治疗呼吸疾病的苯并噻唑－2－酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合的制作方法
专利名称：治疗呼吸疾病的苯并噻唑－2－酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合的制作方法
苯并噻唑-2-酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合本发明涉及有机化合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。
一方面，本发明提供一种药物，单独或一起包含(A)游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物 其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基、C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者苯基取代，所述苯基可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
另一方面，本发明提供药物组合物，包含有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)的混合物，可选地以及至少一种药学上可接受的载体。
进一方面，本发明提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)。
本发明进一步提供如上所定义的(A)和如上所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，所述疗法借助(A)和(B)的同时、先后或分别给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
用在说明书中的术语具有下列含义本文所用的“可选被取代的”表示可以在一个或多个位置被后面所列举基团的任意一个或任意组合所取代。
本文所用的“卤代基”或“卤素”表示属于元素周期表第17族(以前称第VII族)的元素，它例如可以是氟、氯、溴或碘。优选地，卤代基或卤素是氟或氯。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-亚烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链亚烷基。优选地，C1-C10-亚烷基是C1-C4-亚烷基，尤其亚乙基或甲基亚乙基。
本文所用的“C2-C10-链烯基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-链烯基是C2-C4-链烯基。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳叁键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-炔基是C2-C4-炔基。
本文所用的“C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，任意它们可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代，或者二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选地，C3-C10-环烷基是C3-C6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的“C1-C10-卤代烷基”表示如上所定义的C1-C10-烷基，被一个或多个卤原子取代，优选一个、两个或三个卤原子。
本文所用的“C1-C10-烷基氨基”和“二(C1-C10-烷基)氨基”分别表示被一个或两个如上所定义的可以相同或不同的C1-C10-烷基取代的氨基。优选地，C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C10-烷硫基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷硫基。优选地，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”表示被C1-C10-烷氧基取代的如上所定义的C1-C10-烷基。优选地，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通过其氧原子与羰基连接的如上所定义的C1-C10-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一价碳环芳族基团，它含有6至10个碳原子，并且可以是例如单环基团，例如苯基，或者二环基团，例如萘基。优选地，C6-C10-芳基是C6-C8-芳基，尤其苯基。
本文所用的“C6-C10-芳基磺酰基”表示通过其碳原子与磺酰基连接的如上所定义的C6-C10-芳基。优选地，C6-C10-芳基磺酰基是C6-C8-芳基磺酰基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基、例如C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
本文所用的“C7-C14-芳烷氧基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷氧基、例如C1-C4-烷氧基。优选地，C7-C14-芳烷氧基是C7-C10-芳烷氧基，例如苯基-C1-C4-烷氧基，特别是苄氧基或2-苯基乙氧基。
本文所用的Ar可以是例如亚苯基，它是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基和C1-C10-烷氧基-取代的苯基。优选地，Ar是亚苯基，它是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基。优选地，Ar中的一个取代基位于R1对位，Ar中可选的第二和第三取代基位于R1间位。
本文所用的“具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、异唑、噻吩、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、二氢化茚或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异唑。
“4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基”表示被如上所定义的4-至10-元杂环取代的如上所定义的烷基、例如C1-C10-烷基。优选地，4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基是被具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至8-元杂环取代的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷基磺酰基”表示被如上所定义的C1-C4-烷基取代的磺酰基。
“羟基-C1-C4-烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如上所定义的C1-C4-烷基。
R1和R2与它们所附着的碳原子一起构成的环脂族环可以是例如环戊烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，环己烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，或者环庚烷环，优选环戊烷环。
优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
更尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
式I中，酚环α位碳原子携带羟基，因此是不对称的，因此该化合物存在个别的旋光活性异构形式，或者其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。式I化合物涵盖两种个别的旋光活性R和S异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。
式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸的盐，酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸的盐，酸例如脂族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，例如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，和磺酸，例如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以借助已知成盐工艺从式I化合物制备。药学上可接受的溶剂化物一般是水合物。
游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物也可以这样制备(i)或者(A)使式II化合物反应 其中X如上所定义，R7表示保护基团，以用氢代替R7，或者(B)使式III化合物反应 其中X和R7如上所定义，R8和R9各自独立地表示保护基团，以转化基团R7、R8和R9为氢；和(ii)回收式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式。
若本文提到被保护的官能团或保护基团，可以根据官能团的属性选择保护基团，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc，Third Edition，1999所述，该参考文献也描述了适合于用氢代替保护基团的工艺。
保护基团R7可以是例如选自已知胺-保护基团的基团。优选的保护基团R7包括芳脂族基团如苄基和三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。保护基团R8和R9可以分别选自已知的酚羟基-和醇羟基-保护基团。优选的基团R8和R9包括C1-C4-烷基，特别是支链基团，例如异丙基和叔丁基。
方法变体(A)可以例如利用已知转化胺-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R7是苄基，可以借助式II化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行。这种去保护反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
方法变体(B)可以利用已知转化羟基-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R8和R9是烷基，R8和R9可以借助式IV化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行，例如如上有关R7向氢转化所述，或者单独用酸如甲酸、氢氯酸或三氟乙酸处理，在两者情况下所得2-羟基苯并噻唑化合物处于与苯并噻唑-2-酮形式的互变异构平衡中。
式II化合物可以借助式IV化合物的还原作用加以制备， 其中X和R7如上所定义。还原作用可以利用已知还原酮为醇的方法或类似方法进行，包括不对称还原。例如，可以使式IV化合物与NaBH4在惰性溶剂如脂族醇中反应。适合的反应温度是-80℃至100℃，适宜为-5℃至5℃。还原作用可以利用已知工艺或者类似于后面实施例所述进行。
式III化合物可以这样制备，使式V化合物 其中R8和R9如上所定义，与式VI化合物反应， 其中X和R7如上所定义。式V和VI化合物的反应可以利用已知环氧化物-胺反应工艺或类似工艺进行。反应可选地在惰性有机溶剂中进行，适宜为醇如正丁醇。适合的反应温度是例如0℃至溶剂回流温度。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺方便地进行。
式IV化合物可以这样制备，使式VII化合物 其中X、R7、R8和R9如上所描述，与浓盐酸或氢溴酸反应。反应优选地在惰性有机溶剂如脂族醇中进行的。
式V和VI化合物可以借助已知方法或者类似于后面实施例所述加以制备。
式VII化合物可以这样制备，使式VIII化合物 其中Q是氟或氯，R8和R9如上所定义，
与强碱如烷基锂、NaNH2或叔丁醇钾或者其两种或多种的混合物和式IX化合物反应， 其中X和R7如上所定义。反应优选地在惰性有机溶剂如醚、例如四氢呋喃(THF)中进行。适合的反应温度可以是例如-80℃至80℃。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
式VIII和IX化合物可以利用已知工艺或类似工艺加以制备，例如后面实施例所述。
以常规方式，式I化合物的游离形式可以转化为盐形式，反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或其中含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式获得。以常规方式，可以从反应混合物中回收式I化合物，然后纯化。以常规方式可以得到异构体，例如对映体，例如分步结晶或者始于相应不对称取代的、例如旋光活性的原料的不对称合成。
皮质类固醇(B)可以例如是式X化合物 或其1，2-二氢衍生物，其中Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，
或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，或者Rb和Rc一起表示式XI基团 其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
若Ra是酰氧基-取代的C1-C4-烷基，该酰氧基可以是例如C1-C20-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基或十六烷酰氧基，或者C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环己基碳酰氧基。若Ra是酰硫基-取代的C1-C4-烷基，该酰硫基可以是例如C1-C4-烷基碳酰硫基，例如乙酰硫基或正丙酰硫基。若Ra是5-或6-元杂环硫基，该杂环基可以是O-杂环基，例如呋喃酮基。
若Rb是酰氧基，它可以是例如C1-C4-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基，C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环丙基碳酰氧基，或者5-或6-元杂环基碳酰氧基，例如糠酰氧基，或者若Rb是酰氧基，它可以是基团-O-CO-T，其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或杂环基团，具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。
若Rc是C1-C4-烷基，它可以处于α或β构型，更通常为α构型。
若Rb和Rc一起表示式XI基团，作为C3-C6-环烷基的Rd可以是例如环己基。
式X的皮质类固醇和它们的1，2-二氢衍生物包括倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特(butixocort propionate)、醋丁艾可米松(icometasone enbutate)和WO 03/042229、WO 03/035668、WO 02/100879、WO 02/088167所述。
在特别优选的发明实施方式中，皮质类固醇(B)是布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松或者下列化合物之一
布地奈德、丙酸氟地松和糠酸莫米他松和它们的制备分别如美国专利说明书US 3929768、US 4335121和US 4472393所述。
其中Rb是-O-CO-T的式X化合物优选地是式XII化合物 其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基团。
在一种实施方式中，T是具有3至8个碳原子的环脂族基团，例如C3-C8-环烷基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基，优选C3-C6-环烷基。
在另一种实施方式中，T是至少部分饱和的杂环基团，具有5至10个环原子，其中一个或多个是选自氮、氧和硫的环杂原子，优选地具有5至7个环原子，其中一个或两个是选自氮和氧的杂原子，尤其具有一个环杂原子的5-元杂环基团，例如四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。
