透析用固体制剂及其制造方法
专利名称：透析用固体制剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种透析用的碳酸氢盐固体制剂。更详细地涉及一种透析用固体制剂，其通过将在氯化钠的核粒子表面含有氯化镁、但不含氯化钙的第一粒子，和在氯化钠的核粒子的表面含有氯化钙、但不含氯化镁的第二粒子混合而得到。
本发明的透析用固体制剂，用于由含碳酸氢钠的制剂和含有碳酸氢钠以外的电解质、酸、葡萄糖的制剂组成的2剂型碳酸氢盐透析用固体制剂，以及由含有碳酸氢钠的制剂、含有碳酸氢钠以外的电解质及酸的制剂、及含葡萄糖的制剂组成的3剂型透析用固体制剂。
背景技术：
对肾功能下降的患者进行血液透析时，患者的血液在人工肾脏中得到净化。在该人工肾脏的内部，一般进行的是灌注透析液，经由透析膜使血液中的废物向透析液一侧转移。这种透析液使用醋酸透析液，但是，由于在透析中引起不愉快的症状(如头痛、血压下降等)，所以逐渐开始使用使这种不愉快的症状减轻的碳酸氢钠透析液，即碳酸氢盐透析液。
碳酸氢盐透析液由于碳酸氢钠和氯化钙和氯化镁反应生成不溶性的碳酸盐，所以不能作为一种液体保存。碳酸氢盐透析液，是将含钾、钙、镁的溶液和碳酸氢钠溶液分开制成制剂。
碳酸氢盐透析液，一般情况下由含有电解质成分(如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠等)和pH调节剂(如醋酸)的液体制剂(以下，称作液体A剂)，与含有碳酸氢钠(小苏打)的液体制剂(以下，称作液体B剂)2种透析液制剂制备。在这些透析液制剂(液体A剂或液体B剂)中，有时含有葡萄糖等的糖成分，有时在这些制剂中不含糖成分，而是混合含糖成分的另外的制剂。
目前，液体A剂和液体B剂，以配制成所规定浓度的浓缩液的状态出售，使用者将此浓缩液用水稀释后使用。可是，由于在一次的透析中，每名患者需要约300L的透析液，所以在对多个患者进行透析治疗时，必须使用大量的浓缩液，且必须用水稀释。为此，为减轻透析液配制者的负担，且节省储存空间，大多数情况下使用将液体B剂的成分制成粉末状的制剂(以下，B剂)。与其相伴，在市场上出售的是，由将液体A剂粉末化成的制剂(以下，A剂)和B剂组成的2型剂，或者在A剂、B剂基础上，将葡萄糖粉末作为另外剂的3剂型固体碳酸氢盐透析用制剂。并且，近年来也开发了在A剂中添加了葡萄糖的2剂型制剂。
有报道称(特开平6-178802号公报，EP602921A)用如下方法制造将A剂粉末化的固体碳酸氢盐透析用剂在搅拌造粒装置中的氯化钠中加入氯化钾、氯化钙和氯化镁等电解质的水悬浊液，加热搅拌混合，在得到的混合物中添加醋酸钠并混合，加热到50℃以上使醋酸钠熔融，然后在此混合物中混合醋酸。
另外公开的方法(特开平2-311418号公报，EP399918A)是，对在流化床造粒装置中流动的氯化钠粒子，喷雾氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠等的电解质成分的水溶液而增加重量，做成造粒物，其中添加醋酸并混合，利用流化床造粒法制造A剂。
对于在A剂中含有葡萄糖的粉末状2剂型固体碳酸氢盐透析用制剂，公开了由碳酸氢钠以外的电解质、葡萄糖和醋酸组成的粉末状的一种固体制剂(A剂)，和只有碳酸氢钠、碳酸氢钠和醋酸钠、或者碳酸氢钠和葡萄糖组成的粉末状的另一种固体制剂(B剂)二种组合物组成的透析用制剂。这些透析用制剂中，A剂采用如下方法制造其中，将碳酸氢钠以外的电解质和葡萄糖用搅拌混合机搅拌混合，用粉碎机粉碎，然后用干式造粒机造粒，然后，采用配合醋酸混合的干式法；以及将氯化钠和葡萄糖用搅拌混合机预先混合，使其在流化床造粒机内流动，边对其喷雾氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠的水溶液边造粒，并在其中添加混合醋酸的流化床造粒法等(特开平2-311419号公报，特开平3-38527号公报，EP602014A)。
发明内容
发明要解决的课题上述透析用剂具有以下缺点具有潮解性的氯化镁和氯化钙在造粒物中同时存在互相接近而使吸湿性增强，在制造和保存时，由于水分的影响造粒物容易固结。当发生造粒物固结时，组合物中的成分发生偏差，在溶解速度变慢的同时不能制备均匀的透析液。为此，必须使用完全隔断水分防止固结的特殊包装形态，例如使用铝层板材料(アルミラミネ一ト材)等的包装形态，开封后必须迅速地溶于水配制成透析液。在A剂中含有葡萄糖时，缺点在于，由于含氯化钙和氯化镁的造粒物的固结而促进葡萄糖的分解。
本发明者对在制剂中电解质成分不固结，而且，葡萄糖不分解的透析用制剂进行了研究，发现在含碳酸氢钠以外的电解质的透析用固体制剂(A剂)中，将在氯化钠核粒子的表面具有氯化镁、不具有氯化钙的第一粒子、以及在氯化钠核粒子的表面具有氯化钙、不具有氯化镁的第二粒子分别造粒后，和酸一起混合，制造透析用固体制剂(A剂)，由此电解质成分不固结，且即使加入葡萄糖并混合，葡萄糖也不分解。本发明者等根据这些见解进行各种研究，结果完成了本发明。
即，本发明涉及(1)一种含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的透析用固体制剂，其含有在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子的混合物。
(2)如(1)项所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂层中进一步含有氯化钾。
(3)如权利要求(1)或(2)项所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾。
(4)如上述(1)～(3)项所述的透析用固体制剂，其进一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
(5)如(1)～(3)所述的透析用固体制剂，其进一步含有醋酸。
(6)如(1)～(3)所述的透析用固体制剂，其包含在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子、由葡萄糖组成的第三粒子、及醋酸。
(7)一种透析用固体制剂制造方法，所述透析用固体制剂含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分，该方法的特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
(8)一种透析用固体制剂制造方法，其特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子中的至少任一方的涂层中进一步含有氯化钾的第一和第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
