。当D代表苯基时，优选的取代基包括烷氧基-、-硫烷基、卤素或羧酸烷基或芳基酯。还优选氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氰基、乙酰基、二甲氨基、甲基硫烷基、硝基、噁唑基、吡唑基、异丙基、乙基和甲氧羰基。当苯基被单取代时，优选取代在4位。D和E可以代表的其它合适的芳基包括二氢苯并二噁英、苯并二氧杂环戊二烯、苯并二硫杂环戊二烯、二氢苯并二硫杂环己二烯(dihydrobenzodithiine)、苯并氧硫杂环戊二烯(benzooxathiole)和二氢苯并氧硫杂环己二烯。D和E可以代表的特别优选的基团是3，4-(二甲氧基)苯基。
优选R20和R21代表硝基、氰基、三氟甲基，或者，若R20是H，则R21是硝基、氰基、三氟甲基，或者，若R21是H，则R20是硝基、氰基、三氟甲基。
在一个实施方案中，X或Y是S、O或NR1。优选X或Y是S。
优选Z代表N。
在优选的实施方案中，R11和R14是H。
在另一个优选的实施方案中，R12和R13独立地选自烷氧基或硫烷基、卤素或羧酸烷基酯或苯基。
在优选的实施方案中，R15和R16中至少一个是H，更优选R15和R16都是H。
在优选的实施方案中，R17和R18中一个是H，而另一个是甲基。还优选其中R17和R18中一个是H而另一个是苯基的化合物。另外优选其中R17与R18形成环原子至多6个的碳环的化合物。
优选的化合物包括以下实施例13、119和125定义的化合物。
本发明提供用作药物的式1的化合物，条件是以下化合物排除在式1之外 上述条件的化合物(a)在Ganellin等，(1995)J Med Chem 38(17)3342-3350中作为化合物7被公开。该论文公开所述化合物作为组胺H3受体的弱抑制剂。
上述条件的化合物(b)在Venkatachalam等，(2001)Bioorganic MedChem Lett 11，523-528中作为化合物7被公开。其公开所述化合物作为HIV1逆转录酶抑制剂。
上述条件的化合物(c)在Moon等，(1991)J Med Chem 34，2314-2327中作为化合物19b被公开。该论文公开所述化合物作为胆碱能激动剂，其在阿尔茨海默症的治疗中有潜在的用途。
上述条件的化合物(d)在Wright等，(1986)J Med Chem 29，523-530中作为化合物99、100和102-103被公开。该论文公开所述化合物作为血栓素合成酶抑制剂。
若不是因条件“X2和X3不都是O”，则会被式1包括的某些化合物在Wright等，(1987)J Med Chem 30，2277-2283中被公开作为血栓素合成酶抑制剂。
若不是因条件“当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O”，则会被式1包括的某些化合物在EP 0 117 462 A2中被公开作为血栓素合成酶抑制剂。
此外，本发明提供式1的QC抑制剂用于制备治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病的药物的用途，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
本发明还提供式1的QC抑制剂，其不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制，用于治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病。
本发明还提供治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的疾病的方法，其包括给予哺乳动物优选人治疗活性量的至少一种式1的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
最优选地，本发明提供治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的疾病的方法和相应的用途，其包括给予哺乳动物优选人治疗活性量的至少一种式1的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制。
合适地，在上述方法和用途中，所述化合物不是条件的化合物(c)。
另一个化合物，即以下所示的式1*的化合物，也是新的QC抑制剂 式1*
式1*的化合物可以以上述与式1的化合物相似的方式用于本发明的方法和用途中。
在另一个实施方案中，本发明提供式1a的新的QC(EC)抑制剂，
其中R如实施例1-53中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1b的新的QC(EC)抑制剂，
其中R1和R2如实施例54-95中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1c的新的QC(EC)抑制剂，
其中R3如实施例96-102中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1d的新的QC(EC)抑制剂，
其中环上的位置如实施例103-105中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1e的新的QC(EC)抑制剂，
其中R4和R5如实施例106-109中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1f的新的QC(EC)抑制剂，
其中R6如实施例110-112中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1g的新的QC(EC)抑制剂，
其中R7、R8和R9如实施例113-132中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1h的新的QC(EC)抑制剂，
其中n如实施例133-135中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1i的新的QC(EC)抑制剂，
其中m如实施例136和137中定义。
其它新的QC(EC)抑制剂是实施例138-141。
实施例的合成合成路线1实施例1-53、96-102、136-137的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，4h，rt.；(b)8h，100℃；(c)H2N-NH2，EtOH，8h，回流然后4N HCl，6h，回流；(d)R3-NCO，EtOH，6h，回流；(e)3，4-二甲氧基-苯基-异硫氰酸酯合成路线2实施例54-95的合成 试剂和条件(a)R-NCS，EtOH，6h，回流；(b)WSCD，1H-咪唑-1-丙胺，DMF，2h，r.t.
合成路线3实施例103-105的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，rt.，3h；(b)LiAlH4，二噁烷，回流，1h；(c)R-NCS，EtOH，回流6h合成路线4实施例106-109的合成 试剂和条件(a)EtOH，2h，回流合成路线5实施例110-112的合成 试剂和条件(a)1H-咪唑-1-丙胺，三乙胺，甲苯，12h，回流合成路线6实施例113-132的合成 试剂和条件(a)CAIBE，1H-咪唑-1-丙胺，二噁烷，0℃，12h；(b)Laweson试剂，EtOH，回流，8h合成路线7实施例133-135的合成 试剂和条件(a)1H-咪唑-1-丙酰氯，CH2Cl2，-10℃，1h；(b)Lawesson试剂，二噁烷，回流，8h合成路线8实施例138的合成 试剂和条件(a)EtOH，回流，8h合成路线9实施例139的合成 试剂和条件(a)75％浓度的H2SO4，4h合成路线10实施例140的合成 试剂和条件(a)乙腈，回流2h
合成路线11实施例141的合成 试剂和条件(a)NaH，DMF，4h，rt.；(b)，8h，100℃；(c)H2N-NH2，EtOH，8h，回流然后4N HCl，6h，回流；(d)3，4-二甲氧基-苯基-异硫氰酸酯，EtOH，6h，回流分析条件ESI-质谱数据用SCIEX API 365波谱仪(PerKin Elmer)获得。1H-NMR(500MHz)数据用BRUKER AC 500记录，用DMSO-D6作为溶剂。化学位移表示为从四甲基硅烷以下的每一百万的份数。分裂模式的记录符号如下s(单峰)、d(双峰)、dd(双峰的双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽信号)。
合成详述实施例1-12和14-53使1H-咪唑-1-丙胺与相应的异硫氰酸酯在乙醇中回流反应8h。除去溶剂后，将残余油溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层两次，然后用硫酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到实施例的硫脲，收率80-98％。
实施例131-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲将4.0mmol 3，4-二甲氧基苯基异硫氰酸酯和4.0mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺溶于10mL无水乙醇中。回流搅拌2h后，蒸发溶剂，将所得固体从乙醇中重结晶。
收率0.66g(51.3％)；mp160.0-161.0℃1H NMR δ1.8-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.75(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.9(br m，2H)，6.95(s，1H)，7.15(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例96-102使1H-咪唑-1-丙胺与相应的异氰酸酯在乙醇中回流反应8h。除去溶剂后，将残余油溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层两次然后用硫酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余固体从乙酸乙酯中重结晶，得到实施例的脲，收率85-90％。
实施例136、137根据文献，从ω-溴-烷基-邻苯二甲酰亚胺和咪唑鎓盐以及后续的肼解来制备1H-咪唑-1-烷基胺。根据实施例1-53将所得产物转化为硫脲，收率88％(实施例136)和95％(实施例137)。
实施例54-95所有实施例都自相应的硫脲如下制备与水溶性碳二亚胺(WSCD)和1H-咪唑-1-丙胺在干燥二甲基甲酰胺中于室温下反应2h，得到三取代的胍，收率40-87％。
实施例103-105在室温下，使咪唑与相应的溴甲基苯基氰化物在DMF中反应3h，使用1当量的NaH，得到1H-咪唑-1-甲基苯基氰化物。除去溶剂，将所得油再溶解于二噁烷中。用1当量LiAlH4将氰化物转化为相应的胺。加入硫酸氢钾饱和溶液后，蒸发二噁烷，并用氯仿萃取水层。将有机层真空浓缩，并根据实施例1-53将胺转化为相应的硫脲，收率78％(实施例103)、65％(实施例104)和81％(实施例105)。
实施例106-109从相应的甲磺酸酯-2-甲基丙基-邻苯二甲酰亚胺开始，如实施例136-137中关于胺所述合成胺。根据实施例1-53将所得产物转化为硫脲，得到实施例106-109，总收率25-30％。
实施例110-112在130℃的温度下，使1H-咪唑-1-丙胺与相应的2-氯苯并[d]噻唑在甲苯中反应24h。除去溶剂后，从甲醇中重结晶，得到实施例110-112，收率55-65％。
实施例113-118、120-124和126-132在0℃的温度下，通过加入1当量的CAIBE和N-甲基吗啉，使1H-咪唑-1-丙胺与相应的2-苯基乙酸在干燥二噁烷中反应。2h后将混合物温至室温，并将混合物搅拌12h。除去溶剂后，将所得油再溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，干燥并蒸发溶剂。将所得油溶于二噁烷中，加入Laweson试剂。搅拌12h后，加入饱和碳酸氢钠溶液。蒸发二噁烷，并用乙酸乙酯萃取水层。分离有机层，干燥并蒸发溶剂。将所得固体从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到113-118、120-124和126-132，总收率62-85％。
实施例119N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)硫代乙酰胺将4.0mmol三乙胺和4.0mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺在20mL二噁烷中的混合物滴入冰冷的、搅拌中的4.0mmol 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯在30mL二噁烷中的溶液中。将混合物温至室温，然后搅拌1h。减压除去溶剂后，将残余物再溶解于50mL二氯甲烷中。用30mL饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层。干燥有机溶液，过滤并减压除去溶剂。再溶解于50mL干燥二噁烷中后，加入2.2mmolLawesson试剂，将混合物加热至90℃并搅拌8h。减压除去溶剂，将残余物再溶解于50mL二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用水洗涤三次，干燥，过滤，然后除去有机溶剂。化合物经色谱法纯化，用离心力色谱装置(Harrison Research Ltd.)，使用层厚度为2mm的二氧化硅板和CHCl3/MeOH梯度洗脱系统。
