趋化因子ccr5受体调控剂的制作方法

专利名称：趋化因子ccr5受体调控剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌啶衍生物，其可用于治疗多种障碍，包括其中牵涉CCR5受体调控的那些。更具体而言，本发明涉及1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮和1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物和相关衍生物，涉及含有这类衍生物的组合物和这类衍生物的用途。可以用本发明的衍生物治疗或预防的障碍包括HIV和遗传相关性逆转录病毒感染(和所导致的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、免疫系统疾病和炎性疾病。
本发明的化合物调控趋化因子CCR5受体的活性。趋化因子是一大家族促炎性肽，它们通过G-蛋白-偶联受体发挥它们的药理效应。“趋化因子”的名称是“趋化性细胞因子”的缩写。趋化因子是一个能够吸引白细胞至各种组织(这是对炎症和感染的重要反应)的白细胞趋化性蛋白家族。人趋化因子包括大约50种50-120个氨基酸的小蛋白质，它们在结构上是同源的(M.Baggiolini等人，Annu.Rev.Immunol.1997 15675-705)。
CCR5受体调控剂可用于治疗多种炎性疾病与病症、治疗HIV-1和遗传相关性逆转录病毒的感染。作为白细胞趋化性因子，趋化因子在吸引白细胞至机体各组织中(对于炎症和机体对感染的反应而言一个重要的过程)发挥不可缺少的作用。因为趋化因子和它们的受体是炎性和感染性疾病的病理生理学的核心，在调控、优选拮抗趋化因子和它们的受体的活性中有活性的物质可用于这类炎性和感染性疾病的治疗性处置。趋化因子受体CCR5在治疗炎性和感染性疾病的情况中是特别重要的。CCR5是趋化因子、尤其是被称为MIP-1a和MIP-1b的巨噬细胞炎性蛋白(MIP)和在活化后被调节并且被正常T-细胞表达和分泌的蛋白质(RANTES)的受体。
利用病毒被膜糖蛋白(Env)与CD-4抗原的高亲和性相互作用，HIV-1感染单核细胞-巨噬细胞谱系的细胞和辅助性T-细胞淋巴细胞。然而，CD-4抗原似乎是细胞进入的必要但非充分条件，还需要至少一种其它表面蛋白来感染细胞(E.A.Berger等人，Ann.Rev.Immunol.1999 17657-700)。随后发现两种趋化因子受体CCR5或CXCR4受体连同CD4一起是共同受体，它们是人免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞所需要的。通过天然存在的无效等位基因CCR5 Δ32的强大疾病调节效应的流行病学鉴别推断出了CCR5在HIV发病机理中的核心角色。Δ32突变在CCR5基因中产生32-碱基对缺失，导致截短的蛋白质，被称为Δ32。相对于一般人群，Δ32/Δ32纯合子在已暴露/未感染的个体中非常普遍，提示了CCR5在HIV细胞进入中的作用(R.Liu等人，Cell 1996 86(3)367-377；M.Samson等人，Nature 1996382(6593)722-725)。HIV的gp120上的CD-4结合位点似乎与细胞表面上的CD4分子相互作用，发生构象变化，从而使得其可与另一个细胞表面受体结合，例如CCR5和/或CXCR-4。这导致病毒被膜更接近于细胞表面，使得病毒被膜上的gp41与细胞表面上的融合结构域之间发生相互作用、与细胞膜融合和病毒内核进入细胞。因此，能够阻滞具备正常趋化因子受体的人体中的趋化因子受体的物质应防止健康个体感染，延缓或停止已感染患者中的病毒进展。
发现RANTES(CCR5受体的天然配体)和在N-末端经过化学修饰的类似物氨基氧基戊烷RANTES阻滞HIV进入细胞(G.Simmons等人，Science19972 76276-279)。其它化合物也被证明抑制HIV的复制，包括可溶性CD4蛋白与合成衍生物(Smith，等人，Science 1987 2381704-1707)、硫酸葡聚糖、染剂Direct Yellow 50、Evans Blue和某些偶氮染剂(美国专利No.5,468,469)。已经证明这些抗病毒剂中的一些通过阻滞gp120、即HIV的包衣蛋白与其靶标、即细胞CD4糖蛋白的结合来发挥作用。
A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，19989187-203)公开了现行人HIV-1感染的HAART临床治疗，包括至少三重药物的组合。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)通常包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)与蛋白酶抑制剂(PI)的联合疗法。这些化合物抑制病毒复制所需的生化过程。在顺应性好的首次用药的患者中，HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的进展。尽管HAART已经大大改变了HIV感染者的预后，但是现行疗法仍然存在很多缺点，包括非常复杂的给药方案和可能非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet 2000 356(9239)1423-1430)。而且，这些多药疗法不会消除HIV-1，长期治疗通常导致多药耐受性，从而限制它们在长期疗法中的效用。开发新的药物疗法以提供更好的HIV-1治疗仍然是需要优先考虑的事情。趋化因子受体活性、尤其是CCR5趋化因子受体活性的不同种类的调控剂的研究提示了抑制CCR5是新的治疗方式。
典型的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT)，其可从Glaxo-Wellcome Inc.以RETROVIR的形式获得；地达诺新(ddl)，其可从Bristol-Myers SquibbCo.以VIDEX的形式获得；扎西他滨(ddC)，其可从RochePharmaceuticals以HIVID的形式获得；司他夫定(d4T)，其可从Bristol-Myers Squibb Co.以ZERIT的形式获得；拉米夫定(3TC)，其可从Glaxo-Wellcome以EPIVIR的形式获得；阿巴卡韦(1592U89)，其公开在WO96/30025中，并且可从Glaxo-Wellcome以ZIAGEN的形式获得；阿德福韦二匹伏酯[bis(POM)-PMEA]，其可从Gilead Sciences以PREVON的形式获得；洛布卡韦(BMS-180194)，一种核苷逆转录酶抑制剂，公开在EP-0358154和EP-0736533中，由Bristol-Myers Squibb开发；BCH-10652，一种逆转录酶抑制剂(BCH-10618与BCH-10619的外消旋混合物形式)，由Biochem Pharma开发；恩曲他滨[(-)-FTC]，获得EmoryUniversity的美国专利No.5,814,639的许可，由Triangle Pharmaceuticals开发；β-L-FD4(也称为β-L-D4C和β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)，由YaleUniversity许可给Vion Pharmaceuticals；DAPD，一种嘌呤核苷，即(-)-b-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环，公开在EP-0656778中，由EmoryUniversity和the University of Georgia许可给Triangle Pharmaceuticals；和洛德腺苷(FddA)，即9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-呋喃戊糖基)腺嘌呤，一种酸稳定的嘌呤类逆转录酶抑制剂，由NIH发现，由U.S.Bioscience Inc.开发。
典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)，其可从RoxaneLaboratories以VIRAMUNE的形式获得；德拉维拉丁(delaviradine)(BHAP，U-90152)，其可从Pfizer以RESCRIPTOR的形式获得；依非韦仑(DMP-266)，一种苯并嗪-2-酮，公开在WO94/03440中，可从Bristol-Myers Squibb Co.以SUSTIVA的形式获得；PNU-142721，一种呋喃并吡啶-硫基-嘧啶，由Pfizer 08807开发；AG-1549(以前称为Shionogi#S-1153)；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯，公开在WO96/10019中，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.开发；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，由Mitsubishi Chemical Co.发现，由Triangle Pharmaceuticals开发；和(+)-calanolide A(NSC-675451)与B，为香豆素衍生物，公开在NIH的美国专利No.5,489,697中，许可给Med Chem Research，其与Vita-invest共同将(+)calanolide A开发为可口服施用的产品。
