用作凝血酶抑制剂的新的吡啶－2－酮化合物的制作方法

专利名称：用作凝血酶抑制剂的新的吡啶－2－酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药学有效化合物，特别是本身是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，和/或代谢为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，其作为药物的应用，含有它们的药物组合物和其制备的合成途径。
背景技术：
血液凝固是止血(即防止损伤血管的血液损失)和血栓形成(即血管内血栓的形成，有时导致血管阻塞)两者中的关键过程。
凝血是一系列复杂酶反应的结果。此系列反应中的最终步骤之一是酶原凝血酶原转化为活性酶凝血酶。
已知凝血酶在凝血中起核心作用。它激活血小板，导致血小板凝集，使血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，它自发聚合为血纤蛋白聚合物，和激活因子XIII，它随后与聚合物交联以形成不可溶血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V，因子VIII和FXI，导致由凝血酶原″正性反馈″生成凝血酶。
通过抑制血小板的聚集和血纤蛋白的形成和交联，凝血酶的有效抑制剂被认为具有抗血栓形成活性。此外，抗血栓形成的活性被认为是通过有效抑制正性反馈机制得以提高。实际上，S.Schulman等在N.Engl.JMed.349，1713-1721(2003)中已经描述了凝血酶抑制剂在人体中的令人信服的抗血栓形成作用。
现有技术早期开发的凝血酶的低分子量抑制剂已经由Claesson公开在Blood Coagul.Fibrinol.5，411(1994)中。
Bombck等(在J Clin.Lab.Invest.24，suppl.107，59(1969)中)报导基于位于血纤蛋白原Aα链切割位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。所讨论的氨基酸序列中，这些作者指出三肽序列Phe-Va1-Arg(P9-P2-P1，此后称作P3-P2-P1下列)应是最有效的抑制剂。
在P1-位(例如含有氨基、脒基或胍基官能团的基团)具有环状或非环状碱性基团的基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂公开在，例如，国际专利申请号WO 93/11152，WO 93/18060，WO 94/29336，WO 95/23609，WO 95/35309，WO 96/03374，WO 96/25426，WO 96/31504，WO96/32110，WO 97/02284，WO 97/23499，WO 97/46577，WO 97/49404，WO 98/06740，WO 98/57932，WO 99/29664，WO00/35869，WO 00/42059，WO01/87879，WO 02/14270，WO 02/44145和WO 03/018551，欧洲专利申请号185 390，468 231，526 877，542 525，559 046和641 779，648 780，669 317和美国专利号4,346,078中。
基于P1-位的亲电性酮类化合物的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂也已知，例如欧洲专利申请号195 212，362 002，364 344和530 167中公开的化合物。
基于精氨酸的C-末端硼酸衍生物(和其异硫脲类似物)的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂可以从欧洲专利申请号293 881中获知。
在分子的P2-位带有苯基并且在P3-位具有环状或非环状基本基团的非手性凝血酶抑制剂公开在国际专利申请号WO 94/20467，WO96/06832，WO 96/06849，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 98/01422和WO01/68605，以及在Bioorg Med.Chem.Lett.7，1283(1997)中。
国际专利申请号WO 99/26920和WO 01/79155公开了在2-氨基酚和1，4-苯醌上的P2-位分别带有基团的凝血酶抑制剂。同样地，酚基的化合物也公开在国际专利申请号WO01/68605和WO 02/28825中。
凝血酶和其他胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的其他已知抑制剂基于(在分子的P2-位)的3-氨基-2-吡啶酮结构单元。例如，基于3-氨基-2-吡啶酮，3-氨基-2-吡嗪酮，5-氨基-6-嘧啶酮，5-氨基-2，6-嘧啶酮和5-氨基-1，3，4-三嗪-6-酮的化合物公开在国际专利申请号WO 96/18644，WO97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO 99/26926，WO 00/73302，WO 00/75134，WO01/38323，WO01/04117，WO 01/70229，WO 01/79262，WO 02/057225，WO 02/064140和WO 03/29224，US专利号5,668,289和5,792,779，以及Bioorg.Med.Chem.Lett.8，817(1998)和J.Med.Chem.41，4466(1998)中。
基于2-氧代-3-氨基-取代的饱和氮杂杂环的凝血酶抑制剂公开在国际专利申请号WO 95/35313中。最近，已经公开了基于4-氨基-3-吗啉酮的凝血酶抑制剂(参见J.Med.Chem.46，1165(2003))。
无一上述文献公开或提示基于(在P2-位)1-氨基-2-吡啶酮或1-氨基-2-哌啶酮结构单元的化合物。
此外，仍然需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂，例如凝血酶。还需要具有适宜药动学性质的化合物。此类化合物应用作抗凝剂并且由此应用在血栓形成和相关疾病的治疗性处理中。

发明内容
按照本发明，提供式I的化合物 其中虚线不存在或表示价键；A表示C(O)，S(O)2，C(O)O(在后者基团中O部分连接于R1)，C(O)NH，S(O)2NH(后二个基团中该NH部分连接于R1)或C1-6亚烷基；R1表示(a)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，CN，C3-10环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B1-C(O)-B2-R4i，芳基和Het1)，(b)C3-10环烷基或C4-10环烯基，其中后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，＝O，CN，C1-10烷基，C3-10环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR46，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B3-C(O)-B4-R4i，芳基和Het2的取代基取代，
(c)芳基，或(d)Het3；R4a-R4i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其中后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基和Het5的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，条件是当n是1或2时R4b不表示H；基团-D-E-(a)当虚线表示价键时，表示-C(R5a)＝C(R5b)-，或(b)当虚线不存在时，表示-C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-；R5a和R5b独立地表示H，卤素，OH，C1-4烷基，(CH2)0-4O(C1-3烷基)(其后二个基团任选地被一个OH基团或一个或多个F原子取代)；R6a，R6b，R7a和R7b独立地表示H，F或甲基；或R5a和R5b一起表示C2-4正亚烷基；或R6a和R6b之一，与R7a和R7b之一一起，表示C1-4正亚烷基；R2表示(a)H，(b)卤素；(c)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C1-6烷氧基(其后四个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)与R3a一起，R2表示C2-3正亚烷基，T1-(C1-2正亚烷基)或(C1-2正亚烷基)-T1，其中后三个基团任选地被卤素取代，或(e)与R3a和R3b一起，R2表示T2-[C(H)＝]，其中T2与和基团R2相连的C-原子键合；R3a和R3b独立地表示H，F或甲基(其后一基团任选地被一个或多个F原子取代)，或(a)与R2一起，R3a表示C2-3正亚烷基，T1-(C1-2正亚烷基)或(C1-2正亚烷基)-T1，其中后三个基团任选地被卤素取代，或(b)与R2一起，R3a和R3b表示T2-[C(H)＝]，其中T2键合于和基团R2相连的C-原子；T1和T2独立地表示O，S，N(H)或N(C1-4烷基)；G表示(a)-C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(b)-C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-， R9表示H或含有一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；Q1表示O，NR10a，[N(H)]0-1C(O)-C0-2亚烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R10b)-；a表示0或1；Q2a表示 Q2b表示
L表示(a)C0-6亚烷基-Ra，(b)C0-2亚烷基-CH＝CH-C0-2亚烷基-Ra，(c)C0-2亚烷基-C≡C-C0-2亚烷基-Ra， 其中虚线表示任选的双键，或 Ar表示苯基或萘基；Het表示含有一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元杂环基团；R11a表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c)和S(O)0-2R12d的取代基；
R11b和R11c独立地表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，S(O)0-2R12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；R12a-R12c独立地表示H，C1-6烷基或C3-7环烷基(其后二个基团任选地被一个OH或N(R12e)R12f基团或被一个或多个卤素原子取代)；R12d在各种情况下独立地表示，任选地被一个OH或N(R12e)R12f基团或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；R12e和R12f在各种情况下独立地表示H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；Ra至Rd独立地表示
(g)HetX或Rb至Rd还可以表示H；Q3表示O，N(R10c)，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；Q4表示O，S或CH2；a表示0或1；Hetx表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自卤素，＝O，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代(其后二个基团任选地被一个或多个卤素原子取代)；R13a-R13c独立地表示(a)H，(b)CN，(c)NH2，(d)OR15或(e)C(O)OR16，R15表示(a)H，(b)C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基，其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，或(d)C1-3烷基，其后一基团任选地被氧间隔且被芳基或-O-芳基取代；R16表示(a)C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，其中后三个基团任选地被一个或多个氧原子间隔，或(b)C3-10环烷基，C4-10环烯基，其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，或(c)C1-3烷基，其后一基团任选地被氧间隔和被芳基或-O-芳基取代；R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g独立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，或R14a和R14b独立地表示C(O)O-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，或R14c表示(a)被C3-7环烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7环烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)或(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原了取代)，或R14c和R14d一起表示任选地被O、S、N(H)或N(C1-4烷基)间隔和/或被一个或多个C1-4烷基取代的C3-6正亚烷基；各芳基独立地表示C6-10碳环芳香基，该基团可以含有一个或两个环并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het7的取代基取代)，(d)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het8的取代基取代)，(e)OR17a，(f)S(O)pR17b，(g)S(O)2N(R17c)(R17d)，(h)N(R17e)S(O)2R17f，(i)N(R17g)(R17h)，(j)B5-C(O)-B6-R17i，(k)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)，(l)Het9和(m)Si(R18a)(R18b)(R18c)；R17a-R17i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het10的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het11的取代基取代)，(d)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)或(e)Het12，条件当p是1或2时R17b不表示H；Het1-Het12独立地表示4-至14-元杂环基团，其含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，该杂环基团可以包含1、2或3个环并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其后四个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Heta的取代基取代)，(d)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hetb的取代基取代)，
(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)pR19b，(h)S(O)2N(R19c)(R19d)，(i)N(R19e)S(O)2R19f，(j)N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(O)-B8-R19i，(l)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)，(m)Hetc和(n)Si(R20a)(R20b)(R20c)；R19a-R19i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hetd的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hete的取代基取代)，(d)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)或(e)Hetf，条件是当q是1或2时R19b不表示H；Heta-Hetf独立地表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自卤素，＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1-B8独立地表示直接价键，O，S或NH；n，p和q独立地表示0，1或2；R18a,R18b，R18c，R20a，R20b和R20c独立地表示C1-6烷基或苯基(其后一基团任选地被卤素或C1-4烷基取代)；除非另外说明(i)烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烯基，亚烷基和亚链烯基，以及烷氧基的烷基部分，可以被一个或多个卤素原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可含有一个或两个环并且另外可以与一个或两个苯基环稠合；或其药学可接受衍生物，该化合物此后称作″本发明的化合物″。
术语″药学可接受衍生物″包括药学可接受盐(例如酸加成盐)。
为了避免疑问，除非另外说明，术语芳基，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烯基，亚烷基，亚链烯基和烷氧基的定义在该术语各次使用中如上所述。
当在此使用时，术语″卤素″包括氟，氯，溴和碘。
杂环(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)在特性上可以完全饱和、部分不饱和、完全芳香性或部分芳香。可以提及的杂环(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基团的值包括1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，苯并咪唑基，苯并[c]异唑烷基，苯并异唑基，苯并二烷基，苯并二氧杂环庚烷基，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吗啉基，2，1，3-苯并二唑基，苯并唑烷基，苯并唑基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并-噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，色满基，色烯基，噌啉基，2，3-二氢苯并咪唑基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，1，3-二氢苯并-[c]呋喃基，1，3-二氢-2，1-苯并异唑基2，3-二氢吡咯并[2，3-b]-吡啶基，二烷基，呋喃基，六氢嘧啶基，乙内酰脲基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，3-b]噻唑基，吲哚基，异喹啉基，异唑烷基，异唑基，马来酰亚胺基，吗啉基，萘并[1，2-b]呋喃基，二唑基，1，2-或1，3-嗪基，唑基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，环丁砜基，3-环丁烯砜基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并吡唑基，5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶，四氢呋喃基，四氢吡喃基，3，4，5，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢嘧啶基，3，4，5，6-四氢嘧啶基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，噻吩并[5，1-c]-吡啶基，硫代色满基，三唑基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基，呫吨基等。
可以提及的Het的值包括1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，苯并咪唑基，苯并[c]异唑烷基，苯并异唑基，苯并[b]呋喃基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，苯并三唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢-2，1-苯并异唑基，2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基，呋喃基，2-亚氨基-六氢嘧啶基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲哚基，异喹啉基，异唑烷基，异作剧，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-嗪基，2-亚氨基-1，3-嗪烷基(oxazinanyl)，哌嗪基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，2-亚氨基-吡咯烷基，3-吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并吡唑基，5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶，3，4，5，6-四氢吡啶基，3，4，5，6-四氢嘧啶基，2-亚氨基-噻唑烷基，噻唑基，噻吩基和噻吩并[5，1-c]-吡啶基。
可提及的Het1的值包括包括苯并二氧杂环戊烯基，苯并[b]呋喃基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基。
可提及的Het3的值包括苯并二烷基，苯并[b]二氧杂环庚烯基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并吗啉基，2，1，3-苯并二唑基，2-氧代-苯并唑烷基，苯并吡唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并[b]噻吩基，2-氧代-色烯基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，1-氧代-1，3-二氢苯并[c]呋喃基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[2，3-b]噻唑基，异喹啉基，异唑基，萘并[1，2-b]呋喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，吡啶酮基，吡咯基，喹啉基，环丁砜基，3-环丁烯砜基，2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶基，噻唑基，噻吩基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基和呫吨基。
可以提及的Het9的值包括吗啉基，1，3，4-二唑基，唑基和吡唑基。
可以提及的Het10的值包括异唑基，唑基和噻唑基。
可以提及的Hetc的值包括异唑基，吗啉基，唑基，吡啶基，噻吩基和三唑基(例如1，3，4-三唑基)。
可以提及的Hetx的值包括二氢二唑基(例如4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)，二唑基(例如1，2，4-二唑-3-基)，四唑基(例如三唑-1-基)和三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)。
杂环(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基团上的取代基可以，如果适宜，位于包括杂原了的环系中的任何原子上.杂环(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基团上的连接点可以经过含杂原子(如果适宜)的环系中的任何原子，或可作为环系组成部分存在的任何稠合碳环上的原子。
为了避免疑惑，环烷基和环烯基可以是单环或，其中C-原子的数目允许的话，是二-或三-环(尽管优选单环环烷基和环烯基)。此外，当环烷基或环烯基稠合至两个苯基时，该苯基还可以相互稠合(形成稠合三环系)。
式I的化合物可以出现互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。
式I的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且由此可以具有光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，例如色谱或分级结晶。可以通过用常规，例如分级结晶或HPLC的技术分离所述化合物的外消旋或其他混合物而分离各种立体异构体。另外，可以通过适当旋光起始原料在不产生外消旋或差向异构现象的条件下反应，或通过衍生反应，例如与纯手性酸反应随后通过常规方式(例如HPLC，硅胶色谱)分离非对映异构体酯来制备所需光学异构体。所有立体异构体均包含在本发明范围内。
缩写列于本说明书的结尾。结构片段中价键上的波折线表示那些片段的价键位置。
可以提及的式I的化合物包括其中有下述定义的那些化合物(1)R5a表示H，卤素，OH，C1-4烷基(其后一基团任选地被C1-3烷氧基取代)或C1-4烷氧基；(2)R5b，R6a，R6b，R7a和R7b独立地表示H，F或甲基；(3)R2表示(a)H，(b)卤素；(c)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C1-6烷氧基(其后四个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1- 4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)与R3a一起，R2表示C2-3正亚烷基或O-(C1-2正亚烷基)，其后二个基团任选地被卤素取代并且其中后一基团的O-原子键合至与R2基团相连的C-原子；(4)R3a和R3b独立地表示H，F或甲基，或R3a，与R2一起，表示C2-3正亚烷基或O-(C1-2正亚烷基)，其后二个基团任选地被卤素取代且其中后一基团的O-原子键合至与R2基团相连的C-原子；
(5)R11a表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基和C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)的取代基；(6)R11b和R11c独立地表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；(7)R12a至R12c独立地表示H，C1-6烷基或C3-7环烷基(其后二个基团任选地被一个或多个卤素原子取代)；(8)Ra至Rd独立地表示
或Rb-Rd还可以表示H。
可以提及的式I的其他化合物包括其中有下述定义的那些化合物R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g独立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，或R14c表示(a)被C3-7环烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7环烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)或
(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，或R14c和R14d一起表示任选地被O，S，N(H)或N(C1-4烷基)间隔和/或被一个或多个C1-4烷基取代的C3-6正亚烷基。
式I的化合物另外可以表示为式Ia和Ib的化合物， 其中R1，R2，R3a，R3b，R5a，R5b，R6a，R6b，R7a，R7b，A，G和L定义如上。
在这方面，本领域技术人员懂得下面有关式I的化合物的优选等同适用于(如果适宜的话)式Ia和Ib的化合物(一起或分开)。
G的优选值包括(a)-C(O)N(R8a)-C0-3亚烷基-；(b)-C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-3亚烷基-；(c)-C(O)N(R8a)-C1-3亚烷基-Q1-；(d)-C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-；
当G表示-C(O)N(R8a)-C0-3亚烷基-Q1-时，L的优选值包括 当G表示-C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-时， L的优选值包括
优选的式I化合物包括其中有下述定义的那些化合物(1)A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基团中该NH部分连接于R1)或C1-4亚烷基；(2)R1表示(a)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，CN，C3-8环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，C(O)R4i，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het1的取代基取代)，(b)C3-8环烷基或C4-8环烯基，其后二个基团任选地稠合至一个或两个苯基并且任选地被一个或多个选自卤素，＝O，C1-6烷基，C4-6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het2的取代基取代；(c)芳基，或(d)Het3；(3)R4a-R4i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C4-6环烷基，C4-6环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-4烷基的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，条件是当n是1或2时R4b不表示H；(4)R5a表示H，F，甲基或甲氧基；
(5)R5b表示H；(6)R6a和R6b均表示H，均表示甲基或同时表示F；(7)R7a和R7b均表示H；(8)R2表示H，卤素，C1-4烷氧基或C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素(例如F)，OH或甲氧基的取代基取代)；(9)R3a和R3b独立地表示H或F；(10)基团G-L具有下列任意定义(a)C(O)N(R8a)-C0-6亚烷基-Ra，(b)C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-5亚烷基-Ra，(c)C(O)N(R8a)-C0-3亚烷基-CH＝CH-C0-2亚烷基-Ra，(d)C(O)N(R8a)-C0-3亚烷基-C≡C-C0-2亚烷基-Ra，

其中Q1a表示O，NR10a或[N(H)]0-1C(O)-C0-2亚烷基；(11)R9表示含有一个或两个环和含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；(12)Het表示含有一个硫或氧原子和/或1-4个氮原子的5-或6-元单环，或8-、9-或10-元双环杂环基团；(13)R11a表示H或1-3个选自卤素，OH，CN，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基(其后两个基团任选地被一个或多个选自OH，卤素，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代(例如一个或多个选自后三个基团的取代基))；(14)R11b表示H或1-3个选自卤素，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基和＝O的取代基；(15)R11c表示H或1-3个选自卤素，OH，CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基(其后两个任选地被一个或多个选自卤素，OH和C1-2烷氧基的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；(16)R12a-R12c独立地表示H，C1-4烷基(任选地被一个N(R12e)R12f基团取代)或C3-6环烷基(例如H，C1-4烷基或C3-6环烷基)；(17)Ra表示 (18)Rb表示
(a)H， (19)Rc和Rd独立地表示