在进一步的实施方式中，T是碳环或杂环芳族基团，在环系中具有5至15个原子。例如，T可以是这样一种芳族基团，其中该环系是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧基羰基，或者5-元杂环基，通常N-杂环基，具有一个或两个氮原子。一类优选的这类芳族基团是苯基或萘基，可选地被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-酰基-氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基或C1-C4-烷氧基羰基，尤其优选的这类芳族基团，包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、羟基苯基、(甲氨基)苯基、(甲磺酰基甲氨基)苯基和(甲氧羰基)苯基。
另一类优选的这类芳族基团是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个环杂原子，优选氮，该杂环是未取代的或者被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环基团在环中具有一个或两个氮原子的那些，尤其吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环。尤其优选的杂环芳族基团是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代卤素(特别是氯)或C1-C4-烷基(尤其甲基或正丁基)。
另一类优选的这类芳族基团是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环在环中具有一个氮、氧或硫原子或者在环中具有一个氧和一个或两个氮原子，或者在环中具有一个硫和一个或两个氮原子的那些，尤其吡咯、呋喃、噻吩、唑、异唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。尤其优选的杂环芳族基团是吡咯基、呋喃基和噻吩基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代卤素(特别是氯或溴)、C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C4-烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-C1-C4-烷基(特别是羟甲基)；异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。
在式XII化合物中，所示皮质类固醇环系16位甲基可以处于α或β构型。16-α-甲基化合物是优选的。
尤其优选那些式XII化合物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
其中T含有碱性基团的式XII化合物及其盐可以利用国际专利申请WO 02/00679所述工艺加以制备。
皮质类固醇(B)可以例如也是非甾族糖皮质素受体激动剂，例如下述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248。
本发明药物可以另外含有一种或多种A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、M3拮抗剂和PDE抑制剂或止咳剂药物物质。
适合的A2A激动剂包括下述那些EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083。适合的A2B拮抗剂包括WO 02/42298所述那些。适合的抗组胺剂药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841所述的那些。适合的胱天蛋白酶抑制剂包括白介素-I P转化酶(ICE)抑制剂，包括下述那些加拿大专利说明书2109646、EP 519748、EP 547699、EP 590650、EP 628550、EP 644197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US5565430、US5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB 2,278,276以及国际专利申请WO 98/10778、WO98/11109、WO 98/11129和WO 03/32918。适合的LTB4拮抗剂包括US5451700所述那些。适合的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。适合的M3拮抗剂包括异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐、CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，但是也有下述那些EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 04/96800，优选其实施例化合物。M3拮抗剂最优选地是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱或噻托铵盐。M3拮抗剂也可以是双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如下述那些US 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812。适合的PDE4抑制剂包括(ArifloGSK)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下述那些WO92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805。
尽管本发明的药物含有具备β-2肾上腺素受体激动剂活性的式I化合物，不过该药物可以另外含有另一种β-2肾上腺素受体激动剂。适合的另外的这类β-2肾上腺素受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离形式或者盐或溶剂化物形式)，该文献引用在此作为参考，优选其实施例化合物，尤其下式化合物 及其药学上可接受的盐，以及下述化合物EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964。
如上所述药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药，优选地通过吸入，即(A)和(B)是可吸入的形式。药物的可吸入形式可以是例如可粉化的(atomizable)组合物，例如气雾剂，单独或混合包含活性成分、即(A)和(B)在推进剂中的溶液或分散体，或者可雾化的(nebulizable)组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或分散体。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体，或者含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体或者(A)在这样一种介质中的分散体与(B)在这样一种介质中的分散体的组合。
适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散体，推进剂可以选自本领域已知的任意推进剂。适合的这类推进剂包括烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氯和/或氟-取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或者两种或多种这类卤代烃的混合物。若活性成分呈现在推进剂中的混悬液，即它呈现分散在推进剂中的颗粒形式，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，这些可以选自本领域已知的那些润滑剂和表面活性剂。其他适合的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本上无表面活性剂的气雾剂组合物。基于推进剂的重量，气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％或0.001至0.01重量％的活性成分。若存在时，润滑剂和表面活性剂可以分别占气雾剂组合物重量的至多5％和0.5％。气雾剂组合物也可以含有助溶剂，例如乙醇，占组合物重量的至多30％，特别是就从加压计量剂量吸入装置中给药而言。气雾剂组合物可以进一步含有填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇，例如占组合物重量的至多20％，通常0.001至1％。
在另一种发明实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和(B)呈现干粉，包含微细粉碎的(A)和(B)以及可选的至少一种粒状药学上可接受的载体，载体可以是一种或多种已知作为药学上可接受载体的材料，优选地选自已知作为干粉吸入组合物载体的材料，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖，和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨糖醇。尤其优选的载体是乳糖。组合物也可以含有帮助保护产品性能免受水分破坏的化合物，例如硬脂酸镁。
干粉可以作为单元剂量被含在例如明胶或塑料胶囊中，或者在(例如铝制或塑料的)泡眼中，用于干粉吸入装置中，装置可以是单剂量或多剂量装置，优选(A)和(B)以及载体的剂量单元，载体的量使每粒胶囊的粉末总重量达到5mg至50mg。作为替代选择，干粉可以被含在多剂量干粉吸入装置中的储库中，适合于每揿递送例如3-25mg干粉。
在微细粉碎的颗粒形式药物中，以及在活性成分呈现颗粒形式的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径可以达到至多约10μm，例如0.1至5μm，优选1至5μm。颗粒载体在存在时，最大粒径一般达到至多300μm，优选至多212μm，平均粒径适宜达到40至100μm，例如50至75μm。活性成分的粒子大小和存在于干粉组合物中的颗粒载体的粒子大小可以借助常规方法降至所需水平，例如在空气喷射磨、球磨或振动磨中研磨、过筛、微量沉淀(microprecipitation)、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。
可吸入药物可以利用适合于可吸入形式的吸入装置给药，这类装置是本领域熟知的。因此，本发明也提供药物产品，包含如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物，以及一种或多种吸入装置。在进一方面，本发明提供吸入装置或者两种或多种吸入装置的包装，含有如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物。
若活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，吸入装置可以是气雾剂小瓶，带有适合于递送计量剂量组合物的阀门，例如10至100μl、例如25至50μl组合物，即已知作为计量剂量吸入器的装置。适合的这类气雾剂小瓶和在压力下使它们中含有气雾剂组合物的工艺是吸入疗法领域技术人员熟知的。例如，气雾剂组合物可以从包衣罐(coated can)中给药，例如EP0642992A所述。若活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散体，吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规的气动雾化器，例如空气喷射雾化器，或者超声波雾化器，其中可以含有例如1至50ml、通常1至10ml的分散体；或者手持雾化器，有时被称为软烟雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或者一种机械装置，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，它允许比常规雾化器小得多的雾化体积，例如10至100μl。若活性成分的可吸入形式是微细粉碎的颗粒形式，吸入装置例如可以是干粉吸入装置，该装置适合于从含有包含(A)和(B)的剂量单元的干粉的胶囊或泡眼中递送干粉，或者多剂量干粉吸入(MDPI)装置，适合于每揿递送例如3-25mg包含(A)和(B)剂量单元的干粉。适合的这类干粉吸入装置是熟知的。例如，适合于以包封形式递送干粉的装置如US 3991761所述，适合的MDPI装置如WO 97/20589所述。
本发明的药物优选地是药物组合物，包含如上所定义的(A)与如上所定义的(B)的混合物，优选地以及至少一种如上所述药学上可接受的载体。
化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比一般可以是100∶1至1∶300，例如50∶1至1∶100，或者20∶1至1∶50，优选10∶1至1∶20，更优选5∶1至1∶10、3∶1至1∶7或2∶1至1∶2。化合物(A)和类固醇(B)可以按相同比例单独给药。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合于吸入的每日剂量可以是10μg至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg，例如20至600μg或20至500μg。类固醇(B)的适合于吸入的每日剂量可以是20μg至5000μg，例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。若(B)是布地奈德，适合的每日剂量可以是25至4800μg，例如25至4000μg、25至3200μg、25至2400μg、25至1600μg，50至4800μg、50至4000μg、50至3200μg、50至2400μg、50至1600μg，100至4000μg、100至3200μg、100至2400μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、200至4000μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至1600μg是优选的。若(B)是糠酸莫米他松，适合的每日剂量可以是50μg至2000μg，例如100至200μg、100至1600μg、100至1000μg或100至800μg，优选200至500μg，例如200至400μg。若(B)是丙酸氟地松，适合于吸入的每日剂量可以是25至2000μg，例如25至1500μg、25至1000μg、25至500μg、25至250μg、50至1500μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、100至1500μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、200至1500μg、200至1000μg或200至500μg，100至1000μg是优选的。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合的单元剂量可以是10至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg、20至600μg或20至500μg。布地奈德适合的单元剂量可以是25至2400μg，例如50至2400μg、50至2000μg、50至1600μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、100至200μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至400μg是优选的。糠酸莫米他松适合于吸入的单元剂量可以是25至2000μg，例如50至1500μg、50至1000μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、50至100μg、100至800μg、100至400μg或100至200μg，100至400μg是优选的。丙酸氟地松适合于吸入的单元剂量可以是25至1000μg，例如25至500μg、25至250μg、25至200μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、50至200μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、100至200μg、150至500μg或150至250μg，100至500μg是优选的。根据上文提到的每日剂量，这些单元剂量可以每日给药一次或两次。所用精确的单元剂量和每日剂量当然将依赖于所治疗的病症、患者和吸入装置的效率。