典型的适合的PI包括沙奎那韦(Ro 31-8959)，其可从RochePharmaceuticals，Nutley，N.J.07110-1199以硬胶囊剂INVIRASE的形式和以软胶囊剂FORTOVASE的形式获得；利托那韦(ABT-538)，其可从Abbott Laboratories以NORVIR的形式获得；茚地那韦(MK-639)，其可从Merck & Co.，Inc.以CRIXIVAN的形式获得；奈非那韦(AG-1343)，其可从Agouron Pharmaceuticals，Inc.以VIRACEPT的形式获得；安泼那韦(141W94)，即AGENERASE，一种非肽蛋白酶抑制剂，由VertexPharmaceuticals，Inc.开发，其可从Glaxo-Wellcome获得，处于扩展使用程序(expanded access program)；拉西那韦(BMS-234475)，其可从Bristol-Myers Squibb获得；DMP-450，一种环状脲，由Dupont发现，由Triangle Pharmaceuticals开发；BMS-2322623，一种氮杂肽，由Bristol-Myers Squibb开发为第2代HIV-1PI；ABT-378，由Abbott开发；和AG-1549，一种口服有效的咪唑氨基甲酸酯，由Shionogi Shionogi发现，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.开发。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶(一种参与T-细胞活化的酶)抑制剂，在NCI被发现，正在进行临床前研究，已经证明其对地达诺新的活性具有协同作用，已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2被公开在Ajinomoto的EP-0142268、Takeda的EP-0176299和Chiron的美国专利No.RE 33,653，4,530,787，4,569,790，4,604,377，4,748,234，4,752,585和4,949,314中，其可以以PROLEUKIN(阿地白介素)的形式获得，为冻干粉末，用水重构和稀释后供静脉内输注或皮下施用；优选约1百分至约2亿IU/天的皮下施用剂量；更优选约1亿5千万单位/天的皮下注射剂量。IL-12被公开在WO96/25171中，优选约0.5微克/kg/天至约10微克/kg/天的皮下施用剂量。喷他夫西(FUZEON)是一种36氨基酸的合成肽，公开在美国专利No.5,464,933中，它通过抑制HIV-1与靶膜的融合来发挥作用。喷他夫西(3-100mg/天)以连续皮下输注或注射的形式与依非韦仑和2种PI一起给药，用于三重联合疗法难以治疗的HIV-1阳性患者；优选100mg/天的用量。利巴韦林(即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)可从ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.获得；其制备和制剂在美国专利No.4,211,771中有描述。
除了CCR5调控剂在控制HIV感染中的潜力以外，CCR5受体也是重要的免疫功能调节剂，可以证明本发明的化合物在免疫系统障碍的治疗中有价值。通过对需要这类治疗的人施用有效量的本发明的CCR5拮抗剂化合物来治疗实体器官移植物排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化也是可能的。
与大分子、蛋白质和肽有关的药动学问题导致了用于鉴别低分子量CCR5拮抗剂的程序的建立。鉴别趋化因子调控剂的努力已有综述(W.Kazmierski等人Biorg Med.Chem.2003 112663-76；L.Agrawal和G.Alkhatib，Expert Opin.Ther.Targets 2001 5(3)303-326；含有4-氨基哌啶骨架的趋化因子CCR5拮抗剂(Chemokine CCR5 antagonists incorporating4-aminopiperidine scaffold)，Expert Opin.Ther.Patents 200313(9)1469-1473；M.A.Cascieri和M.S.Springer，Curr.Opin.Chem.Biol.20004420-426，以及其中引用的参考文献)。
Takeda的程序首次实现了TAK-779的鉴别(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.200043(10)2049-2063)。Sehering已经开始进行Sch-351125的I/II期临床研究，并且报道更有效的随后的化合物Sch-417690进入了I期临床研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人WO00066558；A.Palani等人，J.Med Chem.200144(21)3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med Chem.200144(21)3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 20023(3)379-383)。
Merck已经公开了(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯磺酰基)氨基-4-螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)与相关衍生物、三取代的吡咯烷2和取代的哌啶3的制备，所述化合物具有良好的CCR5受体亲和性和有力的HIV活性(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112741-22745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 113099-3102)。
WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了杂环化合物，它们是有力的和选择性的CCR5拮抗剂。UK-427857已经进入了临床试验，显示出对抗HIV-1分离株和实验室株的活性(M.J.Macartney等人，43rdIntersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.(2003年9月14日-17日，Abstract H-875)。
EP1236726(H.Habashita等人)公开了调控细胞因子受体的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，例如AK602。这些化合物落在本发明的范围之外(H.Nakata等人Poster 546a，11thConference on Retroviruses andOpportunistic Infections，San Francisco，CA，2004年2月8日-11日；其它类似物也有公开，例如参见K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001276(37)35194-35200)。
WO03/057698(N.Schlienger)描述了1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。更具体而言，鉴别了3，4-二(任选地被取代的)苄基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物4，其中R是任选地被环烷基、杂环基、杂芳基或芳基环取代的烷基。该发明的化合物调控单胺受体，对5HT2A受体具有选择性。该参考文献进一步教导、但是没有例举其中R2和R3一起是亚烷基链的二环化合物。这些1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物和方法不落在本发明的范围之内。1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮5和1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮已被公开是速激肽NKa受体拮抗剂(P.W.Smith等人，J.Med.Chem.1995 38(19)3772-79)。其它1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物已被公开具有□-肾上腺素能阻滞活性(J.M.Caroon等人，J.Med Chem.1981 24(11)1320；R.M.Clark等人，J.Med.Chem.198326(6)855-861)。美国专利No 3,399,192(G.Regnier等人)公开了具有止痛、抗炎、CNS抑制和支气管扩张活性的1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。EP414422(E.Toth等人)公开了可用作抗变态反应和精神病药物的1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。
JP 63208590(Yamanouchi Pharmaceuticals KK)公开了1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮化合物6，其可用于治疗CNS障碍。WO2002102313(J.Guo)公开了含有1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮原子团的嘧啶化合物，其可用于抑制磷酸二酯酶。这些化合物均落在本发明的范围之外。
1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮化合物7已被公开可阻滞缓激肽B2受体的结合和体内拮抗缓激肽介导的作用(B.J.Mavunkel等人J.Med.Chem.1996 39(16)3169-73)。还公开了其它相关的1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮GB 1478932(G.Regnier等人)，抗过敏和支气管扩张化合物；J.Maillard，Eur.J.Med.Chem.1974 9(2)128-132，抗肾上腺素化合物；J.Maillard，Chim.Ther.1972 7(6)458-466；J.Maillard，J.Med Chem.197215(11)1123-1128，止痛和抗肾上腺素化合物；US 3,721,675(J.Maillard)。1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮也被公开具有神经安定活性(J.Maillard，Eur.J.Med.Chem.1974 9(4)416-423)。WO200130780(R.M.Scarborough等人)和WO9711940(J.M.Fisher)公开了一般涵盖1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮环系的化合物，其是血栓形成和血小板聚集的抑制剂。WO9965494(M.W.Embry等人)公开了氧杂二氮杂-与三氮杂-螺[4.5]癸基甲基咪唑和类似物，它们是异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂。
WO200292604(H.Cai等人)公开了与9-苯甲酰基-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮8有关的化合物，它们可用于治疗与神经激肽1受体有关的疾病。WO9711940(M.J.Fisher等人)公开了1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物，其是纤维蛋白原-介导的血小板聚集的抑制剂。WO200157044(H.Horino等人)公开了稠合的1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，它们是单核细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)拮抗剂。4-取代的-1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮化合物已被公开，它们被声称具有神经安定性质(J.Bassus等人Eur.J.Med.Chem.1974 9(4)416-423)。这些化合物均落在本发明的范围之外。