(d)Rd还可以表示H；(20)Q3表示O，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；(21)Q4表示O或S；(22)R15表示H，C1-6烷基，C3-6链烯基(其后二个基团任选地被氧原子间隔)，C3-6环烷基或C1-2烷基(其后一基团被芳基取代)；(23)R16表示C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6环烷基或被芳基取代的C1-2烷基；(24)R8a-R8c表示H或甲基；(25)R10a-R10c独立地表示H或C1-3烷基(其后一基团任选地被OH或一个或多个卤素原子取代)；(26)R14a表示C1-2烷基，C(O)O-C1-5烷基(其后一基团的烷基部分任选地被苯基取代)或H(例如H或C1-2烷基)；(27)R14b-R14g独立地表示H或C1-2烷基(其后一基团任选地被一个或多个卤素原子取代，但优选未取代)，或R14c表示C4-6环烷基或C(O)O-C1-5烷基(其后一基团的烷基部分任选地被苯基取代)或R14c和R14d一起表示任选地被O间隔的C4-5正亚烷基；
(28)各芳基独立地表示苯基或萘基，各个基团可被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-8烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-2烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-2烷基和苯基的取代基取代)，(d)C3-6环烷基，其任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-4烷基的取代基取代，(e)OR17a，(f)SR17b，S(O)2R17b，(g)S(O)2N(H)R17c，(h)N(H)S(O)2R17f，(i)N(H)R17g，(j)C(O)R17i，C(O)OR17i，OC(O)R17i，C(O)N(H)R17i，N(H)C(O)R17i，N(H)C(O)OR17i，(k)苯基(其后一基团任选地被一个或多个卤素原子取代)，(l)Het9和(m)Si(CH3)3；(29)R17a-R17i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-2烷氧基，苯基(其后一基团任选地被一个或多个卤素原子取代)和Het10(例如一个或多个选自卤素，OH，C1-2烷氧基和苯基的取代基(其后一基团任选地被一个或多个卤素原子取代))的取代基取代的C1-8烷基，(c)任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基，(d)任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基或(e)Het12，条件是R17b不表示H；(30)Het1-Het12独立地表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基团，该杂环基团可以包含1、2或3个环和可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-8烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH和C1-2烷氧基的取代基取代)，(d)任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基，(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)2R19b，(h)S(O)2N(H)R19c，(i)N(H)S(O)2R19f，(j)N(H)R19g，(j)C(O)R19i，C(O)OR19i，C(O)N(H)R19i，N(H)C(O)R19i，N(H)C(O)OR19i，(l)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和(m)Hetc；(31)R19a-R19i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-2烷氧基和苯基的取代基取代，(c)任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基，(d)任选地被卤素取代的苯基，或(e)Hetf，条件是R19b不表示H；(32)Heta-Hetf独立地表示含有一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；(33)烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烯基，亚烷基和亚链烯基，以及烷氧基的烷基部分可以被一个或多个Cl或，特别是F原子取代。
还优选式I的化合物中R3a和R3b均采用相同的定义(即其中R5和R6均表示H，均表示F或均表示甲基，CH2F，CHF2或CF3的化合物)。
当A表示C(O)或C(O)NH(在后一基团中该NH部分连接于R1)时，优选的式I的化合物还包括那些其中R1表示下列基团的化合物(a)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，其中后三个基团是(i)被一个选自C3-8环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，芳基和Het1的取代基取代，和(ii)任选地被一个或多个选自卤素，CN，C4-6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het1的取代基取代；(b)C3-8环烷基或C4-8环烯基，其后二个基团是(i)稠合至一个或两个苯基和任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C(O)OR4i的取代基取代，或(ii)被芳基取代和任选地进一步被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；(c)芳基；或(d)Het3，其中R4a-R4c，R4f-R4i芳基和Het1定义如上或如下。
当A表示S(O)2时，优选的式I的化合物还包括那些其中R1表示下列取代基的化合物(a)C1-3烷基或C2-3链烯基，其后二个基团被芳基取代并且进一步任选地被一个或多个卤素原子取代；(b)任选地被一个或多个选自卤素，OR4a和S(O)2R4b的取代基取代的C1-6烷基；(c)任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的C3-6单环环烷基；(d)任选地被一个或多个选自卤素，＝O和C1-6烷基的取代基取代的C6-8双环环烷基；(c)芳基；或(d)Het3，其中R4a和R4b定义如上或如下。
当A表示C1-6亚烷基时，优选的式I的化合物还包括那些其中R1表示下列取代基的化合物(a)C1-6烷基或C2-6链烯基，其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代；(b)C3-8环烷基或C4-8(例如C4-6)环烯基，其后二个基团任选地被1-4个选自卤素，＝O，OH，C1-4烷基，O-C1-4烷基(其后二个基团任选地被一个或多个卤素(例如F)原子取代)和芳基的取代基取代，或，特别是，(c)芳基(例如萘基或，特别是苯基)，或(d)Het3，(例如上述(b)-(d)中所列的任意一个)。
更优选的式I化合物包括那些其中基团G-L采取上述(10)(a)，(c)，(d)，(e)，(g)，(h)，(i)，(k)，(l)，(m)，(o)和(p)中提供的优选定义的化合物。
更优选的式I的化合物特别包括其中有下述定义的化合物(1)A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基团中该NH部分连接于R1)或C1-3亚烷基；(2)R1表示(a)C1-5烷基，C2-4链烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，C6-8双环环烷基，C3-6单环环烷基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，＝O，C1-4烷基，C1-4烷氧基和苯基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，C(O)R4i，OC(O)R4i，C(O)OR4i，芳基和Het1的取代基取代)，(b)C3-6环烷基或C4-8(例如C4-6)环烯基，其后二个基团任选地稠合至一个或两个苯基并且任选地被一个或多个选自卤素，＝O，C1-4烷基，OR4a，C(O)OR4i和苯基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)的取代基取代，(c)芳基，或(d)Het3；(3)R4a-R4i独立地在各种情况下表示，(a)H，(b)C1-6烷基，C2-4链烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，
(c)C4-6环烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-2烷基的取代基取代)或(d)苯基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C1- 4烷氧基的取代基取代)条件是R4b不表示H；(4)R2表示H，卤素(例如Cl)或C1-3烷基(其后一基团任选地被F取代)；(5)R3a和R3b均表示H或均表示F；(6)R5a表示H；(7)R6a和R6b均表示H；(8)基团G-L具有下列任意定义(i)C(O)N(H)-C0-5亚烷基-Ra1，(ii)C(O)N(H)-C0-3亚烷基-CH＝CH-Ra2，(iii)C(O)N(H)-C1-3亚烷基-C≡C-CH2-Ra3，

其中Q1a定义如上；(9)Het表示含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原于的5-或6-元单环、8-元双环或9-或10-元环稠合双环杂环基团，该杂环基团(i)当是5-或6-元环时，是完全芳香的，完全饱和或单不饱和的，(ii)当是8-元环时，是完全芳香或，优选完全饱和的，或(iii)当是9-或10-元环时，是完全芳香或部分芳香的；(10)R11a表示H或1-3个选自卤素，OH，CN，C1-3烷基和C1-3烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自OH，卤素，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c(例如一个或多个选自后三个基团的取代基)的取代基取代)的取代基；(11)R11b表示一个或两个选自卤素和C1-3烷基的取代基或，优选，R11b表示H；(12)R11c表示H或1-3个选自卤素，OH，CN，C1-3烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，＝O，＝NH和＝N-CN的取代基；
(13)R12a-R12c独立地表示H，C1-3烷基(任选地被一个N(R12e)R12f基团取代)或C3-5环烷基(例如H，C1-3烷基或C3-5环烷基)；(14)R12e和R12f独立地表示H或C1-2烷基；(15)Ra1，Ra2和Ra3表示定义如上的Ra，但优选独立地表示 其中Q31表示O，C(O)或-CH＝N-和a表示0或，优选1；(16)Rb表示(a)H，
(17)Rc表示 (18)Rd表示H， (19)R13a表示H，CN，NH2或OR15；
(20)R13b表示H，NH2，OR15或C(O)OR16；(21)R13c表示H或OH；(22)R15表示H或C1-5烷基；(23)R16表示被芳基取代的C1-2烷基；(24)R10a表示H或C1-2烷基(其后一基团任选地被OH取代)；(25)R14a表示H，甲基，C(O)O-C3-4烷基或C(O)OCH2-苯基(例如甲基或，优选H)；(26)R14b-R14d和R14f-R14g独立地表示甲基或，优选H，或R14c表示被1-3个卤素(例如F)原子取代的C1-2烷基，C4-5环烷基(例如环戊基)，C(O)O-C3-4烷基或C(O)OCH2-苯基(例如后三个基团之一)，或R14c和R14d一起表示C4正亚烷基；(27)R14e表示H或，优选甲基；(28)各芳基独立地表示苯基或萘基，各基团可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)F，Cl，Br，(b)CN，(c)C1-6烷基，C2-3链烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自F，Cl，C(O)OH，C(O)OCH3和苯基的取代基取代)，(d)C3-5环烷基，(e)OR17a，(f)S-C1-2烷基，S(O)2-C1-2烷基(后两个基团的烷基部分任选地被一个或多个F原子取代)，(g)S(O)2NH2，S(O)2N(H)CH3，(h)N(H)S(O)2-C1-2烷基(后者基团的烷基部分任选地被一个或多个F原子取代)，(i)NH2，N(H)C1-2烷基，(j)CHO，C(O)-C1-4烷基(其后一基团的烷基部分任选地被一个或多个F或Cl原子取代)，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基，C(O)NH2，C(O)N(H)-C1-4烷基，N(H)C(O)-C1-4烷基，N(H)C(O)O-C1-4烷基，
(k)苯基(其后一基团任选地被1-4个选自F、Cl和Br的取代基取代)，(l)Het9和(m)Si(CH3)3；(29)R17a表示(a)H(b)C1-5烷基，其任选地被苯基或一个或多个选自F、Cl和Het10的取代基取代(例如一个或多个选自F和Cl的取代基)(c)C3-5环烷基或(d)任选地被1-4个选自F，Cl和Br的取代基取代的苯基；(30)Het1表示含有1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元杂环基团，该杂环基团可以含有1或2个环并且可以被1-3个选自F，Cl，Br，C1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；(31)Het3表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基团，该杂环基团可以包括1、2或3个环和可以被1-4个选自下列的取代基取代(a)F，Cl，Br，(b)C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自F，Cl和OH的取代基取代)，(c)C3-5环烷基，(d)＝O，(e)OH，O-C1-2烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自F和Cl的取代基取代)，(g)S(O)2-C1-2烷基(其后一基团任选地被一个或多个F原子取代)，S(O)2-苯基(其后一基团的苯基部分任选地被1-4个选自F，Cl，Br，甲基和甲氧基的取代基取代)，(h)S(O)2NH2，S(O)2N(H)-C1-2烷基，(i)N(H)S(O)2-C1-2烷基，(j)NH2，N(H)C1-2烷基，(j)C(O)-C1-4烷基，C(O)-苯基(其后一基团的苯基部分任选地被1-4个选自F，Cl，Br，甲基和甲氧基的取代基取代)，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基，C(O)NH2，C(O)N(H)-C1-4烷基，N(H)C(O)-C1-4烷基，N(H)C(O)O-C1-4烷基，(l)苯基(其后一基团任选地被1-4个选自F，Cl和Br的取代基取代)(m)Hetc；(32)Het9表示含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个取代基选自F，Cl，Br，C1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；(33)Het10表示含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；(34)Hetc表示含有一个氧或硫原子(例如一个氧原子)和/或1-3个(例如1或2个)氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基(例如一个或多个选自F，Cl，Br和甲基的取代基)的取代基取代。
Ra1的更优选定义包括 其中R13a定义如上，但优选表示OH，CN或NH2和Q31和R14e定义如上。
更优选的Ra2和Ra3的定义包括-N(H)R14c，其中R14c表示C1-2烷基或，优选H。
仍然更优选的式I化合物包括那些其中基团G-L具有下列任何定义的化合物。
(1)
其中aa表示0，1或2(例如2或，特别是1)；Rb定义如上，但具体表示四唑-1-基，H， (例如后三个基团之一)，其中R13b定义如上，但特别表示NH2或，优选，H；R14c定义如上，但特别表示任选地被1-3个F原子取代的C1-2烷基(例如CH2CF3)，H，环戊基或C(O)O-C3-4烷基(例如后三个基团之一)；R11a定义如上，但，(i)当Rb表示H时，R11a特别表示1-3个选自F，Cl，OH，甲基(其后一基团任选地被OH或，特别是，C(O)N(R12b)R12c取代)和甲氧基(其后一基团被C(O)N(H)R12b取代)的取代基取代，(ii)当Rb表示-C(＝NR13b)NH2时，R11a特别表示一个或两个选自F和OH的取代基，或优选，R11a表示H，(iii)当Rb表示-(CH2)0-3-N(H)R14c时，R14a特别表示H或一个或两个选自F，Cl，OH，甲基，甲氧基和CF3(例如H或一个或两个选自Cl，OH和甲基的取代基，或优选，一个Cl取代基)的取代基。

其中Rc表示-C(＝NR13b)NH2或，特别是，-N(H)R14c，该基团优选连接于相对于CH2基团连接点的4-位上；R13b和R14c定义如上，但优选表示H。
其中Z1表示-CH2C≡C-，-CH＝CH-，C(O)CH2或，优选，C(O)或-(CH2)ab-；当Z1表示-CH2C≡C-，-CH＝CH-时，Het表示含有一个或，特别是两个氮原子的5-元芳族杂环基团；当Z1表示C(O)CH2时，Het表示含有一个或，特别是两个氮原子的6-元完全饱和杂环基团；当Z1表示C(O)时，Het表示含有两个氮原子或，特别是一个氮原子的6-元芳族杂环基团；当Z1表示-(CH2)ab-时，Het表示5-或6-元单环或9-或10-元环稠合双环杂环基团，该杂环基团含有(a)硫原子，或(b)氮原子和，任选地一个或两个另外的选自氮，氧和硫的杂原子，作为杂原子，该杂环基团(i)当是5-或6-元时，是完全芳香或完全饱和的，(ii)当9-或10-元时，是完全芳香或部分芳香的；ab表示0-3，但优选表示1或2或，当Het是5-元时，还优选表示3；Rd表示H，-C(＝NR13b)NH2或-N(H)R14c，但当Het是5或10-元时，Rd特别表示-N(H)R14c；R11c定义如上，但优选表示H或(I)当Het是6-元和芳香(例如吡啶基)时，一个或两个选自F，Cl，甲基和CH2OH的取代基，(II)当Het是6-元和完全饱和的时，是甲基或＝NH取代基；R13b定义如上，但优选表示H；
R14c定义如上，但优选表示H或，但Het是6-元时，优选表示甲基。
其中Q1a表示O或NR10a；R10a表示H，甲基或-CH2CH2OH；Het表示含有两个氮原子或，优选一个氮原子的6-元或10-元芳族杂环基团；Rd表示H或-N(H)R14c；R14c定义如上，但优选表示H；R11c定义如上，但优选表示H或，当Het含有两个氮原子时，表示Cl。
其中Q2a表示N或CH；ac表示0或1，但当Q2a表示CH时，优选表示1；Het表示含有两个氮原子或，优选一个氮原子(例如吡啶基团，例如吡啶-4-基)的6-元芳族杂环基团；Rd和R11c定义如上，但优选表示H；
其中Z2和Z3独立地表示H或F，但优选Z2和Z3均表示H或同时表示F；Z4表示-(CH2)2C(O)-或，优选-CH2C(O)-，-CH2O-，-CH2-C(H)＝N-或-C(H)＝N-；R13a定义如上，但优选表示H。
本发明的特别优选化合物是式Ic化合物 其中X1表示CH或N；当X1表示CH时(a)Rx具有如同上述Rb的定义，和(b)Ry具有如同上述R11a的定义；当X1表示N时(a)Rx具有如同上述Rd的定义，和(b)Ry具有如同上述R11c的定义；r表示1-3；和R1，R2，R3a，R3b，R11a，R11c，Rb，Rd和A定义如上，上述化合物在此后称作″本发明的化合物″。
优选的式Ic化合物包括那些其中有下述定义的化合物当X1表示CH时，Rx表示四唑-1-基，H，(CH2)1-2N(H)R14c(例如CH2N(H)R14c)或
(例如后三个基团中的任一基团)；当X1表示N时，Rx表示H或-N(H)R14c；当X1表示CH时，Ry表示H或1-3个选自卤素，C1-2烷基，C1-2烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个F原子取代)，OH，CH2OH和OCH2C(O)N(H)R12b(例如H或1-3个卤素原子)的取代基；当X1表示N时，Ry表示H或1-3个选自卤素和C1-2烷基的取代基；R12b表示H或，优选，任选地被N(CH3)2(例如乙基或(CH2)2-3N(CH3)2，特别是(CH2)3N(CH3)2)取代的C1-3烷基；r表示2或，特别是1。
特别优选的式Ic化合物包括那些其中有下述定义的化合物A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基团中该NH部分连接于R1)或C1-3(例如C1-2)亚烷基(其后一基团任选地被一个或多个F原子取代(例如未取代))；R1表示(a)被苯基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个F原子取代)的取代基取代)取代的C1-3烷基，(b)苯基或萘基(其后二个基团任选地被一个或多个选自CN，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个F原子取代)，O-苯基，O-CH2-Het10和Het9(例如一个或多个选自卤素，C1-4烷基和C1- 4烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个F原子取代)的取代基)的取代基取代，(c)含有氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环(优选芳香的)杂环，该杂环基团任选地被1-4个选自F，Cl，Br，＝O，OH，C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个卤素原子或被OH取代)，C1- 4烷氧基，S(O)2-苯基，C(O)-苯基，苯基和Hetc(例如1-4个选自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基，例如1-4个选自F，Cl，Br和C1-4烷基的取代基)的取代基取代，(d)含有1-3个选自氧、氮和/或硫(例如两个氧原子)的杂原了的9-或10-元双环(优选部分芳香)杂环，该杂环基团任选地被1-4个选自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，(e)C1-5烷基，或
(f)C4-7环烷基或C5-7环烯基，其后二个基团任选地被一个或多个甲基取代(例如R1表示上述(a)-(c)定义的基团)取代；Het9表示含有一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，该杂环基团可以被1-3个选自F，Cl和甲基的取代基取代；Het10表示含有一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环、芳族杂环基团，该杂环基团可以被1-3个选自F，Cl，甲基和甲氧基的取代基取代；Hetc表示含有氧或硫原子和/或或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，该杂环基团任选地被1-4个选自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；R2表示H，甲基或卤素(例如Cl)；R3a和R3b均表示H；当X1表示CH和Rx表示H时，则Ry表示1-3个选自OH，甲基，CH2OH，OCH2C(O)N(H)R12b和卤素(特别是1-3个卤素原子(例如1-3个Cl原子，如连接在相对于(CH2)r基团连接点而言的2-和5-位的两个Cl原子))的取代基；当X1表示CH和Rx表示(CH2)1-2N(H)R14c时，则Ry表示H或，优选一个或两个选自卤素，C1-2烷基和C1-2烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个F原子取代)(并且特别Ry表示一个或两个卤素原子(例如一个或两个Cl原子，如连接于(CH2)r基团的连接点的3-位的Cl原子))的取代基；当X1表示CH和Rx表示四唑-1-基时，则Ry表示一个或两个卤素(例如Cl原子)或，优选，H；当X1表示CH和Rx表示 时，则Ry表示一个或两个F原子或，优选，H；
当X1表示CH时，该基团 如果存在，连接于相对于(CH2)r基团的连接点而言的3-或，优选4-位；当X1表示CH时，基团(CH2)1-2N(H)R14c，如果存在，连接于相对于(CH2)r基团的连接点而言的5-位或，优选6-位；当X1表示CH时，四唑-1-基，如果存在，连接于相对于(CH2)r基团的连接点而言的5-或，优选6-位；R13b表示OH，OCH3或，优选，C(O)OCH2-苯基或H；当X1表示N和Rx表示H时，Ry表示H或，优选一个或两个选自卤素(例如F)和甲基的取代基；当X1表示N和Rx表示-N(H)R14c时，Ry表示H或一个或两个甲基(例如H或甲基)；R14c表示CH2CF3，H，环戊基或C(O)O-C4烷基(例如后三个基团之一，例如C(O)O-C4烷基(例如C(O)O-叔丁基)或，优选H)。
仍然更优选式I的化合物包括那些其中有下述定义的化合物A表示C(O)，C(O)NH(在后一基团中该NH部分连接于R1)或，特别是S(O)2或C1-3(例如C1-2)亚烷基(其后一基团任选地被两个F原子偕-二取代(例如未取代))；R1表示(a)苯基取代的C1-2烷基(所述苯基任选地被一个或多个选自F，Cl和Br的取代基取代)，或(b)苯基(后者基团任选地被一个或多个选自F，Cl，Br，CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基(其后两基团任选地被一个或多个F原子取代(由此形成，例如C1-2烷基，CF3，C1-2烷氧基或OCF3))，O-苯基，O-CH2-Het10和Het9的取代基取代)(例如一个或多个选自F，Cl，Br，C1-3烷基(后者基团任选地被一个或多个F原子取代(由此形成例如C1-2烷基或CF3))和C1-3烷氧基的取代基(例如C1-2烷氧基))，或
(c)萘基(例如1-萘基)，或(d)吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其任选地被一个或两个选自F，Cl，(N-)氧代，OH，C1-4烷基(例如甲基，该C1-4烷基任选地被一个或多个卤素原子或被OH取代)或，特别是C1-4烷氧基(例如叔丁氧基或甲氧基)或Hetc的取代基取代，(例如吡啶基(如吡啶-3-基)，其任选地被一个或两个选自F，Cl，C1-2烷基或，特别是C1-2烷氧基的取代基取代)，(e)任选地被一个或两个选自F，Cl和C1-4烷基(例如甲基)的取代基取代的吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)；(f)任选地被一个或两个选自F，Cl和甲基的取代基取代的吡嗪基(例如吡嗪-2-基)；(g)含有氧或硫原子和/或1-3个氮原子(例如咪唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，或噻吩基)作为杂原子的5-元芳族杂环基团，该杂环基团任选地被1-4个(例如1-3个)选自F，Cl，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)，S(O)2-苯基，C(O)-苯基，苯基，吗啉基(例如吗啉-4-基)，1，3，4-三唑基(例如1，3，4-三唑-1-基)，噻吩基(例如2-噻吩基)和吡啶基(例如吡啶-2-基)的取代基取代，(h)2，3-二氢苯并呋喃基，苯并吗啉基，苯并二烷基，2，1，3-苯并二唑基，或，特别是苯并二氧杂环戊烯基或喹啉基，所有基团任选地被一个或多个(例如1-3)选自F，Cl，C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代，(i)C1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)，或(j)环戊基，环己基或C7双环环烯基(例如双环并[2.2.1]庚烯，其中后三个基团任选地被1-4个甲基取代，(例如R1表示如(a)-(d)定义或，特别是上述(a)-(c))；Het9表示含一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6-元饱和单环杂环基团，该杂环基团可被一个或两个甲基取代基取代；Het10表示含有一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的的5-元单环芳族杂环基团，该杂环基团可以被1-3个选自Cl和甲基的取代基取代；Hetc表示含有一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6-元饱和单环杂环基团，该杂环基团可以被一个或两个甲基取代基取代；R2表示甲基；
X1表示CH或N(例如CH)；当X1表示CH时，Rx表示 其连接于相对于(CH2)r基团的连接点而言的4-位，或Rx还可以表示四唑-1-基或，特别是CH2N(H)R14c(其后二个基团连接在相对于(CH2)r基团的连接点而言的，例如6-位上)；当X1表示CH和Ry表示1-3个选自OH，甲基，CH2OH，OCH2C(O)N(H)R12b和卤素的取代基时，Rx还可以表示H；R13b表示C(O)OCH2-苯基或，优选，H；R14c表示C(O)O-叔丁基或，特别是H，乙基，CH2CF3或环戊基(例如H或环戊基)。
式Ia的其他优选化合物包括那些其中有下述定义的化合物A表示CH(CH3)CH2(在后一基团中CH(CH3)单元连接于R1)或，特别是CH2，(CH2)2或CF2CH2(在后一基团中CF2单元连接于R1)；R1表示(a)异丙基或叔丁基，(b)环戊基，环己基或双环[2.2.1]庚-5-烯，(c)任选地被一个或两个选自卤素(例如F或Cl)，CN，甲基，CF3，甲氧基，OCF3，苯氧基，吗啉-4-基或O-CH2-(2-氯噻唑-5-基)的取代基取代的苯基，(d)任选地被1-3个选自Cl，甲基和苯基的取代基取代的咪唑基，(e)任选地被一个或两个选自甲基，苯基和2-噻吩基的取代基取代的异唑基(例如异唑-3-基或异唑-4-基)，(f)任选地被一个或两个甲基取代的噻唑基(例如噻唑-5-基)，(g)任选地被Cl或吡啶基(例如吡啶-2-基)取代的噻吩基(例如噻吩-2-基)，(h)任选地被1-3个选自Cl，甲基，乙基，苯基和吗啉-4-基的取代基取代的吡唑基(例如吡唑-4-基)，(i)任选地被1-3个选自甲基，S(O)2-苯基，C(O)苯基和1，3，4-三唑-1-基的取代基取代的吡咯基(例如吡咯-2-基或吡咯-3-基)，(j)任选地被OH，甲氧基或吗啉-4-基取代的吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，和任选地是N-氧化物的形式，(k)吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)，(l)吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，(m)任选地被卤素(例如Cl)取代的苯并二氧杂环戊烯基(例如5-苯并二氧杂环戊烯基)，(n)任选地被甲基取代的苯并吗啉基(例如7-苯并吗啉基)；(o)2，1，3-苯并二唑基(例如2，1，3-苯并二唑-5-基)，(p)2，3-二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-5-基)或(q)喹啉基(例如8-喹啉基)；基团 表示 R0表示H，F，Cl，OH，甲基或，特别是四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c，Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F或，特别是Cl(例如(a)当Ro表示H或Cl时，则Rm表示Cl；(b)当Ro表示OH或甲基时，则Rm表示F或，特别是Cl；和(c)当Ro表示四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c时，则
Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F或，最优选Cl)；Rya表示H或，特别是甲基。
在更优选的式Ic化合物的一个实施方式中，Rx表示 其连接于相对于(CH2)r基团的连接点而言的4-位。
本发明特别优选的化合物还有式Id和Ie的化合物 其中s表示2-4；t表示1-3；u和v独立地表示0-2，u和v之和是1或2；和R1，R2，R3a，R3b，R13a，R13b，R14a和R14b定义如上，该化合物在下文也称作″本发明的化合物″。
优选的式Id化合物包括那些其中有下述定义的化合物s表示3或特别是，2；
R13a和R14a均表示H。
优选的式Ie化合物包括那些其中有下述定义的化合物t表示2或，特别是1；u和v均表示1；R13b和R14b均表示H。
为了避免疑虑，有关式Ic，Id和Ie的化合物的上述优选定义，如果有关，也是式I化合物之等同基团的优选定义。
本发明优选的化合物包括下面所述的实施例的化合物。
制备式I的化合物(包括式Ic，Id和Ie的化合物)可以按照本领域技术人员熟知的技术制备，例如如下所述。
按照本发明的另一方面，提供一种制备式I化合物的方法，它包括(a)对于其中基团G表示下列的式I化合物(i)C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(ii)C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-，(iii)C(O)N(R8b)-C2-3亚炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，式II化合物，