在一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在胶囊中的干粉，含有(A)和(B)的单元剂量，例如从单胶囊吸入器中吸入，该胶囊适宜含有单元剂量的(A)、例如上述，和单元剂量的(B)、例如上述，以及如上所述药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在另一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是从多剂量干粉吸入器的储库中给药的干粉，该吸入器适合于每揿递送例如3mg至25mg含有单元剂量(A)和(B)的粉末，例如，若(A)是马来酸盐的形式，粉末按重量计包含20至2000份、例如60至1000份、100至500份或100至300份的(A)；25至800份、例如25至500份、50至400份或100至400份的(B)；和2000至25000份、例如4000至15000份或4000至10000份的如上所述药学上可接受的载体。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在上述推进剂中包含例如上述比例(A)和(B)的气雾剂，可选地以及表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，例如乙醇，如上所述，用于从计量剂量吸入器中给药，所述吸入器适合于每揿递送一定量气雾剂，其中含有单元剂量的(A)和单元剂量的(B)，或者已知比例单元剂量的(A)和已知比例单元剂量的(B)。因而，如果例如吸入器每揿递送一半单元剂量的(A)和(B)，两次揿动吸入器可以给予单元剂量。
按照上述，本发明也提供药盒，包含如上所定义的(A)和(B)的独立单元剂型，所述剂型适合于给予有效量的(A)和(B)。这样一种药盒适宜进一步包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置。例如，药盒可以包含一个或多个适合于从胶囊中递送干粉的干粉吸入装置，以及含有包含(A)剂量单元的干粉的胶囊和含有包含(B)剂量单元的干粉的胶囊。在另一种实例中，药盒可以包括在其储库中含有含(A)干粉的多剂量干粉吸入装置和在其储库中含有含(B)干粉的多剂量干粉吸入装置。在进一步的实例中，药盒可以包括含有在推进剂中包含(A)的气雾剂的计量剂量吸入器和含有在推进剂中包含(B)的气雾剂的计量剂量吸入器。
本发明的药物有利于治疗炎性或阻塞性气道疾病，表现高度有效的支气管扩张和抗炎性质。例如，利用本发明的联合疗法，有可能与单用皮质类固醇治疗相比减少就给定治疗效果而言所需的皮质类固醇(B)的剂量，由此最小化可能产生的不期望副作用。确切而言，这些组合、特别是(A)和(B)处于相同组合物中的组合，促进高抗炎效应的获得，以便在与式I化合物混合使用时可以减少就给定抗炎效果而言所需的皮质类固醇量，由此减少炎性或阻塞性气道疾病治疗中所涉及的反复暴露于类固醇所致不期望副作用的风险。此外，利用本发明的组合，特别是利用含有(A)和(B)的组合物，可以制备迅速起效和作用持久的药物。而且，利用这类联合疗法，可以制备显著提高肺功能的药物。另一方面，利用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或者减少这类疾病恶化的药物。在进一方面，利用含有(A)和(B)的本发明组合物，可以制备减少或消除对短效急救药物治疗如沙丁胺醇或特布他林的需求的药物；因而含有(A)和(B)的本发明组合物有利于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。
根据本发明的炎性或阻塞性气道疾病治疗可以是症状性或预防性处置。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezyinfant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间的哮喘发作为特征，即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性/成人肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维变性、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、其他药物疗法、特别是其他吸入的药物疗法引起的气道反应性过高恶化和支气管扩张。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
下列实施例阐述发明。
制备例1化合物E14-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮在室温，将钯黑(0.2g)逐份加入到7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.29g)的甲酸(10ml)溶液中。1小时后过滤除去催化剂，使滤液在CH3CO2CH2CH3与NaHCO3水溶液之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，从己烷/CH3CO2CH2CH3中重结晶，得到标题化合物。MS(ES+)479。
制备例2化合物E27-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇的甲酸溶液(10ml)在室温搅拌。48小时后LCMS显示反应完全。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％TFA))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 359(MH+)。
制备例3化合物E34-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐在室温，将钯黑(0.4g)逐份加入到(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(0.40g)的甲酸(5ml)溶液中。24小时后过滤除去催化剂。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％甲酸))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 385(MH+)。
制备例4化合物E47-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(10g，20mmol)溶于异丙醇(100ml)。加入1M HCl(50ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从乙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
制备例5化合物E5实施例1547-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(460mg，0.92mmol)溶于异丙醇(5ml)。加入1M HCl(2.5ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
中间体化合物的制备某些用于制备实施例化合物、又不容易在商业上获得的化合物如下制备叔丁氧基-5-氟-苯基胺将氧化铂(17g)在1-叔丁氧基-4-氟-2-硝基-苯(225g，通过T.E.Woiwodeet al J.Org.Chem.1998，63，9594.的工艺制备)的CH3OH(1.5L)溶液中的悬液在氢气氛下搅拌18小时。通过CeliteTM过滤材料过滤，蒸发，得到标题化合物。19F nmr(CDCl3，376MHz)；-43.4。
1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯将二硫化碳(38.6ml)加入到2-叔丁氧基-5-氟-苯基胺(58.8g)与三乙胺(89.5ml)的甲苯(66ml)溶液中，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后蒸发。向残余物加入氯仿(200ml)和三乙胺(44.9ml)，冷却，然后加入氯甲酸乙酯(30.8ml)。在0℃15分钟后，将反应混合物先后用3N HCl水溶液、饱和盐水、饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，然后蒸发，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.10-7.03(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，1.43(s，9H)。
(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯将1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯(50.0g)与三乙胺(31ml)的异丙醇(170ml)溶液回流48小时。蒸发反应混合物，继之以硅胶快速柱色谱处理，用20∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.60(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.50-6.87(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.64-5.50(m，1H)，1.43-1.32(m，6H)，1.32-1.25(s，9H)。
2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮在-78℃，将叔丁基锂的戊烷溶液(12.3ml，1.7M)加入到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(3.20g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，溶液历经1小时升温至-20℃，然后重新冷却至-78℃，在-78℃加入2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的四氢呋喃溶液(10ml)。将反应混合物升温至室温，在NH4Cl水溶液与CH3CO2CH2CH3之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)665。
7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮(2.49g)的异丙醇(20ml)与浓氢溴酸(20ml)溶液在50℃加热。3小时后，使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配，CH3CO2CH2CH3层用NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)567。
7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮在0℃，将NaBH4(2.67g)逐份加入到7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.40g)的CH3OH(15ml)溶液中。30分钟后使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用1∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)569。
1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮在-78℃，将叔丁基锂(22.7ml，1.7M戊烷溶液)滴加到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(5.00g)的THF(20ml)溶液中。然后使该溶液升温至-20℃，加入氯化锂(2.12g)与氰化铜(I)(2.24g)在THF(50ml)中的干燥混合物。15分钟后加入氯乙酰氯(4.36g)，使反应混合物升温至0℃。维持该温度达1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭反应混合物。使反应混合物在乙酸乙酯(250ml)与水(250ml)之间分配。将有机层用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱处理(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 341(MH+)。
(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇将硼烷-THF配合物(14.64ml，1M THF溶液)滴加到(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-二氢茚醇(0.22g)的THF(50ml)溶液中，将溶液在室温搅拌15分钟。然后历经1小时滴加1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(5.00g)的THF(50ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌另外15分钟，然后加入0.2M H2SO4(5ml)猝灭。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与0.2MH2SO4(200ml)之间分配。将有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e344(MH+)。
4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(4.70g)与碳酸钾(7.48g)在丙酮(250ml)中的混合物回流48小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 308(MH+)。
(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(3.50g)与苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-胺(3.03g)的1-丁醇(25ml)溶液在110℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35-7.20(m，5H)，7.00-6.95(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，1H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.85(m，6H)，2.70(m，4H)，1.75(m，4H)，1.45(m，6H)，1.35(s，9H)。
(R-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇将苯丁胺(phentermine)(0.728g，4.89mmol)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.496g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液在室温搅拌30分钟。加入4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(0.75g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液，将反应混合物在80℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 457(MH+)。
(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(13.2g，42.94mmol)和(1S，2S)-2-苄氧基-环戊基胺(10.68g，55.82mmol)置于含有二甘醇二甲醚(40ml)的烧瓶中，将反应混合物在115℃加热。17小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在庚烷(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从异丙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐通过下述工艺制备标题化合物Schaus，Scott E.；Larrow，Jay F.；Jacobsen，Eric N.Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1，2-AminoAlcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides.Journal of Organic Chemistry(1997)，62(12)，4197-4199。