收率0.14g(10.6％)；熔点148.0-150.0℃1H NMRδ2.0-2.15(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，6H)，6.75-6.8(m，2H)，4.1-4.2(m，2H)，6.8-6.9(m，2H)，6.95-7.0(m，1H)，7.4(s，1H)，7.75-7.85(br m，1H)，8.6(s，1H)，10.2(s，1H)；MS m/z 320.2(M+H)，252.2(M-C3H3N2·)实施例125N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷硫代羧酸酰胺(N-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)-1-(3，4-dimethoxyphenyl)cyclopropanecarbothioamide)将11.06mmol 3，4-二甲氧基苯基乙腈、34.8mmol 2-溴-1-氯乙醇和1.16mmol三乙基苄基铵盐酸盐溶于10mL KOH水溶液(60％)中。将混合物转移至超声波浴中，并在室温下剧烈搅拌3h。用40mL水稀释所得混悬液，并用20mL二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用盐酸水溶液(1N)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余油经闪蒸色谱法用硅胶纯化，用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱系统，得到0.81g(34.4％)1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙腈。将3.9mmol 1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙腈和11.2mmol KOH悬浮于80mL乙二醇中。将混合物回流搅拌12h。然后加入80mL水，并将水层用乙醚萃取两次。用HCl(1N)将pH调节至pH＝4-5后，用乙醚将水层萃取三次，然后合并有机层，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到0.81g(93.5％)1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷羧酸。
将3.44mmol 1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷羧酸、3.5mmol N-甲基吗啉和3.5mmol氯甲酸异丁酯溶于干燥四氢呋喃中，并在-15℃下搅拌15分钟。然后加入3.5mmol 3-(1H-咪唑-1-基)烷基-1-胺，将混合物温至0℃，并搅拌12h。减压除去溶剂，并将残余油再溶解于氯仿中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，并除去溶剂。用离心力色谱法进行纯化，使用chromatotron装置(Harrison Research Ltd.)，用层厚度为2mm的硅胶板，并用CHCl3/MeOH作为梯度洗脱系统，得到0.671g(59.3％)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺。
再溶解于30mL干燥二噁烷后，加入1.43mmol Lawesson试剂，将混合物加热至90℃并搅拌8h。减压除去溶剂，并将残余物溶于50mL二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用水洗涤三次，干燥，过滤，然后除去有机溶剂。化合物经使用离心力色谱装置(Harrison Research Ltd.)的色谱法纯化，使用层厚度为2mm的硅胶板，并用CHCl3/MeOH作为梯度洗脱系统。
收率0.33g(46.2％)；熔点127.0-127.5℃1H NMRδ1.1-1.2(t，2H)，1.55-1.6(t，2H)，2.0-2.1(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.8(s，6H)，4.1-4.2(t，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H)，8.8(m，1H)，9.05(s，1H)；MS m/z 346.0(M+H)，278.2(M-C3H3N2·)，177.1(M-C6H8N3S·)实施例133-135在0℃下，将1当量三乙胺和3，4-二甲氧基苯胺在二噁烷中的混合物加入搅拌中的相应的ω-溴烷基酰氯溶液中。将溶液温至室温并搅拌2h。蒸发溶剂，将残余油再溶解于二氯甲烷中。用水洗涤有机层，干燥，过滤，并减压除去溶剂。
将咪唑和氢化钠悬浮于其中，并将混合物在惰性条件和室温下搅拌3h。加入ω-溴-N-(3，4-二甲氧基-苯基)烷基酰胺，将混合物加热至100℃，并搅拌8h。然后蒸发溶剂，加入热甲苯，并过滤溶液。然后减压除去溶剂，如实施例113-132所述用Laweson试剂将其转化为硫代酰胺，得到133-135，总收率13-20％。
根据上述的一般合成路线合成的其它实施例的分析数据如下实施例11-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-甲基硫脲熔点122-122.5℃1H NMRδ1.85-1.95(m，2H)，2.8(s，3H)，3.2-3.5(br d，2H)，3.8-3.9(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.5(br d，2H)，7.65(s，1H)；MSm/z 199.1(M+H)，221.3(M+Na)，131.0(M-C3H3N2·)实施例21-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-叔丁基硫脲熔点147.0-147.5℃1H NMRδ1.3-1.4(s，9H)，1.85-1.95(m，2H)，3.5(t，2H)，3.8(t，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.5(br d，2H)，7.65(s，1H)；MS m/z 241.1(M+H)，173.1(M-C3H3N2·)实施例31-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苄基硫脲熔点127.0-128.0℃1H NMRδ1.85-1.95(m，2H)，3.2-3.5(br d，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.6(s，2H)，6.8(d，1H)，7.15(d，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.5-7.6(br d，2H)，7.85(s，1H)；MS m/z 275.3(M+H)，207.1(M-C3H3N2·)实施例51-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基硫脲熔点166.5-167.0℃1H NMRδ1.95-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05(m，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.6(s，1H)，7.8(br s，1H)，9.5(br s，1H)；MS m/z 261.1(M+H)，193.2(M-C3H3N2·)实施例61-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基)硫脲熔点147.0-148.0℃1H NMRδ1.95-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6(s，1H)，7.7-7.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 279.3(M+H)，211.2(M-C3H3N2·)实施例71-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙基苯基)硫脲熔点100.0-100.5℃1H NMRδ1.15-1.2(t，3H)，1.9-2.0(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.25-7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，7.7-7.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 289.3(M+H)，221.1(M-C3H3N2·)实施例81-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)硫脲熔点154.5-155.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.6(br d，2H)，3.95-4.1(br m，2H)，6.85(d，1H)，7.2(d，1H)，7.6-7.8(m，5H)，8.2(br s，1H)，9.9(br s，1H)；MS m/z 329.3(M+H)，261.2(M-C3H3N2·)实施例101-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙酰基苯基)硫脲熔点170.0-171.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，2.4-2.5(s，3H)，3.2-3.5(br m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.5-7.65(br m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，8.1(m，2H)，9.8(br s，1H)；MS m/z 303.2(M+H)，235.1(M-C3H3N2·)实施例111-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)硫脲熔点125.0-125.5℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.2-3.5(br m，2H)，3.7(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7-6.9(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，9.2(s，1H)；MS m/z 291.1(M+H)，223.2(M-C3H3N2·)实施例141-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点120.0-120.5℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.75(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.15(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.75(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例151-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)硫脲熔点142.0-143.0℃1H NMRδ1.8-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.6(s，6H)，3.95-4.0(m，2H)，6.25(m，1H)，6.6(m，2H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，53.3(M-C3H3N2·)实施例231-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)硫脲熔点103.0-103.5℃1H NMRδ1.9-2.0(br m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.2-4.3(m，4H)，6.7(m，1H)，6.8-6.8(m，1H)，6.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.6(m，2H)，9.3(s，1H)；MS m/z 319.3(M+H)，251.3(M-C3H3N2·)实施例241-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊二烯-6-基)硫脲熔点115.0-115.6℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.5(br d，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.0(s，2H)，6.7(m，1H)，6.8-6.85(m，1H)，6.95(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(s，1H)，7.7(br s，1H)，8.5(br s，1H)，9.4(br s，1H)；MS m/z 305.2(M+H)，237.2(M-C3H3N2·)实施例251-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲熔点124.5-125.5℃1H NMRδ1.8-2.0(m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.6(s，3H)，3.7(s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.65(m，2H)，6.85(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.7(br s，1H)，9.4(s，1H)；MS m/z 351.3(M+H)，283.2(M-C3H3N2·)