其中虚线，R1，R2，R3a，R3b，A，D和E定义如上，与式III的化合物，H-Ga-LIII其中L定义如上和Ga表示(i)-N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(ii)-N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-，(iii)-N(R8b)-C2-3亚炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，和R8a，R8b，R8c，R9，Q1，Q2b和a如上文所定义，例如在偶联剂(例如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU中的草酰氯)、适当碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和适当有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、EtOAc或DMF)的存在下进行偶联反应；(b)对于式I的化合物，其中G表示
和L表示La，后者基团表示上述定义的L，除了它不表示C0亚烷基-Ra之外，式IV化合物的环化反应 其中虚线、R1、R2、R3a、R3b、A、D、E和La定义如上，例如环化反应在高温(例如60℃至回流)和适当溶剂(例如吡啶、甲苯、1，4-二烷或THF)的存在下并任选地在适当催化剂(例如(n-Bu)4NF，当反应溶剂是THF时可以特别使用)的存在下进行；(c)对于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NH)NH2，-C(＝NNH2)NH2或-C(＝NOH)NH2的式I的化合物，式V的化合物， 其中Lb表示定义如上的L，除了Ra，Rb，Rc或Rd(如果适宜)被氰基或-C(＝NH)O-C1-4烷基代替之外，虚线，R1，R2，R3a，R3b，A，D，E和G定义如上，与适当来源的氨、肼或羟胺(例如氨气，乙酸铵，肼，肼一盐酸盐，羟胺或羟胺盐酸盐)在本领域技术人员已知的条件下(例如如Tetrahedron Lett.40，7067(1999)中所述的条件)反应，例如常温(例如15-25℃)至高温(例如60℃至回流)在适当溶剂(例如乙醇)的存在下进行；
(d)对于其中R13a，R13b或R13c表示H的式I的化合物，式I的相应化合物的脱保护，其中R13a，R13b或R13c(如果适宜)表示C(O)O-CH2芳基(例如C(O)O-苄基)，例如脱保护在本领域技术人员已知的条件下(例如在适当催化剂(例如Pt/C或，特别是Pd/C)、适当溶剂(例如醇例如乙醇或，特别是，甲醇)和任选的酸(例如HCl)的存在下进行)；(e)对于其中R14c表示H的式I的化合物，式I的相应化合物的脱保护，其中R14c表示C(O)O-C1-6烷基(例如C(O)O-叔丁基)，例如脱保护在本领域技术人员已知的条件下(例如酸或碱水解，例如，对于其中R14c表示C(O)O-叔丁基的化合物的脱保护是，与HCl气在适当溶剂(例如醇如乙醇，或者特别是，甲醇)的存在下进行，或与三氟乙酸在亚常温(例如0-4℃)下反应，任选地在适当溶剂例如DCM的存在下进行)；(f)式VI的化合物， 其中虚线，R2，R3a，R3b，A，D，E，G和L定义如上，与式VII的化合物的反应，R1-A-Lg1VII其中Lg1表示适当的离去基团(例如卤素，三氟甲磺酸或OH)和R1和A定义如上，例如该反应在本领域技术人员已知的条件下(例如在亚常温下(例如0℃)在适当碱(例如K2CO3或吡啶)和适当溶剂(例如DCM)的存在下)进行；(g)对于其中A表示C(O)NH的式I的化合物，定义如上的式VI的化合物与式VIII的化合物，R1-N＝C＝OVIII其中R1定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在常温下(例如15-25℃)在适当溶剂(例如DCM)的存在下)进行；
(h)对于式I的化合物，其中A表示C1-6亚烷基，定义如上的式VI的化合物与式IX的化合物反应，R1-C0-5亚烷基-CHOIX其中R1定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如适当溶剂(例如乙醇)的存在下回流，随后在还原剂(例如NaBH3CN)的存在下还原，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在常温下(例如15-25℃)在适当溶剂(例如乙醇)的存在下进行；或(i)对于式I的化合物，其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NCN)NH2，其中Ra，Rb，Rc或Rd分别表示-C(＝NH)NH2的式I的相应化合物与溴化氰反应，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在适当碱(例如碱金属烷氧化物如乙氧钠)和适当溶剂(例如低级烷基醇如乙醇)的存在下进行。
式II的化合物可以通过式X的化合物的水解来制备， 其中虚线，R1，R2，R3a，R3b，A，D和E定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在碱金属氢氧化物(例如LiOH或，特别是NaOH)和适当溶剂(例如水，THF，甲醇或其混合物)的存在下)进行。
式IV的化合物可以通过偶联定义如上的式II化合物与式XI的化合物， 其中La定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如那些WO01/79262所述的，例如在常温下(例如15-25℃)在偶联剂(例如EDC)和适当溶剂(例如DMF)的存在下)。
本领域技术人员应理解，在某些情况下，式V的化合物与某些式I化合物(例如化合物，其中Rb，Rc或Rd表示H和R11a，R11b或R11c分别表示CN)相同。这方面，式V的化合物可以通过类似本文所述制备式I化合物的方法。
式VI的化合物可以通过还原式XII的化合物来制备， 其中虚线，R，R3a，R3b，D，E，G和L定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如通过与锌金属(例如锌粉或铁金属粉)在适当酸(例如乙酸或盐酸)的存在下并且任选地在适当溶剂(例如甲醇)的存在下反应)。
式VI的化合物另外可以通过式XIII的化合物， 其中虚线，R2，R3a，R3b，D，E，G和L定义如上，与O-(二苯基氧膦基)羟胺的反应来制备，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在常温下(例如15-25℃)在适当碱(例如Cs2CO3)和适当溶剂(例如DMF)的存在下)进行。
式IX的化合物可以通过氧化式XIV的醇来制备，R1-C0-5亚烷基-CH2OHXIV其中R1定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如与PCC、草酰氯和DMSO(Swern氧化反应)或，特别是在适当溶剂(例如DCM)的存在下Dess-Martin过碘化(periodinane)反应。
式X的化合物可以通过式XV的化合物，
其中虚线，R2，R3a，R3b，D和E定义如上，与定义如上的式VII、VIII或IX的化合物反应，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如有关式I化合物的上述步骤(f)、(g)和(h)所述的条件)反应来制备。
式XI的化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。例如，式XI的化合物可以通过式XVI或XVII的化合物， 其中La定义如上，与羟胺或其酸加成盐的反应来制备，例如在有关式I化合物的方法步骤(c)所述条件下进行。
式XII的化合物可以通过类似于式I和XIX的方法制备。
式XIII的化合物可以通过类似于式I和XX的方法制备。
式XIV的化合物可以通过式XVIII的羧酸，R1-C0-5亚烷基-C(O)OHXVIII其中R1定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下，如与LiAlH4或者特别是与硼烷在适当溶剂(例如THF)的存在下还原来制备。
式XV的化合物可以通过式XIX的化合物， 其中虚线，R2，R3a，R3b，D和E定义如上，例如在式VI的化合物的制备中所述的上述条件下进行还原来制备。
式XV的化合物还可以通过式XX的化合物， 其中虚线，R2，R3a，R3b，D和E定义如上，与O-(二苯基氧膦基)羟胺，例如在制备式VI化合物中所述的条件下进行反应来制备。
式XIX的化合物可以通过定义如上的相应式XX化合物，例如在本领域技术人员熟知的条件下亚硝化，例如与亚硝化试剂反应(例如亚硝酸，NOCl，N2O3，N2O4，或者特别是，亚硝酸C1-6烷基酯(例如亚硝酸叔丁酯))在适当溶剂(例如乙醚)的存在下并任选地在适当碱(例如吡啶)的存在下进行。
式XX的化合物可以通过式XXI的化合物， 其中R2，R3a，R3b，D和E定义如上，在C1-4烷基醇的存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如通过在适当酸(例如HCl)和适当溶剂(例如C1-4烷基醇(例如甲醇)、水或其混合物)的存在下酯化)酯化来制备。
可供选择地，其中虚线不存在的式XX的化合物可以通过式XXII的化合物，
或其保护的衍生物，其中R2，R6a，R6b，R7a和R7b定义如上，与式XXIII的化合物， 其中Lg2表示适当的离去基团(例如卤素或OS(O)2R′，其中R′表示例如C1-4烷基，C1-4全氟烷基，苯基，甲苯甲酰基或苄基)和R3a和R3b定义如上，在适当碱(例如金属氢化物，或者特别是，金属胺化物(例如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂))的存在下反应来制备，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在低温(例如-78至-10℃))在适当溶剂(例如THF)的存在下。
其中虚线表示价键的式XXI的化合物可以通过水解式XXIV的化合物来制备， 其中R2，R3a，R3b，R5a和R5b定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如通过在浓HBr下回流)。
其中虚线不存在的式XXI的化合物可以通过水解式XXV的化合物来制备
其中R2，R3a，R3b，R6a，R6b，R7a和R7b定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如关于其中虚线表示价键的式XXI的化合物上述的那些)。
式XXII的化合物可以通过式XXVI的化合物， 或其保护的衍生物，其中R2，R6a，R6b，R7a和R7b定义如上，用适当的氧化剂(例如H2O2，(PhIO)n，Hg(OAc)2，或者特别是，RuO4，后一试剂可以通过氧化RuO2(例如用过量的NaIO4)来就地生成)，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在常温下(例如15-25℃)在适当溶剂(例如乙酸乙酯，水或其混合物)的存在下)氧化来制备。
本领域技术人员理解，式XXVI的化合物向相应的式XX化合物的转化可能在任何或所有反应步骤中需要对哌啶酮环系的N-H基团进行保护。此目的的适当保护基包括苄氧基羰基和，特别是叔丁氧基羰基。在本领域技术人员熟知的条件下引入保护基并脱除。保护基一般可以在式XXVI的化合物转化为XXII的化合物(例如通过在本领域技术人员熟知的条件下，XXVI的化合物与二碳酸叔丁酯反应)之前引入。另外，保护基一般可以再次在本领域技术人员熟知的条件下(例如通过与三氟乙酸反应)脱除，生成式XX的化合物。
式XXIV的化合物可以通过式XXVII的化合物，
其中R2，R3a，R3b，R5a，R5b和Lg2定义如上，与适当来源的氰离子(例如KCN)，例如在本领域熟知的条件下(例如在常温下(例如15-25℃)在适当溶剂(例如甲醇)的存在下)反应来制备。
式XXV的化合物可以通过定义如上的式XXII的化合物，与式XXVIII的化合物反应来制备， 其中R3a，R3b和Lg2定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如在制备式XX的化合物中所述的条件)。
其中Lg2表示卤素的式XXVII的化合物可以通过卤化式XXIX的化合物来制备， 其中R2，R3a，R3b，R5a和R5b定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如通过与三苯基膦和N-卤代琥珀酰亚胺(例如NBS)在适当溶剂(例如DCM)的存在下反应)。
其中R3a和R3b均表示H的式XXIX化合物可以通过还原式XXX的相应化合物来制备，
其中R2，R5a和R5b定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如通过与硼氢化钠在适当溶剂(例如甲醇，THF或其混合物)的存在下反应)。
式XXX的化合物可以通过甲酰化相应的式XXXI化合物来制备， 其中R2，R5a和R5b定义如上，例如在本领域技术人员熟知的条件下(例如通过与适当来源的甲酰基团(例如DMF)在适当碱(例如叔丁基锂或三甲基苯基锂(后一试剂可以通过叔丁基锂和三甲基苯基溴就地形成))。
式III，VII，VIII，XVI，XVII，XVIII，XXIII，XXVI，XXVIII和XXX的化合物或者商购，或者从文献中获知，或者可以通过类似于本文所述的方法获得，或者通过常规合成方法按照标准技术由容易获得的起始原料利用适当试剂和反应条件来制备。在这方面，本发明所述的化合物还可以通过类似于上述现有技术文献(并且特别是WO 94/20467，WO94/29336，WO 95/23609，WO 96/06832，WO 96/06849，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 98/01422，WO01/68605，WO 99/26920，WO01/79155，WO01/68605，WO 96/18644，WO 97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO99/26926，WO 00/73302，WO01/04117，WO01/79262，WO 02/064140，WO 02/057225，WO 03/29224，US 5,668,289，US 5,792,779和WO95/35313)中所述的合成方法来获得。
式I，II，IV，V，VI，X，XII，XIII，XV，XIX，XX，XXI，XXII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXIX，XXX和XXXI的化合物中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基上的取代基可以利用本领域技术人员熟知的技术通过标准官能团转化反应按照标准技术、由容易获得的起始原料、使用适当的试剂和反应条件来引入和/或转换。例如，羟基可以转化为烷氧基，苯基可以卤化得到卤代苯基，卤素可以被氰基代替等。
本领域技术人员还理解某些式I化合物中不同标准取代基或官能团转换和转化得到其他式I化合物。例如，羟基脒基可以还原为脒基。
式I的化合物可以从其反应混合物利用常规技术分离。
按照本发明，式I的化合物的药学可接受衍生物还包括″保护的″衍生物，和/或作为式I化合物的前药的化合物。
可以用作式I化合物的前药的可提及化合物包括式I的化合物，其中R13a，R13b或R13c不是H或R14c表示C(O)O-C1-6烷基，该基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子(例如其中R14c表示C(O)O-叔丁基的化合物)取代。
本发明的化合物可以具有互变异构形式。所有互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。可以提及的特定互变异构形式包括那些与可存在Ra-Rd基团的脒或胍官能团中的双键位置连接的化合物。
本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并由此可以存在光学和/或非对映异构体。非对映异构体可以利用常规技术分离，例如色谱。不同立体异构体可以通过该化合物的外消旋或其他混合物的分离，利用常规如HPLC技术来分开。或者所需光学异构体可以通过适当的旋光起始原料在不引起外消旋或差向异构现象的条件下进行反应，或者通过衍生化反应，例如与纯手性酸反应随后通过常规方式分离非对映异构衍生物(例如HPLC，硅胶色谱)。所有立体异构体均包括在本发明的范围内。
本领域技术人员应理解在上下文所述的方法中中间体化合物的官能团可能需要用保护基进行保护。
需要保护的官能团包括羟基，氨基和羧酸。适合羟基的保护基包括任选取代的和/或不饱和烷基(例如甲基，烯丙基，苄基或叔丁基)，三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合的羧酸的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。适合的氨基和脒基的保护基包括叔丁氧基羰基，苄氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮还可以用羟基或烷氧基保护，并且可以是一-或二保护的。
官能团的保护和脱保护可以在偶联之前或之后，或者在上述路线的任何其他反应之前或之后进行。
保护基可以按照本领域技术人员熟知的技术和本文所述的技术脱除。
本领域技术人员应理解，为了以替代方式，和在某些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物本文所述各个工艺步骤可以以不同顺序进行，和/或各个反应可以在整个过程的不同阶段进行(即取代基可以加入不同于本文有关特定反应提及的那些的中间体和/或对其进行化学转化)。这可以不需要或者需要保护基。
所涉及的化学类型应满足保护基的需要和类型以及完成合成的顺序。
保护基的应用被充分描述在″Protective Groups in OrganicChemistry″，J W F McOmie编，Plenum Press(1973)，和″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明化合物的保护衍生物可以利用标准脱保护技术在化学上转化为本发明的化合物(例如氢化)。本领域技术人员还理解某些式I的化合物(例如其中R13a，R13b或R13c不是H的化合物)还可以称作其他式I化合物的″保护衍生物″(例如那些其中R13a，R13b或R13c表示H的化合物)。
本领域技术人员还应理解某些式I的化合物在某些其他式I化合物的合成中用作中间体。一些上述中间体是新的。按照本发明的另一方面，提供了(a)式II的化合物，或其保护衍生物；(b)式IV化合物，或其保护衍生物；(c)式V的化合物，或其保护衍生物；(d)式VI的化合物，或其保护衍生物；(e)式X的化合物，或其保护衍生物；(f)式XII的化合物，或其保护衍生物；(g)式XV的化合物，或其保护衍生物；和(h)式XIX的化合物，或其保护衍生物。
医药和药学应用本发明的化合物可以具有所述的药理学活性。然而，本发明的其他化合物(包括式I的化合物，其中R13a，R13b或R13c不是H或R14c表示C(O)O-叔丁基)不可能具有这样的活性，但可以经非肠道或口服给药，和此后可以在体内代谢形成药理学活性的化合物(包括，但不限于，相应的式I化合物，其中R13a，R13b，R13c或R14c表示H)。此类化合物(其还包括可能具有某些药理学活性的化合物，但该活性明显低于那些所代谢的″活性″化合物的活性)，由此可以称作该活性化合物的″前药″。
所以，本发明的化合物有效，因为它们具有药理学活性，和/或经口服或非肠道给药后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物。本发明的化合物因此称作药物。
按照本发明的另一方面，因此提供用作药物的本发明的化合物。
特别是，本发明的化合物是凝血酶的有效抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药之后代谢形成凝血酶的有效抑制剂，例如可以在下述试验中证实。
所谓″凝血酶抑制剂的前药″，我们包括经口服或非肠道给药(参见，例如，下列的试验E)或，可供选择地，在肝脏微粒体的存在下培养(参见，例如，下列试验F)后以实验上可检测量并在预定时间(例如约1小时)内形成凝血酶抑制剂的化合物。
本发明的化合物由此期望适用于那些其中凝血酶的抑制是有益的病症(参考临床有关终点来测定，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病症，如血栓-栓塞，和/或需要抗凝疗法的病症)，包括下列治疗和/或预防动物(包括人体)的血液和/或组织中血栓形成和高凝血性。已知高凝血性可以导致血栓栓塞疾病。与高凝血性有关的疾病和血栓栓塞疾病通常称作血栓形成倾向病症。这些病症包括，但不限于，遗传性或获得性活化蛋白C抗性，例如因子V-突变(因子V Leiden)，抗凝血酶III，蛋白C，蛋白S，肝素辅因子II的遗传或获得性缺损，和凝血因子的血浆水平升高的病症，例如凝血酶原G20210A突变引起的。已知与高凝血性有关的其他病症和血栓栓塞性疾病包括循环抗磷脂抗体(狼疮抗凝剂)，高半胱氨酸(homocysteinemi)，肝素诱发的血小板减少症和纤维蛋白溶解的缺损，以及凝血综合征(例如散播性血管内凝集(DIC))和一般性血管损伤(例如创伤或手术造成的)。另外，低机体活动、低心输出量或高龄被认为提高血栓形成的危险性并且高凝血性可能是导致危险性升高的多种因素之一。这些病症包括，但不限于，长期卧床休息，长期航空旅行，由于急性临床疾病如心肌机能不全或呼吸机能不全的住院。伴随血栓形成的危险性提高和高凝血性是一种病因的其他病症是妊娠和激素治疗(例如雌激素)。
其中凝血酶的不良过量且无高凝血性征兆的病症的治疗，例如在神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病。
可以提及的特定疾病状态包括治疗和/或预防性处理静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成，DVT)和肺栓塞，动脉血栓形成(例如在心肌梗塞，不稳定绞痛，基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)，和前房纤维性颤动过程中(例如非心瓣或房瓣纤维性颤动)前心房或透壁心肌梗塞后左心室常见的系统栓塞，或充血性心衰引起的；血栓溶解后再闭合(即血栓形成)的预防，经皮穿腔血管成形术(PTA)和冠状旁路手术；微型手术和一般性血管手术后的血栓形成的预防。
其他适应症包括治疗和/或预防治疗细菌、多重创伤、中毒或任何其他机理引起的散播性血管内凝集的预防性处理；血液与机体内的外来物表面例如血管移植物、血管移植物固定模、血管插管、医学和生物修复阀或任何其他医疗器械接触时的抗凝处理；和血液与机体外的医疗器械接触时的抗凝处理，例如使用心肺机或血透析中的心血管手术过程中；自发和成人呼吸窘迫综合征、辐射或化疗治疗后的肺纤维化、慢性阻塞性肺病、脓毒性休克、败血症、炎性反应的治疗和/或预防性处理，包括，但不限于，水肿，急性或慢性动脉粥样硬化例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化斑的形成，心肌机能不全，脑动脉疾病，脑梗塞，脑血栓形成，脑栓塞，外周动脉疾病，局部缺血，绞痛(包括不稳定性绞痛)，再灌注损伤，永久性穿腔成形术(PTA)后的再狭窄和冠状动脉旁路手术。
本发明抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的化合物还可以有效治疗胰腺炎。
本发明的化合物由此适用于这些疾病的治疗和/或预防性处理。
按照本发明的另一方面，提供一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物给患有或易患该疾病的人。
本发明的化合物一般以药学可接受剂型经口服、静脉内、皮下、经颊、直肠、透皮、经鼻、气管、支气管、通过其他非肠道途径或经吸入给药，采取含有本发明化合物的药物制剂的形式，本发明化合物是游离碱，或者是药学可接受无毒有机或无机酸加成盐。
本发明化合物的优选给药途径是口服。
根据被治疗的病症和患者和给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。
本发明的化合物还可以与任何具有不同作用机理的抗血栓形成药物结合和/或联合给药，例如下列药物的一种或多种抗凝未分级肝素，低分子量肝素，其他肝素衍生物，合成肝素衍生物(例如fondaparinux)，维生素K拮抗剂，非凝血酶的其他凝血因子(例如合成FXa，FVIIa和FIXa抑制剂和rNAPc2)的合成或生物技术抑制剂，抗血小板剂乙酰水杨酸，氯苄噻啶和clopidogrel；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；血纤蛋白原受体拮抗剂；前列腺环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。
本发明的化合物可以进一步与血栓溶解剂例如一种或多种组织纤溶酶原激活物(天然、重组或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纤溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活物等结和和/或联合给药用于治疗血栓疾病，特别是心肌梗塞。
按照本发明另一方面，由此提供含有与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物的药物制剂。
本发明化合物在人体的治疗性处理中的适当日剂量在口服给药时是约0.001-100mg/kg体重并且在非肠道给药时是0.001-50mg/kg体重。
为避免疑虑，此处所用的术语″治疗″包括治疗和/或预防性处理。
本发明的化合物具有的优点在于它们比现有技术已知的化合物可更有效，低毒，作用时间更长，具有较宽范围的活性，更加具有选择性(例如抑制凝血酶而不是其他丝氨酸蛋白酶，特别是胰蛋白醇和那些参与淤血的)，效价更高，产生较小的副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药动学性能(例如较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其他有效的药理学、物理或化学性质。
生物学试验可以采用下列试验方法。
试验A凝血酶凝固时间(TT)的测定抑制剂溶液(25μL)在血浆(25μL)中培养3分钟。随后加入存在于缓冲液中的人凝血酶(T 6769；Sigma Chem.Co或HematologicTechnologies)，pH 7.4(25μL，4.0NIH单位/mL)，并且在自动设备中测定凝固时间(KC 10；Amelung)。
凝血酶凝固时间(TT)表示为绝对值(秒)以及无抑制剂的TT(TTo)与有抑制剂的TT(TTi)的比例。后述的比例(范围1-0)相对于抑制剂的浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线y＝a/[1+(x/IC50)s]其中a＝最大范围，即1；s＝剂量-反应曲线的斜率；和IC50＝是凝固时间两倍的抑制剂的浓度。在PC中利用软件程序GraFit Version 3进行计算，设定公式等于0开始，规定终点＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
试验B采用产色、机器人试验测定凝血酶抑制作用凝血酶抑制剂效价用产色底物法，在Plato 3300机器人微量平板处理器(Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，瑞士)中，使用96孔半体积微量滴定平板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)测定。将试验底物在DMSO(72μL)，0.1-1mmol/L中的储备液连续1∶3(24+48μL)用DMSO稀释得到10个不同浓度，它们作为样本在试验中分析。2μL的试验样本用124μL分析缓冲液稀释，加入12μL在分析缓冲液中的产色底物溶液(S-2366，Chromogenix，Mlndal，瑞典)并且最后加入12μL在分析缓冲液中的α-凝血酶溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)，并且混和样本。最终的分析浓度是试验物质0.00068-133μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/mL。在37℃下培养40分钟的线性吸光度增量用于计算试验样本的抑制百分率，与无抑制剂的空白品比较。从对数浓度相对于％抑制曲线计算出IC50-自动值，该值对应于产生50％凝血酶活性抑制率时的抑制剂浓度。
试验C人凝血酶的抑制常数Ki的测定Ki-测定采用产色底物法，在37℃下在Cobas Bio离心分析仪上进行(Roche，Basel，Switzerland)。在三个不同底物浓度下测定不同浓度试验化合物存在下培养人α-凝血酶后的残余酶活性，并且根据405nm下吸光度的变化进行测定。
试验化合物溶液(100μL，一般在含有BSA 10g/L的缓冲液或盐水中)与200μL的人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的分析缓冲液中(0.05mol/L Tris-Cl pH 7.4，用NaCl调整离子强度为0.15)混和，和作为样本在Cobas Bio.中分析。将60μL样本与20μL的水加入到320μL在分析缓冲液中的底物S-2238(Chromogenix AB，Mlndal，瑞典)，和监测吸光度的变化(ΔA/min)。S-2238的最终浓度为16，24和50μmol/L并且凝血酶是0.125NIH U/mL。
稳态反应率用于构建Dixon曲线，即抑制剂浓度相对于1/(ΔA/min)的图。为了可逆，竞争性抑制剂，不同底物浓度的数据点一般构成直线，该直线截距为x＝-Ki。
试验D活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)的测定在合并的正常人含柠檬酸血浆与Stago生产的试剂PTTAutomated 5中测定APTT。将抑制剂加入到血浆(10μL抑制剂溶液至90μL血浆)并且用APTT试剂培养3分钟，随后加入100uL的氯化钙溶液(0.025M)并利用凝集分析仪KC10(Amelung)按照试剂制造商的说明测定APTT。
凝固时间表示为绝对值(秒)和无抑制剂的APTT(APTTo)与有抑制剂的APTT(APTTi)的比例。后述的比例(范围1-0)相对于抑制剂的浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线y＝a/[1+(x/IC50)s]其中a＝最大范围，即1；s＝剂量-反应曲线的斜率；和IC50＝是凝固时间两倍的抑制剂的浓度。在PC中利用软件程序GraFit Version 3进行计算，设定公式等于0开始，规定终点＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。IC50APTT定义为使活化部分促凝血酶原激酶时间成倍时人血浆中抑制剂的浓度。
试验E大鼠中的血浆清除率和口服生物利用度的测定在雌性Sprague Dawley大鼠中评估大鼠血浆清除率和口服生物利用度。将化合物溶解在水中或另一适当载体中。为了测定血浆清除率，将所述的化合物以1-4mol/kg的剂量皮下(sc)或静脉内(iv)快速浓注给药。给药后以至多24小时的频率间隔收集血液样本。为了评估生物利用度，所述的化合物经口服以10μmol/kg通过饲管给药并且给药后至多24小时频繁收集血样。将血液收集到肝素化管内并且在30分钟内离心，为了分离出血细胞中的血浆。将血浆转移到带有螺旋盖的塑料瓶内并在-20℃下储存直至分析。分析之前，将血浆融化并将50μL血浆样本用150μL的冷乙腈沉淀。样本在4000rpm下离心20分钟。将75μL的上清液用75μL的0.2％甲酸稀释。取10μL体积的所得溶液用LC-MS/MS分析并用标准曲线测定凝血酶抑制剂的浓度。所有药动学计算是用计算机程序WinNonlinTMProfessional(Pharsight Corporation，California，USA)或等同的程序计算。血浆浓度-时间分布下的面积(AUC)用log/线性梯形规则(trapezoidal rule)评估并且外推至无限时间。化合物的血浆清除率(CL)随后根据下式测定CL＝剂量(iv/sc)/AUC(iv/sc)。
口服生物利用度计算为F＝CL×AUC(po)/剂量(po)。
血浆清除率以mL/min/kg计并且口服生物利用度表示为百分率(％)。
试验F体外稳定性的测定由Sprague-Dawley大鼠和人肝脏样本按照国内SOPs制备肝脏微粒体。所述的化合物在37℃以在0.1mol/L磷酸钾缓冲液pH 7.4中0.5mg/mL的总微粒体蛋白浓度、在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下培养。化合物的初始浓度为1.0umol/L。在开始培养后5个时间点0、7、15、20和30分钟采集样本。所收集样本中的酶活性立刻通过加入等体积的含0.8％甲酸的乙腈来终止。各收集样本中残留的化合物的浓度通过LC-MS/MS测定。凝血酶抑制剂的消除率常数(k)计算为ln[凝血酶抑制剂]相对于培养时间(分钟)的曲线的斜率。随后用消除率常数计算凝血酶抑制剂的半衰期(T1/2)，其随后用于计算肝脏微粒体中凝血酶抑制剂的内在清除率，其为 试验G静脉血栓形成模型血栓形成刺激是血管损伤和血流停滞。麻醉大鼠并且打开腹部。用勒除器在静脉和套管四周得到一个腔静脉上的部分闭合，从尾部到左肾静脉，随后除去该器械。将用FeCl3湿透的滤纸置于腔静脉远端部分的外表面上。将腹腔填满盐水并且封闭。在试验结束时处死大鼠，除去腔静脉，收获血栓并且测定其重量。