(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮将(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐(10g，72.73mmol)、邻苯二甲酸酐(10.76g，72.73mmol)和二异丙胺(11.26g，87.27mmol)置于烧瓶中，加热至130℃。2小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯(200ml)与2M盐酸(200ml)之间分配。将有机层用水(1000ml)、饱和NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，2.95(d，1H)，2.45(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)。
(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮在氩气氛下，将(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(7.50g，32.47mmol)溶于无水DMF(15ml)。将溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.78g，32.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰上冷却。滴加苄基溴(6.11g，35.71mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。TLC显示反应完全。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺将(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(5.50g，17.13mmol)溶于EtOH(175ml)。加入乙酸(3.08g，51.40mmol)和一水合肼(2.57g，51.40mmol)，将反应混合物回流2小时，冷却，滤出任何固体，在真空中除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100ml)与2M盐酸(100ml)之间分配。将水层用2M NaOH碱化至pH 12，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇利用与用于制备4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑相似的工艺，从(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇和(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺制备这种化合物。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
实施例1-60制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例61-90重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，使用如下表所示用量
实施例91-135通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例136-180通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例181-208如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E1和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例209-244重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，使用如下表所示的用量
实施例245-280重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例281-317重复实施例181-208的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例318-326重复实施例181-208的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例327-386制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例387-416重复实施例327-386，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例417-461通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例462-506通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例507-534如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E2和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例535-570重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例571-606重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例607-643重复实施例507-534的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例644-652重复实施例507-534的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例653-712制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例713-742重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例743-787通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例788-832通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例833-860如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E3和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例861-896重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例897-932重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例933-969重复实施例136-163的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例970-978重复实施例833-860的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例979-1038制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例1039-1068重复实施例979-1038，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例1069-1113通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例1114-1158通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1159-1186如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E4和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例1187-1222重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例1223-1258重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1259-1295重复实施例1159-1186的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例1296-1304重复实施例1159-1186的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例1305-1364制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得干粉，用量如下表所示
实施例1365-1394重复实施例1305-1364，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例1395-1439通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例1440-1484通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1485-1512如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E5和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例1513-1548重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例1549-1584重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1585-1621重复实施例1485-1512的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例1622-1630重复实施例1485-1512的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
权利要求
1.药物，单独或一起包含(A)式I化合物 的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基，C1-C10-烷氧基，C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基，C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的苯基取代；具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，以治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
2.根据权利要求1的药物，它是包含有效量(A)与(B)的混合物以及可选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
4.根据任意前述权利要求的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
5.根据任意前述权利要求的药物，其中(A)选自下组4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
6.根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是式X化合物 或其1，2-二氢衍生物，其中Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，或者Rb和Rc一起表示式XI基团 其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
7.根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是选自下组的化合物倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特、醋丁艾可米松、
8.根据权利要求1至6任意一项的药物，其中(B)是式XII化合物 其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。
9.根据权利要求8的药物，其中T是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
10.根据权利要求8的药物，其中T是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个或两个环氮原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
11.根据权利要求8的药物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
12.根据任意前述权利要求的药物，它是可吸入的形式，并且是(i)气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体；或者(ii)含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合；或者(iii)可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体；或者(iv)(A)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的组合。
13.根据权利要求1至11任意一项的药物，其中(A)和/或(B)呈现可吸入的干粉形式，其中包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的至少一种颗粒状药学上可接受的载体。
14.根据权利要求12或13的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径为至多10μm。
15.根据前述权利要求任意一项的药物，其中(A)与(B)的摩尔比为5∶1至1∶10。
16.根据权利要求2的药物，它是在胶囊中的干粉，该胶囊含有单元剂量的(A)、单元剂量的(B)和药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg；或者干粉，按重量计包含20至2000份的(A)的马来酸盐形式、25至800份的(B)和2000至25000份药学上可接受的载体；或者气雾剂，在推进剂中包含如权利要求1或15所指定比例的(A)和(B)，以及可选的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，适合于从计量剂量吸入器中给药，该吸入器适合于每揿递送一定量含有单元剂量(A)和单元剂量(B)或者已知比例单元剂量(A)和已知比例单元剂量(B)的气雾剂。
17.如任意前述权利要求所定义的(A)和如任意前述权利要求所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，借助(A)和(B)的同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中该炎性或阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
19.药盒，包含独立的单元剂型的如权利要求1、3、4和5任意一项所定义的(A)和如权利要求1、6、7、8、9、10和11任意一项所定义的(B)，所述剂型适合于有效量(A)和(B)的给药，以及一种或多种用于(A)和(B)给药的吸入装置。
20.药物，单独或一起包含(A)如权利要求1所定义的式I化合物和(B)皮质类固醇，用于同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，基本上如本文关于任意一种实施例所述。
全文摘要
本发明提供一种药物，单独或一起包含(A)式(I)化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X具有如说明书所指示的含义；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或分别给药，治疗炎性阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
文档编号A61K31/56GK1917875SQ200580004431
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月8日 优先权日2004年2月9日