实施例261-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)硫脲熔点89.5-90.0℃1H NMRδ1.9-2.1(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.7(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.6-6.7(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1(m，2H)，7.15-7.25(br m，1H)，7.6(s，1H)，7.8(br s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 291.1(M+H)，223.2(M-C3H3N2·)实施例271-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-乙氧基苯基)硫脲熔点126.0-126.5℃1H NMRδ1.5(br m，3H)，1.9-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(br m，2H)，3.9-4.0(br m，4H)，6.8-6.9(m，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.25(s，1H)，7.55-7.6(br s，1H)，7.8(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 305.2(M+H)，237.2(M-C3H3N2·)实施例331-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(甲硫基)苯基)硫脲熔点140.0-140.5℃1H NMRδ1.8-2.05(br m，2H)，2.5(s，3H)，3.3-3.5(br m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1-7.3(br m，5H)，7.6(s，1H)，7.75(br s，1H)，9.4(s，1H)；MS m/z 307.2(M+H)，239.2(M-C3H3N2·)实施例421-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-硝基苯基)硫脲熔点165.0.166.0℃1H NMRδ1.9-2.05(m，2H)，3.3-3.5(br d，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.85(d，1H)，7.15(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(m，2H)，8.1(m，2H)，8.3(brs，1H)，10.1(brs，1H)；MS m/z 306.2(M+H)，237.9(M-C3H3N2·)实施例501-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-(二甲氨基)苯基)硫脲熔点146.5-147.0℃1H NMRδ1.9-2.0(m，2H)，2.9(s，6H)，3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7(m，2H)，6.9(s，1H)，7.05-7.1(m，2H)，7.15(s，1H)，7.4(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.2(s，1H)；MS m/z 304.2(M+H)，236.0(M-C3H3N2·)
实施例1021-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)脲熔点114.5-115.0℃1H NMRδ1.7-1.9(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.7(2s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.1(t，1H)，6.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.15(d，2H)，7.6(s，1H)，8.2(s，1H)；MS m/z 321.2(M+H)，253.3(M-C3H3N2·)实施例1061-((S)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点150.5-151.5℃1H NMRδ0.9(d，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(s，1H)，3.7(d，6H)，4.0-4.1(br m，1H)，4.15-4.25(br m，1H)，6.75-6.8(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)；MSm/z 335.6(M+H)，267.1(M-C3H3N2·)实施例1071-((R)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点155.0-157.5℃1H NMRδ0.9(d，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(s，1H)，3.7(d，6H)，4.0-4.1(br m，1H)，4.15-4.25(br m，1H)，6.75-6.8(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)；MSm/z 335.4(M+H)，267.2(M-C3H3N2·)实施例1091-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点166.5-168.5℃1H NMRδ0.7-0.8(br m，2H)，1.85-1.9(m，1H)，2.15-2.2(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.7(d，6H)，4.2(s，1H)，4.95(s，1H)，6.75-6.8(br m，1H)，6.85-6.9(br m，1H)，7.0(s，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(s，0.5H)，7.8(s，0.5H)，8.85(s，0.5H)，9.1(s，0.5H)，9.35(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)；MS m/z 347.2(M+H)，279.2(M-C3H3N2·)，137.5(M-C9H13N4S·)实施例110N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.95-2.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.0-4.1(t，2H)，6.9(s，1H)，6.95-7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.35-7.4(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.0-8.1(br s，1H)；MS m/z 259.4(M+H)，191.3(M-C3H3N2·)实施例111N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-氯苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.95-2.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.0-4.1(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.4(d，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.2(s，1H)；MS m/z 293.3(M+H)，225.3(M-C3H3N2·)实施例112N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺1H NMRδ1.9-2.05(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，4.0-4.1(t，2H)，6.7-6.8(d，1H)，6.9(s，1H)，7.15-7.2(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)；MS m/z 289.1(M+H)，221.4(M-C3H3N2·)实施例115(R)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基丙烷硫代酰胺熔点82.0-82.5℃1H NMRδ1.4-1.55(d，3H)，1.9-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.0-4.1(q，1H)，6.8-6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，10.1(s，1H)；MSm/z 274.4(M+H)，206.3(M-C3H3N2·)实施例116(S)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基丙烷硫代酰胺熔点82.5-83.5℃1H NMRδ1.4-1.55(d，3H)，1.9-2.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.0-4.1(q，1H)，6.8-6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，10.1(s，1H)；MSm/z 274.4(M+H)，206.3(M-C3H3N2·)实施例121N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氯苯基)环丁烷硫代羧酸酰胺熔点137.5-139.0℃1H NMRδ1.55-1.75(br m，2H)，1.85-1.95(br m，2H)，2.4-2.5(br m，2H)，2.7-2.85(br m，2H)，3.3-3.5(br m，2H)，3.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.3(m，2H)，7.45(s，1H)，7.5(m，2H)，9.6(t，1H)；MS m/z 334.3(M+H)，266.1(M-C3H3N2·)实施例122N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氯苯基)环戊烷硫代羧酸酰胺熔点140.0-141.0℃1H NMRδ1.5-1.65(br m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.6(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(m，2H)，7.4(m，2H)，7.5(s，1H)，9.4(t，1H)；MS m/z 348.2(M+H)，280.2(M-C3H3N2·)实施例123N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)环己烷硫代羧酸酰胺熔点162.5-164.0℃1H NMRδ1.2-1.3(m，1H)，1.35-1.5(br m，5H)，1.85-2.0(br m，4H)，2.4-2.6(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8(m，2H)，6.8(m，3H)，7.0(s，1H)，7.3(m，2H)，7.5(s，1H)，9.2(t，1H)；MS m/z 358.3(M+H)，290.3(M-C3H3N2·)实施例124N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷硫代羧酸酰胺熔点129.0-129.5℃1H NMRδ1.0-1.1(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.9-2.0(br m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，3.9(m，2H)，6.9(m，3H)，7.1(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，8.9(br s，1H)；MS m/z 316.0(M+H)，248.4(M-C3H3N2·)
实施例1345-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)戊烷硫代酰胺熔点128.0-128.5℃1H NMRδ1.65-1.70(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，2.7-2.75(m，2H)，3.7(s，3H)，3.75(s，3H)，4.0-4.05(t，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(s，1H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)；MS m/z 320.2(M+H)，252.2(M-C3H3N2·)实施例1361-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲熔点157.5-159.0℃1H NMRδ3.7(2s，6H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，6.7(m，1H)，6.85(m，1H)，6.9(m，2H)，7.15(s，1H)，7.5(br s，1H)，7.6(s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 307.2(M+H)，239.1(M-C3H3N2·)实施例1371-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)硫脲45熔点114.5-116.0℃1H NMRδ1.4-1.5(m，2H)，1.6-1.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.6-3.8(br s，6H)，3.9-4.0(m，2H)，6.7(m，1H)，6.9(m，2H)，6.95(s，1H)，7.2(s，1H)，7.6(br s，1H)，7.7(s，1H)，9.3(s，1H)；MS m/z 335.3(M+H)，267.1(M-C3H3N2·)哺乳动物中QC(EC)的生理底物是例如[Glu3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、[Gln3]淀粉样β-蛋白(3-40/42)、胃泌素、神经降压肽、FPP、CCL 2、CCL 7、CCL 8、CCL 16、CCL 18、分形素、阿立新A、[Gln3]-胰高血糖素(3-29)和[Gln5]-P物质(5-11)。关于进一步的细节，参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可用于治疗可以通过调节QC活性而治疗的病症。
表1带有已知被环化成为最终pGlu的N-末端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨基酸序列