本发明涉及式I的化合物、治疗通过施用为CCR5拮抗剂的式I化合物可被减轻的疾病的方法和用于治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物含有式I化合物以及与之混合的至少一种载体、稀释剂或赋形剂。本发明的一个目的是(i)式I的化合物， 其中R12是 A是(CH2)q；R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a和R2b(a)独立地是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基、其中w是2至6的整数并且C2-6亚烷基链任选地含有一条双键的-(CH2)wR8、其中w是2至6的整数的-(CH2)wCH＝NR9；或者(b)与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基，条件是如果R2a、R2b与它们所连接的碳原子一起是任选地被取代的邻-亚苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、C1-6烷基杂环、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基、C(＝O)R3a，其中R3a是C1-10烷基、C2-10链烯基或C3-7环烷基，或者式IIa-IIc的片段 R4是C1-10烷基、C3-7环烷基-C1-10取代的烷基、杂环、芳基或杂芳基；R5和R6(a)彼此独立地是H、C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基；或者(b)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R5a和R6a(a)彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(b)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R7是氢、氰基或C1-6烷基；R8是-CN、-NO2、-CONR5aR6a、COR9、-NHSO2C1-6烷基；R9是OH或C1-6烷氧基；R10是N或N+-O-；R11是C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基；m是0或1；n独立地是0至2；o独立地是0或1；p是0至2；q是1至3；其中，每一所述的杂芳基独立地选自下组吡啶基、1-氧化-吡啶基、嘧啶基、氧化嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、二氢吲哚基、N-Boc-二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基和1，2，3，4-四氢吖啶基；每一所述的芳基和所述的杂芳基任选地独立地被1至3个选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6硫烷基、芳基、芳基C1-3烷基、芳氧基、杂芳氧基、硫芳基、硫杂芳基、芳基C1-3烷氧基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基杂环、C1-6烷基磺酰基、-NHSO2C1-6烷基、SO2NR5aR6a、(CH2)uCO2R9、(CH2)uCONR5aR6a、-X1C(＝O)X2、C1-10烷基羰基、卤素、NR5aR6a、氰基、硝基和其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基，其中u是0至6的整数，X1是NR5b或O；X2是NR5R6或OR3，R5b是H或C1-6烷基；每一所述的杂环独立地选自下组吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基和吡喃基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；其纯的对映体、部分拆分的对映体、外消旋混合物、药学上可接受的酸加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的进一步的目的是(ii)根据(i)所述的化合物，其具有式Ia或Ib， 其中R2a和R2b(a)独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、-(CH2)qR8、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基，或者(b)与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基，条件是如果R2a、R2b与它们所连接的碳原子一起是任选地被取代的邻-亚苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基；A、X、R1、R5、R6、R5a、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、o、p、q如(i)中所定义，其中，每一所述的杂芳基独立地选自下组吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基和异噻唑基；每一所述的芳基和所述的杂芳基任选地独立地被1至3个选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；每一所述的杂环独立地选自下组吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基；哌啶基、四氢呋喃基和吡喃基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基。
(iii)根据(i)所述的化合物，其具有式Ic， R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；
R2a是C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基或其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R2b是氢；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-3烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-3烷基；R4是C1-10烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基；R7是氢或C1-6烷基；m是0或1；p是2；X、R5、R6和R11如(i)中所定义。
(iv)根据(iii)所述的化合物，其中R7是氢或甲基。
(v)根据(iii)所述的化合物，其中R1是COR4；R2a是C1-10烷基、C1-10杂烷基或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子任选地可以独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
(vi)根据(v)所述的化合物，其中R4是任选地被取代的芳基。
(vii)根据(vi)所述的化合物，其中R4是任选地被取代的苯基。
(viii)根据(v)所述的化合物，其中R4是任选地被取代的杂芳基。
(ix)根据(viii)所述的化合物，其中R4是任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的唑基、任选地被取代的异唑基或任选地被取代的吡咯基。
(x)根据(i)所述的化合物，其具有式Id，
其中A是(CH2)q；R2a是C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基或其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-3烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-3烷基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R7是氢或C1-6烷基；q是1至3。
(xi)根据(x)所述的化合物，其中A是(CH2)2。
(xii)根据(i)所述的化合物，其具有式Ie， 其中R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-3烷基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂芳基-C1-3烷基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R5a和R6a(A)彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(B)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R7是氢或C1-6烷基。
(xiii)用作药物的(i)至(xii)中任意一项所述的化合物。
(xiv)一种或多种(i)至(xii)中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防障碍，包括其中牵涉CCR5受体调控的那些。
(xv)根据(xiv)所述的用途，其中所述的障碍包括免疫系统疾病和炎性疾病。
(xvi)根据(xv)所述的用途，其中所述的疾病包括人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或者治疗AIDS或ARC。
(xvii)药物组合物，其包含治疗有效量的(i)至(xii)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物和组合物可用于治疗人的由人免疫缺陷病毒介导的疾病。本发明的化合物和组合物也可用于治疗呼吸障碍，包括成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎和慢性鼻窦炎。不同器官中由T-细胞运输所触发、受其影响或者以任意其它方式与其相关的病症都可以用本发明的化合物治疗。本发明的化合物可用于治疗这类病症，特别是但不限于下列已经确定与CCR5或CCR5趋化因子有关的病症炎症性肠病，包括克隆病和溃疡性结肠炎；多发性硬化；类风湿性关节炎；移植物排斥，特别是但不限于肾和肺的同种异体移植物；子宫内膜异位症；I型糖尿病；肾疾病；慢性胰腺炎；炎性肺病症；或者慢性心力衰竭。关于趋化因子和趋化因子受体阻滞剂的可能应用的近期综述，请参见Cascieri，M.A.和Springer，M.S.，趋化因子/趋化因子受体家族用于治疗性干预的潜能和进展(Thechemokine/chemokine receptor familypotential and progress for therapeuticintervention)，Curr.Opin.Chem.Biol.2000 4(4)420-7；A.E.I.Proudfoot阻滞趋化因子系统以对抗疾病的策略(The Strategy of Blocking theChemokine System to Combat Disease)，Immunol.Rev.2000 177246-256。