发明者R·A·费尔赫斯特 申请人:诺瓦提斯公司
苯并噻唑-2-酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合本发明涉及有机化合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。
一方面，本发明提供一种药物，单独或一起包含(A)游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物 其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基、C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者苯基取代，所述苯基可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
另一方面，本发明提供药物组合物，包含有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)的混合物，可选地以及至少一种药学上可接受的载体。
进一方面，本发明提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)。
本发明进一步提供如上所定义的(A)和如上所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，所述疗法借助(A)和(B)的同时、先后或分别给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
用在说明书中的术语具有下列含义本文所用的“可选被取代的”表示可以在一个或多个位置被后面所列举基团的任意一个或任意组合所取代。
本文所用的“卤代基”或“卤素”表示属于元素周期表第17族(以前称第VII族)的元素，它例如可以是氟、氯、溴或碘。优选地，卤代基或卤素是氟或氯。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-亚烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链亚烷基。优选地，C1-C10-亚烷基是C1-C4-亚烷基，尤其亚乙基或甲基亚乙基。
本文所用的“C2-C10-链烯基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-链烯基是C2-C4-链烯基。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳叁键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-炔基是C2-C4-炔基。
本文所用的“C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，任意它们可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代，或者二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选地，C3-C10-环烷基是C3-C6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的“C1-C10-卤代烷基”表示如上所定义的C1-C10-烷基，被一个或多个卤原子取代，优选一个、两个或三个卤原子。
本文所用的“C1-C10-烷基氨基”和“二(C1-C10-烷基)氨基”分别表示被一个或两个如上所定义的可以相同或不同的C1-C10-烷基取代的氨基。优选地，C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C10-烷硫基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷硫基。优选地，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”表示被C1-C10-烷氧基取代的如上所定义的C1-C10-烷基。优选地，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通过其氧原子与羰基连接的如上所定义的C1-C10-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一价碳环芳族基团，它含有6至10个碳原子，并且可以是例如单环基团，例如苯基，或者二环基团，例如萘基。优选地，C6-C10-芳基是C6-C8-芳基，尤其苯基。
本文所用的“C6-C10-芳基磺酰基”表示通过其碳原子与磺酰基连接的如上所定义的C6-C10-芳基。优选地，C6-C10-芳基磺酰基是C6-C8-芳基磺酰基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基、例如C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
本文所用的“C7-C14-芳烷氧基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷氧基、例如C1-C4-烷氧基。优选地，C7-C14-芳烷氧基是C7-C10-芳烷氧基，例如苯基-C1-C4-烷氧基，特别是苄氧基或2-苯基乙氧基。
本文所用的Ar可以是例如亚苯基，它是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基和C1-C10-烷氧基-取代的苯基。优选地，Ar是亚苯基，它是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基。优选地，Ar中的一个取代基位于R1对位，Ar中可选的第二和第三取代基位于R1间位。
本文所用的“具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、异唑、噻吩、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、二氢化茚或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异唑。
“4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基”表示被如上所定义的4-至10-元杂环取代的如上所定义的烷基、例如C1-C10-烷基。优选地，4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基是被具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至8-元杂环取代的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷基磺酰基”表示被如上所定义的C1-C4-烷基取代的磺酰基。
“羟基-C1-C4-烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如上所定义的C1-C4-烷基。
R1和R2与它们所附着的碳原子一起构成的环脂族环可以是例如环戊烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，环己烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，或者环庚烷环，优选环戊烷环。
优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
更尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
式I中，酚环α位碳原子携带羟基，因此是不对称的，因此该化合物存在个别的旋光活性异构形式，或者其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。式I化合物涵盖两种个别的旋光活性R和S异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。
式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸的盐，酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸的盐，酸例如脂族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，例如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，和磺酸，例如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以借助已知成盐工艺从式I化合物制备。药学上可接受的溶剂化物一般是水合物。
游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物也可以这样制备(i)或者(A)使式II化合物反应 其中X如上所定义，R7表示保护基团，以用氢代替R7，或者(B)使式III化合物反应 其中X和R7如上所定义，R8和R9各自独立地表示保护基团，以转化基团R7、R8和R9为氢；和(ii)回收式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式。
若本文提到被保护的官能团或保护基团，可以根据官能团的属性选择保护基团，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc，Third Edition，1999所述，该参考文献也描述了适合于用氢代替保护基团的工艺。
保护基团R7可以是例如选自已知胺-保护基团的基团。优选的保护基团R7包括芳脂族基团如苄基和三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。保护基团R8和R9可以分别选自已知的酚羟基-和醇羟基-保护基团。优选的基团R8和R9包括C1-C4-烷基，特别是支链基团，例如异丙基和叔丁基。
方法变体(A)可以例如利用已知转化胺-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R7是苄基，可以借助式II化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行。这种去保护反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
方法变体(B)可以利用已知转化羟基-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R8和R9是烷基，R8和R9可以借助式IV化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行，例如如上有关R7向氢转化所述，或者单独用酸如甲酸、氢氯酸或三氟乙酸处理，在两者情况下所得2-羟基苯并噻唑化合物处于与苯并噻唑-2-酮形式的互变异构平衡中。
式II化合物可以借助式IV化合物的还原作用加以制备， 其中X和R7如上所定义。还原作用可以利用已知还原酮为醇的方法或类似方法进行，包括不对称还原。例如，可以使式IV化合物与NaBH4在惰性溶剂如脂族醇中反应。适合的反应温度是-80℃至100℃，适宜为-5℃至5℃。还原作用可以利用已知工艺或者类似于后面实施例所述进行。
式III化合物可以这样制备，使式V化合物 其中R8和R9如上所定义，与式VI化合物反应， 其中X和R7如上所定义。式V和VI化合物的反应可以利用已知环氧化物-胺反应工艺或类似工艺进行。反应可选地在惰性有机溶剂中进行，适宜为醇如正丁醇。适合的反应温度是例如0℃至溶剂回流温度。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺方便地进行。
式IV化合物可以这样制备，使式VII化合物 其中X、R7、R8和R9如上所描述，与浓盐酸或氢溴酸反应。反应优选地在惰性有机溶剂如脂族醇中进行的。
式V和VI化合物可以借助已知方法或者类似于后面实施例所述加以制备。
式VII化合物可以这样制备，使式VIII化合物 其中Q是氟或氯，R8和R9如上所定义，
与强碱如烷基锂、NaNH2或叔丁醇钾或者其两种或多种的混合物和式IX化合物反应， 其中X和R7如上所定义。反应优选地在惰性有机溶剂如醚、例如四氢呋喃(THF)中进行。适合的反应温度可以是例如-80℃至80℃。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
式VIII和IX化合物可以利用已知工艺或类似工艺加以制备，例如后面实施例所述。
以常规方式，式I化合物的游离形式可以转化为盐形式，反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或其中含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式获得。以常规方式，可以从反应混合物中回收式I化合物，然后纯化。以常规方式可以得到异构体，例如对映体，例如分步结晶或者始于相应不对称取代的、例如旋光活性的原料的不对称合成。
皮质类固醇(B)可以例如是式X化合物 或其1，2-二氢衍生物，其中Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，
或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，或者Rb和Rc一起表示式XI基团 其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
若Ra是酰氧基-取代的C1-C4-烷基，该酰氧基可以是例如C1-C20-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基或十六烷酰氧基，或者C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环己基碳酰氧基。若Ra是酰硫基-取代的C1-C4-烷基，该酰硫基可以是例如C1-C4-烷基碳酰硫基，例如乙酰硫基或正丙酰硫基。若Ra是5-或6-元杂环硫基，该杂环基可以是O-杂环基，例如呋喃酮基。
若Rb是酰氧基，它可以是例如C1-C4-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基，C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环丙基碳酰氧基，或者5-或6-元杂环基碳酰氧基，例如糠酰氧基，或者若Rb是酰氧基，它可以是基团-O-CO-T，其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或杂环基团，具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。
若Rc是C1-C4-烷基，它可以处于α或β构型，更通常为α构型。
若Rb和Rc一起表示式XI基团，作为C3-C6-环烷基的Rd可以是例如环己基。
式X的皮质类固醇和它们的1，2-二氢衍生物包括倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特(butixocort propionate)、醋丁艾可米松(icometasone enbutate)和WO 03/042229、WO 03/035668、WO 02/100879、WO 02/088167所述。
在特别优选的发明实施方式中，皮质类固醇(B)是布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松或者下列化合物之一
布地奈德、丙酸氟地松和糠酸莫米他松和它们的制备分别如美国专利说明书US 3929768、US 4335121和US 4472393所述。
其中Rb是-O-CO-T的式X化合物优选地是式XII化合物 其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基团。
在一种实施方式中，T是具有3至8个碳原子的环脂族基团，例如C3-C8-环烷基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基，优选C3-C6-环烷基。
在另一种实施方式中，T是至少部分饱和的杂环基团，具有5至10个环原子，其中一个或多个是选自氮、氧和硫的环杂原子，优选地具有5至7个环原子，其中一个或两个是选自氮和氧的杂原子，尤其具有一个环杂原子的5-元杂环基团，例如四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。