跨上皮转导细胞(transepithelial transducing cell)，尤其是胃泌素(G)细胞，在食物到达胃中后共同调节胃酸分泌。最近的工作表明，胃泌素前体产生多种活性产物，并且胃泌素生物合成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃液素和Gly-胃泌素)是推定的生长因子；其产物，酰胺化的胃泌素，调节上皮细胞增殖、产酸壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化以及与ECL细胞内的组胺合成及贮存有关的基因表达，并且剧烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生长因子(EGF)家族成员的生成，其又抑制壁细胞功能但刺激表面表皮细胞的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的患者中升高，已知这些患者有较高的患十二指肠溃疡和胃癌的风险(Dockray，G.J.1999 J Physiol 15315-324)。
已知由胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜中合成并自ECL细胞释放组胺。经动员的组胺通过结合位于壁细胞上的H(2)受体诱导酸分泌。最近的研究表明，胃泌素无论是完全酰胺化的形式还是加工较少的形式(前胃液素和甘氨酸延长的胃泌素)，都还是胃肠道的生长因子。已经确定酰胺化的胃泌素的主要营养作用针对胃的泌酸粘膜，其引起胃干细胞和ECL细胞增殖提高，导致壁细胞和ECL细胞质量增加。另一方面，加工较少的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标似乎是结肠粘膜(Koh，T.J.和Chen，D.2000 Regul Pept 9337-44)。
神经降压肽(NT)是与精神分裂症病理生理学相关的神经肽，它特异性调节以前已证明在该病症中被误调整的神经递质系统。其中测定了脑脊液(CSF)NT浓度的临床研究表明，CSF NT浓度降低的一亚类精神分裂症患者通过有效的抗精神病药物治疗得以恢复。还存在大量证据表明在抗精神病药物的作用机制中涉及NT系统。中枢给予NT与全身给予的抗精神病药物的行为和生物化学作用方面上非常相似，并且抗精神病药物提高NT神经传递。这一连串的发现使得可假设NT起着内源性抗精神病药的作用。此外，典型和非典型的抗精神病药物有差别地改变黑质纹状体和中脑边缘(mesolimbic)多巴胺末端区域中的NT神经传递，并且这些作用分别预示副反应倾向及功效(Binder，E.B.等，2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
在精液浆中发现了一种与促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽，受精促进肽(FPP)。最近获得的体外和体内证据表明，FPP在调节精子能育性方面发挥重要作用。具体而言，FPP最初刺激无能育性(未获能)精子“接通(switch on)”，使之更快地具有能育性，但之后获能，因此精子不进行自发顶体损失，从而不失去受精能力。通过已知调节腺苷酰基环化酶(AC)/cAMP信号转导途径的腺苷模拟且事实上放大这些应答。已发现FPP和腺苷都刺激未获能细胞中的cAMP生成，但在获能细胞中抑制之，而FPP受体以某种方式与腺苷受体和G蛋白相互作用，实现AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷酸化状况，其中一些在最初的“接通”中是重要的，另一些可能与顶体反应本身有关。同样是在精液浆中发现的降钙素和血管紧张素II在体外对未获能精子有相似的作用，并且可以放大对FPP的应答。这些分子在体内具有类似的作用，通过刺激然后维持受精能力而影响能育性。FPP、腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或其受体的缺陷是男性不育症的原因(Fraser，L.R.和Adeoya-Osiguwa，S.A.2001 Vitam Horm 63，1-28)。
CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和分形素在诸如骨髓祖细胞增殖抑制、瘤形成、炎症宿主应答、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、血管炎、体液及细胞介导的免疫应答、内皮中白细胞粘附及迁移过程、炎性肠病、再狭窄、肺纤维化、肺动脉高血压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室再塑、心力衰竭、器官移植后的动脉病及静脉移植物功能障碍等病理生理状态中发挥重要作用。
最近在临床试验中研究了几种抗乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的细胞毒性T淋巴细胞肽基疫苗。令人感兴趣的一种单独的或与其它肿瘤抗原组合的候选黑素瘤疫苗为十肽ELA。该肽是具有N-末端谷氨酸的Melan-A/MART-1抗原免疫优势肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以及谷氨酰胺的氨基和γ-甲酰胺基团容易地缩合，形成焦谷氨酸衍生物。为克服这一稳定性问题，已开发了几种具有焦谷氨酸而非N-末端谷氨酰胺或谷氨酸而不损失药理学性质的有药学意义的肽。不过，与ELA相比，焦谷氨酸衍生物(PyrELA)及N-末端乙酰基封端的衍生物(AcELA)不能引发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入貌似很小的修饰，但这两种衍生物可能对特定的I类主要组织相容性复合物(specific class I majorhistocompatibility complex)比ELA具有更低的亲和力。因此，为保留ELA的完整活性，必须避免PyrELA的形成(Beck A.等2001，J PeptRes 57(6)528-38)。
阿立新A是一种可能通过协调这些互补的自身稳定功能的复杂行为和生理应答而在调节摄食和失眠中发挥重要作用的神经肽。它还在能量代谢的恒稳调节、自主功能、激素平衡以及体液调节中起更广泛的作用。
通过给予哺乳动物本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合，可能预防或缓解或治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、溃疡性疾病和伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的胃癌、瘤形成、炎症宿主反应、癌症、黑素瘤、恶性转移、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、内皮中的白细胞粘附及迁移过程、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍和体液调节障碍的病症。
此外，通过给予哺乳动物本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合，可能刺激骨髓祖细胞的增殖。
此外，给予本发明的QC(EC)抑制剂和/或组合可能导致雄性能育性的抑制。
在优选的实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含至少一种式1的QC(EC)抑制剂和任选的至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物。
此外，本发明提供药物组合物，例如供胃肠外、肠内或口服给药的药物组合物，其包含至少一种式1的QC抑制剂和任选的至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、蛋白质异天冬氨酸羧甲基转移酶(protein isoaspartatecarboxymethyl transferase，PIMT)增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物以及任选的常规载体和/或赋形剂。
这些组合对于行为病症具有特别有益的效果，因此这种组合对神经病症有效并可用于治疗神经病症，如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病。
因此，本发明提供治疗神经病症如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病的方法，其包括给予哺乳动物优选人治疗有效量的所述组合物或组合。
因此，本发明提供这些组合物或组合用于制备治疗神经病症如选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症的神经疾病的药物的用途。
所述方法包括至少一种式1的QC抑制剂与至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物的联合给药或顺序给药。
联合给药包括给予包含至少一种式1的QC抑制剂与至少一种选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物的制剂，或者基本上同时给予每种活性剂的单独制剂。
合适的PIMT增强剂的实例是WO 98/15647和WO 03/057204中分别描述的以下通式的10-氨基脂族烃基-二苯并[b，f]oxepine
其中alk是二价脂族基团，R是未取代的或被一价脂族和/或芳代脂族基团一取代或被二价脂族基团二取代的氨基，且R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
其它根据本发明有用的是通式I-IV的PIMT活性调节剂 其中取代基R1-R5、(R3)p、(R6)p、X、Y和Z的定义见WO 2004/039773。
本文引入WO 98/15647、WO 03/057204和WO 2004/039773的全文，而且就本文所述化合物的合成和用途而言它们是本发明的一部分。
合适的β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂及含有这些抑制剂的组合物在例如GB 2 385 124、GB 2 389 113、US 2002-115616、WO01/87293、WO 03/057165、WO 2004/052348和WO 2004/062652中有描述。本文引入这些文献的全文，而且就本文所述化合物的合成、制备和用于抑制β分泌酶和/或γ分泌酶的用途而言它们是本发明的一部分。
强力的选择性和细胞渗透性γ分泌酶抑制剂是下式的(5S)-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-(4R)羟基-(2R)苄基己酰基)-L-leu-L-phe-酰胺 强力的β分泌酶抑制剂是下式的PNU-33312 合适的PDE-4抑制剂是例如下表中所示的化合物
优选的PDE-4抑制剂是咯利普兰。
合适的MAO抑制剂是下式的化合物ladostigil 合适的组胺H3拮抗剂是例如下表中所示的化合物
合适的脯氨酰内肽酶(PEP)抑制剂是例如脯氨酸的化学衍生物或含有末端脯氨酸的小肽。已证明苄氧羰基-脯氨酰-prolinal是该酶的特异性过渡态抑制剂(Wilk，S.和Orloeski，M.，J.Neurochem.，41，69(1983)，Friedman等，Neurochem.，42，237(1984))。作为脯氨酰基内肽酶抑制剂，已经合成了N-末端取代的L-脯氨酸或L-脯氨酰吡咯烷(Atack等，Eur.J.of Pharm.，205，157-163(1991)，JP 0356,460，EP384,341)和在羧基末端含有prolinal的N-苄氧羰基(Z)二肽的变体(Nishikata等，Chem.Pharm.Bull.34(7)，2931-2936(1986)，Baker，A.等，Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.，1(11)，585-590(1991))。已报导被硫代脯氨酸、噻唑烷和氧代吡咯烷取代的核心结构抑制脯氨酰基内肽酶(Tsuru等，J.Biochem.，94，1179(1988)，Tsuru等，J.Biochem.，104，580-586(1988)，Saito等，J.Enz.Inhib.5，51-75(1991)，Uchida，I.等，PCT Int.Appl.WO 90 12,005，JP 03 56,461，JP 03 56,462)。类似地，已进行了羧基末端脯氨酸的各种修饰，包括各种氟化酮衍生物(Henning，EP 4,912,127)。已描述了氟化酮衍生物的一般合成(Angelastro，M.R.等，Tetrahedron Letters 33(23)，3265-3268(1992))。已表明其它化合物如酰基脯氨酸或酰基肽-脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH2Cl)通过将该酶的活性位点烷基化而抑制该酶(Yoshimoto，T.等，Biochemistry 16，2942(1977))。
EP-A-0 286 928公开了2-酰基吡咯烷衍生物，其可用作脯氨酰基内肽酶抑制剂。
根据本发明的其它合适的脯氨酰基内肽酶抑制剂是例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN以及以下列出的化合物
根据本发明的其它合适的脯氨酰基内肽酶抑制剂公开于JP01042465、JP 03031298、JP 04208299、WO 0071144、US 5847155、JP 09040693、JP 10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 9515310、WO 9300361、EP 0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5965556、US 5756763、US 6121311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4977180、US 5091406、US 4983624、US 5112847、US 5100904、US 5254550、US 5262431、US 5340832、US 4956380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4857537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5118811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5073549、US 4999349、EP 0268281、US 4743616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4757083、US 4810721、US 5198458、US 4826870、EP 0201742、EP 0201741、US 4873342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US 4772587、EP 0372484、US 5028604、WO 9118877、JP 04009367、JP 04235162、US 5407950、WO 9501352、JP 01250370、JP 02207070、US 5221752、EP 0468339、JP 04211648和WO 9946272，本文引入其全文的教导作为参考，特别是关于这些抑制剂、它们的定义、用途和它们的制备的教导。