通用试验详述当提及Prep-HPLC时，使用Waters Fraction Lynx Purification系统和ACE C85μm 21×100mm柱或Gilson HPLC系统和kromasil C810μm 21.2×250mm柱。Waters系统使用的流动相是在100mM乙酸铵缓冲液中从5％乙腈开始至100％的梯度液。Gilson系统所用的梯度液是在100mM乙酸铵缓冲液中从0％乙腈开始至95％的梯度液。流速为25mL/分钟。对于Waters系统，采用MS引发的馏分收集。对于GilsonHPLC系统，采用UV引发的馏分收集。
质谱记录在Micromass ZQ单一四极上或Micromass quattro micro上，两者均配备有气动辅助电喷(electrospay)界面(LC-MS)。
试剂下列试剂用于下面的制备和实施例中。除非另外说明，这些试剂分别可商购。
目录1(a)苯基甲磺酰氯(b)苯磺酰氯(c)4-甲氧基苯磺酰氯
(d)2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(e)3，4-二氯苯磺酰氯(f)3-甲氧基苯磺酰氯(g)2，5-二甲基苯磺酰氯(h)萘-1-磺酰氯(i)2，4-二甲氧基苯磺酰氯(j)(4-氯苯基)甲磺酰氯(k)4-乙基苯磺酰氯(l)2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯(m)2，5-二氯苯磺酰氯(n)2-氯-6-甲基苯磺酰氯(o)4-氯-2-氟苯磺酰氯目录2(a)苯基乙酸(b)邻-甲苯基乙酸(c)(2，5-二甲基苯基)乙酸(d)(5-氟-2-甲基苯基)乙酸(e)(3-三氟甲基苯基)乙酸(f)(5-氯-2-氟苯基)乙酸目录3(a)苯甲醛(b)3-甲氧基苯甲醛(c)3-吡啶甲醛(d)2-甲氧基烟碱醛(可按照J.Org.Chem.55，69(1990)获得)目录4(a)异丁醛(b)1-苯基-1H-吡唑-5-甲醛(carbaldehyde)，(c)2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醛，(d)4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛
(e)2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛(f)2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醛(g)1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(h)1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(i)3，5-二甲基-4-异唑甲醛(j)5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(k)1，3-二氢-2，1，3-苯并二唑-5-甲醛(l)2-吡嗪甲醛(m)环戊烷甲醛(n)5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛(o)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，(p)6-氯胡椒醛(q)1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(r)环己烷甲醛(s)4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并嗪-7-甲醛(t)4-氰基苯甲醛(u)2-苯氧基苯甲醛(v)1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，(w)5-甲基咪唑-4-甲醛(x)5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(y)2-吗啉-4-基-吡啶-3-甲醛(z)3，3-二甲基丁醛(aa)5-氯-2-噻吩甲醛(ab)2-氟-5-甲酰基苯基腈(ac)5-甲基-3-苯基-4-异唑甲醛(ad)3-(三氟甲氧基)苯甲醛(ae)5-氯-2-氟苯甲醛(af)2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(ag)2-氟-5-甲氧基苯甲醛(ah)2-吗啉并苯甲醛(ai)1，3-二甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-甲醛(aj)8-喹啉甲醛
(ak)5-(2-噻吩基)-3-异唑甲醛(al)2-苯基丙醛(am)双环并[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(an)3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲醛(ao)3-甲基-5-苯基-4-异唑甲醛(ap)1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲醛目录5(a)[(4-氨基甲基苯基)亚氨基甲基]氨基甲酸苄酯(可按照WO 94/29336所述获得)(b)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述获得)(c)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制备例3获得)(d)(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 00/66557所述获得)(e)C-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基胺(可按照WO 00/075134所述获得)(f)(5-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述获得)(g)(2-氨基甲基-4-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/050056所述获得)(h)[N，N′-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(可按照WO99/55355所述获得)(i)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述获得)(j)[5-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(可按照WO97/01338所述获得)(k)[2-(1H-四唑-1-基)苄基]胺(可按照WO 02/064211所述获得)(l)5-(氨基甲基)-3，6-二甲基吡啶-2-胺(可按照WO 99/11267所述获得)(m)[2-(氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/057225所述获得)(n)[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]胺(可按照WO 02/064559所述获得)(o)2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺(可按照WO97/30708所述获得)(p){2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，34773(2003)所述获得)(q)[2-(氨基甲基)-4-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制备例6获得)(r)[2-(氨基甲基)-4-甲氧基苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制备例7获得)(s)[2-(氨基甲基)-4-甲基苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制备例8获得)(t)[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制备例9获得)。
制备制备例1(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯(a)2-甲氯基-4-甲基-吡啶-3-甲醛该小标题化合物是由2-甲氧基吡啶按照J Org.Chem.55，69(1990)和Tetrahedron Lett.29，773(1988)中所述的方法制备。
(b)(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)甲醇0℃下将硼氢化钠(540mg，14.2mmol)加入到2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲醛(1.8g，12.9mmol；参见上述步骤(a))在THF和甲醇(30mL，1∶1)中的混合物内。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(10mL)并且水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。残余物用快速色谱纯化(SiO2，40％在己烷中的乙酸乙酯)得到该小标题化合物(1.68g，85％)，其为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.68(br s，1H)，3.72(s，3H)，4.49(s，2H)，6.53(d，1H)，7.72(d，1H)(c)3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶将三苯基膦(2.35g，13.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.46g，13.2mmol)加入到(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-甲醇(1.35g，8.81mmol；参见上述步骤(b))在DCM(40mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水(20mL)，分离层和水层用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，10％在己烷中的乙酸乙酯)得到该小标题化合物(1.43g，75％)，其为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，4.00(s，3H)，4.58(s，2H)，6.74(d，1H)，7.98(d，1H)(d)(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙腈将氰化钾(633mg，9.70mmol)加入到3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(1.40g，6.48mmol；参见上述步骤(c))在甲醇(40mL)中的溶液内并且将该溶液在室温下搅拌12小时。减压下蒸发溶剂和残余物在NaHCO3(饱和，10mL)的溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，25％在己烷中的乙酸乙酯)得到该小标题化合物(0.95g，90％)，其为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.65(s，2H)，3.96(s，3H)，6.73(d，1H)，7.99(d，1H)(e)(4-甲基-2-氧代-12-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯将(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙腈(825mg，5.09mmol；参见上述步骤(d))溶解在HBr(37％，10mL)中并且将该溶液在100℃下加热5小时并且在室温下进一步搅拌24小时。减压下蒸发溶剂和所得羧酸直接用于下步。
将HCl(conc.，3mL)加入到粗酸(9.13g，50mmol)在甲醇(120mL)中的溶液内并且将反应混合物在室温下搅拌10小时。然后将反应混合物通过蒸发在减压下浓缩并且将残余物溶解在DCM中并且用NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发溶剂得到该小标题化合物(8.9g，97％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，3.56(s，2H)，3.60(s，3H)，6.07(d，1H)，7.15(d，1H)(f)(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯将碳酸铯(1.6g，11.6mmol)和邻-(二苯基氧膦基)-羟胺(1.54g，6.62mmol；参见Synthesis 592(1988)和Tetrahedron Lett.23，3835(1982))加入到(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯(0.60g，3.31mmol；参见上述步骤(e))在DMF(10mL)中的溶液内。该悬浮液在室温下搅拌18小时，过滤和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(3％在乙酸乙酯中的甲醇)得到标题化合物(380mg，60％)，其为黄色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.09(s，3H)，3.57(s，2H)，3.61(s，3H)，5.05(br d，2H)，5.96(d，1H)，7.37(d，1H)制备例2下列化合物(i)-(viii)是由制备例1的标题化合物通过下列通用方法A制备。
下列化合物(ix)-(xiv)由制备例1的标题化合物通过下列通用方法B制备。
除非另外说明，下列化合物(xv)-(xviii)由制备例1的标题化合物通过下列通用方法C制备。
通用方法A0℃下将特定磺酰氯(0.61mmol，1.2摩尔当量；参见上述目录1)和吡啶(125μL，120mg，1.53mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯(100mg，0.51mmol；参见上述制备例1)在DCM(4mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌12小时。减压下蒸发吡啶和溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，50-70％在己烷中的乙酸乙酯)得到下列(i)-(viii)的磺酰胺(62-92％)。
通用方法B步骤(i)0℃下将硼烷四氢呋喃复合物(1M溶液，1.5eq)加入到特定酸在THF(0.2M)中的搅拌溶液(1.0eq；参见上述目录2)中。1小时内使该溶液升至室温并且继续再搅拌1小时。0℃下小心加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥和减压下除去溶剂得到还原产物。无需进一步纯化就使用粗醇。
将该醇溶解在DCM(0.2M)中并将Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1.5eq)加入到该溶液内。搅拌所得悬浮液直至完全(0.5小时至过夜)。将己烷加入到该混合物中和将所得悬浮液经硅藻土)/硅胶垫过滤。该垫用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗涤。减压下除去溶剂得到相应醛，其用于下步骤(ii)，无需进一步纯化。
步骤(ii)将特定醛(0.50mmol；参见上述步骤(i))加入到在无水乙醇(1.5mL)中的(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯(76mg，0.39mmol；参见上述制备例1)内并将反应混合物加热回流12小时。使该混合物恢复至室温并加入NaBH3CN(49mg，0.77mmol)且继续搅拌4小时。加入HCl(10％)且在搅拌10分钟后，pH用NaHCO3(饱和)中和。该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。快速色谱处理后直接纯化(SiO2，45％在己烷中的乙酸乙酯)得到下列(ix)-(xiv)所列的还原胺化产物(45-69％)。
通用方法C将溶于甲醇(1.5mL)中的特定醛(0.52mmol；参见上述目录3)加入到甲醇(1.5mL)中的(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酸甲基酯(100mg，0.48mmol；参见上述制备例1)。加入氰基硼氢化钠(63mg，2.85mmol)和氯化锌(195mg，1.43mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另一部分的氰基硼氢化钠(90mg，1.43mmol)和乙酸(10滴)且继续再搅拌3小时。加入氢氧化钠(2M)并将该混合物用DCM(3×10mL)萃取。合并有机层经相分离器干燥和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)得到下列(xv)-(xviii)所列的产物。
(i)(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.67(5H，s)，4.35(2H，s)，6.15(1H，d)，7.28-7.44(6H，m)，9.26(1H，br)(ii)(1-苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.37(2H，s)，3.60(3H，s)，6.16(1H，d)，7.41-7.63(6H，m)，9.07(1H，b)(iii)[1-(4-甲氧基苯基甲磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(3H，s)，3.38(2H，s)，3.59(3H，s)，3.87(3H，s)，6.14(1H，d)，6.85(2H，d)，7.53(2H，d)，7.61(2H，d)，9.26(1H，br)(iv)[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(s，2H)，2.36(s，3H)，3.36(s，2H)，3.53(s，3H)，4.01(s，3H)，6.03(d，1H)，6.69(d，1H)，6.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.58(d，1H)，9.30(s，1H)(v)[1-(3，4-二氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.44(s，2H)，3.63(s，3H)，6.20(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，9.41(s，1H)(vi)[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.37(s，2H)，3.59(s，3H)，3.75(s，3H)，6.15(d，1H)，7.07-7.09(m，2H)，7.21(d，1H)，7.31(t，1H)，7.63(d，1H)(vii)[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.59(s，3H)，3.36(s，2H)，3.57(s，3H)，6.08(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(s，1H)，7.52(d，1H)(viii)[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，3.16(s，2H)，3.53(s，3H)，6.11(d，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.54(t，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(d，1H)，8.50(d，1H)，9.31(br s，1H)(ix)(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(s，3H)，2.85(t，2H)，3.28(q，2H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，6.03(d，1H)，6.12(t，1H)，7.19-7.36(m，5H)(x)[4-甲基-2-氧代-1-(2-邻甲苯基-乙基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.85(t，2H)，3.22(t，2H)，3.67(s，2H)，3.69(s，3H)，6.05(d，1H)，7.12-7.18(m，4H)，7.37(d，1H)(xi){1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.82(t，2H)，3.22(t，2H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，6.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.97(s，1H)，7.02(d，1H)，7.39(d，1H)(xii){1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)b 2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.81(t，2H)，3.22(t，2H)，3.66(s，2H)，3.69(s，3H)，6.05(d，1H)，6.50(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.88(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.35(d，1H)(xiii){4-甲基-2-氧代-1-[2-(3，4-三氟甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.92(t，2H)，3.30(t，2H)，3.66(s，2H)，3.69(s，3H)，6.04(d，1H)，7.33(d，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)(xiv){1-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.84(t，2H)，3.25(t，2H)，3.66(s，2H)，3.70(s，2H)，6.04(d，1H)，6.95(t，1H)，7.15(dq，1H)，7.21(dd，1H)，7.32(d，1H)(xv)[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-乙酸甲酯收率＝42％。
1H NMR(500MHz)δ2.19(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74(s，3H)，4.14(s，2H)，5.94(d，1H)，7.18(d，1H)，7.30-7.41(m，5H)(xvi){1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.69(s，2H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.08(d，2H)，5.92(d，1H)，6.29(t，1H)，6.84(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.94(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(t，1H)MS m/z 317(M+H)+(xvii){4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯将3-吡啶甲醛(10.6mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.2mmol；参见上述制备例1)在甲醇(40mL)和乙酸(10mL)中的溶液内并且将所得溶液在室温下搅拌。22小时后，浓缩该溶液且通过共浓缩残余物和甲苯、己烷和甲醇除去乙酸。将氰基硼氢化钠(6mmol)加入到在甲醇(40mL)和乙酸(10mL)中的残余物内并且所得溶液在室温下搅拌过夜，随后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥，过滤和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，0-10％在含0.2％乙酸和0.1％TEA的DCM中的甲醇)得到所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52-8.58(m，2H)，7.70(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.12(d，1H)，6.25(t，1H)，5.93(d，1H)，4.14(d，2H)，3.70(s，3H)，3.67(s，2H)，2.16(s，2H)。
(xviii)(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯将2-甲氧基烟碱醛(3.6mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.4mmol；参见上述制备例1)在甲醇(40ml)和乙酸(10mL)的溶液内并且所得溶液在室温下搅拌。4.5小时后加入氰基硼氢化钠(7.4mmol)，所得溶液在室温下搅拌3小时，随后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释且用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，DCM甲醇，90025)得到所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.50(d，1H)，7.23(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.50(t，1H)，5.99(d，1H)，4.14(d，2H)，3.98(s，3H)，3.72(s，2H)，3.68(s，2H)，2.19(s，3H)。
制备例3(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(a)(4-叠氮甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯将(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，0.010mol；可按照WO 00/66557所述获得)和叠氮化钠(1.36g，0.0209mol)在水(20mL)和DMF(40mL)中的混合物搅拌过夜。该反应混合物倾入水(300mL)且用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且减压下蒸发溶剂。将粗产物结晶(2.6g，100％)且无需进一步纯化就可使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(bs，1H)，8.36(d，1H)，7.99(bs，1H)，6.91(m，1H)，4.37(bs，2H)，1.54(s，9H)。
(b)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯搅拌下将硼氢化钠(0.92g，24mmol)在水(25mL)中的溶液加入到Pd/C(10％，50mg)在水中的浆液内。接着，在冰冷却下快速滴加在THF(75mL)中的(4-叠氮基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，6.1mmol；参见上述步骤(a))。室温下搅拌该反应4小时。缓慢加入硫酸氢钠的水溶液得到酸性pH。该反应混合物经硅藻土垫抽滤，该垫进一步用水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯洗涤，加入NaOH(水溶液)达到碱性且用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且减压下蒸发溶剂。结晶粗产物(1.1g，85％)且无需进一步纯化就可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(m，1H)，8.25(m，1H)，7.94(m，1H)，6.88(m，1H)，3.83(bs，2H)，1.50(s，9H)。
制备例4下列(i)-(xlii)的混合物由制备例1的标题化合物通过下面的通用方法制备。
将特定醛(2.0mmol，2mol当量；参见上述目录4)溶解在甲醇/THF(5mL，2∶1)。搅拌下，向所得溶液内加入(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(196mg，1.0mmol；参见上述制备例1)在甲醇/THF(5mL，2∶1)中的溶液。加入乙酸(1mL)，并且在室温下搅拌5-20小时后发生亚胺形成。加入氰基硼氢化钠(377-628mg，3-5mmol，3-5mol当量)并且将该反应混合物室温下搅拌18小时(或直至观察到亚胺转化完全)。减压下蒸发溶剂并且将粗产物混合物溶解在DCM中，并用NaHCO3(饱和)利用相分离器萃取。尤其是极性产物随后用乙酸乙酯(4×10mL)萃取，如果需要。有机相经硅胶塞(1g)用DCM/MeOH混合物(1∶0-3∶1)洗脱。另外，产物通过Biotage HorizonFlash用纯化，用MeOH/DCM/Et3N(2∶98∶0.1)洗脱。蒸发有关馏分得到粗产物(烷基化酯)，其无需进一步纯化即可用下步。
(i)[1-(异丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-乙酸甲酯(ii)(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(iii)[1-({[2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲酯(iv)(1-{[(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(v)(1-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(vi)(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(vii)(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(viii)[4-甲基-2-氧代-1-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲酯(ix)(1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(x)(1-{[(4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xi){1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯
(xii){4-甲基-2-氧代-1-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xiii){1-[(环戊基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xiv)(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酸甲酯(xv)(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xvi)(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xvii)(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xviii){1-[(环己基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xix)(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xx){1-[(4-氰基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxi){4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxii)(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxiii)(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxiv)(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxv)(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxvi){1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxvii)(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxviii){1-[(3-氰基-4-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxix)(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxx)(4-甲基-2-氧代-1-{[(3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxi){1-[(5-氯-2-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxii)(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxiii){1-[(2-氟-5-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxiv){4-甲基-1-[(2-吗啉-4-基苄基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxv)(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxvi){4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxvii)[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)异唑基-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲酯(xxxviii){4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxix){1-[(双环并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(xl)[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酸甲酯(xli)(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(xlii)(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯制备例5{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯(a)三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯该小标题化合物按照J.Med.Chem.46，461(2003))所述的方法制备(b){1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酸甲酯将三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯(2.0mmol；参见上述步骤(a))和(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲基酯(2.09mmol；参见上述制备例1)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液在50℃下搅拌3天，之后浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H)，7.82(dt，1H)，7.69(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.29(d，1H)，6.27(t，1H)，5.98(d，1H)，3.85-3.93(m，2H)，3.68(s，3H)，3.63(s，2H)，2.15(s，3H)制备例6[2-(氨基甲基)-4-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯(a)2-溴-5-氟苯甲酸甲酯将2-溴-5-氟苯甲酸(3.0g，13.7mmol)在甲醇(4mL)中的溶液内加入HCl-饱和甲醇(70mL)。将反应混合物搅拌24小时且随后浓缩。通过共蒸发从甲醇中除去过量的HCl得到该小标题化合物(97％)，其用于下个步骤无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.09(dt，1H)，7.55(dd，1H)，7.65(dd，1H)(b)2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(3.0g，12.87mmol；参见上述步骤(a))溶解在干燥DMF(18mL)中。所得溶液通过吹入N2气体脱气5分钟。加入氰化亚铜(I)(2.3g，25.74mmol)并且将反应混合物再次脱气，之后回流90分钟。加入NaCN(水溶液，10％)并且该混合物用DCM萃取。DCM相经相分离器干燥并且真空除去溶剂。将粗产物溶解在甲苯中并用水洗涤1次。有机相干燥用MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂得到粗小标题化合物(77％)，其用于下个步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.04(s，3H)，7.38(dt，1H)，7.82-7.87(m，2H)
(c)[2-(氨基甲基)-5-氟苯基]甲醇使氢化锂铝(1.12g，29.5mmol)分散在干燥THF(10mL)中并用冰浴冷却所得混合物。将2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(1.76g，9.85mmo1；参见上述步骤(b))溶解在THF(10+5mL)中并加入到还原剂中。将反应混合物搅拌10分钟，随后撤去冰浴。1小时后，该反应用水(2mL)、NaOH(2M，4mL)和再次用水(2mL)终止，之后将所得混合物搅拌10分钟。该混合物用乙醚(50mL)稀释和过滤。有机相用MgSO4干燥和过滤。真空除去溶剂得到该小标题化合物(81％)，其无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.01(s，2H)，4.63(s，2H)，6.95(dt，1H)，7.11(dd，1H)，7.23(dd，1H)(d)[4-氟-2-(羟基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯将[2-(氨基甲基)-5-氟苯基]甲醇(1.24g，7.99mmol；参见上述步骤(c))溶解在DCM(20mL)中并加入溶于DCM(5mL)中的二碳酸二-叔丁酯(1.74g，7.99mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释且用水洗涤1次。该DCM相经相分离器干燥且真空除去溶剂。从甲苯共蒸发除去叔丁醇得到该小标题化合物(96％)，其无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.83(br s，1H)，4.35(d，2H)，4.74(s，2H)，5.06(br s，1H)，6.99(dt，1H)，7.11(dd，1H)，7.29-7.31(m，1H)(e)[2-(叠氮基甲基)-4-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯将[4-氟-2-(羟基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(1.96g，7.70mmol；参见上述步骤(d))溶解在干燥THF(25mL)中并且用冰浴冷却所得溶液。加入二苯基磷酰叠氮化物(2.75g，10.0mmol)和DBU(1.52g，10.0mmol)。惰性气氛下搅拌该混合物并且令冰浴升至室温过夜。反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤和用MgSO4干燥，过滤，随后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯10∶1)得到该小标题化合物(76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，4.34(d，2H)，4.45(s，2H)，4.83(brs，1H)，7.04(dt，1H)，7.08(dd，1H)，7.32-7.39(m，1H)(f)[2-(氨基甲基)-4-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯将在甲醇(15mL)中的TEA(1.76g，17.55mmol)加入到[2-(叠氮基甲基)-4-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯(1.64g，5.85mmol；参见上述步骤(e))中并且向该混合物吹入N2气。加入溶于甲醇(15mL)中的1，3-丙二硫醇(1.90g，17.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。过滤出形成的白色沉淀，用甲醇洗涤。收集滤液且真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，2.5％在DCM+1％TEA中的甲醇)得到标题化合物(82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.94(s，2H)，4.33(d，2H)，5.80(brs，1H)，6.94(dt，1H)，7.06(dd，1H)，7.32(dd，1H)制备例7[2-(氨基甲基)-4-甲氧基苄基]氨基甲酸叔丁酯本标题化合物通过类似于制备例6步骤(b)-(f)的方法，利用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯代替步骤(b)中的2-溴-5-氟苯甲酸甲酯并且对于步骤(b)、(c)和(d)的反应时间分别为2小时、2小时和1小时来制成。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.83(s，3H)，4.04(d，2H)，4-.27(d，2H)5.76(br s，1H)，6.83(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.24(d，1H)制备例8[2-(氨基甲基)-4-甲基苄基]氨基甲酸叔丁酯本标题化合物通过类似于制备例6所述的方法来制备，但采用2-氯-5-甲基苯甲酸代替步骤(a)的2-溴-5-氟苯甲酸，并且方法进行下列改变(I)在步骤(b)中，该混合物开始回流18小时，随后加入附加部分的CuCN(1当量)，并且将反应混合物进一步回流16小时；(II)在步骤(e)中，甲苯∶乙酸乙酯(15∶1)用于层析；并且(III)在步骤(f)中，没有形成沉淀，浓缩反应混合物后直接进行纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，3.92(s，2H)，435(d，2H)，5.98(br s，1H)，7.08(d，1H)，7.13(s，1H)，7.24(d，1H)制备例9[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯本标题化合物通过类似于制备例6所述的方法来制备，使用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸代替步骤(a)的2-溴-5-氟苯甲酸，并且对该方法进行下列改变
(I)在步骤(b)中，反应混合物回流3天并且通过色谱纯化，使用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)；(II)在步骤(e)中，粗产物无需纯化即可用于步骤(f)；和(III)在步骤(f)中，将反应混合物搅拌24小时。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.48(s，9H)，3.98(s，2H)，4.36(s，2H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.72(s，1H)实施例实施例1除非另外说明，下列化合物(i)-(xxxvi)是由制备例2的相应混合物通过下列通用方法制成。
将氢氧化钠(29mg，0.71mmol)加入到特定酯(0.24mmol；参见上述制备例2)在THF∶水∶甲醇(3mL，2∶2∶1)中的溶液内并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。该混合物酸化(HCl，1M)直至pH～2并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。残余物(羧酸)即可使用，无需进一步纯化。
0℃下将DIPEA(125μL，0.71mmol)和特定胺(0.31mmol；参见上述目录5)加入到粗羧酸(参见上文)在DMF(4mL)中的溶液内。30分钟后，加入EDC(69mg，0.36mmol)和HOBt(49mg，0.36mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌2天。减压下除去DMF。加入NaHCO3(饱和，2mL)并且水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化(SiO2，5％在乙酸乙酯中的甲醇)得到下面(i)-(xv)所列的酰胺，其为油状物。这些酰胺两步的收率为68-84％。
(i)[氨基-(4-{[2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基氨基-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基氨基]甲基}苯基)亚甲基]氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(3H，s)，3.35(2H，s)，4.39(2H，s)，4.43(2H，s)，5.18(2H，s)，6.17(1H，d)，7.26-7.55(13H，m)，7.69(2H，d)(ii)[氨基-(4-{[2-(1-苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰基氨基]甲基}苯基)亚甲基]氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.29(s，2H)，4.25(s，2H)，5.21(s，2H)，6.11(d，1H)，6.91-7.70(m，18H)，10.05(br s，1H)(iii){氨基-[4-({2-[1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(3H，s)，3.36(2H，s)，3.72(3H，s)，4.32(2H，s)，5.18(2H，s)，6.17(1H，d)，6.91(2H，d)，7.26-7.54(9H，m)，7.61(2H，d)，7.69(2H，d)(iv){氨基-[4-({2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.33(s，3H)，3.38(s，2H)，3.92(s，3H)，4.32(s，2H)，5.19(s，2H)，6.20(d，1H)，6.73(d，1H)，6.97(s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，7.41(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.80(d，2H)(v){氨基-[4-({2-[1-(3，4-二氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.38(s，2H)，4.34(s，2H)，5.19(s，2H)，6.21(d，1H)，7.29-7.36(m，5H)，7.41-7.46(m，3H)，7.55(s，2H)，7.78(d，1H)，7.83(s，1H)(vi){氨基-[4-({2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.30(s，3H)，3.30(s，2H)，3.70(s，3H)，4.25(d，1H)，5.20(s，2H)，6.17(d，1H)，6.89(br s，1H)，7.04(d，1H)，7.13-7.37(m，7H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.71(d，2H)(vii){氨基-[4-({2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.35(s，2H)，4.27(d，2H)，5.20(s，2H)，6.12(d，1H)，6.91(br s，1H)，7.11-7.49(m，llH)，7.77(d，2H)
(viii){氨基-[4-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.15(s，2H)，4.11(s，2H)，5.17(s，2H)，5.99(d，1H)，7.00(d，4H)，7.26-7.51(m，8H)，7.60(d，2H)，7.83(d，1H)，7.99(d，2H)，8.56(br d，1H)(ix)[4-氯-2-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯按照上述通用方法C水解特定的酯(0.47mmol)，除了溶剂的体积是5mL并且反应时间为5.5小时之外。将所得粗羧酸(0.06mmol)溶解在DCM(1mL)和TEA(2eq.)中并且加入特定的胺(1当量；参见目录5)。该混合物冷却至0℃并且加入PyBOP(1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且随后升至室温并且进一步搅拌过夜。加入其他部分的TEA(2当量)、胺(0.4当量)和PyBOP(0.3当量)并且该反应搅拌4小时。减压下除去溶剂和残余物通过色谱纯化(SiO2，5％在DCM中的甲醇)得到产物(89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.29(s，3H)，3.12(s，2H)，4.14(brs，2H)，4.21(br s，2H)，6.14(d，1H)，6.74(t，1H)，7.21(bs，2H)，7.45(t，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.08(d，1H)，8.11(d，1H)，8.62(br s，1H)(x)[氨基-(4-{[2-(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基氨基]甲基}苯基)亚甲基]氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，3.20(q，2H，J＝7.5Hz)，3.58(s，2H)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，5.20(s，2H)，6.09-6.13(m，2H)，7.03-7.78，(m，15H)，9.50(br s，1H)(xi){氨基-[4-({2-[4-甲基-2-氧代-1-(2-邻-甲苯基乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.32(s，3H)，2.79(t，2H)，3.14(q，2H)，3.58(s，2H)，4.35(d，2H)，5.20(s，2H)，6.12(d，1H)，7.06-7.13(m，4H)，7.15(d，2H)，7.28-7.37(m，4H)，7.43(d，2H)，7.66(d，3H)
(xii)(氨基-{4-[(2-{1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基氨基)甲基]苯基}亚甲基)氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，2.76(t，2H)，3.14(q，2H)，3.58(s，2H)，4.35(d，2H)，5.19(s，2H)，6.11(d，1H)，6.18(s，1H)，6.91(d，2H)，7.00(d，1H)，7.14(d，2H)，7.26-7.36(m，5H)，7.43(d，2H)，7.67(d，3H)，9.27(br s，1H)(xiii){5-[(2-{1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(t，2H)，3.12-3.14(m，2H)，3.56(s，2H)，4.28(d，1H)，6.12(d，2H)，6.79(s，1H)，6.83(d，1H)，7.05(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.55(s，1H)，7.83(d，1H)，8.1(d，1H)，8.76(s，1H)(xiv){5-[(2-{4-甲基-2-氧代-1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.35(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，3.56(s，2H)，4.31(d，2H)，6.12(d，2H)，7.31(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.88(d，1H)，8.09(s，1H)，8.26(s，1H)(xv)2-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-N-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基甲基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.32(s，3H)，2.81(t，2H)，3.25(t，2H)，3.65(s，2H)，4.55(s，2H)，6.08(d，1H)，6.17(br s，1H)，6.93，6.99(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.31(d，1H)，7.82(br s，1H)，8.1(br s，1H)(xvi){2-[({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-4-氯苄基}氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应酯用氢氧化钠按照上述通用方法水解。酰胺偶联随后按照上述实施例(ix)所述方法进行，除了不加入过量试剂之外。粗残余物用快速色谱和制备HPLC纯化得到所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，3.61(s，2H)，4.08(d，2H)，4.27-4.32(m，2H)，4.39(d，2H)，5.34(br s，1H)，6.03(d，1H)，6.38(brs，1H)，7.13-7.20(m，3H)，7.24-7.37(m，6H)，7.61(br s，1H)MS m/z525.2(M+H)+(xvii)((E)-{[2-({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)乙氧基]氨基}亚甲基)-二氨基甲酸二叔丁酯该化合物按照上述实施例(xvi)所述的方法制备，除了不需要制备HPLC，得到足够纯净形式的所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(s，18H)，2.32(s，3H)，3.53(q，2H)，3.61(s，2H)4.10(t，2H)，4.12(d，2H)，5.99(d，1H)，6.43(t，1H)，7.15(d，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.67-7.72(m，1H)，8.02(s，1H)，9.09(s，1H)MS m/z573.6(M+H)+(xviii){5-[({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应酯按照上述通用方法水解，除了将反应混合物搅拌过夜之外。酰胺偶联按照上述实施例(ix)所述的方法进行，但不加入过量的试剂并且使用TBME∶甲醇(97∶3)作为色谱的洗脱剂之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.59(s，2H)，4.01(d，2H)，4.31(d，2H)，6.01(d，1H)，6.27(t，1H)，7.07(br s，1H)，7.16(d，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.40(d，1H)，7.44(t，1H)，7.63(d，1H)(xix)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯制备例2相应的酯按照上述通用方法水解，除了将反应混合物搅拌过夜之外。酰胺偶联反应按照上述实施例(ix)所述方法进行，除了在附加加料步骤中只加入胺(0.1当量)之外，并且反应混合物搅拌4小时。粗产物通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，2.85(t，2H)，3.24(q，2H)，3.59(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.37(d，2H)，5.28(br s，1H)，6.12-6.20(m，2H)，7.10(s，1H)，7.14(d，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.36(d，1H)，7.60(br s，1H)MSm/z 539(M+H)+(xx)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应酯按照上述通用方法水解，除了将反应混合物搅拌过夜之外。酰胺偶联反应按照上述实施例(ix)所述方法进行，除了在附加加料步骤中只加入胺(0.1当量)之外，和反应混合物搅拌3小时。粗产物通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.84(t，2H)，3.21(q，2H)，3.58(s，2H)，4.30(d，2H)，6.10(t，1H)，6.13(d，1H)，7.14(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.29-7.40(m，4H)，7.44(t，1H)，7.63(d，1H)MS m/z 507(M+H)+(xxi)(4-氯-2-{[({1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应化合物按照上述通用方法水解。酰胺偶联反应按照上述实施例(ix)所述方法进行，除了使用1.3当量的特定胺并且不加入附加试剂之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.33，(s，3H)，3.60(s，2H)，3.80(s，3H)，4.05(d，2H)，4.28(d，2H)，4.38(d，2H)，5.40(br s，1H)，6.03(d，1H)，6.39(br s，1H)，6.84-6.88(m，3H)，7.26-7.24(m，5H)，7.61(br s，1H)MS m/z557(M+H)+(xxii)(5-{[({1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应酯按照上述通用方法水解。酰胺偶联反应按照上述通用方法所述进行，除了用TEA代替DIPEA并且用HOAt代替HOBt之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.33，(s，3H)，2.34(s，3H)，3.40(s，2H)，3.80(s，3H)，4.00(d，2H)，4.30(d，2H)，6.02(d，1H)，6.36(t，1H)，6.83-6.87(m，3H)，7.20(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(t，1H)，7.63(d，1H)MS m/z 522(M+H)+(xxiii)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯制备例2的相应酯用氢氧化锂(1M aq.，1.5当量)在THF∶MeOH(1∶1)中水解并且粗羧酸酯与特定胺(参见目录5)按照上述通用方法所述的过程偶联，除了用TEA代替DIPEA并且用HOAt代替HOBt之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，8.53(s，1H)，7.64(d，1H)，7.52(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.12-7.21(m，3H)，6.35(br s，1H)，6.04(d，1H)，5.35(br s，1H)，4.40(d，2H)，4.29(d，2H)，4.12(d，2H)，3.59(d，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)MS m/z 528(M+H)+(xxiv)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.8.52-8.60(m，2H)，7.58-7.68(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.16(d，1H)，6.26-6.34(m，1H)，6.04(d，1H)，4.32(d，2H)，4.05(d，2H)，3.59(s，2H)，2.36(s，6H)，1.50(s，9H)MS m/z493(M+H)+(xxv)[5-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.24(d，1H)，7.19(bs，1H)，6.81(dd，1H)，6.57(t，1H)，6.08(d，1H)，4.29(d，2H)，4.06(d，2H)，3.94(s，3H)，3.57(s，2H)，2.34-2.37(m，6H)，1.50(s，9H)MS m/z 523(M+H)+(xxvi)[4-氯-2-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(dd，1H)，7.57(bs，1H)，7.38(d，1H)，7.10-7.26(m，4H)，6.80(dd，1H)，6.63(bs，1H)，6.08(d，1H)，5.38(bs，1H)，4.36(d，2H)，4.28(bd，2H)，4.10d，2H)，3.93(s，3H)，3.57(s，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)。