在进一步的实施方式中，T是碳环或杂环芳族基团，在环系中具有5至15个原子。例如，T可以是这样一种芳族基团，其中该环系是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧基羰基，或者5-元杂环基，通常N-杂环基，具有一个或两个氮原子。一类优选的这类芳族基团是苯基或萘基，可选地被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-酰基-氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基或C1-C4-烷氧基羰基，尤其优选的这类芳族基团，包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、羟基苯基、(甲氨基)苯基、(甲磺酰基甲氨基)苯基和(甲氧羰基)苯基。
另一类优选的这类芳族基团是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个环杂原子，优选氮，该杂环是未取代的或者被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环基团在环中具有一个或两个氮原子的那些，尤其吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环。尤其优选的杂环芳族基团是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代卤素(特别是氯)或C1-C4-烷基(尤其甲基或正丁基)。
另一类优选的这类芳族基团是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环在环中具有一个氮、氧或硫原子或者在环中具有一个氧和一个或两个氮原子，或者在环中具有一个硫和一个或两个氮原子的那些，尤其吡咯、呋喃、噻吩、唑、异唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。尤其优选的杂环芳族基团是吡咯基、呋喃基和噻吩基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代卤素(特别是氯或溴)、C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C4-烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-C1-C4-烷基(特别是羟甲基)；异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。
在式XII化合物中，所示皮质类固醇环系16位甲基可以处于α或β构型。16-α-甲基化合物是优选的。
尤其优选那些式XII化合物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
其中T含有碱性基团的式XII化合物及其盐可以利用国际专利申请WO 02/00679所述工艺加以制备。
皮质类固醇(B)可以例如也是非甾族糖皮质素受体激动剂，例如下述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248。
本发明药物可以另外含有一种或多种A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、M3拮抗剂和PDE抑制剂或止咳剂药物物质。
适合的A2A激动剂包括下述那些EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083。适合的A2B拮抗剂包括WO 02/42298所述那些。适合的抗组胺剂药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841所述的那些。适合的胱天蛋白酶抑制剂包括白介素-I P转化酶(ICE)抑制剂，包括下述那些加拿大专利说明书2109646、EP 519748、EP 547699、EP 590650、EP 628550、EP 644197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US5565430、US5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB 2,278,276以及国际专利申请WO 98/10778、WO98/11109、WO 98/11129和WO 03/32918。适合的LTB4拮抗剂包括US5451700所述那些。适合的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。适合的M3拮抗剂包括异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐、CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，但是也有下述那些EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 04/96800，优选其实施例化合物。M3拮抗剂最优选地是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱或噻托铵盐。M3拮抗剂也可以是双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如下述那些US 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812。适合的PDE4抑制剂包括(ArifloGSK)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下述那些WO92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805。
尽管本发明的药物含有具备β-2肾上腺素受体激动剂活性的式I化合物，不过该药物可以另外含有另一种β-2肾上腺素受体激动剂。适合的另外的这类β-2肾上腺素受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离形式或者盐或溶剂化物形式)，该文献引用在此作为参考，优选其实施例化合物，尤其下式化合物 及其药学上可接受的盐，以及下述化合物EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964。
如上所述药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药，优选地通过吸入，即(A)和(B)是可吸入的形式。药物的可吸入形式可以是例如可粉化的(atomizable)组合物，例如气雾剂，单独或混合包含活性成分、即(A)和(B)在推进剂中的溶液或分散体，或者可雾化的(nebulizable)组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或分散体。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体，或者含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体或者(A)在这样一种介质中的分散体与(B)在这样一种介质中的分散体的组合。
适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散体，推进剂可以选自本领域已知的任意推进剂。适合的这类推进剂包括烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氯和/或氟-取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或者两种或多种这类卤代烃的混合物。若活性成分呈现在推进剂中的混悬液，即它呈现分散在推进剂中的颗粒形式，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，这些可以选自本领域已知的那些润滑剂和表面活性剂。其他适合的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本上无表面活性剂的气雾剂组合物。基于推进剂的重量，气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％或0.001至0.01重量％的活性成分。若存在时，润滑剂和表面活性剂可以分别占气雾剂组合物重量的至多5％和0.5％。气雾剂组合物也可以含有助溶剂，例如乙醇，占组合物重量的至多30％，特别是就从加压计量剂量吸入装置中给药而言。气雾剂组合物可以进一步含有填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇，例如占组合物重量的至多20％，通常0.001至1％。
在另一种发明实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和(B)呈现干粉，包含微细粉碎的(A)和(B)以及可选的至少一种粒状药学上可接受的载体，载体可以是一种或多种已知作为药学上可接受载体的材料，优选地选自已知作为干粉吸入组合物载体的材料，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖，和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨糖醇。尤其优选的载体是乳糖。组合物也可以含有帮助保护产品性能免受水分破坏的化合物，例如硬脂酸镁。
干粉可以作为单元剂量被含在例如明胶或塑料胶囊中，或者在(例如铝制或塑料的)泡眼中，用于干粉吸入装置中，装置可以是单剂量或多剂量装置，优选(A)和(B)以及载体的剂量单元，载体的量使每粒胶囊的粉末总重量达到5mg至50mg。作为替代选择，干粉可以被含在多剂量干粉吸入装置中的储库中，适合于每揿递送例如3-25mg干粉。
在微细粉碎的颗粒形式药物中，以及在活性成分呈现颗粒形式的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径可以达到至多约10μm，例如0.1至5μm，优选1至5μm。颗粒载体在存在时，最大粒径一般达到至多300μm，优选至多212μm，平均粒径适宜达到40至100μm，例如50至75μm。活性成分的粒子大小和存在于干粉组合物中的颗粒载体的粒子大小可以借助常规方法降至所需水平，例如在空气喷射磨、球磨或振动磨中研磨、过筛、微量沉淀(microprecipitation)、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。
可吸入药物可以利用适合于可吸入形式的吸入装置给药，这类装置是本领域熟知的。因此，本发明也提供药物产品，包含如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物，以及一种或多种吸入装置。在进一方面，本发明提供吸入装置或者两种或多种吸入装置的包装，含有如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物。
若活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，吸入装置可以是气雾剂小瓶，带有适合于递送计量剂量组合物的阀门，例如10至100μl、例如25至50μl组合物，即已知作为计量剂量吸入器的装置。适合的这类气雾剂小瓶和在压力下使它们中含有气雾剂组合物的工艺是吸入疗法领域技术人员熟知的。例如，气雾剂组合物可以从包衣罐(coated can)中给药，例如EP0642992A所述。若活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散体，吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规的气动雾化器，例如空气喷射雾化器，或者超声波雾化器，其中可以含有例如1至50ml、通常1至10ml的分散体；或者手持雾化器，有时被称为软烟雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或者一种机械装置，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，它允许比常规雾化器小得多的雾化体积，例如10至100μl。若活性成分的可吸入形式是微细粉碎的颗粒形式，吸入装置例如可以是干粉吸入装置，该装置适合于从含有包含(A)和(B)的剂量单元的干粉的胶囊或泡眼中递送干粉，或者多剂量干粉吸入(MDPI)装置，适合于每揿递送例如3-25mg包含(A)和(B)剂量单元的干粉。适合的这类干粉吸入装置是熟知的。例如，适合于以包封形式递送干粉的装置如US 3991761所述，适合的MDPI装置如WO 97/20589所述。
本发明的药物优选地是药物组合物，包含如上所定义的(A)与如上所定义的(B)的混合物，优选地以及至少一种如上所述药学上可接受的载体。
化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比一般可以是100∶1至1∶300，例如50∶1至1∶100，或者20∶1至1∶50，优选10∶1至1∶20，更优选5∶1至1∶10、3∶1至1∶7或2∶1至1∶2。化合物(A)和类固醇(B)可以按相同比例单独给药。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合于吸入的每日剂量可以是10μg至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg，例如20至600μg或20至500μg。类固醇(B)的适合于吸入的每日剂量可以是20μg至5000μg，例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。若(B)是布地奈德，适合的每日剂量可以是25至4800μg，例如25至4000μg、25至3200μg、25至2400μg、25至1600μg，50至4800μg、50至4000μg、50至3200μg、50至2400μg、50至1600μg，100至4000μg、100至3200μg、100至2400μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、200至4000μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至1600μg是优选的。若(B)是糠酸莫米他松，适合的每日剂量可以是50μg至2000μg，例如100至200μg、100至1600μg、100至1000μg或100至800μg，优选200至500μg，例如200至400μg。若(B)是丙酸氟地松，适合于吸入的每日剂量可以是25至2000μg，例如25至1500μg、25至1000μg、25至500μg、25至250μg、50至1500μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、100至1500μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、200至1500μg、200至1000μg或200至500μg，100至1000μg是优选的。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合的单元剂量可以是10至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg、20至600μg或20至500μg。布地奈德适合的单元剂量可以是25至2400μg，例如50至2400μg、50至2000μg、50至1600μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、100至200μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至400μg是优选的。糠酸莫米他松适合于吸入的单元剂量可以是25至2000μg，例如50至1500μg、50至1000μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、50至100μg、100至800μg、100至400μg或100至200μg，100至400μg是优选的。丙酸氟地松适合于吸入的单元剂量可以是25至1000μg，例如25至500μg、25至250μg、25至200μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、50至200μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、100至200μg、150至500μg或150至250μg，100至500μg是优选的。根据上文提到的每日剂量，这些单元剂量可以每日给药一次或两次。所用精确的单元剂量和每日剂量当然将依赖于所治疗的病症、患者和吸入装置的效率。