(9)如上述(7)或(8)项所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均匀地混合。
(10)如上述(7)或(8)项所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均匀地混合。
发明的效果本发明的透析用固体制剂(下面，有时简称为本发明制剂)，由于吸湿性强的氯化钙和氯化镁作为分开的粒子(如颗粒等)存在，所以与氯化钙和氯化镁在同一粒子中共存的以前的制剂相比，可抑制由吸湿引起的粒子之间的凝集和固结，而且，制剂中的各成分含量也均匀，使用时迅速溶解于水。并且，含有葡萄糖的本发明制剂，葡萄糖的分解和着色都得到抑制，极其稳定。本发明制剂，可以稳定长期保存，并且是干爽的粉末，故处理起来非常容易。
具体实施例方式
本发明制剂中的第一粒子，在氯化钠粒子的表面具有含有氯化钙以外的电解质成分氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层。下面说明的在第二粒子的涂层中存在氯化钾时，在第一粒子的涂层中可以加入氯化钾，也可以不加入氯化钾，优选加入氯化钾。第一粒子的涂层可以进一步含有氯化钠作为电解质成分。
第一粒子的平均粒径为约75～1700μm，优选约100μm～1000μm。涂层的厚度只要是能确保电解质的均匀性的程度即可，涂层的厚度没有特别的限制，不必完全覆盖核粒子的表面。
形成第一粒子的氯化钠核粒子，可以使用粉末、特别是粉末状结晶，而通常情况下，该平均粒径为约60～1500μm，优选约75～500μm。氯化钠的核粒子除氯化钠以外可以通过附着、混合等而使其含有氯化镁、氯化钾、醋酸钠等电解质的一种或2种以上。
上述氯化镁可以使用氯化镁6水合物等。上述醋酸钠可以使用无水醋酸钠、醋酸钠3水合物等。
本发明制剂中的第二粒子，在氯化钠粒子的表面具有含氯化镁以外的电解质成分氯化钾、氯化钙、醋酸钠的涂层。在第一粒子的涂层中存在氯化钾时，在第二粒子的涂层中可以加入氯化钾也可以不加入氯化钾，但优选加入氯化钾。第二粒子的涂层可以进一步含有氯化钠作为电解质成分。
第二粒子的平均粒径为约75～1700μm，优选约100μm～1000μm。涂层的厚度只要能确保电解质的均匀性的程度即可，涂层的厚度没有特别的限制，不必完全覆盖核粒子的表面。第一粒子和第二粒子的平均粒径可以相同也可以不同，但优选几乎是相同的平均粒径。
第二粒子的氯化钠核粒子与第一粒子的核粒子同样可以使用粉末、特别是粉末状结晶，通常情况下，其平均粒径为约60～1500μm，优选约75～500μm。此核粒子，除氯化钠以外可以通过附着、混合等含有氯化钙、氯化钾、醋酸钠等的一种或2种以上。
涂层中除上述电解质以外，可以进一步含有氯化钠。上述氯化钙可以使用氯化钙2水合物、氯化钙1水合物、氯化钙无水物等。上述醋酸钠可以使用无水醋酸钠、醋酸钠3水合物等。
本发明制剂中的第三粒子，例如可以使用葡萄糖粉末、在葡萄糖核粒子上具有葡萄糖涂层的造粒物、葡萄糖粉末和氯化钠粉末的混合造粒物等含有葡萄糖的粒子。第三粒子优选葡萄糖粉末。含有葡萄糖的粒子的平均粒径，优选调整为和第一粒子与第二粒子相同的程度。在不对葡萄糖的粉末状结晶进行造粒而直接使用时，其平均粒径优选为约100μm～1000μm。
本发明制剂，是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，而且至少在第一或第二粒子的任一方的涂层中含有氯化钾的透析用固体制剂。优选地，本发明制剂是具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾的透析用固体制剂。更优选地，本发明制剂是含有在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子的混合物的透析用固体制剂。
本发明制剂的具体例子例如可以列举(1)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子和醋酸，(2)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子和醋酸，(3)具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子和醋酸，(4)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(5)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(6)具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸等。
含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的本发明的透析用固体制剂，可以通过如下方法制造将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀混合。
本发明制剂优选通过如下方法制造将在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙、醋酸钠以及根据需要含有氯化钾的涂层的第二粒子、醋酸和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。通过使第一粒子的涂层中不含有氯化钾，使第二粒子的涂层中含有氯化钾，可以和上述同样地制造本发明的透析用固体制剂。
本发明制剂的第一粒子和第二粒子，可以通过本身公知的方法，例如离心流动造粒法、流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法、搅拌造粒法等的通用造粒方法制造。
例如，通过在转动搅拌流化床造粒装置内，对转动流动中的氯化钠核粒子喷雾含有氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠等的电解质的混合物的水溶液，在氯化钠粒子的表面形成该电解质的涂层，可以制造第一粒子。
另外，通过在转动搅拌流化床造粒装置内，对转动流动中的氯化钠核粒子喷雾含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、醋酸钠等的电解质的混合物的水溶液，在氯化钠粒子的表面形成该电解质的涂层，可以制造第二粒子。
在第一和第二粒子的转动搅拌流化床造粒法中，空气流的流量优选约150m3/分。进入空气的温度可以为约40～100℃，从转动搅拌流化床造粒装置中排出的气体温度可以为约25～70℃。造粒所需时间通常为约30分钟～1小时，但是，由于随制造规模、进气温度、排气温度等条件不同，所以没有限制。