本文所用的措辞“一个”或“一种”实体表示一个/种或多个/种该实体；例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一种或多种/一个或一个以上”和“至少一种/至少一个”在本文中可以互换使用。
措辞“如上文所定义”表示在发明概述中提供的第一个定义。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选地被取代”意指该部分可以是氢或取代基。
应当理解本文本文所述的定义可以附加构成化学上有关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链的烃残基。本文所用的“C1-10烷基”表示由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这用于表示被一个至两个选自其它具体指定的基团的取代基(优选一个取代基)取代的上文所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示具有一个至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一个至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟甲基)-3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的一个子集。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3个或3个以上的氢原子被卤素取代的上文所定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”表示在碳环中由3至7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“环烷基烷基”表示原子团R′R″-，其中R′是本文所定义的环烷基原子团，R″是本文所定义的亚烷基原子团，应当理解，环烷基烷基部分的连接点将在亚烷基原子团上。环烷基烷基原子团的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基表示原子团R′R″，其中R′是本文所定义的C3-7环烷基，R″是本文所定义的C1-3亚烷基。
本文所用的术语“杂烷基”表示其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自下组的取代基所代替的本文所定义的烷基原子团-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，应当理解，杂烷基原子团的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基或烷基氨基。或者，杂烷基是其中一个或一个以上碳原子被-O-、NRb-或-S(O)n-代替的烷基原子团。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃原子团或者3至10个碳原子的支链饱和二价烃原子团，另有规定者除外。亚烷基原子团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基和2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“亚杂烷基”意指二价原子团＝CRR′，其中R是本文所定义的杂烷基原子团、卤代烷基原子团、烷基原子团或氢，R′是本文所定义的杂烷基原子团或卤代烷基原子团。亚杂烷基原子团的实例包括但不限于3，3，3-三氟亚丙基、2-羟基亚丁基、3-氨基亚丙基等。
本文所用的术语“芳基”表示一价芳族碳环原子团，含有5至15个碳原子，由一个独立的环或者一个或一个以上稠合的环组成，其中至少一个环在属性上是芳族的，其可以任选地被一个或一个以上、优选一个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有规定者除外。或者，芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基原子团的实例包括但不限于苯基、萘基、二氢化茚基、蒽二酚基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。
本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示原子团R′R″-，其中R′是本文所定义的芳基原子团，R″是本文所定义的亚烷基原子团，应当理解，芳基烷基部分的连接点将在亚烷基原子团上。芳基烷基原子团的实例包括但不限于苄基、苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”意指5至12个环原子的单环或二环原子团，其具有至少一个芳族环，每个环含有四个至八个原子，掺有一个或一个以上N、O或S杂原子，其余环原子是碳，应当理解，杂芳基原子团的连接点将在芳族环上。正如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环的芳族特性弱于它们的全碳对应物。因此，就本发明的目的而言，杂芳基仅需具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑、异唑、噻唑、异噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，其可以任选地被一个或一个以上、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代基、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。二环部分可以任选地在任一环上被取代。
术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式R′R″原子团，其中R′是本文所定义的任选地被取代的杂芳基原子团，R″是本文所定义的亚烷基原子团，应当理解，杂芳基烷基原子团的连接点将在亚烷基原子团上。杂芳基烷基原子团的实例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”表示一价饱和环状原子团，由一个或一个以上的环、优选一个至两个环组成，每个环含有三个至八个原子，掺有一个或一个以上环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，其可以任选地独立地被一个或一个以上、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代基、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有规定者除外。杂环原子团的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基。
本文所用的术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有前文所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示其中烷基是C1-10的-O-烷基。
术语“烷硫基”或“硫烷基”表示其中烷基如上文所定义的-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷硫基”或“低级硫烷基”表示具有前文所定义的“低级烷基”的烷硫基。本文所用的“C1-10烷硫基”表示其中烷基是C1-10的-S-烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，所述的烷基和芳基如本文所定义。
本文所用的术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“亚苯基”表示通过代替2个H原子而从苯衍生的C6H4＝原子团。可能有三种异构体，即邻(o-)、间(m-)和对(p-)。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或者本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是本文所定义的烷基。本文所用的术语“芳基羰基”意指式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或两种以上可相互转化的形式存在。质子转移互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般存在着平衡，分离单个互变异构体的尝试通常产生化学和物理性质均与化合物混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮中，例如乙醛，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH--C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH--C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH--C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环基环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
技术人员应当领会的是，式Ia和Ib的化合物可以含有一个或一个以上手性中心，因此存在两种或两种以上立体异构形式。这些异构体的外消旋物、单个异构体和富集一种对映体的混合物以及当存在两个手性中心时的非对映体和部分富集特定非对映体的混合物都在本发明的范围内。技术人员还应当领会的是，托烷环的取代可以是内-或外-构型，本发明涵盖这两种构型。本发明包括式Ia和Ib化合物的所有单个立体异构体(例如对映体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，适宜时，还包括其单个的互变异构形式。