在一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在胶囊中的干粉，含有(A)和(B)的单元剂量，例如从单胶囊吸入器中吸入，该胶囊适宜含有单元剂量的(A)、例如上述，和单元剂量的(B)、例如上述，以及如上所述药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在另一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是从多剂量干粉吸入器的储库中给药的干粉，该吸入器适合于每揿递送例如3mg至25mg含有单元剂量(A)和(B)的粉末，例如，若(A)是马来酸盐的形式，粉末按重量计包含20至2000份、例如60至1000份、100至500份或100至300份的(A)；25至800份、例如25至500份、50至400份或100至400份的(B)；和2000至25000份、例如4000至15000份或4000至10000份的如上所述药学上可接受的载体。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在上述推进剂中包含例如上述比例(A)和(B)的气雾剂，可选地以及表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，例如乙醇，如上所述，用于从计量剂量吸入器中给药，所述吸入器适合于每揿递送一定量气雾剂，其中含有单元剂量的(A)和单元剂量的(B)，或者已知比例单元剂量的(A)和已知比例单元剂量的(B)。因而，如果例如吸入器每揿递送一半单元剂量的(A)和(B)，两次揿动吸入器可以给予单元剂量。
按照上述，本发明也提供药盒，包含如上所定义的(A)和(B)的独立单元剂型，所述剂型适合于给予有效量的(A)和(B)。这样一种药盒适宜进一步包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置。例如，药盒可以包含一个或多个适合于从胶囊中递送干粉的干粉吸入装置，以及含有包含(A)剂量单元的干粉的胶囊和含有包含(B)剂量单元的干粉的胶囊。在另一种实例中，药盒可以包括在其储库中含有含(A)干粉的多剂量干粉吸入装置和在其储库中含有含(B)干粉的多剂量干粉吸入装置。在进一步的实例中，药盒可以包括含有在推进剂中包含(A)的气雾剂的计量剂量吸入器和含有在推进剂中包含(B)的气雾剂的计量剂量吸入器。
本发明的药物有利于治疗炎性或阻塞性气道疾病，表现高度有效的支气管扩张和抗炎性质。例如，利用本发明的联合疗法，有可能与单用皮质类固醇治疗相比减少就给定治疗效果而言所需的皮质类固醇(B)的剂量，由此最小化可能产生的不期望副作用。确切而言，这些组合、特别是(A)和(B)处于相同组合物中的组合，促进高抗炎效应的获得，以便在与式I化合物混合使用时可以减少就给定抗炎效果而言所需的皮质类固醇量，由此减少炎性或阻塞性气道疾病治疗中所涉及的反复暴露于类固醇所致不期望副作用的风险。此外，利用本发明的组合，特别是利用含有(A)和(B)的组合物，可以制备迅速起效和作用持久的药物。而且，利用这类联合疗法，可以制备显著提高肺功能的药物。另一方面，利用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或者减少这类疾病恶化的药物。在进一方面，利用含有(A)和(B)的本发明组合物，可以制备减少或消除对短效急救药物治疗如沙丁胺醇或特布他林的需求的药物；因而含有(A)和(B)的本发明组合物有利于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。
根据本发明的炎性或阻塞性气道疾病治疗可以是症状性或预防性处置。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezyinfant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间的哮喘发作为特征，即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性/成人肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维变性、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、其他药物疗法、特别是其他吸入的药物疗法引起的气道反应性过高恶化和支气管扩张。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
下列实施例阐述发明。
制备例1化合物E14-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮在室温，将钯黑(0.2g)逐份加入到7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.29g)的甲酸(10ml)溶液中。1小时后过滤除去催化剂，使滤液在CH3CO2CH2CH3与NaHCO3水溶液之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，从己烷/CH3CO2CH2CH3中重结晶，得到标题化合物。MS(ES+)479。
制备例2化合物E27-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇的甲酸溶液(10ml)在室温搅拌。48小时后LCMS显示反应完全。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％TFA))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 359(MH+)。
制备例3化合物E34-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐在室温，将钯黑(0.4g)逐份加入到(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(0.40g)的甲酸(5ml)溶液中。24小时后过滤除去催化剂。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％甲酸))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 385(MH+)。
制备例4化合物E47-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(10g，20mmol)溶于异丙醇(100ml)。加入1M HCl(50ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从乙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
制备例5化合物E5实施例1547-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(460mg，0.92mmol)溶于异丙醇(5ml)。加入1M HCl(2.5ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
中间体化合物的制备某些用于制备实施例化合物、又不容易在商业上获得的化合物如下制备叔丁氧基-5-氟-苯基胺将氧化铂(17g)在1-叔丁氧基-4-氟-2-硝基-苯(225g，通过T.E.Woiwodeet al J.Org.Chem.1998，63，9594.的工艺制备)的CH3OH(1.5L)溶液中的悬液在氢气氛下搅拌18小时。通过CeliteTM过滤材料过滤，蒸发，得到标题化合物。19F nmr(CDCl3，376MHz)；-43.4。
1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯将二硫化碳(38.6ml)加入到2-叔丁氧基-5-氟-苯基胺(58.8g)与三乙胺(89.5ml)的甲苯(66ml)溶液中，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后蒸发。向残余物加入氯仿(200ml)和三乙胺(44.9ml)，冷却，然后加入氯甲酸乙酯(30.8ml)。在0℃15分钟后，将反应混合物先后用3N HCl水溶液、饱和盐水、饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，然后蒸发，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.10-7.03(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，1.43(s，9H)。
(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯将1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯(50.0g)与三乙胺(31ml)的异丙醇(170ml)溶液回流48小时。蒸发反应混合物，继之以硅胶快速柱色谱处理，用20∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.60(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.50-6.87(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.64-5.50(m，1H)，1.43-1.32(m，6H)，1.32-1.25(s，9H)。
2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮在-78℃，将叔丁基锂的戊烷溶液(12.3ml，1.7M)加入到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(3.20g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，溶液历经1小时升温至-20℃，然后重新冷却至-78℃，在-78℃加入2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的四氢呋喃溶液(10ml)。将反应混合物升温至室温，在NH4Cl水溶液与CH3CO2CH2CH3之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)665。
7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮将2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮(2.49g)的异丙醇(20ml)与浓氢溴酸(20ml)溶液在50℃加热。3小时后，使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配，CH3CO2CH2CH3层用NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)567。
7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮在0℃，将NaBH4(2.67g)逐份加入到7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.40g)的CH3OH(15ml)溶液中。30分钟后使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用1∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)569。
1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮在-78℃，将叔丁基锂(22.7ml，1.7M戊烷溶液)滴加到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(5.00g)的THF(20ml)溶液中。然后使该溶液升温至-20℃，加入氯化锂(2.12g)与氰化铜(I)(2.24g)在THF(50ml)中的干燥混合物。15分钟后加入氯乙酰氯(4.36g)，使反应混合物升温至0℃。维持该温度达1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭反应混合物。使反应混合物在乙酸乙酯(250ml)与水(250ml)之间分配。将有机层用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱处理(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 341(MH+)。
(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇将硼烷-THF配合物(14.64ml，1M THF溶液)滴加到(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-二氢茚醇(0.22g)的THF(50ml)溶液中，将溶液在室温搅拌15分钟。然后历经1小时滴加1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(5.00g)的THF(50ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌另外15分钟，然后加入0.2M H2SO4(5ml)猝灭。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与0.2MH2SO4(200ml)之间分配。将有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e344(MH+)。
4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(4.70g)与碳酸钾(7.48g)在丙酮(250ml)中的混合物回流48小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 308(MH+)。
(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(3.50g)与苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-胺(3.03g)的1-丁醇(25ml)溶液在110℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35-7.20(m，5H)，7.00-6.95(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，1H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.85(m，6H)，2.70(m，4H)，1.75(m，4H)，1.45(m，6H)，1.35(s，9H)。
(R-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇将苯丁胺(phentermine)(0.728g，4.89mmol)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.496g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液在室温搅拌30分钟。加入4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(0.75g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液，将反应混合物在80℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 457(MH+)。
(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(13.2g，42.94mmol)和(1S，2S)-2-苄氧基-环戊基胺(10.68g，55.82mmol)置于含有二甘醇二甲醚(40ml)的烧瓶中，将反应混合物在115℃加热。17小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在庚烷(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从异丙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐通过下述工艺制备标题化合物Schaus，Scott E.；Larrow，Jay F.；Jacobsen，Eric N.Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1，2-AminoAlcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides.Journal of Organic Chemistry(1997)，62(12)，4197-4199。