(xxvii)2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。粗化合物随后通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.54(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.23(s，2H)，4.16(s，2H)，3.90(s，3H)，3.49(s，2H)，2.21(s，3H)MS m/z461(M+H)+(xxviii){5-[({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxii)所述的方法制备。粗化合物随后通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.29(s，3H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，3.54(s，2H)，3.94(d，2H)，4.34(d，2H)，5.99(d，1H)，6.19(t，1H)，7.04(br s，1H)，7.14(d，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.56(s，1H)MS m/z 506(M+H)+(xxix)2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-N[2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺按照上述实施例1(xxii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.53(s，2H)，4.10(d，2H)，4.20(d，2H)，6.01(d，1H)，6.36(t，1H)，7.19(d，1H)，7.27-7.35(m，6H)，7.43(m，1H)，7.50-7.63(m，3H)，8.96(s，1H)MS m/z 430(M+H)+(xxx)N-[(6-氨基-2，5-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺制备例2的相应酯按照上述通用方法水解。酰胺偶联反应随后按照上述通用方法所述制备，除了使用1.5当量的特定胺(参见目录5)并且用TEA代替DIPEA和用HOAt代替HOBt。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(s，2H)，4.24(d，2H)，6.15(d，1H)，6.83-6.91(m，3H)，7.22(t，2H)，7.34(d，1H)MS m/z 436(M+H)+(xxxi)(4-甲氧基-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基---甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)-氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，3.59(s，2H)，3.71(s，3H)，4.02(d，2H)，4.24-4.29(m，2H)，4.40(d，2H)，5.29(br s，1H)，6.01(d，1H)，6.32(br s，1H)，6.73(d，1H)，6.77(br s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.63(d，1H)，8.52(s，1H)，8.56(d，1H)MS m/z 523(M+H)+(xxxii)[2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)b 1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，3.60(s，2H)，4.11(d，2H)，4.23-4.40(m，2H)，4.46(d，2H)，5.41(t，1H)，6.04(d，1H)，6.34(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.59(br s，1H)，7.64(d，1H)，8.52(s，1H)，8.56(d，1H)MS m/z 560(M+H)+(xxxiii)2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-N-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]乙酰胺按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.49(s，2H)，4.09(d，2H)，4.16(d，2H)，6.02(d，1H)，6.25(t，1H)，6.34(s，1H)，6.99(t，1H)，7.04(d，1H)，7.12-7。20(m，7H)，7.26-7.36(m，10H)，7.62(d，-1H)f 7.70(d，1H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.57(d，1H)MS m/z 645(M+H)+(xxxiv)(6-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(m，2H)，8.34(d，1H)，7.85(d，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.25(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.82(s，1H)，6.29(t，1H)，5.98(d，1H)，4.45(d，2H)，4.11(d，2H)，3.63(s，2H)，2.30(s，3H)，1.48(s，9H)(xxxv)(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-苄基)氨基甲酸叔丁酯按照上述实施例1(xxiii)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，7.84(t，1H)，7.70(d，1H)，7.52(bs，1H)，7.40(t，1H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.37(bs，1H)，6.08(d，1H)，5.36(bs，1H)，4.36(d，2H)，4.25(s，2H)，3.87(dt，2H)，3.55(s，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)(xxxvi)[4-氯-2-({[(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧代吡啶-2-基)-乙基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}-甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯向(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]-甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol；参见上述实施例1(xxxv))在DCE(1mL)中的溶液内加入mCPBA(0.29mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌3天。随后，mCPBA(0.29mmol)和4，4′-硫代二(2-叔丁基-5-甲基苯酚)(0.03mmol)与DCE(1mL)一起加入，将所得混合物加热至55℃保持4小时。反应混合物用DCM稀释并且用NaHCO3(aq.)和Na2SO3(aq.)洗涤。水层用DCM萃取并且将合并的有机层经相分离器干燥和浓缩。本标题化合物随后通过Prep-HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CDCI3)68.12(br s，1H)，7.71(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，6.33(bs，1H)，6.02(d，1H)，5.36(br s，1H)，4.39(d，2H)，4.20-4.31(m，4H)，3.56(s，2H)，2.32(s，3H)，1.45(s，9H)实施例2除非另外说明，下列化合物(i)-(xi)是由实施例1的相应化合物通过下述通用方法A制备。
下列化合物(xiii)和(xiv)是由实施例1的相应化合物通过下述通用方法B制备。
除非另外说明，化合物(xv)-(xliii)是由实施例1的相应化合物通过下述的通用方法C制备。
通用方法A将碳载钯(10％，5mg)和HCl(浓，2-3滴)加入到特定苄氧羰基保护的化合物(0.06-0.007mmol；参见上述实施例1)在甲醇(2mL)中的溶液内。常压室温下氢化该悬浮液30分钟。该悬浮液经硅藻土过滤，用甲醇(3×5mL)洗涤并且减压下除去溶剂。将残余物溶解在少量体积的甲醇中并且使脱保护产物由乙酸乙酯沉淀。收率接近定量。
通用方法B将HCl气吹入特定的Boc保护化合物(0.06mmol；参见上述实施例1)在甲醇(2mL)中的溶液内5分钟。将该溶液在室温下搅拌30分钟和减压下除去溶剂得到固体的产物。收率接近定量。
通用方法C将特定的Boc保护化合物(0.04mmol；参见上述实施例1)溶解在HCl饱和的乙酸乙酯(2mL)中并且室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂和过量的试剂得到所需产物。
(i)N-(4-氨基甲酰亚氨基(Carbamimidoyl)苄基)-2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲烷-磺酰基氨基-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺该化合物进一步通过制备HPLC纯化得到终产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，3.66(s，2H)，4.46(s，4H)，6.23(d，1H)，7.26-7.67(m，10H)，8.71(br s，1H)，9.13(br s，1H)MS m/z468.1(M+H)+(ii)2-(1-苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(s，3H)，3.39(s，2H)，4.35(s，2H)，6.17(d，1H)，7.26-7.66(m，9H)，8.70(br s，1H)，9.18(br s，1H)MS m/z454.4(M+H)+
(iii)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，3.31(s，2H)，3.72(s，3H)，4.32(s，2H)，6.17(d，1H)，6.85(d，2H)，7.26-7.51(m，3H)，7.61(d，2H)，7.81(d，2H)，8.69(br s，1H)，9.11(br s，1H)MSm/z 484.4(M+H)+(iv)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基-氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，2.37(s，3H)，3.41(s，2H)，3.95(s，3H)，4.38(s，2H)，6.22(d，1H)，6.76(d，1H)，7.00(s，1H)，7.46-7.53(m，4H)，7.74(d，1H)，8.75(br s，2H)，9.25(br s，2H)MS m/z 498.4(M+H)+(v)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[1-(3，4-二氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺该化合物进一步通过制备HPLC纯化得到终产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，3.41(s，2H)，4.43(s，2H)，6.23(d，1H)，7.37-7.93(m，9H)，8.73，(s，1H)，9.27(s，1H)MS m/z 522.0(M+H)+(vi)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，3.39(s，2H)，3.78(s，2H)，4.39(s，2H)，6.26(d，1H)，7.15(d，1H)，7.23(d，2H)，7.36(t，1H)，7.47(t，3H)，7.74(d，2H)，8.11(br s，1H)，8.76(br s，1H)MS m/z 482.0(M+H)+(vii)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰基-氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，2.61(s，3H)，3.38(s，2H)，4.39(s，2H)，6.18(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(t，2H)，7.47(d，3H)，7.74(d，1H)，8.72(br s，1H)，9.22(br s，1H)MS m/z 482.1(M+H)+(viii)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.17(s，3H)，3.18(s，2H)，4.32(s，2H)，6.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(t，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.70(d，2H)，7.97-8.01(m，1H)，8.07(d，1H)，8.17(d，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.71(br s，1H)，9.18(br s，1H)MS m/z 504.1(M+H)+(ix)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.28(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)，3.30-3.34(m，2H)，3.68(s，2H)，4.48(s，2H)，6.38(d，1H)，7.19-7.29(m，5H)，7.52(d，2H)，7.68(d，1H)，7.72(d，2H)，8.78(br s，1H)，9.24(br s，1H)MS m/z418.4(M+H)+(x)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-[4-甲基-2-氧代-1-(2-邻-甲苯基乙基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(s，2H)，2.27(s，2H)，2.81(br s，2H)，3.15(br s，2H)，3.63(s，3H)，4.46(s，3H)，6.30(br s，1H)，6.97-7.16(m，5H)，7.46-7.56(m，3H)，7.61(br s，1H)，7.68(d，2H)，8.71(br s，1H)，9.21(br s，1H)MS m/z 432.4(M+H)+(xi)N-(4-氨基甲酰亚氨基苄基)-2-{1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.78(t，2H)，3.18(t，2H)，3.64(s，2H)，4.44(s，2H)，6.27(d，1H)，6.89(d，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.44(d，2H)，7.58(d，2H)，7.66(d，2H)MS m/z 446.5(M+H)+(xii)N-(2-氨基甲基-5-氯苄基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺将Boc保护的特定酰胺(0.05mmol；参见上述实施例1)溶解在HCl/二烷(2mL，4M)并在室温下搅拌2小时。减压下蒸发溶剂和残余物通过色谱纯化(SiO2，10％在DCM+1％TEA中的甲醇)。将该化合物溶解在DCM中并且用水(2x)洗涤，经相分离器干燥和减压下蒸发溶剂得到产物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.15(s，3H)，3.23(s，2H)，4.20(s，2H)，4.33(s，2H)，5.98(d，1H)，6.88(d，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.43(d，1H)，7.48(t，1H)，7.59-7.65(m，2H)，8.00(d，2H)，8.13(d，1H)，8.73(d，1H)MS m/z525.2(M+H)+(xiii)N-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-{1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.88(s，2H)，3.37(s，2H)，3.65(s，2H)，4.26(s，2H)，6.52(d，1H)，6.78(s，1H)，6.89(d，1H)，6.97(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.78-7.88(m，4H)MS m/z 424.6(M+H)+(xiv)N-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-{4-甲基-2-氧代-1-[2-(2-三氟-甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，2.81-3.01(m，2H)，3.31(s，3H)，3.59(s，2H)，4.27(s，2H)，6.16-6.33(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.49-7.54(m，5H)，7.75-7.81(m 1H)，7.86-7.93(m，1H)MS m/z 460.5(M+H)+(xv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺盐酸盐1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，3.60(s，2H)，4.11(s，2H)，4.27(s，2H)，4.43(s，2H)，6.16(d，1H)，7.28-7.39(m，7H)，7.42(d，1H)，7.46-7.48(m，1H)MS m/z 425.2(M+H)+(xvi)N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧基)乙基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺盐酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌7小时之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.27(s，3H)，3.52(t，2H)，3.61(s，2H)，3.98(t，2H)，4.18(s，2H)，5.51(s，1H)，6.22(d，1H)，7.29-7.37(m，5H)，7.39(d，1H)MS m/z 373.1(M+H)+
(xvii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺盐酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌20小时。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，2.51(s，3H)，3.58(s，2H)，4.13(s，2H)，4.26(s，2H)，6.15(d，1H)，6.82(d，1H)，7.27-7.36(m，6H)，7.87(d，1H)MS m/z 392(M+H)+(xviii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌90分钟之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，2.86(t，2H)，3.32-3.34(m，2H)，3.61(s，2H)，4.25(s，2H)，4.42(s，2H)，6.34(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.63(d，1H)MS m/z439(M+H)+(xix)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌90分钟之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，2.51(s，3H)，2.86(t，2H)，3.31-3.34(m，2H)，3.60(s，2H)，4.27(s，2H)，6.34(d，1H)，6.81(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.26-7.31(m，2H)，7.63(d，1H)，7.86(d，1H)MS m/z 406(M+H)+(xx)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，3.51(s，2H)，3.68(s，3H)，4.00(s，2H)，4.17(s，2H)，4.33(s，-2H)，6.07(d，1H)，6.74-6.82(m，3H)，7.13(t，-1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.34(d，1H)，7.37(s，1H)MSm/z 457(M+H)+(xxi)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，2.52(s，3H)，3.60(s，2H)，3.77(s，3H)，4.11(s，2H)，4.27(s，2H)，6.17(d，1H)，6.80-6.92(m，4H)，7.23(t，1H)，7.37(d，1H)，7.87(s，1H)MS m/z 422(M+H)+(xxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌3天之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.82(d，1H)，8.66(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.38(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.43(s，4H)，4.28(s，2H)，3.58(s，2H)，2.20(s，3H)MS m/z 428(M+H)+(xxiii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌3天之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ.8.92(s，1H)，8.83(d，1H)，8.66(d，1H)，8.07(t，1H)，7.87(d，1H)，7.55(d，1H)，6.85(d，1H)，6.23(d，1H)，4.90(d，2H)，4.44(s，2H)，4.26(s，2H)，3.56(s，2H)，2.53(s，3H)，2.19(s，3H)MS m/z 393(M+H)+(xxiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺乙酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌3天之外。粗产物通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.30(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.38(s，2H)，4.13(s，2H)，4.08(s，2H)，3.87(s，3H)，3.53(s，2H)，2.20(s，3H)，1.89(s，3H)MS m/z458(M+H)+(xxv)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2-甲氧基-吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺乙酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌3天之外。粗产物通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.37-7.41(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.20(d，1H)，4.23(s，2H)，4.15(s，2H)，3.90(s，3H)，3.54(s，2H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H)MS m/z423(M+H)+(xxvi)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[5-(苄基氨基)-2-甲基-6-氧代环己-1，3-二烯-1-基]乙酰胺盐酸盐按照上述通用方法C制备，除了该反应在室温下搅拌过夜之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(s，3H)，3.54(br s，2H)，4.11(br s，2H)，4.32(s，2H)，6.14(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.27-7.36(m，6H)(xxxvii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲氧基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述实施例2(xxvi)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.61(s，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，2H)，4.18(s，2H)，4.42(s，2H)，6.15(d，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.25(d，1H)，7.36(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.52(s，1H)，8.47(s，2H)MSm/z 422(M+H)+(xxxviii)N-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述实施例2(xxvi)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，3.62(s，2H)，3.94(s，2H)，4.20(s，2H)，4.51(s，2H)，6.17(d，1H)，7.39(d，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.86(d，1H)，8.46-8.50(m，2H)MS m/z 460(M+H)+(xxxix)N-(1H-苯并咪唑-6-基甲基)-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺上述实施例1(xxxiii)的化合物(38mg.0.059mmol)与TFA∶水∶茴香硫醚∶1，2-乙烷二硫醇(2mL的35∶2∶2∶1)反应3小时。将乙酸加入到反应混合物中，之后减压下蒸发溶剂。残余物用乙醚研制并且粗产物通过制备HPLC纯化从而得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.64(s，2H)，4.16(s，2H)，4.51(s，2H)，6.16(d，1H)，7.24(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.78(d，1H)，8.13(s，1H)，7.44-7.46(m，2H)MS m/z 403(M+H)+(xl)N-[(5-氨基吡啶-2-基)甲基]-2-{4-甲基基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基-甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述实施例2(xxvi)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.82(d，1H)，8.68(d，1H)，8.05-8.09(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，6.28(d，1H)，4.58(s，2H)，4.49(s，2H)，3.62(s，2H)，2.25(s，3H)(xli)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺按照上述实施例2(xxvi)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.73(m，1H)，8.21(m，1H)，7.95(m，1H)，7.73(m，1H)，7.45(m，d，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.42(s，2H)，4.26(s，2H)，3.90(m，2H)，3.59(s，2H)，2.23(s，3H)MS m/z474(M+H)+(xlii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧化-吡啶-2-基)乙基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺按照上述实施例2(xxvi)所述的方法制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.16(d，1H)，6.05(d，1H)，4.43(s，2H)，4.26(s，2H)，4.20(m，2H)，3.54(s，2H)，2.20(s，3H)MS m/z 492(M+H)+(xliii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺乙酸盐实施例1(xxvi)的化合物利用上述通用方法B并采用延长的反应时间制备。本标题化合物通过制备HPLC分离。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.30(d，1H)，6.28(t，1H)，6.22(d，1H)，4.38(s，2H)，4.14(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(s，2H)，2.21(s，3H)，1.90(s，3H)MS m/z 442(M+H)+实施例3下列化合物(i)-(xiii)按照下列通用方法制备。
将有关酯(由上述制备例4获得)溶解在THF(4mL)中。将含水LiOH(2.5mL的0.5M，1.3mmol)加入到所得溶液。反应混合物在室温下振摇5-25小时。随后减压下蒸发溶剂得到相应羧酸的锂盐，将其储存在-80℃下并且随后即可使用无需进一步纯化。将粗羧酸盐溶于DMF(1mL)并加入N-甲基吗啉(88μL，0.8mmol)。将TBTU(192mg，0.6mmol)溶解在0.5mL的DMF中并且加入到各反应混合物中，并且反应混合物随后在室温下振摇30分钟。将在DMF(1mL)中的2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺(1mol当量；参见目录5)随后加入到各反应混合物中。令反应混合物在室温下过夜，之后过滤并且蒸发至干。粗混合物通过制备HPLC(参见上述通用试验详情)纯化得到下列酰胺，其为油状物或固体。这些酰胺的三步收率是7-29％(纯度＞85％；UV在215nm下)。
(i)2-{4-氯-2-[({[1-(异丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.04(t，1H)，7.56(d，1H)，7.26(m，2H)，6.92(d，1H)，6.42(t，1H)，6.11(d，1H)，4.46(s，2H)，4.33(d，2H)，3.47(s，2H)，3.10(q，2H)，2.71(t，2H)，2.12(s，3H)，1.68(m，1H)，0.99(t，3H)，0.92(d，6H)。
MS m/z 463.4(M+H)+(ii)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28(t，1H)，8.04(t，1H)，7.60(d，1H)，7.51(m，4H)，7.42(t，1H)，7.26(m，2H)，7.19(d，1H)，6.91(m，2H)，6.35(d，1H)，5.99(d，1H)，4.46(s，2H)，4.32(d，2H)，4.22(d，2H)，3.44(s，2H)，3.09(q，2H)，2.09(s，3H)，0.98(t，3H)。
MS m/z 563.(M+H)+
(iii)2-{4-氯-2-[({[1-({[2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H吡咯-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]苯氧基}N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，8.32(t，1H)，8.04(t，1H)，7.42(d，1H)，7.26(m，2H)，6.92(d，1H)，6.37(t，1H)，6.10(d，1H)，5.97(s，1H)，4.46(s，2H)，4.33(d，2H)，3.83(d，2H)，3.48(s，2H)，3.10(q，2H)，2.13(s，3H)，1.91(s，3H)，1.77(s，1H)，0.99(t，3H)。