可以用于在氯化钠核粒子上形成涂层的电解质的水溶液，通常可以使用约15～50w/w％的固体成分浓度。
第三粒子，可以通过流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法、干式造粒法、搅拌造粒法等造粒方法，或通过制造葡萄糖时的筛分和结晶条件的调整等来制造。制造含葡萄糖的粒子时，例如可以通过对葡萄糖核粒子喷雾葡萄糖水溶液，通过流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法等通用的造粒方法来制造。
第一粒子～第三粒子，优选用转动搅拌流化床造粒法来制造。
第一粒子～第三粒子，通过上述方法和本身公知的方法，造粒为各自的平均粒径为约75～1700μm、优选为约100μm～1000μm的颗粒或散剂状。由此，可将各组合物均匀混合，可以得到富有均匀性的透析用固体制剂。在不与其它成分一起作成造粒物的情况下使用上述第三粒子葡萄糖时，优选将葡萄糖的平均粒径调整为约100μm～1000μm。
本发明制剂，可以通过将第一粒子、第二粒子、根据需要的葡萄糖造粒物等的第三粒子、进一步加入醋酸作为pH调节剂，并进行均匀混合来制造。
这些粒子的混合和这些粒子与醋酸的混合，通常使用混合机，例如使用V型混合机、容器式混合机、搅拌混合机等来实施。
第一粒子、第二粒子、第三粒子、醋酸的添加顺序没有特别的限制，优选将第一粒子、第二粒子加入混合机后，再将醋酸加入其中混合均匀，或者在加入第三粒子时，将第三粒子最先加入混合机，在其上添加第一、第二粒子，在第一、第二粒子上之后添加醋酸，之后充分地混合使之均匀。通过混合时第一～第三粒子和醋酸的添加顺序，抑制混合中的醋酸和葡萄糖的直接接触而引起的葡萄糖的分解。混合需要的时间，根据混合量的不同而不同，通常为约10分～约30分。根据本发明的制造方法，可以得到干爽稳定的粉状的本发明制剂。
本发明制剂在使用时，和含碳酸氢钠的独立固体制剂(B剂)按规定的配合比例混合后，溶解于水，配制成透析液。将本发明制剂和含碳酸氢钠的独立固体制剂分别溶于水，配制为二个水溶液后，将两者混合也可以配制透析液。另外，还可以将本发明制剂或碳酸氢钠中的任意一个先溶于水，配制为水溶液后，将剩余的制剂溶解，配制透析液。
将本发明制剂和碳酸氢钠一起溶于水制备透析液时，该该碳酸氢盐透析液的电解质成分的离子浓度如下所述。该碳酸氢盐透析液的pH值优选为约7.2～7.4。
Na+120～150mEq/LK+0.5～3 mEq/LCa2+1.5～4.5mEq/LMg2+0.1～2.0mEq/LCl-90～135 mEq/LCH3COO-5～15 mEq/LHCO3-20～35 mEq/L含葡萄糖时 0.5～2.5g/L本发明制剂是均匀的组合物，从该制剂的任意部分取一定的量，溶解于一定量的水时，各电解质成分的离子浓度总是一定的。
以下显示实施例、比较例、试验例，更详细地说明本发明。
另外，在实施例、比较例中，氯化镁是氯化镁·6水合物、氯化钙是氯化钙·2水合物。
实施例1将氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于323.2重量份的净化水中，配制成水溶液。对在转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第一粒子的颗粒状造粒物。
然后，将氯化钾47.0重量份、氯化钙69.5重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于525.4重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度为40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第二粒子的颗粒状造粒物。
在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中充分混合，制造本发明的制剂。
实施例2将氯化钾47.0重量份、氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于435.8重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第一粒子的颗粒状造粒物。然后，将氯化钾69.5重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于413重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第二粒子的颗粒状造粒物。在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中充分混合，制造本发明的制剂。
实施例3和实施例1相同，得到第一和第二粒子(任一个的平均粒径为约500μm)。
与此独立地，配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000重量份。将平均粒径为180μm的葡萄糖粉末1000重量份，放入转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中，对流动的葡萄糖粒子在进气温度为60℃，转子转数为300rpm、排气温度为37～42℃的条件下，用上述葡萄糖水溶液500重量份进行喷雾，得到平均粒径为450μm的葡萄糖造粒物(第三造粒物)。在葡萄糖粒子315重量份和第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造本发明的制剂。
实施例4将葡萄糖粉末筛分，制备500μm～850μm范围的粉末。除用这种葡萄糖315重量份外，和实施例3一样进行混合，制造本发明的制剂。
比较例1将氯化钾47.0重量份、氯化钙69.5重量份、氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠206.7重量份，完全溶解于848.8重量份的净化水中，配制成水溶液。对在转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1969.8重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度为40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为600μm的颗粒状造粒物。在得到的造粒物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造制剂。