可以直接使用外消旋物，或者可以将外消旋物拆分为它们的单个异构体。通过拆分可提供立体化学纯的化合物或者富集一种或一种以上异构体的混合物。异构体的分离方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.″Topics in Stereochemistry″，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。从手性前体可以制备手性形式的单个异构体。或者，可以通过以下方法从混合物中化学分离单个异构体与手性酸生成非对映体盐，所述的手性酸例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，将这些盐分步结晶，然后游离出一种或两种拆分的碱，任选地重复该过程，以便得到基本上不含另一种异构体的一种异构体，即，光学纯度＞95％的形式。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(助剂)上，生成非对映体，其可以借助色谱法或分步结晶被分离，然后化学除去手性助剂，得到纯的对映体。
式Ia或Ib的化合物含有至少两个碱性中心，从生成无毒性盐的酸生成适合的酸加成盐。无机酸盐的实例包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、扑姆酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、海苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑姆酸盐。关于适合的盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
本文所用的术语“溶剂合物”意指进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒性的和/或以痕量施用于人是可接受的。
本文所用的术语“水合物”意指进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计量或非化学计量的水的本发明的化合物或其盐。
本文所用的术语“包合物”意指为晶格形式的本发明的化合物或其盐，所述的晶格含有捕集客体分子(例如溶剂或水)在内的空间(例如通道)。
本文所用的术语“野生型”表示具有天然存在于尚未暴露于逆转录酶抑制剂的正常群体中的显性基因型的HIV病毒株。本文所用的术语“野生型逆转录酶”表示被野生型株表达的逆转录酶，它们已经被测序和保藏在SwissProt数据库中，登记号为P03366。
本文所用的术语“敏感性减低”表示在相同实验系统中，特定病毒分离物的敏感性与由野生型病毒所表现的敏感性相比改变约10倍或10倍以上。
本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)意指抑制HIV-1逆转录酶(一种催化病毒基因组HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA转化的酶)活性的核苷和核苷酸及其类似物。
本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”)意指抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷类物质。
本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)意指HIV-1蛋白酶的抑制剂，该酶是病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)裂解成见于感染性HIV-1中的单个功能性蛋白质所需要的。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本肽特性的化合物，例如CRIXIVAN，以及非肽类蛋白酶抑制剂，例如VIRACEPT。
下列缩写用在本说明书和权利要求书全文中(atm)大气，(BBN或9-BBN)9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，(Boc)叔丁氧羰基，((BOC)2O)焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐，(Bn)苄基，(Bu)丁基，(cbz或Z)苄氧羰基，(DABCO)二氮杂二环辛烷，(DAST)二乙氨基三氟化硫，(DBU)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，(DCE)1，2-二氯乙烷，(DCM)二氯甲烷，(DEAD)偶氮二甲酸二乙酯，(DIAD)偶氮二甲酸二异丙酯，(DEIPA)二乙基异丙基胺，(DIBAL-H)二异丁基氢化铝，(DMA)N，N-二甲基乙酰胺，(DMAP)4-N，N-二甲氨基吡啶，(DMF)N，N-二甲基甲酰胺，(dppf)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁，(EDCI)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，(EtOAc)乙酸乙酯，(Et2O)乙醚，(Et)乙基，(EtOH)乙醇，(LiHMDS)六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazane)，(HOAc)乙酸，(HPLC)高效液相色谱，(i-Pr)异丙基，(Me)甲基，(MeCN)乙腈，(MeOH)甲醇，(MTBE)甲基叔丁基醚，(mp)熔点，(ms)质谱，(NBS)N-溴琥珀酰亚胺，(NMP)N-甲基吡咯烷酮，(PCC)氯铬酸吡啶，(PDC)重铬酸吡啶，(Pr)丙基，(psi)磅/平方英寸，(pyr)吡啶，(rt或RT)室温，(TEA或Et3N)三乙胺，(Tf)三氟甲磺酸根CF3SO2-，(TFA)三氟乙酸，(THF)四氢呋喃，(TLC)薄层色谱法，(TMHD)2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮，(TsOH)对-甲苯磺酸一水合物。
下表中提供了本发明所涵盖的并且属于本发明范围内的代表性化合物的实例。这些实例和后面的制备使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表。
一般而言，本申请中所用的命名均基于AUTONOMTM 4.0版，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果在所描绘的结构与针对该结构给出的名称之间存在偏差，以所描绘的结构为准。另外，如果结构的立体化学或结构的一部分没有用例如粗线或虚线标示，那么该结构或结构的一部分被解释为涵盖它的所有立体异构体。

给出下列制备和实例的目的在于使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表。
已经努力确保所用数字的准确度(例如量、温度)，但是允许一定的实验误差和偏差，包括校准的差异、数字的凑整等。
本发明的化合物可以借助下文所示和所述的说明性合成反应流程所描绘的多种方法加以制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商例如Aldrich Chemical Co.处获得的，或者是按照参考文献中所述的工艺借助本领域技术人员已知的方法制备的，例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是对一些能够合成本发明化合物的方法的举例说明，对这些合成反应流程可以进行各种改变，参照本申请所包含的公开内容本领域技术人员将得到这类改变的启示。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以利用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段表征这类物质。
除非有相反的规定，否则本文所述的反应优选地是在惰性气氛下、在大气压下进行的，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
在下列流程中一些化合物被用概括的取代基进行描述；然而，本领域技术人员将立即领会到R基团的属性可以变化以得到各种为本发明所涵盖的化合物。而且，反应条件是示范性的，作为替代选择的条件是众所周知的。下列实例中的反应顺序不表示限制权利要求书所阐明的发明范围。
1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮环系可以从N-保护的4-氧代-哌啶衍生物来合成。母体4-哌啶酮是可商购获得的，或者作为替代选择，可以通过将3-(2-乙氧羰基-乙基氨基)-丙酸乙酯环化来制备(L.Ruzicka等人，Helv.Chim，Acta 19203812)。尽管流程1被描绘有苄氧羰基保护基1a(Z＝CO2CH2Ph)(利用苄氧基碳酰氯通过标准方案可容易地引入该保护基)，然而应当理解的是多种其它众所周知的氮保护基也能满足需要(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley &Sons，New York 1999)。唑烷酮环的构建按照P.W.Smith等人(J.Med.Chem.1995383772)和J.M.Caroon等人(J.Med.Chem.1982241320)所报道的途径的一般方法进行。
流程1 将丁酸的二价阴离子用4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯处理，得到叔醇11a。通过将羧酸用两当量碱处理制备羧酸二价阴离子(J.C.Stowell，Carbanionsin Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，1979，第127-216页；N.Petragnani等人Synthesis 1982 521)。尽管反应可方便地用二异丙基氨基锂进行，但是也可以使用多种其它非亲核性强碱，例如2，2′，6，6′-四甲基胡椒脂基锂(lithium 2，2′，6，6′-tetramethylpiperidide)或六甲基二硅基氨基锂。通常在-78℃下合并碱和羧酸，最初生成羧酸盐，升温至0至20℃，定量生成二价阴离子。反应是在极性惰性溶剂中进行的，普遍使用THF、二烷、二甲氧基乙烷。利用不同的羧酸，可容易地改变唑烷酮4-位上的取代基。
采用Curtius反应的变体引入氮原子，伴随生成捕获羟基的反应性酰基类，完成螺环的形成。酰叠氮的Curtius型重排的特有特性是失去氮和形成荷正电的“硝离子”，后者经历1，2-烷基转移，生成捕获醇的异氰酸根。已经证实二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA)是原位形成酰叠氮的适宜试剂。可以利用一些变体将羧酸衍生物转化为相应的胺，包括Hofmann、Schmidt或Lossen反应(J.March Advanced Organic Chemistry第4版JWiley & SonsNew York，1991；第1090-1095页；T.Shioiri降解反应(Degradation Reactions)，Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，E.Winterfeldt(编辑)Pergamon，Oxford 1991第795-825页)。