最优选的是下式的PEP抑制剂 根据本发明可以与QC抑制剂组合使用的其它合适的化合物是NPY、NPY模拟物或NPY激动剂或拮抗剂或NPY受体的配体。
根据本发明优选的是NPY受体的拮抗剂。
NPY受体的合适的配体或拮抗剂是如WO 00/68197中公开的3a，4，5，9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378、国际专利申请WO9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494和WO 9807420、WO 0030674、美国专利5552411、5663192和5567714、6114336、日本专利申请JP 09157253、国际专利申请WO9400486、WO 9312139、WO 9500161和WO 9915498、美国专利5328899、德国专利申请DE 393 97 97、欧洲专利申请EP 355 794和EP 355 793以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988中的那些，本文引入所有这些文件公开的内容作为参考。优选的NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些化合物。更优选的化合物包括氨基酸和非肽基NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和非肽基NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378、国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494、WO 9807420和WO9915498、美国专利5552411、5663192和5567714以及日本专利申请JP 09157253中的那些。优选的氨基酸和非肽基NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些化合物。
特别优选的化合物包括氨基酸基NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸基化合物包括公开于国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9719914或优选WO 9915498中的那些。优选的氨基酸基NPY拮抗剂包括在这些专利文件中具体公开的那些，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 9915498的实施例4)。
为避免疑惑，本文具体引入上述每篇出版物中公开的实施例作为参考，如同单独公开的化合物，特别是关于它们的结构、它们的定义、用途和它们的制备。
合适的DP IV抑制剂是例如公开于US 6380398、US 6011155、US 6107317、US 6110949、US 6124305、US 6172081、WO 9515309、WO 9961431、WO 9967278、WO 9967279、DE 19834591、WO9740832、DE 196 16 486 C 2、WO 9819998、WO 0007617、WO9938501、WO 9946272、WO 9938501、WO 0168603、WO 0140180、WO 0181337、WO 0181304、WO 0155105、WO 0202560和WO0214271、WO 0204610、WO 02051836、WO 02068420、WO 02076450、WO 02083128、WO 0238541、WO 03000180、WO 03000181、WO03000250、WO 03002530、WO 03002531、WO 03002553、WO03002593、WO 03004496、WO 03004498、WO 03024965、WO03024942、WO 03035067、WO 03037327、WO 03035057、WO03045977、WO 03055881、WO 0368748、WO 0368757、WO 03057666、WO 03057144、WO 03040174、WO 03033524和WO 03074500中的那些，本文引入其全文的教导作为参考，特别是关于这些抑制剂、它们的定义、用途和它们的制备的教导。
其它合适的DP IV抑制剂如下表所示
为避免疑惑，本文具体引入本文公开的文献和实施例作为参考，或者如同单独公开的化合物，特别是关于它们的结构、它们的定义、用途和它们的制备。
优选的DP IV抑制剂是二肽样化合物和由氨基酸与噻唑烷或吡咯烷基团形成的与二肽化合物类似的化合物以及它们的盐，本文以下称为二肽样化合物。优选氨基酸和噻唑烷或吡咯烷基团通过酰胺键键合。
特别适于本发明目的的是这样的二肽样化合物，其中氨基酸优选选自天然氨基酸如亮氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸。
根据本发明使用的二肽样化合物在(二肽化合物)浓度为10μM时使血浆二肽基肽酶IV或DP IV类似酶的活性降低至少10％，特别是降低至少40％。经常还需要活性降低至少60％或至少70％。优选的活性剂还可以使活性最多降低20％或30％。
优选的二肽样化合物是N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰羟胺、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷及其盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐。
其它优选的化合物在表2中给出。
二肽样化合物的盐可以以二肽(-类似物)组分与盐组分的摩尔比为1∶1或2∶1存在。这样的盐是例如(Ile-Thia)2富马酸。
表2其它优选二肽化合物的结构
在另一个优选的实施方案中，本发明提供式3化合物用于竞争性调节二肽基肽酶IV催化的用途
其中A、B、C、D和E独立地是任何氨基酸基团，包括蛋白原氨基酸、非蛋白原氨基酸、L-氨基酸和-D氨基酸，其中E和/或D可以不存在。
根据优选的实施方案，式(3)的残基A、B、C、D和E独立地如下定义A是除D氨基酸以外的氨基酸，B是选自Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸和2-哌啶酸的氨基酸，C是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸之外的任何氨基酸，D是任何氨基酸或缺失，且E是任何氨基酸或缺失，或者C是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸、D-氨基酸之外的任何氨基酸，D是选自Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸和2-哌啶酸的任何氨基酸，
E是除Pro、Hyp、乙酸乙酯-(2)-羧酸、2-哌啶酸、N-烷基化氨基酸如N-甲基缬氨酸和肌氨酸之外的任何氨基酸。
遗传密码中编码的氨基酸以外的其它氨基酸也可以包括在本发明范围内的肽化合物之内，并且它们可以在这一总体方案中分类。
本文中将蛋白原氨基酸定义为源自天然蛋白质的α-氨基酸。本文将非蛋白原氨基酸定义为所有其它氨基酸，它们不是常规天然蛋白质的结构单元。
所得的肽可以合成为游离的C-末端酸或C-末端酰胺形式。游离酸肽或酰胺可能在侧链修饰上有所不同。这种侧链修饰包括例如但不限于高丝氨酸形成、焦谷氨酸形成、二硫键形成、天冬酰胺或谷氨酰胺残基的脱酰氨基、甲基化、叔丁基化、叔丁氧羰基化、4-甲基苄基化、硫甲氧苯基化(thioanysilation)、硫甲苯基化(thiocresylation)、苄氧基甲基化、4-硝基苯基化、苄氧羰基化、2-硝基苯甲酰化、2-硝基硫苯基化(2-nitrosulphenylation)、4-甲苯磺酰化、五氟苯基化、二苯基甲基化、2-氯苄氧羰基化、2，4，5-三氯苯基化、2-溴苄氧羰基化、9-氟甲氧羰基化、三苯基甲基化、2，2，5，7，8-五甲基色原烷-6-磺酰化、羟基化、甲硫氨酸的氧化、甲酰化、乙酰化、甲氧苯基化、苄基化、苯甲酰化、三氟乙酰化、天冬氨酸或谷氨酸的羧基化、磷酸化、硫酸化、半胱氨酰化、用戊糖、脱氧己糖、己糖胺、己糖或N-乙酰己糖胺的糖基化、法尼基化、肉豆蔻酰化、生物素酰化、棕榈酰化、硬脂酰化、香叶基香叶酰化(geranylgeranylation)、谷胱甘肽酰化(glutathionylation)、5’-腺苷化(5’-adenosylation)、ADP-核糖基化、用N-羟乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸、吡哆醛磷酸、硫辛酸、4’-磷酸泛酰巯基乙胺或N-羟基琥珀酰亚胺的修饰。
在式(3)的化合物中，氨基酸基团A、B、C、D和E分别以标准命名法中通常的方式与相邻的基团通过酰胺键连接，因此氨基酸(肽)的氨基末端(N-末端)写在左边而氨基酸(肽)的羧基末端(C末端)则写在右边。
优选的肽化合物列于表3中。
表3肽底物的实例
1[M+H+]由电喷雾质谱法在正电离模式下测定。
叔丁基-Gly定义为
Ser(Bzl)和Ser(P)分别定义为苄基-丝氨酸和磷酰基-丝氨酸。Tyr(P)定义为磷酰基-酪氨酸。
可根据本发明使用的其它优选的DP IV抑制剂是式4的肽基酮及其药学可接受的盐 其中A选自以下结构 其中X1是H或酰基或氧基羰基(oxycarbonyl)，包括氨基酸残基、N-保护的氨基酸残基、肽残基或N-保护的肽残基，X2是H、-(CH)m-NH-C5H3N-Y，其中m＝2-4或-C5H3N-Y(二价吡啶基残基)，且Y选自H、Br、Cl、I、NO2或CN，X3是H或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的苯基或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的吡啶基残基，X4是H或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的苯基或选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或羧基取代的吡啶基残基，X5是H或烷基、烷氧基或苯基残基，X6是H或烷基残基，对于n＝1，X选自H、OR2、SR2、NR2R3、N+R2R3R4，其中R2代表任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的酰基残基或任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的氨基酸残基或肽残基或烷基残基，R3代表烷基或酰基残基，其中R2和R3可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，R4代表烷基残基，其中R2和R4或R3和R4可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，对于n＝0，X选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M、Q、T、U、V和W独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在式4的优选化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基、从二肽至五肽的肽残基，优选二肽残基，或者从二肽至五肽的N-保护的肽残基，优选N-保护的二肽残基，X2是H、-(CH)m-NH-C5H3N-Y，其中m＝2-4或-C5H3N-Y(二价吡啶基残基)，且Y选自H、Br、Cl、I、NO2或CN，对于n＝1，X优选选自H、OR2、SR2、NR2R3，其中R2代表任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的酰基残基或任选被烷基、环烷基、芳基或杂芳基残基取代的氨基酸残基或肽残基或烷基残基，R3代表烷基或酰基残基，其中R2和R3可以是饱和或不饱和碳环或杂环的一部分，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M和Q独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9、优选C2-C6烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在更优选的式4化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基或从二肽至五肽的肽残基，优选二肽残基，或者从二肽至五肽的N-保护的肽残基，优选N-保护的二肽残基对于n＝1，X优选选自H、OR2、SR2，其中R2代表任选被烷基或芳基残基取代的酰基残基，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O、S或NR5，其中R5是H、烷基或酰基，C、D、E、F、G、Y、K、L、M和Q彼此独立地选自烷基和取代的烷基残基、烷氧基、硫烷基、氨基烷基、羰基烷基、酰基、氨甲酰基、芳基和杂芳基残基，且Z选自H或支链或直链C1-C9、优选C2-C6烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C3-C8环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
在最优选的式4化合物中，A是 其中X1是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸残基、N-酰化的氨基酸残基或在倒数第二位含有Pro或Ala的二肽残基或在倒数第二位含有Pro或Ala的N-保护的二肽残基，对于n＝1，X是H，对于n＝0，X优选选自 其中B代表O或S，最优选S，C、D、E、F、G、Y、K、L、M、Q是H，Z选自H或支链或直链C3-C5烷基残基、支链或直链C2-C9烯基残基、C5-C7环烷基残基、C5-C7环烯基残基、芳基或杂芳基残基，或者选自所有天然氨基酸或其衍生物的所有侧链的侧链。