比较例2将与比较例1同样地得到的颗粒状造粒物和与实施例4中所述的筛分同样地得到的粒径在500μm～850μm范围的葡萄糖315重量份，以及醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造制剂。
试验例1 成分含量的测定从上述实施例1～4得到的制剂中，从任意的各个部分各采集3次10g作为样品，将其分别溶解于水中，配成50ml的水溶液，测定该水溶液中各成分的含量。将相对于理论值测定的各成分含量的平均值的比例(％)和变异系数(CV)(％)表示在表1中。
另外，钠和钾用火焰分光计，钙、镁用离子交换色谱法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸银滴定法，葡萄糖用旋光计分别测定。
表1 成分含量
(平均值±CV％)如表1所示，在所有样品中，各成分的含量和均匀性良好。
试验例2 稳定性实验由实施例1、实施例3、比较例1和比较例2的制剂，以50g样品填充量，进行铝包装和聚对苯二甲酸乙二醇酯-二氧化硅蒸镀的聚对苯二甲酸乙二醇酯低密度聚乙烯层压片(PET-GL-LDPE)包装材料包装，在40℃、75％RH的条件下，进行稳定性实验。1个月后，从各样品的任意部分各采集3次10g，分别溶于水中配制50ml的水溶液，测定该水溶液中各成分的含量。作为开始时间，另外准备填充了50g各样品的铝包装和PET-GL-LDPE包装材料包装的制剂，在填充之后立即分别从各样品的任意部分各采集3次10g样品，同样进行各成分的测定。相对于理论值测定的各含量的平均值的比例(％)和变异系数(CV)(％)，和各性状，表示在表2和表3中。
另外，钠和钾用火焰分光计，钙、镁用离子交换色谱法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸银滴定法，葡萄糖用旋光计分别测定。
表2 粉末透析剂的稳定性(铝包装)
Glu是指葡萄糖(以下相同)(平均值±CV％)
表3 粉末透析剂的稳定性(PET-GL-LDPE包装材料包装)表3 粉末透析剂的稳定性(铝包装)
从表2看出，在用不透水的铝包装保存时，各样品均不发生固结，各成分含量和均匀性良好。可是，从表3看出，用透过水分的PET-GL-LDPE包装材料包装保存时，比较例1和比较例2中制造的样品在保存中由于受水分的影响发生固结，另外，在比较例2的样品中，确认有葡萄糖着色(黄变)。
根据这种影响，正如从表3中所示的保存1个月的制剂的各成分含量的变异系数所示，比较例1和2的样品中，在钙和镁的含量发生偏差的同时，比较例2的样品中葡萄糖的均匀性也下降。
试验例3 溶解时间的测定从表3中所示的稳定性实验1个月后的各样品中，分别称量131.5g，添加到500ml净化水中，用磁力搅拌器搅拌，通过目测观察，测定其从添加时间开始的溶解时间。
表4 溶解时间
从表4可看出，在实施例1和实施例3中制造的制剂，其溶解速度在400秒以下，而在比较例1和2中制造的制剂，溶解时间明显延长，由于造粒物的固结等，表现出难以溶解的性质。
产业上利用的可能性本发明制剂，通过将吸湿性强的氯化钙和氯化镁作为独立的粒子存在，抑制成分粒子之间的凝集和固结。本发明制剂是组成粒子变得均匀，制剂中的各成分含量的均匀性优良，而且在使用时容易溶解在水中的制剂。含葡萄糖的本发明制剂，葡萄糖的分解和着色都得到抑制，是极其稳定的。本发明制剂，是在碳酸氢盐透析用的透析液中使用的固体制剂，可以长期保存，且非常容易处理。
权利要求
1.一种含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的透析用固体制剂，其含有在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子的混合物。
2.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂层中进一步含有氯化钾。
3.如权利要求1或2所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾。
4.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其进一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
5.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其进一步含有醋酸。
6.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其包含在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子、由葡萄糖组成的第三粒子、及醋酸。
7.一种透析用固体制剂制造方法，所述透析用固体制剂含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分，该方法的特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
8.一种透析用固体制剂制造方法，其特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子中的至少任一方的涂层中进一步含有氯化钾的第一和第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
9.如权利要求7或8所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均匀地混合。
10.如权利要求7或8所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均匀地混合。
全文摘要
本发明涉及一种透析用固体制剂及其制造方法，所述固体制剂是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子的任一方的涂层中进一步含有氯化钾。本发明制剂，由于吸湿而引起的粒子之间的凝集、固结得到抑制，而且制剂中的各成分含量变得均匀，使用时，快速溶于水。在含电解质成分和醋酸的制剂中，即使含有葡萄糖，葡萄糖也难以分解，是极其稳定的固体制剂。
文档编号A61K9/14GK1917888SQ20058000439
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月9日
发明者甲斐俊哉, 片山直久, 横江淳一, 佐藤诚 申请人:尼普洛株式会社
技术领域：
本发明涉及一种透析用的碳酸氢盐固体制剂。更详细地涉及一种透析用固体制剂，其通过将在氯化钠的核粒子表面含有氯化镁、但不含氯化钙的第一粒子，和在氯化钠的核粒子的表面含有氯化钙、但不含氯化镁的第二粒子混合而得到。