酰胺的烷基化通过以下方法完成将胺或胺的金属盐(即去质子化的形式)用化合物RZ1处理，其中Z1是离去基团，例如卤代基、C1-4烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，该反应任选地在碱和/或相转移催化剂的存在下进行。反应通常可以在以下条件下进行在碱的存在下，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺；DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者无机碱，例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或Cs2CO3，任选地在相转移催化剂的存在下，在溶剂例如乙腈、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、1，4-二烷、THF或甲苯中。金属盐可以通过以下方法生成用碱例如氢化钠或氢化钾、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾或戊醇钠(sodiumamylate)在非质子化溶剂例如THF、DMF或1，4-二烷中对酰胺进行处理，然后用化合物RZ1处理。向尿烷的氮上引入取代基是通过将胺的钠盐进行N-烷基化来完成的，所述的胺的钠盐是这样产生的将12用氢化钠处理并随后将该盐用烷基卤处理，得到13。
苄氧羰基保护基的除去是通过催化氢化进行的。去保护的条件当然将因N-保护基的属性而异。也可以利用酸性条件除去苄氧羰基保护基。叔丁氧羰基是苄氧羰基保护基的适宜的替代选择，用三氟乙酸处理除去。本领域技术人员将认识到供替代选择的保护基可以互换使用，这可以改变去保护条件。
第二个哌啶环的结合是通过将N-酰基4-哌啶酮进行还原性氨基化进行的。还原性氨基化优选地通过在以下条件下合并胺和羰基化合物来进行在复合金属氢化物例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的存在下，适宜地在pH1-7下，任选地在脱水剂例如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)4的存在下以有利于中间体亚胺的生成，在环境温度下，或者在氢化催化剂的存在下、例如在钯/炭的存在下用氢进行，氢压为1至5巴，优选地在20℃至所用溶剂沸点的温度下进行。在反应期间也可能有利的是在反应期间用常规保护基保护反应性基团，在反应后再用常规方法将保护基裂解掉。还原性氨基化方法已有文献综述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings用金属氢化物将C＝N还原为CHNH(Reduction of C＝N to CHNH by Metal Hydrides)，Comprehensive OrganicSynthesis col.8，I.Fleming(编辑)Pergamon，Oxford 1991第47-54页。
流程2 为了制备化合物库，利用可与多种片段反应的后期中间体经常是有利的。因而，一种替代流程(流程2)包括用10进行14的还原性烷基化(R＝CBZ或Boc)。还原性氨基化和随后的哌啶氮的去保护得到17。用2，6-二甲基苯甲酸将游离胺酰化得到16；然而，应当显而易见的是，可以将17用多种化合物酰化或烷基化，得到在哌啶上具有不同官能团的化学库，可以用于前导鉴别和优化程序。
17的酰胺化可以通过常规酰胺键形成技术来实现，例如首先将羧酸活化为酰氯或酸酐。被活化的酸和胺17可以在下列条件下反应在过量的适合碱例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，有或没有水作为助溶剂。作为替代选择，酯和胺或其金属盐可以一起在下列条件下反应在碱例如三乙胺和任选的催化剂的存在下，在溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中。在另一种替代方式中，可以将酸用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WCDI)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)活化，并且与胺在下列条件下反应在碱例如三乙胺的存在下，在溶剂例如THF、二氯甲烷或甲苯中。本领域技术人员将领会到以相似方式活化羧酸的上述试剂有很多替代选择。这些反应通常在约-10至+10℃的适度降低的温度下进行，通常在数小时内进行完全。通过常规手段回收产物。
仲胺17也可以通过在Schotten-Bauman条件下将17用芳基磺酰氯处理而被转化为磺酰胺(17a；R＝SO2Z1，其中Z1是烷基或芳基)。也可以从17得到脲和硫脲(17aR＝CONR′R″或CSNHR′R″)。制备脲和硫脲的工艺已有文献描述(J.Barluenga等人含有带有两个卤素或硫族元素的以外的杂原子的硫代羰基的官能团(Functions Containing a Thiocarbonyl GroupBearing Two Heteroatoms Other than Halogen or a Chalcogen)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，第6卷，Thomas L.Gilchrist(编辑)Elsevier Science Ltd.，Oxford UK)。烷基或芳基异硫氰酸酯与氨、伯胺和仲胺反应，分别得到1-取代的、1，3-二取代的和三取代的硫脲。该反应一般具有良好的收率，通常优选极性溶剂，例如乙醚、乙醇、水和丙酮。作为替代选择，可以将胺用光气或光气等价物(例如羰基二咪唑)处理，得到氨基碳酰氯，将其用氨、伯胺或仲胺处理。使用异硫氰酸酯或硫光气或其等价物通过类似工艺制备硫脲。
流程3 在4-位引入甲基原子团通过一些方法完成将来自14与N-Boc-4-氧代哌啶的Ti(O-i-Pr)4催化的缩合反应的中间体氨基腈18用二乙基氰化铝处理，随后用甲基溴化镁置换腈，得到19(A.Palani等人J.Med.Chem.200144(21)3339-42)。
流程4 4-亚烷基(23R′＝烷基)、4-亚芳烷基(23R′＝芳烷基)、4-杂芳基亚烷基(23R′＝杂芳基烷基)和4-亚杂环烷基(23R′＝杂环基烷基)化合物可以通过利用炔对氮亲核试剂的亲核性攻击的敏感性以得到4-亚烷基化合物23来制备(M.Kimura等人，Tetrahedron Lett.1990 31(30)4887-4890；N.Shachat和J.J.Bagnell，Jr.，J.Org Chem.1963 28991；S.J.Miller和R.Tanaka，炔烃的亲核加成(Nucleophilic Additions to Acetylenes)，SelectiveOrganic Transformations，第1卷，B.S.Thyagarajan(编辑)Wiley & Sons，New York，NY，1970，第143页)，如流程4所示。
通过炔化物阴离子向N-苄基-4-哌啶酮的加成制备炔丙基甲醇21。炔化物阴离子是通过将末端炔用强碱处理制备的。典型的强碱包括烷基锂、二烷基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂和氢化钠。该反应在极性质子惰性溶剂例如THF、DME或二烷中于-70至0℃的温度下进行。环化作用可以通过在醇溶剂中将所得的炔丙基氨基甲酸酯用醇化钠处理来进行，得到23。作为替代选择，可以在回流的THF中用氯化铜(I)和三乙胺诱发环化作用。
所得的环外烯烃23(R＝CH2Ph)对在温和条件下的氢化作用较具耐受力，使得可选择性除去苄基保护基，得到23(R＝H)，通过还原性氨基化可将23转化为式26的化合物，如前文流程1和2所述。高压氢解(1000psi)还原外-烯烃，同时也除去苄基保护基，得到24，如前文所述将其转化为哌啶类化合物。
流程5 腈的酰化和烷基化是通过将腈用强碱去质子化以生成相应的腈稳定化的负碳离子来完成的。可用于生成α-氰基负碳离子的碱包括二烷基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠或氢化钾或者氨基钾。该反应是在极性质子惰性溶剂例如THF、DME和二烷中进行的。该反应是在-20至-78℃下进行的。N-苄基哌啶-4-酮10(R＝CH2Ph)化合物向衍生自戊腈的负碳离子的加成产生羟基腈27(J.March，Adv.Organic Chemistry，John Wiley &Sons，New York，1992，第468-474页；S.Arseniyadis等人Org.Reactions1984 311-364；H.O.House，Modern Synthetic Reactions，Benjamin Inc，Menlo Park，CA 1972，第546-550页)。
羟基腈可以被金属氢化物还原剂转化为氨基醇(参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Verlag Chemie，New York，NY1989，第993页)。适合于腈还原的金属氢化物包括二硼烷-THF复合物、氢化铝锂和二异丁基氢化铝。二硼烷还原是在质子惰性醚溶剂、尤其是THF中进行的。氢化铝锂还原可以在THF或乙醚中进行。DIBAL还原是在甲苯或THF中进行的。DIBAL可以以甲苯溶液的形式获得。
氨基醇30与光气或光气等价物(例如羰基二咪唑)的分子内环化产生氨基甲酸酯29。该反应是在质子惰性溶剂中、在三烷基胺碱的存在下、在0-100℃的温度下进行的。
本发明的1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物合成的其余部分(包括N-烷基化、哌啶基氮的去保护和用适当N-衍生化的4-氧代哌啶进行的还原性氨基化)是利用与流程1和2中关于1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮所述的那些方法相类似的方法进行的。
流程6 苯并-稠合的1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物是通过将金属化的α-氨基烷氧基羰基芳基化合物10用适当N-保护的4-氧代-哌啶处理制备的(流程6)。氨基烷氧基羰基原子团引导芳基环的金属化区域专一性地与杂原子相邻(关于类似的氨基酰基芳基化合物的邻位金属化，参见H.Takai等人，Chem.Pharm.Bull.198533(3)1129-39；W.Fuhrer和H.W.Geschwend，J.Org.Chem.1979 44113-36)，得到中间体烷氧基碳酰氨基醇化合物，它自发地环化，得到4，4-二取代的1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮33。本发明的苯并-稠合的1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物合成的其余部分(包括N-烷基化、哌啶基氮的去保护和用适当N-衍生化的4-氧代哌啶10进行的还原性氨基化)是利用与流程1和2中关于1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮所述的那些方法相类似的方法进行的。