最优选的Z是H。
根据优选的实施方案，酰基是C1-C6酰基。
根据另一个优选的实施方案，烷(基)是C1-C6烷(基)，其可以是支链或非支链的。
根据再一个优选的实施方案，烷氧基是C1-C6烷氧基。
根据再一个优选的实施方案，芳基残基是任选具有稠环的C5-C12芳基残基。
根据再一个优选的实施方案，环烷基残基(碳环)是C3-C8环烷基残基。
根据另一个优选的实施方案，杂芳基是任选具有稠环的、在至少一个环中还含有1-4个优选1或2个杂原子如O、N和/或S的C4-C11芳基残基。
根据另一个优选的实施方案，肽残基含有2-50个氨基酸。
根据另一个优选的实施方案，杂环是还含有1-4个优选1个或2个杂原子如O、N和/或S的C2-C7环烷基。
根据再一个优选的实施方案，羧基是C1-C6羧基，其可以是支链或非支链的。
根据再一个优选的实施方案，氧基羰基是式-O-(CH2)1-6COOH的基团。
氨基酸可以是任何天然氨基酸或合成氨基酸，优选天然α氨基酸。
优选的式(4)的化合物是2-甲基羰基-1-N-[(L)-丙氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-甲基羰基-1-N-[(L)-缬氨酰-(L)-脯氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[(乙酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[(L)-丙氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[苯甲酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-{[(2，6-二氯苄基)硫甲基]羰基}-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷；2-[苯甲酰氧基-甲基)羰基]-1-N-[甘氨酰-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷氢溴酸盐；2-[([1，3]-噻唑-2-基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(苯并噻唑-2-基)羰基]-1-N-[N-{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(-苯并噻唑-2-基)羰基]-1-N-[{(L)-丙氨酰}-甘氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐；2-[(吡啶-2-基)羰基]-1-N-[N-{(L)-丙氨酰}-(L)-缬氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸盐。
此外，根据本发明优选的DP IV抑制剂是式(5)的化合物，包括所有的立体异构体和药学可接受的盐B-(CH-R1)n-C(＝X2)-D (5)其中n是0或1，R1代表H、C1-C9支链或直链烷基、优选H、正丁烷-2-基、正丙-2-基或异丁基、C2-C9支链或直链烯基、C3-C8环烷基、优选环己基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或天然氨基酸或其模拟物的侧链，X2代表O、NR6、N+(R7)2或S，B选自以下基团 其中X5是H或酰基或氧基羰基，包括氨基酸，R5是H、C1-C9支链或直链烷基、优选H、正丁烷-2-基、正丙-2-基或异丁基、C2-C9支链或直链烯基、C3-C8环烷基、优选环己基、3-羟基金刚烷-1-基、C5-C7环烯基、芳基、杂芳基或天然氨基酸或其衍生物的侧链或式-(CH)m-NH-C5H3N-Y的基团，其中m是2-4的整数，-C5H3N-Y是二价吡啶基，且Y是氢原子、卤素原子、硝基或氰基，R6、R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-C9支链或直链烷基、优选任选取代的C2-C5支链或直链烷基；或任选取代的C2-C9支链或直链烯基，优选C2-C5支链或直链烯基；或任选取代的C3-C8环烷基，优选任选取代的C4-C7环烷基；或任选取代的C5-C7环烯基或任选取代的芳基残基，Z选自H、吡啶基或任选取代的苯基、任选取代的烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和羧基，W选自H、吡啶基或任选取代的苯基、任选取代的烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和羧基，W1是H或任选取代的烷基、烷氧基或任选取代的苯基，Z1是H或任选取代的烷基，R3和R4独立地是H、羟基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、硝基、氰基或卤素，D是任选取代的下式的化合物 其可以是饱和的，或者可以含有一个、两个或三个双键，其中若是不饱和的，则X8-X11独立地是CH、N、N+(R7)或CR8；或者若是饱和的，则X8-X11独立地是CH2、NH、NH+(R7)、O或S；或者若是饱和的，则X12是CHA、NA、CH2、NH、NH+(R7)或CHR8；或者若是不饱和的，则X12是CA、NA+、CH、N、N+(R7)或CR8，A是H或羧酸的等同物(isoster)，如CN、SO3H、CONOH、PO3R5R6、四唑、酰胺、酯或酸酐。
在整个申请中，D在环中优选含有至多两个、更优选至多一个杂原子。
根据本发明的优选实施方案，D代表任选取代的C4-C7环烷基、优选C4-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烯基或下式的任选取代的(杂)环烷基 其中的残基如上定义，或 即环中含有一个或两个双键的五元环，其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义，或
即环中含有一个或两个双键的六元环，其中的残基如上定义，或 其中的残基如上定义。
根据优选的实施方案，B具有下式的结构 其中的残基如上定义。
根据另一个优选的实施方案，B具有下式的结构 其中的残基如上定义。
优选的式(5)的化合物是氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-丁铵氯化1-环戊基-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁铵氯化1-环己基-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁铵氯化3-(环戊基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓氯化N-(2-环戊基-2-氧代乙基)环己铵。
因为蛋白在体内的分布广泛且涉及DP IV、DP IV活性和DPIV相关蛋白的机理也非常多样，因此使用DP IV抑制剂进行全身治疗(肠内或胃肠外给药)可能会导致一系列不期望的副作用。
因此要解决的问题还有提供可用于组合治疗神经疾病的DP IV抑制剂，以靶向影响限于局部的病理生理过程和生理过程。本发明的问题尤其在于获得限于局部的对DP IV或DP IV类似活性的高特异性抑制，以达到在局部活性物质活性的调节中进行靶向干预的目的。
本发明的这一问题通过使用通式(6)的DP IV抑制剂来解决 其中A是在侧链中具有至少一个官能团的氨基酸，B是与A侧链的至少一个官能团共价键合的化合物，C是与A以酰胺键键合的噻唑烷、吡咯烷、氰基吡咯烷、羟脯氨酸、脱氢脯氨酸或哌啶基团。
根据本发明的优选实施方案，使用包含至少一种式(5)的化合物和至少一种适用于作用位点的常规辅剂的药物组合物。
优选A是α-氨基酸，特别是在侧链中具有一个、两个或多个官能团的天然α-氨基酸，优选苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸。
优选B是链长至多20个氨基酸的寡肽、摩尔质量至多20000g/mol的聚乙二醇、具有8-50个碳原子的任选取代的有机胺、酰胺、醇、酸或芳族化合物。
尽管侧链较长，但式(6)的化合物还是能够与酶二肽基肽酶IV及类似酶的活性中心结合，但是不再被肽转运蛋白PepT1主动转运。结果本发明化合物的可转运性降低或大幅受限，导致对DP IV和DPIV样酶活性的局部抑制或定点抑制。
通过延长/扩大侧链修饰，例如多于7个碳原子，就可能相应地获得可转运性的急剧降低。随着侧链空间尺寸的增加，物质的可转运性降低。通过在空间上立体地扩大侧链，例如原子基团大小高于单取代苯基、羟氨基或氨基酸残基，就可能根据本发明对目标物质的可转运性进行修饰或抑制。
优选的式(6)的化合物是这样的化合物，其中寡肽链长为3-15，特别是4-10个氨基酸，和/或聚乙二醇的摩尔质量为至少250g/mol，优选至少1500g/mol和至多15000g/mol，和/或任选取代的有机胺、酰胺、醇、酸或芳族化合物具有至少12个碳原子，优选至多30个碳原子。
药物组合物为制备本发明的药物组合物，至少一种QC效应物任选与至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂组合，用作活性成分。根据常规配药技术，将活性成分与药用载体充分混合，根据给药所期望的剂型如口服或胃肠外剂型如肌内剂型，载体可以采用多种形式。制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常规的药用介质。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂、凝胶帽和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂因其给药方便而代表最有利的口服剂量单元形式，其中显然要采用固体药用载体。若期望，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水，但也可以包括其它成分如为辅助溶解或防腐目的的成分。
也可以制备注射用混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物每个剂量单元如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙容量(teaspoonful)等含有活性成分的量是递送如上所述的有效剂量的量。本文的药物组合物每个剂量单元如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量等将含有约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)的每种活性成分或它们的组合，给药剂量为每日约0.1-300mg/kg(优选每日1-50mg/kg)。但是，剂量可能根据患者的需要、所治疗病症的严重程度和所用化合物而变化。可以采用每日给药法或周期后增量法。
优选这些组合物是单位剂量的形式，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、胃肠外无菌溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或通过吸入法或吹入法给药。或者，组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以制备为适于为肌内注射提供长效制剂的形式。制备固体组合物如片剂时，将主要活性成分与药用载体如常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂如水混合，形成含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的匀质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为匀质时，其意思是指活性成分均匀地分散于整个组合物中，因此可以容易地将组合物再分为效力相等的剂量形式如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这样的固体预制剂组合物再分为上述类型的单元剂量形式，其含有0.1至约500mg本发明的每种活性成分或它们的组合。
本发明组合物的片剂或丸剂可以包衣或者配制以提供具有长效作用优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内层剂量组分和外层剂量组分，后者以外壳的形式包裹前者。两种组分可以用肠溶层分开，肠溶层的功能是抵抗胃内的崩解从而使得内层组分完整地进入十二指肠中或者延迟释放。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括许多聚合酸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可以引入本发明的组合物用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水悬浮液或油悬浮液、含食用油如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油以及酏剂和相似的药用载体的调味乳剂。用于水混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成橡胶和天然橡胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
若制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物，则可以通过常规技术如制备色谱分离这些异构体。化合物可以制备为外消旋形式，或者可以通过对映特异性合成或拆分来制备单独的对映体。例如可以通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-1-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱的方法将化合物拆分为它们的对映体组分。还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后经色谱分离并除去手性辅剂来拆分化合物。或者可以使用手性HPLC柱拆分化合物。
在制备本发明化合物的任何方法中都可能需要和/或期望保护任何相关分子上敏感基团或反应性基团。这可以用常规保护基如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基实现。可以在方便的后续阶段使用本领域已知的常规方法除去保护基。