本发明的透析用固体制剂，用于由含碳酸氢钠的制剂和含有碳酸氢钠以外的电解质、酸、葡萄糖的制剂组成的2剂型碳酸氢盐透析用固体制剂，以及由含有碳酸氢钠的制剂、含有碳酸氢钠以外的电解质及酸的制剂、及含葡萄糖的制剂组成的3剂型透析用固体制剂。
背景技术：
对肾功能下降的患者进行血液透析时，患者的血液在人工肾脏中得到净化。在该人工肾脏的内部，一般进行的是灌注透析液，经由透析膜使血液中的废物向透析液一侧转移。这种透析液使用醋酸透析液，但是，由于在透析中引起不愉快的症状(如头痛、血压下降等)，所以逐渐开始使用使这种不愉快的症状减轻的碳酸氢钠透析液，即碳酸氢盐透析液。
碳酸氢盐透析液由于碳酸氢钠和氯化钙和氯化镁反应生成不溶性的碳酸盐，所以不能作为一种液体保存。碳酸氢盐透析液，是将含钾、钙、镁的溶液和碳酸氢钠溶液分开制成制剂。
碳酸氢盐透析液，一般情况下由含有电解质成分(如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠等)和pH调节剂(如醋酸)的液体制剂(以下，称作液体A剂)，与含有碳酸氢钠(小苏打)的液体制剂(以下，称作液体B剂)2种透析液制剂制备。在这些透析液制剂(液体A剂或液体B剂)中，有时含有葡萄糖等的糖成分，有时在这些制剂中不含糖成分，而是混合含糖成分的另外的制剂。
目前，液体A剂和液体B剂，以配制成所规定浓度的浓缩液的状态出售，使用者将此浓缩液用水稀释后使用。可是，由于在一次的透析中，每名患者需要约300L的透析液，所以在对多个患者进行透析治疗时，必须使用大量的浓缩液，且必须用水稀释。为此，为减轻透析液配制者的负担，且节省储存空间，大多数情况下使用将液体B剂的成分制成粉末状的制剂(以下，B剂)。与其相伴，在市场上出售的是，由将液体A剂粉末化成的制剂(以下，A剂)和B剂组成的2型剂，或者在A剂、B剂基础上，将葡萄糖粉末作为另外剂的3剂型固体碳酸氢盐透析用制剂。并且，近年来也开发了在A剂中添加了葡萄糖的2剂型制剂。
有报道称(特开平6-178802号公报，EP602921A)用如下方法制造将A剂粉末化的固体碳酸氢盐透析用剂在搅拌造粒装置中的氯化钠中加入氯化钾、氯化钙和氯化镁等电解质的水悬浊液，加热搅拌混合，在得到的混合物中添加醋酸钠并混合，加热到50℃以上使醋酸钠熔融，然后在此混合物中混合醋酸。
另外公开的方法(特开平2-311418号公报，EP399918A)是，对在流化床造粒装置中流动的氯化钠粒子，喷雾氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠等的电解质成分的水溶液而增加重量，做成造粒物，其中添加醋酸并混合，利用流化床造粒法制造A剂。
对于在A剂中含有葡萄糖的粉末状2剂型固体碳酸氢盐透析用制剂，公开了由碳酸氢钠以外的电解质、葡萄糖和醋酸组成的粉末状的一种固体制剂(A剂)，和只有碳酸氢钠、碳酸氢钠和醋酸钠、或者碳酸氢钠和葡萄糖组成的粉末状的另一种固体制剂(B剂)二种组合物组成的透析用制剂。这些透析用制剂中，A剂采用如下方法制造其中，将碳酸氢钠以外的电解质和葡萄糖用搅拌混合机搅拌混合，用粉碎机粉碎，然后用干式造粒机造粒，然后，采用配合醋酸混合的干式法；以及将氯化钠和葡萄糖用搅拌混合机预先混合，使其在流化床造粒机内流动，边对其喷雾氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠的水溶液边造粒，并在其中添加混合醋酸的流化床造粒法等(特开平2-311419号公报，特开平3-38527号公报，EP602014A)。
发明内容
发明要解决的课题上述透析用剂具有以下缺点具有潮解性的氯化镁和氯化钙在造粒物中同时存在互相接近而使吸湿性增强，在制造和保存时，由于水分的影响造粒物容易固结。当发生造粒物固结时，组合物中的成分发生偏差，在溶解速度变慢的同时不能制备均匀的透析液。为此，必须使用完全隔断水分防止固结的特殊包装形态，例如使用铝层板材料(アルミラミネ一ト材)等的包装形态，开封后必须迅速地溶于水配制成透析液。在A剂中含有葡萄糖时，缺点在于，由于含氯化钙和氯化镁的造粒物的固结而促进葡萄糖的分解。
本发明者对在制剂中电解质成分不固结，而且，葡萄糖不分解的透析用制剂进行了研究，发现在含碳酸氢钠以外的电解质的透析用固体制剂(A剂)中，将在氯化钠核粒子的表面具有氯化镁、不具有氯化钙的第一粒子、以及在氯化钠核粒子的表面具有氯化钙、不具有氯化镁的第二粒子分别造粒后，和酸一起混合，制造透析用固体制剂(A剂)，由此电解质成分不固结，且即使加入葡萄糖并混合，葡萄糖也不分解。本发明者等根据这些见解进行各种研究，结果完成了本发明。
即，本发明涉及(1)一种含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的透析用固体制剂，其含有在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子的混合物。
(2)如(1)项所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂层中进一步含有氯化钾。
(3)如权利要求(1)或(2)项所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾。
(4)如上述(1)～(3)项所述的透析用固体制剂，其进一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
(5)如(1)～(3)所述的透析用固体制剂，其进一步含有醋酸。
(6)如(1)～(3)所述的透析用固体制剂，其包含在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子、由葡萄糖组成的第三粒子、及醋酸。
(7)一种透析用固体制剂制造方法，所述透析用固体制剂含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分，该方法的特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
(8)一种透析用固体制剂制造方法，其特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子中的至少任一方的涂层中进一步含有氯化钾的第一和第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
(9)如上述(7)或(8)项所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均匀地混合。