流程7 4-丁基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(12)含有不对称碳，因此是两种对映体的混合物。非对映体的分离是通过以下方法完成的将12用(-)-莰烷酸酰化并分离所得非对映体38a和38b，它们表现出不同的物理性质，可以通过常规手段分离，包括硅胶色谱法、分步结晶和高效液相色谱法(流程7)。将单个的非对映体莰烷酰胺用氢氧化锂水解，得到39a和39b，如前文所述的那样进行。
本发明的化合物可以和载体被配制成多种口服施用剂型。口服施用可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬与软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过其它施用途径进行施用时也是有效的，所述的其它施用途径包括连续(静脉内滴注)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包含渗透促进剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂施用等施用途径。优选的施用方式一般是口服，采用适宜的日给药方案，所述给药方案可以根据病患的程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明的化合物以及它们可药用的盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单元剂型的形式。药物组合物和单元剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任何适合的有效量的活性成分，与欲采用的日剂量范围相称。药物组合物可以是用于口服使用的固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或者液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂的形式；或者用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式。典型的制剂将含有约5％至约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织，并取决于所需的剂量和药动学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示这样的化合物，其可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的、在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括在兽医用途以及人药用上可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。
固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或一种以上的这类物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，并压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适合用于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂。它们包括旨在在使用前即刻转化为液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成供肠胃外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输液或其中加入有防腐剂的多剂量容器中的单元剂量形式。组合物可以采取例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂等形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂或溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有制剂物质，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，其通过将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冷冻干燥而得到，在使用前用适合的介质例如无菌无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂除活性成分外还含有载体，例如本领域公知的适合的那些载体。
本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。作为替代选择，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单元剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
适合的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在E.W.Martin编辑的RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。制剂领域的技术人员可以在说明书的教导范围内对制剂进行调整，以提供大量制剂用于特定的施用途径，而不使本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性。
为了使它们在水或其它介质中具有更大溶解性而对本发明的化合物进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。为了在患者中达到最大有益效果而调整特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明的化合物的药动学也完全在本领域的普通技能范围内。
本文所用的术语“治疗有效量”意指减少个体疾病症状所需的量。剂量将在每一特定情况中根据个体需要加以调节。剂量可以在宽限度内变化，这取决于大量因素，例如所要治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、所治疗的患者的其它用药、施用的途径和方式以及所涉及的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在单一药物疗法和/或组合疗法中，约0.01至约100mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因此，对70kg的人的施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单剂量或者以多个分剂量、通常每天1至5个剂量的形式进行施用。一般而言，治疗开始于低于化合物最佳剂量的更小剂量。其后，剂量以小的增幅逐渐增加，直至达到对单个患者的最佳效果。在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员将无需过多实验并且依赖于个人的知识、经验和本申请的公开内容就能够确定本发明的化合物用于给定疾病和患者的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒剂例如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或者其衍生物或盐与另一种抗病毒剂组合施用时，与母体化合物相比，活性可增加。当治疗是组合疗法时，相对于核苷衍生物的施用而言这类施用可以是并行的或先后的。本文所用的“并行施用”因而包括各药物在相同时间或在不同时间施用。两种或两种以上药物在同一时间的施用可以通过含有两种或两种以上活性成分的单一制剂或者通过基本上同时施用两种或两种以上含有单一活性剂的剂型来实现。
应当理解的是，本文所提及的治疗扩展至现有病症的预防以及治疗，对动物的治疗包括对人类以及其它动物的治疗。此外，本文所用的“治疗HIV感染”也包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选地是单元剂型。在这类剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如片剂、胶囊剂和包装在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是在包装形式中的适宜数量的这些形式中的任何一种。
本发明的化合物可以通过下文所示和所述的说明性合成反应流程所描绘的多种方法加以制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商例如Aldrich Chemical Co.处获得的，或者是按照参考文献中所述的工艺通过本领域技术人员已知的方法制备的，所述的参考文献例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是对一些能够合成本发明化合物的方法的举例说明，这些合成反应流程可以进行各种变化，参照本申请所含有的公开内容本领域技术人员将得到关于这些变化的启示。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程中的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这类材料可以利用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段进行表征。
除非有相反的规定，否则本文所述的反应优选地是在惰性气氛下、在大气压下进行的，反应温度为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
在下列流程中一些化合物被用概括的取代基进行描述；然而，本领域技术人员将立即领会到R基团的属性可以变化以得到各种为本发明所涵盖的化合物。而且，反应条件是示范性的，作为替代选择的条件是众所周知的。给出下列实施例(见下)的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为对本发明范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。