MS m/z 581.5(M+H)+(iv)2-(1-{[(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(t，1H)，8.05(t，1H)，7.70(d，2H)，7.58(m，1H)，7.47(m，3H)，7.29(m，3H)，6.92(d，1H)，6.70(t，1H)，6.30(s，1H)，6.05(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，4.10(d，2H)，3.76(s，3H)，3.49(s，2H)，3.11(q，2H)，2.12(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 604.5(M+H)+(v)2-(4-氯-2-{[({1-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-4甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(t，1H)，7.40(d，1H)，7.26(m，2H)，7.20(s，1H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，6.68(d，1H)，6.59(t，1H)，6.04(d，1H)，4.50(m，4H)，4.33(d，2H)，3.96(d，2H)，3.48(s，2H)，3.12(m，4H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 538.8(M+H)+(vi)2-[4-氯-2-({[(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(m，1H)，7.28(m，2H)，7.22(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(t，1H)，6.01(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，4.19(d，2H)，3.48(s，2H)，3.11(q，2H)，2.55(s，3H)，2.11(s，3H)，2.03(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 532.2(M+H)+(vii)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(m，1H)，7.36(d，1H)，7.26(m，2H)，7.20(s，1H)，6.92(d，1H)，6.39(t，1H)，6.05(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，3.86(d，2H)，3.67(s，3H)，3.48(s，2H)，3.11(q，2H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 514.8(M+H)+(viii)2-{4-氯-2-[({[4-甲基-2-氧代-1-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-苯氧基}-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.26(t，1H)，8.04(t，1H)，7.96(d，2H)，7.27(t，1H)，7.61(t，2H)，7.43(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.93(m，2H)，6.78(t，1H)，6.23(t，1H)，6.10(m，1H)，5.96(d，1H)，4.47(s，2H)，4.32(d，2H)，4.23(d，2H)，3.44(s，2H)，3.10(q，2H)，2.08(s，3H)，0.99(t，3H)。
MS m/z 626.4(M+H)+(ix)2-[4-氯-2-({[(1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，3.12(p，2H)，3.47(s，2H)，3.89(d，2H)，4.32(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.67(t，1H)，6.93(d，1H)，7.21-7.31(m，3H)，8.05(t，1H)，8.31(t，1H)MS m/z 516.4(M+H)+(x)2-[4-氯-2-({[(1-{[(4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.11(s，3H)，3.13(p，2H)，3.49(s，2H)，4.12(d，2H)，4.33(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.91-6.95(m，1H)，6.98(t，1H)，7.20(d，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37(t，1H)，7.46(t，2H)，7.90(d，2H)，8.05(t，1H)，8.31(t，1H)，12.98(s，1H)MS m/z539.4(M+H)+
(xi)2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，2.09(s，3H)，3.10(p，2H)，3.46(s，2H)，4.25(d，2H)，4.32(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.45(d，1H)，7.68(d，1H)，7.83(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，8.28(t，1H)MS m/z 539.4(M+H)+(xii)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺MS m/z 499.4(M+H)+(xiii)2-(4-氯-2-{[({1-[(环戊基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.18-1-26(m，2H)，1.43-1.59(m，4H)，1.69-1.77(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.12(s，3H)，2.83(t，2H)，3.10(p，2H)，3.47(s，2H)，4.32(d，2H)，4.46(s，2H)，6.12(d，1H)，6.39(t，1H)，6.92(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.57(d，1H)，8.03(t，1H)，8.29(t，1H)MS m/z489.4(M+H)+实施例4下列化合物(i)-(xxix)按照下列通用方法制备。
将有关的酯(由上述制备例4获得)溶解在THF(4mL)中。将LiOH水溶液(2.5mL，0.5M，1.3mmol)加入到所得溶液内。该反应混合物在室温振摇5-25小时。减压下蒸发溶剂得到相应羧酸的锂盐，将其储存在-80℃并且即可使用无需进一步纯化。将粗羧酸盐溶于DMF(1mL)并加入N-甲基吗啉(88μL，0.8mmol)。将TBTU(192mg，0.6mmol)溶解在0.5mL的DMF中并且加入到各反应混合物中，并且该反应混合物随后在室温下振摇30分钟。将特定胺(1mol当量；参见目录5)在DMF(1mL)中的溶液随后加入到各反应混合物中。该反应混合物在室温下振摇过夜，之后过滤并且蒸发至干。将所得残余物(Boc-保护的酰胺)溶解在TFA(1.5mL)中，室温下振摇1小时并且随后真空浓缩。粗混合物通过制备HPLC纯化(参见上述通用试验详情)得到下列酰胺，其为油状物或固体。这些酰胺的四步收率是2-47％(纯度＞87％；UV 215nm)。
(i)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.48(s，2H)，3.83(s，2H)，4.27-4.35(m，4H)，6.03(d，1H)，6.91(d，1H)，7.03(t，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.30(s，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.60(d，1H)，7.81(dt，1H)，7.86(d，1H)，8.38(t，1H)8.51(d，1H)MS m/z 508.4(M+H)+(ii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-甲基-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.13(s，3H)，3.48(s，2H)，3.67(s，3H)，3.72(s，2H)，3.88(d，2H)，4.29(d，2H)，6.02(d，1H)，6.61(t，1H)，7.17(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.39(d，1H)，8.32(t，1H)MS m/z476.7(M+H)+(iii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(t，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.04(s，1H)，7.01(s，1H)，6.87(t，1H)，6.06(m，3H)，4.29(d，2H)，4.10(d，2H)，3.73(s，2H)，3.47(s，2H)，2.13(s，3H)MS m/z 502.7(M+H)+(iv)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(t，1H)，7.18(d，1H)，7.09(s，1H)，6.80(t，1H)，6.74(s，1H)，6.10(s，1H)，5.99(d，1H)，5.62(s，2H)，4.11(m，4H)，3.66(s，2H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)MS m/z 409.8(M+H)+(v)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(环己基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.76(t，1H)，7.52(d，1H)，6.41(t，1H)，6.09-6.13(m，2H)，5.65(s，2H)，4.10(d，2H)，3.39(s，2H)，2.71(t，2H)，2.25(s，3H)，2.11(s，6H)，1.77(d，2H)，1.57-1.71(m，3H)，1.39(m，1H)，1.10-1.25(m，3H)，0.88-0.98(m，2H)MS m/z 412.4(M+H)+(vi)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 477.5(M+H)+(vii)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(4-氰基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.80(m，3H)，7.51(d，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.06(t，1H)，6.10(s，1H)，6.00(d，1H)，5.63(s，2H)，4.15(d，2H)，4.11(d，2H)，3.38(s，2H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)MS m/z 430.8(M+H)+(viii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(t，1H)，7.45(d，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.08-7.19(m，3H)，6.96(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(d，1H)，6.21(d，1H)，6.00(d，1H)，5.69(s，2H)，4.13(d，2H)，4.03(d，2H)，3.36(s，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)MS m/z 484.4(M+H)+(ix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，1H)，7.46(s，1H)，7.21-7.41(m，4H)，6.45(t，1H)，6.05(d，1H)，4.29(d，2H)，3.97(q，2H)，3.88(d，2H)，3.72(s，2H)，3.48(s，2H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)，1.28(t，3H)MS m/z 456.8(M+H)+(x)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 428.8(M+H)+(xi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.46(s，2H)，3.73(s，2H)，3.80(s，3H)，4.05(d，2H)，4.30(d，2H)，5.97(d，1H)，6.85(t，1H)，7.08(d，1H)，7.26(s，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.44(t，1H)，7.78(d，2H)，8.33(t，1H)MS m/z 538.8(M+H)+(xii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，3.08(t，4H)，3.46(s，2H)，3.66-3.76(m，6H)，4.12(d，2H)，4.30(d，2H)，6.07(d，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.40(t，2H)，7.69(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.33(t，1H)MSm/z 510.8(M+H)+(xiii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.86(s，9H)，1.36(t，2H)，2.14(t，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.48(s，2H)，3.80(s，2H)，4.30(d，2H)，6.16(d，1H)，6.36(t，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.60(d，1H)，8.37(tu 1H)MS m/z419.4(M+H)+(xiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 464.7(M+H)+(xv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.46(s，2H)，3.74(s，2H)，4.14(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，7.02(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.22-.730(m，2H)，7.36-7.49(m，3H)，7.67-7.74(m，1H)，7.88(dd，1H)，8.32(t，1H)MS m/z 467.7(M+H)+(xvi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(s，2H)，3.73(s，2H)，4.00(d，2H)，4.30(d，2H)，5.99(d，1H)，6.87(t，1H)，7.14(d，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.79-7.85(m，2H)，8.37(t，1H)。
MS m/z 505.8(M+H)+(xvii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(t，3H)，3.47(s，2H)，3.83(s，2H)，4.16(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，1H)，6.96(t，1H)，7.23-7.37(m，6H)，7.38-7.49(m，4H)，8.38(t，1H)MS772/Z 509.4(M+H)+(xviii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(5-氯-2-氟-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，3.46(s，2H)，3.86(s，2H)，4.14(d，2H)，4.29(d，2H)，6.07(d，1H)，6.98(t，1H)，7.22(t，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.49(dd，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 477.3(M+H)+(xix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，3.48(s，2H)，3.72(s，2H)，3.92(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，6.64(t，1H)，6.71(s，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，8.32(t，1H)。
MSm/z 428.8(M+H)+(xx)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，3.47(s，2H)，3.69(s，3H)，3.83(s，2H)，4.13(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，7.07(t，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.36(d，1H)，7.40(d，1H)，8.38(t，1H)。MS m/z 473.4(M+H)+(xxi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-1-[(2-吗啉-4-基苄基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 509.8(M+H)+(xxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.94.(s，3H)，2.14(s，3H)，2.983.02(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55(s，3H)，3.65-3.69(m，4H)，3.72(s，2H)，3.91(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，6.41(t，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.29(d，1H)，7.39(d，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 527.8(M+H)+(xxiii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 475.8(M+H)+(xxiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)异唑-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.47(s，2H)，3.72(s，2H)，4.23(d，2H)，4.28(d，2H)，6.05(d，1H)，6.91(s，1H)，7.14(t 1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.39(d，1H)，7.46(d，1H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.33(t，1H)。
MS7，m/z 497.7(M+H)+(xxv)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.13(s，3H)，2.86-2.92(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.46(s，2H)，3.75(s，2H)，4.30(d，2H)，6.11(d，1H)，6.38(t，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.18-7.32(m，5H)，7.37(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 437.5(M+H)+(xxvi)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(双环并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 421.4(M+H)+(xxvii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺MS m/z 552.4(M+H)+(xxviii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，3.42(s，2H)，3.76(s，2H)，4.06(d，2H)，4.28(d，2H)，5.99(d，1H)，6.91(t，1H)，7.03(d，1H)，7.07(s，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，8.36(t，1H)。
MSm/z 486.5(M+H)+(xxix)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 508.5(M+H)+实施例5由适当中间体(例如下面所述的那些)，按照或通过类似于本文所述的方法制备下列化合物(1)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(2)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(3)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(4)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(5)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(6)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(7)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(8)2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]-苄基}乙酰胺；(9)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(10)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(11)2-{4-氯-2-[({[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}-氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-苯氧基}-N-乙基乙酰胺；(12)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(13)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(14)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(15)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(16)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(17)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(18)N-[(2-氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)异唑-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；(19)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(4-氰基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(20)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}-甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(21)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(22)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(23)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(24)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(25)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(26)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(27)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(I-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(28)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(29)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(30)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(31)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(32)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(33)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；
(34)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(35)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(36)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(37)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(38)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(39)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(40)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(41)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(42)2-(4-氯-2-{[({1-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(43)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(44)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-{1-[(2-氯-5-氟苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(45)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氯-5-氟-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(46)2-(4-氯-2-{[({1-[(2-氟-5-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基-乙酰胺；(47)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(48)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(49)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；
(50)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(51)2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺；(52)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(53)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(54)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-1-[(2-吗啉-4-基苄基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(55)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-1-[(2-吗啉-4-基苄基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(56)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-1-[(2-吗啉-4-基苄基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(57)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(58)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(59)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(60)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(61)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(62)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基苄基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(63)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(64)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(65)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(3，5-二甲基-异唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；
(66)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(67)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(68)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(69)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(70)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(71)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(72)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(73)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(74)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(75)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺；(76)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(77)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(78)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(79)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}-甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(80)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；