(10)如上述(7)或(8)项所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均匀地混合。
发明的效果本发明的透析用固体制剂(下面，有时简称为本发明制剂)，由于吸湿性强的氯化钙和氯化镁作为分开的粒子(如颗粒等)存在，所以与氯化钙和氯化镁在同一粒子中共存的以前的制剂相比，可抑制由吸湿引起的粒子之间的凝集和固结，而且，制剂中的各成分含量也均匀，使用时迅速溶解于水。并且，含有葡萄糖的本发明制剂，葡萄糖的分解和着色都得到抑制，极其稳定。本发明制剂，可以稳定长期保存，并且是干爽的粉末，故处理起来非常容易。
具体实施例方式
本发明制剂中的第一粒子，在氯化钠粒子的表面具有含有氯化钙以外的电解质成分氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层。下面说明的在第二粒子的涂层中存在氯化钾时，在第一粒子的涂层中可以加入氯化钾，也可以不加入氯化钾，优选加入氯化钾。第一粒子的涂层可以进一步含有氯化钠作为电解质成分。
第一粒子的平均粒径为约75～1700μm，优选约100μm～1000μm。涂层的厚度只要是能确保电解质的均匀性的程度即可，涂层的厚度没有特别的限制，不必完全覆盖核粒子的表面。
形成第一粒子的氯化钠核粒子，可以使用粉末、特别是粉末状结晶，而通常情况下，该平均粒径为约60～1500μm，优选约75～500μm。氯化钠的核粒子除氯化钠以外可以通过附着、混合等而使其含有氯化镁、氯化钾、醋酸钠等电解质的一种或2种以上。
上述氯化镁可以使用氯化镁6水合物等。上述醋酸钠可以使用无水醋酸钠、醋酸钠3水合物等。
本发明制剂中的第二粒子，在氯化钠粒子的表面具有含氯化镁以外的电解质成分氯化钾、氯化钙、醋酸钠的涂层。在第一粒子的涂层中存在氯化钾时，在第二粒子的涂层中可以加入氯化钾也可以不加入氯化钾，但优选加入氯化钾。第二粒子的涂层可以进一步含有氯化钠作为电解质成分。
第二粒子的平均粒径为约75～1700μm，优选约100μm～1000μm。涂层的厚度只要能确保电解质的均匀性的程度即可，涂层的厚度没有特别的限制，不必完全覆盖核粒子的表面。第一粒子和第二粒子的平均粒径可以相同也可以不同，但优选几乎是相同的平均粒径。
第二粒子的氯化钠核粒子与第一粒子的核粒子同样可以使用粉末、特别是粉末状结晶，通常情况下，其平均粒径为约60～1500μm，优选约75～500μm。此核粒子，除氯化钠以外可以通过附着、混合等含有氯化钙、氯化钾、醋酸钠等的一种或2种以上。
涂层中除上述电解质以外，可以进一步含有氯化钠。上述氯化钙可以使用氯化钙2水合物、氯化钙1水合物、氯化钙无水物等。上述醋酸钠可以使用无水醋酸钠、醋酸钠3水合物等。
本发明制剂中的第三粒子，例如可以使用葡萄糖粉末、在葡萄糖核粒子上具有葡萄糖涂层的造粒物、葡萄糖粉末和氯化钠粉末的混合造粒物等含有葡萄糖的粒子。第三粒子优选葡萄糖粉末。含有葡萄糖的粒子的平均粒径，优选调整为和第一粒子与第二粒子相同的程度。在不对葡萄糖的粉末状结晶进行造粒而直接使用时，其平均粒径优选为约100μm～1000μm。
本发明制剂，是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，而且至少在第一或第二粒子的任一方的涂层中含有氯化钾的透析用固体制剂。优选地，本发明制剂是具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾的透析用固体制剂。更优选地，本发明制剂是含有在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子的混合物的透析用固体制剂。
本发明制剂的具体例子例如可以列举(1)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子和醋酸，(2)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子和醋酸，(3)具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子和醋酸，(4)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(5)具有含氯化镁、醋酸钠和氯化钾的涂层的第一粒子、具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸，(6)具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、具有含氯化钙、醋酸钠和氯化钾的涂层的第二粒子、葡萄糖粉末和醋酸等。
含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的本发明的透析用固体制剂，可以通过如下方法制造将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀混合。
本发明制剂优选通过如下方法制造将在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙、醋酸钠以及根据需要含有氯化钾的涂层的第二粒子、醋酸和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。通过使第一粒子的涂层中不含有氯化钾，使第二粒子的涂层中含有氯化钾，可以和上述同样地制造本发明的透析用固体制剂。
本发明制剂的第一粒子和第二粒子，可以通过本身公知的方法，例如离心流动造粒法、流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法、搅拌造粒法等的通用造粒方法制造。
例如，通过在转动搅拌流化床造粒装置内，对转动流动中的氯化钠核粒子喷雾含有氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠等的电解质的混合物的水溶液，在氯化钠粒子的表面形成该电解质的涂层，可以制造第一粒子。
另外，通过在转动搅拌流化床造粒装置内，对转动流动中的氯化钠核粒子喷雾含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、醋酸钠等的电解质的混合物的水溶液，在氯化钠粒子的表面形成该电解质的涂层，可以制造第二粒子。
在第一和第二粒子的转动搅拌流化床造粒法中，空气流的流量优选约150m3/分。进入空气的温度可以为约40～100℃，从转动搅拌流化床造粒装置中排出的气体温度可以为约25～70℃。造粒所需时间通常为约30分钟～1小时，但是，由于随制造规模、进气温度、排气温度等条件不同，所以没有限制。
可以用于在氯化钠核粒子上形成涂层的电解质的水溶液，通常可以使用约15～50w/w％的固体成分浓度。