本发明中描述的治疗神经病症的方法还可以使用药物组合物进行，所述药物组合物包含至少一种QC效应物以及任选的至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂或本文定义的任何其它化合物和药学可接受的载体。药物组合物可以含有约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的每种化合物，并且可以制备为适于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必要的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适于口服给药的组合物包含固体形式如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每种都包括速释制剂、延迟释放制剂和缓释制剂)、颗粒剂和散剂以及液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的化合物可以以单次日剂量给药，或者总日剂量可以分为每日两次、三次或四次剂量给药。此外，通过局部使用合适的鼻内载体，本发明的化合物可以以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴给药。为了以透皮递送系统的形式给药，给药剂量当然在整个给药方案中是连续而不是间断的。
例如，为了以片剂或胶囊剂的形式口服给药，可将活性药物组分与口服的无毒药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望或需要时，可以向混合物中引入粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然橡胶和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在适当调味的助悬剂或分散剂如合成橡胶或天然橡胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中。对于胃肠外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望静脉内给药时，则采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物或组合还可以以脂质体递送系统的形式如小的单层囊泡、大的单层囊泡或多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱制备。
还可以使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体递送本发明的化合物或组合。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性水凝胶嵌段共聚物偶联。
当需要治疗所述病症时，可以将本发明的化合物或组合根据本领域已建立的给药方案，以上述任何一种组合物的形式给药。
产品的每日剂量可以在每只哺乳动物每日0.01-1.000mg的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选是片剂的形式，其含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的每种活性成分或它们的组合，以根据症状调整给予要治疗的患者的剂量。药物的有效量通常在约每日0.1mg/kg体重至约300mg/kg体重的剂量水平提供。优选的范围是约每日约1至约50mg/kg体重。化合物或组合的给药方案可以是每日1-4次。
本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，其会随所用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的发展而变化。此外，与所治疗的具体患者相关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间也会产生调整剂量的需要。
合适地，由本发明的治疗提供的特别有益的效果是，相对于组合中的一种化合物在以提供与本发明组合相等功效的剂量下单独使用时的治疗比率而言，本发明的组合的治疗比率提高。
在优选的方面，由本发明的治疗提供的特别有益的效果是相对于自单独的活性剂的效果预期的对照而言的协同作用。
在本发明的另一方面，将至少一种QC抑制剂与至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体组合，与每种活性剂在为所述组合中该活性剂剂量两倍的剂量下单独使用所实现的效果相比，将产生更大的有益效果。
在优选的方面，对于神经病症而言，当根据本发明的治疗使用时，每种活性剂的剂量水平将低于纯叠加效应所需要的剂量水平。
还认为本发明的治疗相对于单独的活性剂而言，在降低细胞内pGlu-淀粉样-β-肽沉积方面实现提高，从而使哺乳动物优选人的脑中斑块形成大大减慢。
在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少一种QC效应物和任选的至少一种PEP抑制剂和/或至少一种DP IV抑制剂和/或至少一种NPY-受体-配体和/或至少一种ACE抑制剂和药学可接受的载体，所述方法包括将QC效应物和/或DP IV抑制剂和/或PEP抑制剂和/或NPY-受体-配体和/或ACE抑制剂和药学可接受的载体混合。
组合物优选是单位剂量的形式，其量对相关的日剂量而言合适。
QC抑制剂、PEP抑制剂、DP IV抑制剂和NPY-受体-配体的合适的剂量，特别包括单元剂量，包括文献如英国药典和美国药典，Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，MartindaleThe Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(实例请参见第31版第341页以及其中引用的页)或以上提及的出版物中描述的这些化合物的已知剂量包括单元剂量。
本发明的实施例实施例1肽的固相合成本文使用的肽使用自动化合成仪SYMPHONY(RAININ)用修改的Fmoc-方案合成。利用自肽C-末端第15个氨基酸的双偶联修改循环，使用五倍过量的Fmoc-氨基酸和偶联试剂。通过TBTU/NMM-活化进行肽偶联，使用0.23mmol取代的NovaSyn TGR-树脂或相应的预先上样的(preloaded)25μmol Wang-树脂。通过由94.5％TFA、2.5％水、2.5％EDT和1％TIS组成的裂解混合物进行从树脂上的裂解。
用Merck-Hitachi的LiChrograph HPLC系统和不同梯度进行分析和制备HPLC。梯度由两种溶剂组成(A)在H2O中的0.1％TFA和(B)在乙腈中的0.1％TFA。分析HPLC在以下条件下进行使溶剂通过(1ml/min)125-4Nucleosil RP18-柱，梯度为5％-50％B，时间为15分钟，然后到20分钟时达到95％B，进行UV检测(λ＝220nm)。肽的纯化通过制备HPLC进行，使用250-20Nucleosil 100 RP8-柱或250-10LiChrospher 300 RP18-柱(流速6ml/min，220nm)，根据肽链长度选择不同条件。
使用Hewlett-Packard的HP G2025 MALDI-TOF系统经激光解吸质谱鉴定肽和肽类似物。
实施例2DP IV抑制剂IC50值的测定将100μl抑制剂储备液与100μl缓冲液(HEPES pH 7.6)和50μl底物(Gly-Pro-pNA，终浓度0.4mM)混合，在30℃下预温育。加入20μl纯的猪DP IV使反应开始。用HTS 7000Plus读板器(Perkin Elmer)在405nm处测量产物pNA的形成，测量10分钟，并计算斜率。抑制剂终浓度在1mM-30nM之间。
用GraFit 4.0.13(Erithacus Software)计算IC50值。
实施例3DP IV抑制剂Ki值的测定为测定Ki值，以与实施例2中描述相同的方法测定DP IV活性，底物终浓度为0.05、0.1、0.2和0.4mM和其它7个覆盖IC50浓度的抑制剂浓度。用GraFit软件进行计算。
实施例4脯氨酰基内肽酶(PEP)酶活性测定如最近描述(Schulz等，2002，Modulation of inositol1，4，5-triphosphate concentration by prolyl endopeptidase inhibition.Eur JBiochem 2695813-5820)对PEP酶活性进行定量。在荧光分光光度计SFM 25(激发波长380nm，发射波长460nm，Kontron，Neufahrn，Germany)上，用荧光底物Z-Gly-Pro-NHMec(10μM；Bachem，Heidelberg，Germany)在测定缓冲液中温育上述细胞提取物，该荧光光度计装有四池变换器，并由IBM兼容个人计算机控制。用FLUCOL软件分析所得数据(Machleidt等，1995)。
实施例5谷氨酰胺酰基环化酶活性测定荧光测定法所有测量都用微量培养板BioAssay Reader HTS-7000Plus(PerkinElmer)在30℃下进行。用H-Gln-βNA对QC活性进行荧光评价。样品由在含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.2mM荧光底物、0.25U焦谷氨酰基氨肽酶(Unizyme，Horsholm，Denmark)和适当稀释的QC等分试样组成，终体积为250μl。激发/发射波长为320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰基环化酶引发反应。由测定条件下的β-萘胺标准曲线确定QC活性。一个单位定义为在所述条件下，每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
在第二个荧光测定中，用H-Gln-AMC作为底物，测定QC活性。反应在30℃下进行，使用微量培养板NOVOStar读数器(BMGlabtechnologies)。样品由在含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，pH8.0中的各种浓度的荧光底物、0.1U焦谷氨酰基氨肽酶(Qiagen)和适当稀释的的QC等分试样组成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰基环化酶引发测定反应。由测定条件下的7-氨基-4-甲基香豆素标准曲线确定QC活性。用GraFit软件评价动力学数据。
QC的分光光度测定这一新的测定法用于测定多数QC底物的动力学参数。使用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶，用通过修改以前的不连续测定法(Bateman，R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30，23-28)得到的连续法对QC活性进行分光光度法分析。样品由相应的QC底物、0.3mM NADH、14mMα-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶组成，终体积为250μl。通过加入QC使反应开始，并监测340nm处吸收度的降低追踪反应8-15分钟。
由测定条件下的氨标准曲线评价初速度并评价酶活性。所有样品均在30℃下用微量培养板SPECTRAFluor Plus或Sunrise(均得自TECAN)读数器测量。用GraFit软件评价动力学数据。
抑制剂测定法对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制剂化合物以外，样品组成与上述相同。对于快速QC抑制测试，样品含有4mM相应的抑制剂和1KM浓度的底物。为了详细研究抑制作用和测定Ki值，首先研究抑制剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所测定的酶均没有影响，因此能够可靠地测定QC抑制。通过用GraFit软件将整套进展曲线(progress curve)拟合于竞争性抑制的一般方程中来评价抑制常数。
实施例6MALDI-TOF质谱测定法用具有线性飞行时间分析仪的Hewlett-Packard G2025 LD-TOF系统进行基质辅助激光解吸/离子化质谱分析。该仪器装有337nm氮激光、电势加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在阳离子模式运行，信号用与个人计算机相连的LeCroy 9350M数字存储示波器记录并过滤。将样品(5μl)与等体积基质溶液混合。我们使用的基质溶液是DHAP/DAHC，其通过将30mg 2′，6′-二羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1％TFA水溶液(1/1，v/v)中。将小体积(≈1μl)基质-分析物-混合物转移至探针尖上，并立即在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品准备附件)内蒸发，以保证均匀快速的样品结晶。
为对Glu1-环化进行长期测试，在30℃下将Aβ-衍生的肽在100μl0.1M乙酸钠缓冲液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中温育。肽在0.5mM[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]浓度下施用，24小时加入0.2U QC。对于Aβ(3-21)a，测定液含有1％DMSO。在不同的时间，将样品从测定管中移出，根据制造商的推荐，用ZipTips(Millipore)提取肽，将其与基质溶液混合(1∶1v/v)，然后记录质谱。阴性对照的确不含QC或热灭活的酶。对于抑制剂研究，除了加入抑制化合物(5mM苯并咪唑或2mM 1，10-邻二氮杂菲)以外，样品组成与上述相同。
第一种QC抑制剂公开于WO 200409859中。本领域中没有其它已知的强力QC抑制剂。对于治疗神经疾病的包含QC抑制剂的组合和组合物也是如此。本发明的化合物和组合物可能具有如下优势，即例如它们更强力、选择性更高、副作用更少、制剂和稳定性性质更好、药代动力学性质更佳、生物利用度更高、能够通过血脑屏障并且在哺乳动物脑内更有效、与其它药物组合更相容或更有效或者比现有技术中的其它化合物更容易合成。
在说明书以及所附权利要求书的全文中，若非上下文要求，术语“包含”及其变体如“包括”和“含有”应理解为包括所述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其它整数、步骤、整数组或步骤组。
本文引入以上提起的所有专利和专利申请的全文作为参考。
本发明包括优选和更优选基团的所有组合以及上述基团的实施方案。
权利要求