(81)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(82)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(83)2-(4-氯-2-{[({1-[(5-氯-2-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(84)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(5-氯-2-氟苄基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(85)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(5-氯-2-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(86)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(5-氯-2-氟-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(87)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(88)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(89)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(90)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基-乙酰胺；(91)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(92)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(93)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(94)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(95)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)-甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(96)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；
(97)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(98)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(99)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并-二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(100)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(101)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(102)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)苄基]-氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基-乙酰胺；(103)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(104)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(105)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺；(106)2-{4-氯-2-[({[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)异唑-3-基]-甲基}氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺；(107)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]乙酰胺；(108)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；(109)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(1R，4S)-双环并[2.2.1]-庚-5-烯-2-基甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(110)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1R，4S)-双环并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)乙酰胺；(111)2-(4-氯-2-{[({1-[(环己基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(112)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(环己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；
(113)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-{1-[(环己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(114)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(环己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(115)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{1-[(环戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(116)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(环戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(117)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(环戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(118)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(119)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(120)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(121)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(122)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(123)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(124)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(125)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(126)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(127)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(128)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；
(129)2-[4-氯-2-({[(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧基吡啶-2-基)乙基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(130)2-(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(131)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-乙酰胺；(132)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(133)N-[2-(氨基甲基)-5-甲氧基苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(134)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(135)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(136)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(137)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(138)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(139)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(140)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(141)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)-乙酰胺；(142)2-(4-氯-2-{[({1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(143)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-{1-[(3，3-二甲基-丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(144)2-(4-氯-2-{[({1-[(4-氰基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；
(145)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(4-氰基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(146)2-(4-氯-2-{[({1-[(3-氰基-4-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基-乙酰胺；(147)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(148)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟-苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；(149)2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}乙酰胺；(150)N-[2-(氨基甲基)-5-氟苄基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；(151)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；(152)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基)-2-[1-(异丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；(153)N[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-[1-(异丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺；和(154)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(异丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]乙酰胺。
实施例6实施例的化合物在上述试验B中测试并且发现具有小于50μM的IC50TT值，事实上，实施例2(xi)和2(xii)的化合物分别具有92.2nM和0.62μM的IC50值。
缩写aq.＝含水AUC＝曲线下面积Boc＝叔丁氧基羰基BSA＝牛血清白蛋白d＝(有关NMR)双重峰DCC＝二环己基碳化二亚胺
DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二异丙基乙基胺DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜DVT＝深静脉血栓形成EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et＝乙基醚＝乙醚Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇Et2O＝乙醚h＝小时HATU＝O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铵(tetramethyluronium)六氟磷酸盐HBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)铵(uronium)六氟磷酸盐]HCl＝盐酸，氯化氢气体或盐酸盐(根据上下文)HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt＝1-羟基苯并三唑HPLC＝高效液相色谱LC＝液相色谱mCPBA＝间氯过苯甲酸Me＝甲基MeOH＝甲醇min＝分钟MS＝质谱NADH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原形式NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺NIH＝国家健康协会(US)
NIHU＝国家健康单位协会OAc＝乙酸酯PCC＝氯甲酸吡啶Ph＝苯基Pr＝丙基PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷酰(phosphonium)六氟磷酸盐rt/RT＝室温SOPs＝标准处理过程TBME＝叔丁基甲基醚TBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸铵(uronium)]TEA＝三乙基胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃前缀n、s、i和t具有其一般含义正，仲，异和叔。前缀c是指环状。
权利要求
1.式I的化合物 其中虚线不存在或表示价键；A表示C(O)，S(O)2，C(O)O(在后一基团中O部分连接于R1)，C(O)NH，S(O)2NH(在后二个基团中该NH部分连接于R1)或C1-6亚烷基；R1表示(a)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，CN，C3-10环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B1-C(O)-B2-R4i，芳基和Het1)，(b)C3-10环烷基或C4-10环烯基，其中后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，＝O，CN，C1-10烷基，C3-10环烷基(任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B3-C(O)-B4-R4i，芳基和Het2的取代基取代，(c)芳基，或(d)Het3；R4a-R4i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其中后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基和Het5的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，条件是当n是1或2时R4b不表示H；基团-D-E-(a)当虚线表示价键时，表示-C(R5a)＝C(R5b)-，或(b)当虚线不存在时，表示-C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-；R5a和R5b独立地表示H，卤素，OH，C1-4烷基，(CH2)0-4O(C1-3烷基)(其后二个基团任选地被一个OH基团或一个或多个F原子取代)；R6a，R6b，R7a和R7b独立地表示H，F或甲基；或R5a和R5b一起表示C2-4正亚烷基；或R6a和R6b之一，与R7a和R7b之一一起，表示C1-4正亚烷基；R2表示(a)H，(b)卤素；(c)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C1-6烷氧基(其后四个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)与R3a一起，R2表示C2-3正亚烷基，T1-(C1-2正亚烷基)或(C1-2正亚烷基)-T1，其中后三个基团任选地被卤素取代，或(e)与R3a和R3b一起，R2表示T2-[C(H)＝]，其中T2键合至与基团R2相连的C-原子；R3a和R3b独立地表示H，F或甲基(其后一基团任选地被一个或多个F原子取代)，或(a)与R2一起，R3a表示C2-3正亚烷基，T1-(C1-2正亚烷基)或(C1-2正亚烷基)-T1，其中后三个基团任选地被卤素取代，或(b)与R2一起，R3a和R3b表示T2-[C(H)＝]，其中T2键合至与基团R2相连的C-原子；T1和T2独立地表示O，S，N(H)或N(C1-4烷基)；G表示(a)-C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(b)-C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-， R9表示H或含有一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；Q1表示O，NR10a，[N(H)]0-1C(O)-C0-2亚烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R10b)-；a表示0或1；Q2a表示 Q2b表示 L表示(a)C0-6亚烷基-Ra，(b)C0-2亚烷基-CH＝CH-C0-2亚烷基-Ra，(c)C0-2亚烷基-C≡C-C0-2亚烷基-Ra，(d) 其中虚线表示任选的双键，或 Ar表示苯基或萘基；Het表示含有一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元杂环基团；R11a表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)和S(O)0-2R12d的取代基；R11b和R11c独立地表示H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，S(O)0-2R12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；R12a-R12c独立地表示H，C1-6烷基或C3-7环烷基(其后二个基团任选地被一个OH或N(R12e)R12f基团或被一个或多个卤素原子取代)；R12d在各种情况下独立地表示任选地被一个OH或N(R12e)R12f基团或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；R12e和R12f在各种情况下独立地表示H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；Ra至Rd独立地表示 (g)HetX或Rb至Rd还可以表示H；Q3表示O，N(R10c)，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；Q4表示O，S或CH2；a表示0或1；Hetx表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自卤素，＝O，C1-6烷基和C1-6烷氧基(其后二个基团任选地被一个或多个卤素原子取代)的取代基取代；R13a-R13c独立地表示(a)H，(b)CN，(c)NH2，(d)OR15或(e)C(O)OR16R15表示(a)H，(b)C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基，其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，或(d)C1-3烷基，其后一基团任选地被氧间隔且被芳基或-O-芳基取代；R16表示(a)C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基，其中后三个基团任选地被一个或多个氧原子间隔，或(b)C3-10环烷基，C4-10环烯基，其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，或(c)C1-3烷基，其后一基团任选地被氧间隔和被芳基或-O-芳基取代；R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g独立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基团任选地被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，或R14a和R14b独立地表示C(O)O-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，或R14c表示(a)被C3-7环烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7环烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)或(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基团的烷基部分任选地被芳基和/或一个或多个卤素原子取代)，或R14c和R14d一起表示任选地被O、S、N(H)或N(C1-4烷基)间隔和/或被一个或多个C1-4烷基取代的C3-6正亚烷基；各芳基独立地表示C6-10碳环芳香基，该基团可以含有一个或两个环并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het7的取代基取代)，(d)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het8的取代基取代)，(e)OR17a，(f)S(O)pR17b，(g)S(O)2N(R17c)(R17d)，(h)N(R17e)S(O)2R17f，(i)N(R17g)(R17h)，(j)B5-C(O)-B6-R17i，(k)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)，(l)Het9和(m)Si(R18a)(R18b)(R18c)；R17a-R17i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het10的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Het11的取代基取代)，(d)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)或(e)Het12，条件当p是1或2时R17b不表示H；Het1-Het12独立地表示4-至14-元杂环基团，其含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，该杂环基团可以包括1、2或3个环并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其后四个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Heta的取代基取代)，(d)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hetb的取代基取代)，(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)qR19b，(h)S(O)2N(R19c)(R19d)，(i)N(R19e)S(O)2R19f，(j)N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(O)-B8-R19i，(l)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)，(1)Hetc和(m)Si(R20a)(R20b)(R20c)；R19a-R19i在各种情况下独立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hetd的取代基取代)，(c)C3-10环烷基，C4-10环烯基(其后二个基团任选地被一个或多个选自卤素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基团任选地被卤素取代)和Hete的取代基取代)，(d)苯基(其后一基团任选地被卤素取代)或(e)Hetf，条件是当q是1或2时R19b不表示H；Heta-Hetf独立地表示含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自卤素，＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1-B8独立地表示直接价键，O，S或NH；n，p和q独立地表示0，1或2；R18a，R18b，R18c，R20a，R20b和R20c独立地表示C1-6烷基或苯基(其后一基团任选地被卤素或C1-4烷基取代)；除非另外说明(i)烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烯基，亚烷基和亚链烯基，以及烷氧基的烷基部分可以被一个或多个卤素原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环并且另外可以与一个或两个苯基环稠合；或其药学可接受衍生物。
2.权利要求1所述的化合物，它是式Ic，Id或Ie的化合物， 其中X1表示CH或N；当X1表示CH时(a)Rx表示权利要求1定义的Rb，和(b)Ry表示权利要求1定义的R11a；当X1表示N时(a)Rx表示权利要求1定义的Rd，和(b)Ry表示权利要求1定义的R11c；r表示1-3；s表示2-4；t表示1-3；u和v独立地表示0-2，u和v之和是1或2；和R1，R2，R3a，R3b，R11a，R11c，R13a，R13b，R14a，R14b，Rb，Rd和A如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物，它是式Ic化合物， 其中A表示CH(CH3)CH2(在后一基团中CH(CH3)单元连接于R1)或CH2，(CH2)2或CF2CH2(在后一基团中CF2单元连接于R1)；R1表示(a)异丙基或叔丁基，(b)环戊基，环己基或双环并[2.2.1]庚-5-烯，(c)任选地被一个或两个选自卤素，CN，甲基，CF3，甲氧基，OCF3，苯氧基，吗啉-4-基或O-CH2-(2-氯噻唑-5-基)的取代基取代的苯基，(d)任选地被1-3个选自Cl、甲基和苯基的取代基取代的咪唑基，(e)任选地被一个或两个选自甲基、苯基和2-噻吩基的取代基取代的异唑基，(f)任选地被一个或两个甲基取代的噻唑基，(g)任选地被Cl或吡啶基取代的噻吩基，(h)任选地被1-3个选自Cl，甲基，乙基，苯基和吗啉-4-基的取代基取代的吡唑基，(i)任选地被1-3个选自甲基，S(O)2-苯基，C(O)苯基和1，3，4-三唑-1-基的取代基取代的吡咯基，(j)任选地被OH，甲氧基或吗啉-4-基取代并且任选地是N-氧化物形式的吡啶基，(k)吡啶酮基，(l)吡嗪基，(m)任选地被卤素取代的苯并二氧杂环戊烯基，(n)任选地被甲基取代的苯并吗啉基；(o)2，1，3-苯并二唑基，(p)2，3-二氢苯并呋喃基或(q)喹啉基；R5和R6均表示H；r表示1；基团 表示 Ro表示H，F，Cl，OH，甲基，四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c；R12b表示H或任选地被N(CH3)2取代的C1-3烷基；R14c表示C(O)O-叔丁基，H，乙基，CH2CF3或环戊基；Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F或Cl；和Rya表示H或甲基。
4.一种药物制剂，其含有与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一项定义的化合物或其药学可接受衍生物。
5.用作药物的权利要求1-3任一项定义的化合物或其药学可接受衍生物。
6.权利要求1-3任一项定义的化合物或其药学可接受衍生物作为制备用于治疗其中抑制凝血酶具有有益作用的病症的药物的活性成分的应用。
7.一种治疗其中抑制凝血酶具有有益作用的病症的方法，该方法包括给遭受或易患该病症的人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项定义的化合物或其药学可接受衍生物。
8.一种制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括(a)对于式I的化合物，其中基团G表示(i)C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(ii)C(O)N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-，(iii)C(O)N(R8b)-C2-3亚炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，使式II的化合物 其中虚线、R1、R2、R3a、R3b、A、D和E如权利要求1所定义，与式III的化合物偶合，H-Ga-L III其中L如权利要求1所定义，和Ga表示(i)-N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亚烷基-(Q1)a-，(ii)-N(R8b)-C2-3亚链烯基-(Q1)a-，(iii)-N(R8b)-C2-3亚炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，和R8a，R8b，R8c，R9，Q1，Q2b和a如权利要求1定义；(b)对于式I的化合物，其中G表示 和L表示La，后者基团表示权利要求1定义的L，除了它不表示C0亚烷基-Ra之外，环化式IV的化合物 其中La定义如上并且虚线、R1、R2、R3a、R3b、A、D和E如权利要求1定义；(c)对于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NH)NH2，-C(＝NNH2)NH2或-C(＝NOH)NH2的式I的化合物，使式V的化合物， 其中Lb表示权利要求1定义的L，除了Ra，Rb，Rc或Rd(如果适宜的话)被氰基或-C(＝NH)O-C1-4烷基代替之外，和虚线，R1，R2，R3a，R3b，A，D，E和G如权利要求1定义，与适当来源的氨、肼或羟胺反应；(d)对于其中R13a，R13b或R13c表示H的式I的化合物，使式I的相应化合物脱保护，其中R13a，R13b或R13c(如果适宜的话)表示C(O)O-CH2芳基；(e)对于其中R14c表示H的式I的化合物，使式I的相应化合物脱保护，其中R14c表示C(O)O-C1-6烷基；(f)使式VI的化合物， 其中虚线，R2，Ra，R3b，A，D，E，G和L如权利要求1定义，与式VII的化合物反应，R1-A-Lg1VII其中Lg1表示离去基团以及R1和A如权利要求1所定义；(g)对于其中A表示C(O)NH的式I的化合物，使定义如上的式VI的化合物与式VIII的化合物反应，R1-N＝C＝OVIII其中R1如权利要求1所定义；(h)对于其中A表示C1-6亚烷基的式I的化合物，使定义如上的式VI的化合物与式IX的化合物反应，R1-C0-5亚烷基-CHOIX其中R1如权利要求1定义，随后在还原剂存在下还原；或(i)对于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NCN)NH2的式I的化合物，使其中Ra，Rb，Rc或Rd分别表示-C(＝NH)NH2的式I的相应化合物与溴化氰反应。
9.权利要求8所述的式II的化合物或其保护的衍生物。
10.权利要求8所述的式IV的化合物或其保护的衍生物。
11.权利要求8所述的式VI的化合物或其保护的衍生物。
全文摘要
本发明提供式I化合物，其中虚线，R
文档编号A61P7/02GK1918124SQ200580004303
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月6日
发明者M·贝拉克达里安, K·贝里格伦, O·戴维松, O·费尔斯特伦, D·古斯塔夫松, S·哈内相, T·英哈德特, I·尼尔松, M·纳加德, D·西马德, E·塞里恩 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司