第三粒子，可以通过流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法、干式造粒法、搅拌造粒法等造粒方法，或通过制造葡萄糖时的筛分和结晶条件的调整等来制造。制造含葡萄糖的粒子时，例如可以通过对葡萄糖核粒子喷雾葡萄糖水溶液，通过流化床造粒法、转动搅拌流化床造粒法等通用的造粒方法来制造。
第一粒子～第三粒子，优选用转动搅拌流化床造粒法来制造。
第一粒子～第三粒子，通过上述方法和本身公知的方法，造粒为各自的平均粒径为约75～1700μm、优选为约100μm～1000μm的颗粒或散剂状。由此，可将各组合物均匀混合，可以得到富有均匀性的透析用固体制剂。在不与其它成分一起作成造粒物的情况下使用上述第三粒子葡萄糖时，优选将葡萄糖的平均粒径调整为约100μm～1000μm。
本发明制剂，可以通过将第一粒子、第二粒子、根据需要的葡萄糖造粒物等的第三粒子、进一步加入醋酸作为pH调节剂，并进行均匀混合来制造。
这些粒子的混合和这些粒子与醋酸的混合，通常使用混合机，例如使用V型混合机、容器式混合机、搅拌混合机等来实施。
第一粒子、第二粒子、第三粒子、醋酸的添加顺序没有特别的限制，优选将第一粒子、第二粒子加入混合机后，再将醋酸加入其中混合均匀，或者在加入第三粒子时，将第三粒子最先加入混合机，在其上添加第一、第二粒子，在第一、第二粒子上之后添加醋酸，之后充分地混合使之均匀。通过混合时第一～第三粒子和醋酸的添加顺序，抑制混合中的醋酸和葡萄糖的直接接触而引起的葡萄糖的分解。混合需要的时间，根据混合量的不同而不同，通常为约10分～约30分。根据本发明的制造方法，可以得到干爽稳定的粉状的本发明制剂。
本发明制剂在使用时，和含碳酸氢钠的独立固体制剂(B剂)按规定的配合比例混合后，溶解于水，配制成透析液。将本发明制剂和含碳酸氢钠的独立固体制剂分别溶于水，配制为二个水溶液后，将两者混合也可以配制透析液。另外，还可以将本发明制剂或碳酸氢钠中的任意一个先溶于水，配制为水溶液后，将剩余的制剂溶解，配制透析液。
将本发明制剂和碳酸氢钠一起溶于水制备透析液时，该该碳酸氢盐透析液的电解质成分的离子浓度如下所述。该碳酸氢盐透析液的pH值优选为约7.2～7.4。
Na+120～150mEq/LK+0.5～3 mEq/LCa2+1.5～4.5mEq/LMg2+0.1～2.0mEq/LCl-90～135 mEq/LCH3COO-5～15 mEq/LHCO3-20～35 mEq/L含葡萄糖时 0.5～2.5g/L本发明制剂是均匀的组合物，从该制剂的任意部分取一定的量，溶解于一定量的水时，各电解质成分的离子浓度总是一定的。
以下显示实施例、比较例、试验例，更详细地说明本发明。
另外，在实施例、比较例中，氯化镁是氯化镁·6水合物、氯化钙是氯化钙·2水合物。
实施例1将氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于323.2重量份的净化水中，配制成水溶液。对在转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第一粒子的颗粒状造粒物。
然后，将氯化钾47.0重量份、氯化钙69.5重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于525.4重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度为40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第二粒子的颗粒状造粒物。
在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中充分混合，制造本发明的制剂。
实施例2将氯化钾47.0重量份、氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于435.8重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第一粒子的颗粒状造粒物。然后，将氯化钾69.5重量份和无水醋酸钠103.35重量份，均匀地溶解于413重量份的净化水中，配制成水溶液。对在流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠984.9重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为500μm的第二粒子的颗粒状造粒物。在第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中充分混合，制造本发明的制剂。
实施例3和实施例1相同，得到第一和第二粒子(任一个的平均粒径为约500μm)。
与此独立地，配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000重量份。将平均粒径为180μm的葡萄糖粉末1000重量份，放入转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中，对流动的葡萄糖粒子在进气温度为60℃，转子转数为300rpm、排气温度为37～42℃的条件下，用上述葡萄糖水溶液500重量份进行喷雾，得到平均粒径为450μm的葡萄糖造粒物(第三造粒物)。在葡萄糖粒子315重量份和第一、第二粒子的混合物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造本发明的制剂。
实施例4将葡萄糖粉末筛分，制备500μm～850μm范围的粉末。除用这种葡萄糖315重量份外，和实施例3一样进行混合，制造本发明的制剂。
比较例1将氯化钾47.0重量份、氯化钙69.5重量份、氯化镁32.0重量份和无水醋酸钠206.7重量份，完全溶解于848.8重量份的净化水中，配制成水溶液。对在转动流化床造粒机(MP-01，パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1969.8重量份，在进气温度为80℃，转子转数为300rpm、排气温度为40～50℃的条件下，用上述水溶液进行喷雾，并使之干燥，制造平均粒径为600μm的颗粒状造粒物。在得到的造粒物中，添加醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造制剂。
比较例2将与比较例1同样地得到的颗粒状造粒物和与实施例4中所述的筛分同样地得到的粒径在500μm～850μm范围的葡萄糖315重量份，以及醋酸42.0重量份，在V型混合机中混合，制造制剂。