1.式1的化合物，包括其药学可接受的盐，包括所有立体异构体和多晶型 式1其中A是烷基链、烯基链或炔基链；或者A是选自以下的基团 其中R6、R7、R8、R9和R10独立地是H或烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基或杂环；n和n1独立地是1-5；m是1-5；o是0-4；且B是选自以下的基团 其中D和E独立地代表烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、-烷基芳基、杂芳基、-烷基杂芳基、酰基或杂环，Z是CH或N；X代表CR20R21、O、S、NR19，条件是对于式(VIII)和(IX)，若Z＝CH，则X是O或S；R19选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、羟基、硝基、氨基、氰基；R20和R21独立地选自H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基；X1、X2和X3独立地是O或S，条件是X2和X3不都是O；Y是O或S，条件是当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O；Z是CH或N；R11、R12、R13和R14可以独立地选自H、烷基链、烯基链、炔基链、环烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、卤素、烷氧基-、-硫烷基、羧基、羧酸酯、羰基、脲、碳酰亚胺、硫脲或硫代羰基、氨基、硝基；R15和R16彼此独立地是H或支链或非支链烷基链，或者支链或非支链烯基链；R17和R18独立地选自H或烷基链、烯基链、炔基链、碳环、芳基、杂芳基、杂烷基，或者连接形成至多6个环原子的碳环；n是0或1；条件是以下化合物排除在式1之外
2.权利要求1的化合物，其中A是非支链C3烷基链。
3.权利要求1的化合物，其中A是基团(I)、(II)、(III)，其中n和n1各自等于1。
4.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VI)。
5.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VIa)。
6.权利要求4或5的化合物，其中X代表S。
7.权利要求4或5的化合物，其中X代表NR19。
8.权利要求4或5的化合物，其中X代表O。
9.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B是基团(VII)。
10.权利要求9的化合物，其中Y代表S。
11.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18之一是H，而另一个是Me。
12.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18之一是H，而另一个是苯基。
13.权利要求9或10的化合物，其中R17与R18连接形成至多6个环原子的碳环。
14.权利要求4-13之任一项的化合物，其中D代表取代的苯基。
15.权利要求11的化合物，其中D代表3，4-二甲氧基苯基。
16.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R11和R14是H。
17.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R15和R16中至少一个是H。
18.权利要求1-3之任一项的化合物，其中B选自(X)-(XIV)，且R15和R16都是H。
19.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例1-5、7、8、10-28、38-59、61-85、94、96-99、101、102、119、136和140之任一个。
20.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例29、30、34-37、86-93、95、100、106-113、115-118、120、123-127、130、132和134之任一个。
21.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例6、9、103-105、121-122和137之任一个。
22.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例31-33、60、114、128、129、131、133、135、138和139之任一个。
23.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例13。
24.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例119。
25.权利要求1的化合物或其药用盐、立体异构体或多晶型，所述化合物相应于实施例125。
26.权利要求1-23之任一项的化合物，其用作药物。
27.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-26之任一项的化合物以及任选的治疗可接受的载体和/或赋形剂。
28.权利要求27的药物组合物，其用于胃肠外、肠内或口服给药。
29.权利要求27或28的药物组合物，不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制，所述药物组合物还包含至少一种选自以下的化合物PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中所述DP IV/DP IV样酶抑制剂选自L-苏型-异亮氨酰pyrrolidide、L-别-异亮氨酰thiazolidide、L-别-异亮氨酰pyrrolidide及其盐或缬氨酸pyrrolidide、BMS-477118、CP-867534-01、LAF-237、PHX-1004、SSR-162369、SYR-322、TSL-225、FE-999011、GW-229A、815541、K-579、MK-431、PT-100或以下化合物之一
31.权利要求29的药物组合物，其中所述NPY拮抗剂选自3a，4，5，9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺、BIBP3226和(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺。
32.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂选自脯氨酸的化学衍生物或含有末端脯氨酸的小肽如苄氧羰基脯氨酰prolinal、N-末端取代的L-脯氨酸或L-脯氨酰基吡咯烷、在羧基末端含有prolinal的取代的N-苄氧羰基(Z)二肽、取代的硫代脯氨酸、取代的噻唑烷、取代的氧代吡咯烷、包括氟化酮衍生物在内的羧基末端修饰的脯氨酸、酰基脯氨酸或酰基肽脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH2Cl)和2-酰基吡咯烷衍生物。
33.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂选自Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-321、ONO-1603、JTP-4819和S-17092。
34.权利要求29的药物组合物，其中所述PEP抑制剂是
35.权利要求29的药物组合物，其中所述ACE抑制剂是SDZENA 713(利凡斯的明(+)-(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基苯基氨基甲酸酯酒石酸氢盐)。
36.权利要求29的药物组合物，其中所述PDE-4抑制剂选自咯利普兰、CC-002、L-826141、Sch-351591(D-4396)、OS-0217、IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301、IC-485、VMX-554、VMX-565、MEM-1414、MEM-1018、MEM-1091、MEM-1145、CI-1044、BHN、ZK-117137和SB-207499及其类似物。
37.权利要求29的药物组合物，其中所述PIMT增强剂是以下通式的10-氨基脂族烃基-二苯并[b，f]oxepine 其中“alk”是二价脂族基团，R是未取代的或被一价脂族和/或芳代脂族基团一取代或被二价脂族基团二取代的氨基，且R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
38.权利要求29的药物组合物，其中所述γ分泌酶抑制剂是
39.权利要求29的药物组合物，其中所述β分泌酶抑制剂是
40.权利要求29的药物组合物，其中所述MAO抑制剂是下式的ladostigil
41.权利要求29的药物组合物，其中所述组胺H3拮抗剂是选自A-331440、A-349821、3874-H1、UCL-2173、UCL-1470、DWP-302、GSK-189254A、GSK-207040A、cipralisant、GT-2203、(1S，2S)-2-(2-氨基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷、JNJ-5207852、NNC-0038-0000-1049、双重H1/H3、Sch-79687的化合物或以下化合物之一
42.权利要求1-26之任一项的药用化合物或权利要求27-41之任一项的组合物用于制备治疗神经病症的药物的用途，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
43.治疗神经病症的方法，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，所述方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1-25之任一项定义的式(1)的化合物，并且不受排除化合物(a)-(d)的条件限制，不受X2和X3不都是O的条件限制，不受当R17与R18形成的碳环是三元环时，则Y不能是O的条件限制。
44.权利要求42或43的用途或方法，用于治疗选自阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的神经疾病。
45.谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备治疗神经病症的药物的用途，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为10μM或更低。
46.治疗神经病症的方法，所述神经病症特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症，所述方法包括给予哺乳动物有效量的谷胺酰胺酰基环化酶抑制剂，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为10μM或更低。
47.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki值为1μM或更低。
48.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki为0.1μM或更低。
49.权利要求42-46之任一项的用途或方法，其中所述抑制剂抑制谷氨酰胺酰基环化酶的Ki值为0.01μM或更低。
50.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为1000g/mol或更低。
51.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为500g/mol或更低。
52.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为400g/mol或更低。
53.权利要求42-49之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子量为350g/mol或更低。
54.权利要求42-53之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂是竞争性抑制剂。
55.权利要求42-54之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂是竞争性可逆抑制剂。
56.权利要求42-55之任一项的用途或方法，其中所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂选自权利要求1-25之任一项的化合物。
57.权利要求56的用途或方法，其中将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂任选地与选自PEP抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、优选DP IV或DP IV样酶抑制剂、NPY受体的配体、NPY激动剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、PDE-4抑制剂、MAO抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂的化合物一起给予哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其组合，它们用于治疗神经病症，特别是阿尔茨海默症、唐氏综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、致病性精神病、精神分裂症、摄食障碍、失眠、能量代谢恒稳调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍、体液调节障碍、高血压、发热、睡眠失调、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关病症、包括癫痫在内的癫痫发作、停药和酒精中毒、包括认知障碍和痴呆在内的神经变性病症。
文档编号A61P25/28GK1918131SQ200580004289
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者斯特凡·席林, 米尔科·布赫霍尔茨, 安德烈·约翰内斯·尼斯特罗杰, 汉斯-乌尔里希·德穆特, 乌尔里希·海泽 申请人:前体生物药物股份公司
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