(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮将(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐(10g，72.73mmol)、邻苯二甲酸酐(10.76g，72.73mmol)和二异丙胺(11.26g，87.27mmol)置于烧瓶中，加热至130℃。2小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯(200ml)与2M盐酸(200ml)之间分配。将有机层用水(1000ml)、饱和NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，2.95(d，1H)，2.45(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)。
(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮在氩气氛下，将(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(7.50g，32.47mmol)溶于无水DMF(15ml)。将溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.78g，32.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰上冷却。滴加苄基溴(6.11g，35.71mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。TLC显示反应完全。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺将(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(5.50g，17.13mmol)溶于EtOH(175ml)。加入乙酸(3.08g，51.40mmol)和一水合肼(2.57g，51.40mmol)，将反应混合物回流2小时，冷却，滤出任何固体，在真空中除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100ml)与2M盐酸(100ml)之间分配。将水层用2M NaOH碱化至pH 12，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇利用与用于制备4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑相似的工艺，从(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇和(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺制备这种化合物。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
实施例1-60制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例61-90重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，使用如下表所示用量
实施例91-135通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例136-180通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例181-208如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E1和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例209-244重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，使用如下表所示的用量
实施例245-280重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例281-317重复实施例181-208的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例318-326重复实施例181-208的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例327-386制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例387-416重复实施例327-386，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例417-461通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例462-506通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例507-534如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E2和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例535-570重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例571-606重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例607-643重复实施例507-534的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例644-652重复实施例507-534的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例653-712制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例713-742重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例743-787通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例788-832通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例833-860如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E3和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例861-896重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例897-932重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例933-969重复实施例136-163的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例970-978重复实施例833-860的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例979-1038制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示
实施例1039-1068重复实施例979-1038，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例1069-1113通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例1114-1158通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1159-1186如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E4和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例1187-1222重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例1223-1258重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1259-1295重复实施例1159-1186的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例1296-1304重复实施例1159-1186的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
实施例1305-1364制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得干粉，用量如下表所示
实施例1365-1394重复实施例1305-1364，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示
实施例1395-1439通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示
实施例1440-1484通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1485-1512如下制备气雾剂将微粉化的活性成分化合物E5和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示
实施例1513-1548重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示
实施例1549-1584重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1585-1621重复实施例1485-1512的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇
实施例1622-1630重复实施例1485-1512的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示
权利要求
1.药物，单独或一起包含(A)式I化合物 的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基，C1-C10-烷氧基，C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基，C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的苯基取代；具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，以治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
2.根据权利要求1的药物，它是包含有效量(A)与(B)的混合物以及可选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
4.根据任意前述权利要求的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
5.根据任意前述权利要求的药物，其中(A)选自下组4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
6.根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是式X化合物 或其1，2-二氢衍生物，其中Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，或者Rb和Rc一起表示式XI基团 其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
7.根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是选自下组的化合物倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特、醋丁艾可米松、
8.根据权利要求1至6任意一项的药物，其中(B)是式XII化合物 其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。
9.根据权利要求8的药物，其中T是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
10.根据权利要求8的药物，其中T是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个或两个环氮原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
11.根据权利要求8的药物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
12.根据任意前述权利要求的药物，它是可吸入的形式，并且是(i)气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体；或者(ii)含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合；或者(iii)可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体；或者(iv)(A)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的组合。
13.根据权利要求1至11任意一项的药物，其中(A)和/或(B)呈现可吸入的干粉形式，其中包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的至少一种颗粒状药学上可接受的载体。
14.根据权利要求12或13的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径为至多10μm。
15.根据前述权利要求任意一项的药物，其中(A)与(B)的摩尔比为5∶1至1∶10。
16.根据权利要求2的药物，它是在胶囊中的干粉，该胶囊含有单元剂量的(A)、单元剂量的(B)和药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg；或者干粉，按重量计包含20至2000份的(A)的马来酸盐形式、25至800份的(B)和2000至25000份药学上可接受的载体；或者气雾剂，在推进剂中包含如权利要求1或15所指定比例的(A)和(B)，以及可选的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，适合于从计量剂量吸入器中给药，该吸入器适合于每揿递送一定量含有单元剂量(A)和单元剂量(B)或者已知比例单元剂量(A)和已知比例单元剂量(B)的气雾剂。
17.如任意前述权利要求所定义的(A)和如任意前述权利要求所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，借助(A)和(B)的同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中该炎性或阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
19.药盒，包含独立的单元剂型的如权利要求1、3、4和5任意一项所定义的(A)和如权利要求1、6、7、8、9、10和11任意一项所定义的(B)，所述剂型适合于有效量(A)和(B)的给药，以及一种或多种用于(A)和(B)给药的吸入装置。
20.药物，单独或一起包含(A)如权利要求1所定义的式I化合物和(B)皮质类固醇，用于同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，基本上如本文关于任意一种实施例所述。
全文摘要
本发明提供一种药物，单独或一起包含(A)式(I)化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X具有如说明书所指示的含义；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或分别给药，治疗炎性阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
文档编号A61K31/56GK1917875SQ200580004431
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月8日 优先权日2004年2月9日
发明者R·A·费尔赫斯特 申请人:诺瓦提斯公司
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