试验例1 成分含量的测定从上述实施例1～4得到的制剂中，从任意的各个部分各采集3次10g作为样品，将其分别溶解于水中，配成50ml的水溶液，测定该水溶液中各成分的含量。将相对于理论值测定的各成分含量的平均值的比例(％)和变异系数(CV)(％)表示在表1中。
另外，钠和钾用火焰分光计，钙、镁用离子交换色谱法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸银滴定法，葡萄糖用旋光计分别测定。
表1 成分含量
(平均值±CV％)如表1所示，在所有样品中，各成分的含量和均匀性良好。
试验例2 稳定性实验由实施例1、实施例3、比较例1和比较例2的制剂，以50g样品填充量，进行铝包装和聚对苯二甲酸乙二醇酯-二氧化硅蒸镀的聚对苯二甲酸乙二醇酯低密度聚乙烯层压片(PET-GL-LDPE)包装材料包装，在40℃、75％RH的条件下，进行稳定性实验。1个月后，从各样品的任意部分各采集3次10g，分别溶于水中配制50ml的水溶液，测定该水溶液中各成分的含量。作为开始时间，另外准备填充了50g各样品的铝包装和PET-GL-LDPE包装材料包装的制剂，在填充之后立即分别从各样品的任意部分各采集3次10g样品，同样进行各成分的测定。相对于理论值测定的各含量的平均值的比例(％)和变异系数(CV)(％)，和各性状，表示在表2和表3中。
另外，钠和钾用火焰分光计，钙、镁用离子交换色谱法，醋酸用HPLC-UV，氯用硝酸银滴定法，葡萄糖用旋光计分别测定。
表2 粉末透析剂的稳定性(铝包装)
Glu是指葡萄糖(以下相同)(平均值±CV％)
表3 粉末透析剂的稳定性(PET-GL-LDPE包装材料包装)表3 粉末透析剂的稳定性(铝包装)
从表2看出，在用不透水的铝包装保存时，各样品均不发生固结，各成分含量和均匀性良好。可是，从表3看出，用透过水分的PET-GL-LDPE包装材料包装保存时，比较例1和比较例2中制造的样品在保存中由于受水分的影响发生固结，另外，在比较例2的样品中，确认有葡萄糖着色(黄变)。
根据这种影响，正如从表3中所示的保存1个月的制剂的各成分含量的变异系数所示，比较例1和2的样品中，在钙和镁的含量发生偏差的同时，比较例2的样品中葡萄糖的均匀性也下降。
试验例3 溶解时间的测定从表3中所示的稳定性实验1个月后的各样品中，分别称量131.5g，添加到500ml净化水中，用磁力搅拌器搅拌，通过目测观察，测定其从添加时间开始的溶解时间。
表4 溶解时间
从表4可看出，在实施例1和实施例3中制造的制剂，其溶解速度在400秒以下，而在比较例1和2中制造的制剂，溶解时间明显延长，由于造粒物的固结等，表现出难以溶解的性质。
产业上利用的可能性本发明制剂，通过将吸湿性强的氯化钙和氯化镁作为独立的粒子存在，抑制成分粒子之间的凝集和固结。本发明制剂是组成粒子变得均匀，制剂中的各成分含量的均匀性优良，而且在使用时容易溶解在水中的制剂。含葡萄糖的本发明制剂，葡萄糖的分解和着色都得到抑制，是极其稳定的。本发明制剂，是在碳酸氢盐透析用的透析液中使用的固体制剂，可以长期保存，且非常容易处理。
权利要求
1.一种含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分的透析用固体制剂，其含有在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子的混合物。
2.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子中任一方的涂层中进一步含有氯化钾。
3.如权利要求1或2所述的透析用固体制剂，其是在氯化钠粒子表面具有含氯化钾、氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且在第二粒子的涂层中可以进一步含有氯化钾。
4.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其进一步包含含有葡萄糖的第三粒子。
5.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其进一步含有醋酸。
6.如权利要求1～3所述的透析用固体制剂，其包含在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化镁和醋酸钠组成的涂层的第一粒子、在氯化钠粒子表面具有由氯化钾、氯化钙和醋酸钠组成的涂层的第二粒子、由葡萄糖组成的第三粒子、及醋酸。
7.一种透析用固体制剂制造方法，所述透析用固体制剂含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠作为电解质成分，该方法的特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化钙的电解质成分的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含不包括氯化镁的电解质成分的涂层的第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
8.一种透析用固体制剂制造方法，其特征在于，将在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子、和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子中的至少任一方的涂层中进一步含有氯化钾的第一和第二粒子、醋酸、和根据需要的含有葡萄糖的第三粒子均匀地混合。
9.如权利要求7或8所述的制造方法，其中，在第一粒子和第二粒子上加入醋酸，均匀地混合。
10.如权利要求7或8所述的制造方法，其中，在第三粒子上加入第一粒子和第二粒子，然后添加醋酸，之后均匀地混合。
全文摘要
本发明涉及一种透析用固体制剂及其制造方法，所述固体制剂是在氯化钠粒子表面具有含氯化镁和醋酸钠的涂层的第一粒子和在氯化钠粒子表面具有含氯化钙和醋酸钠的涂层的第二粒子的混合物，并且至少在第一、第二粒子的任一方的涂层中进一步含有氯化钾。本发明制剂，由于吸湿而引起的粒子之间的凝集、固结得到抑制，而且制剂中的各成分含量变得均匀，使用时，快速溶于水。在含电解质成分和醋酸的制剂中，即使含有葡萄糖，葡萄糖也难以分解，是极其稳定的固体制剂。
文档编号A61K9/14GK1917888SQ20058000439
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月2日 优先权日2004年2月9日
发明者甲斐俊哉, 片山直久, 横江淳一, 佐藤诚 申请人:尼普洛株式会社
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