实施例14-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-1) 步骤14-(1-羧基-戊基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯 (11R＝CBZ；R′＝n-Bu)向在-40℃下的15mL(124mmol)二异丙胺在90mL无水THF中的溶液中滴加45mL(113mmol)正丁基锂(2.5M己烷溶液)。将反应混合物升温至0℃。滴加6.7mL(62.1mmol)己酸在60mL无水THF中的溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌另外20m。将反应混合物冷却至-78℃。滴加15g(64.3mmol)4-氧代-1-哌啶-甲酸苄酯在60mL无水THF中的溶液。将反应混合物历经18h缓慢升温至室温。加入25mL水猝灭反应。将混合物用6NHCl酸化至pH 2。用EtOAc萃取水层三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发。向浅黄色油状物中加入甲苯，在减压下蒸发，得到21.5g(99％)4-(1-羧基-戊基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯ms[M]+＝350。
步骤24-丁基-2-氧代-1-氧杂-3，8--二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯 (12R＝CBZ；R′＝n-Bu)向27g 4-(1-羧基-戊基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(61.5mmol)在500mL甲苯中的溶液中先后加入20.4mL TEA(68.5mmol)和14.8mL二苯基磷酰基叠氮化物(68.5mmol)。将反应混合物在氮气氛下回流18h。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯。将混合物用1N HCl洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(1∶5EtOAc∶DCM)，得到16.2g(75％)4-丁基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯ms[M]+＝347。
步骤34-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯 (13R＝CBZ；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)向5.0g 4-丁基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(14.4mmol)在50mL DMF中的溶液中加入994mg氢化钠(21.6mmol，60％在矿物油中的分散物)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入2.2mL环己基甲基溴(15.8mmol)。将反应混合物在氮下搅拌18h。将反应混合物加热至70℃达3h。将反应混合物冷却至室温，用500mL EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，利用梯度洗脱(10％至15％EtOAc/DCM)，得到4.1g(65％)4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯ms[M]+＝443。
步骤44-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 (14R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)将披钯活性炭(10mol％；10重量％，以干燥状态计，Degussa型)混悬在2.07g(4.7mmol)4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯和50mL EtOH的溶液中。将反应混合物在氢气氛下搅拌18h。将溶液通过CELITE垫过滤除去催化剂。在减压下蒸发EtOH，得到1.4g(95％)4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮ms[M]+＝309。
步骤54-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 向0.75g(2.4mmol)14(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)与0.59g(2.55mmol)15在30mL二氯乙烷中的溶液中加入1.0mL(3.4mmol)异丙醇钛(IV)。将反应混合物在RT下搅拌。16h后，加入0.77g(3.85mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，继续在RT下搅拌。4h后，加入CELITE和15mL 2N NaOH。将混合物在RT下搅拌。0.5h后，过滤CELITE，用二氯甲烷洗涤，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用梯度洗脱(50％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，5％甲醇/乙酸乙酯/0.4％氢氧化铵)，得到0.7g(56％)I-1，为白色泡沫状物。
实施例24-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(I-80) 步骤14-(4-丁基)-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在RT下，向14(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；2.46mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(10R＝Boc；515mg2.58mmol)。将搅拌着的反应在氮气氛下维持30m。向反应中加入Ti(IV)(O-i-Pr)4(1mL；3.44mmol)，将混合物在RT下搅拌12h，然后回流4h。将反应混合物冷却至室温，加入二乙基氰化铝(3.8mL；3.87mmol)，继续搅拌另外5天。将反应混合物用50mL二氯甲烷稀释，加入几滴1N NaOH，直至能够通过CELITE过滤除去铝颗粒。在真空中除去有机层，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(933mg；78％理论收率)。
步骤24-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在RT下，向在氮气氛下的4-(4-丁基-(3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；700mg；1.35mmol)在25mL THF中的溶液中加入甲基溴化镁(1.3mL；4.06mmol；3.0M Et2O溶液)。将反应混合物搅拌24h。加入水和EtOAc(1∶1；100mL)猝灭反应，通过CELITE过滤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到545mg(79％)19(R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)ms[M]+＝506。
步骤34-丁基-3-环己基-甲基-8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在室温下，向4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19aR＝n-Bu；R″＝c-C5H11；545mg；1.07mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液中加入1mL TFA，回流3h，然后在室温下搅拌24h。将二氯甲烷溶液用1N NaOH和水(2×50mL)以及盐水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到300mg(80％理论收率)19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)；ms[M]+＝406。
步骤44-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(I-80)将2，6-二甲基苯甲酸(333mg，1.47mmol)、HOBT(225mg，1.66mmol)与PS-碳二亚胺(610mg，196mmol)在20mL 10％DMF/二氯甲烷中的混合物在RT下搅拌。16h后，加入19b(400mg，0.98mmol；R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)在20mL DCM中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌48h。将所得混合物通过CELITE过滤，用10％DMF/DCM洗涤。将滤液在减压下蒸发至干，将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(25％MeOH/EtOAc)，将所得的胺用HCl/Et2O转化为相应的盐酸盐，得到I-80(34.5mg；6％理论收率)；ms[M+H]+＝538。
实施例38-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-71) 向19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.0g；2.24mmol)、TEA(0.311mL；0.226g；2.24mmol)与25mL Et2O的溶液中加入1.79g甲苯磺酰氯(9.78mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18h。过滤固体三乙基氯化铵，在真空中蒸发挥发性溶剂。使残余物在EtOAc与1N NaOH之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到I-71。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。
实施例44-亚丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(I-14)
步骤11-苄基-4-戊-1-炔基-哌啶-4-醇 (21R＝Bn；R′＝n-Pr)向在-78℃下的5.47g(80.3mmol)1-戊炔在65mL THF中的溶液中加入32.1mL正丁基锂(80.3mmol；2.5M己烷溶液)。加入完全后，将反应混合物升温至0℃，滴加8.44g(44.6mmol)1-苄基-4-哌啶酮和40mL THF的溶液。除去冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌。17h后，加入饱和氯化铵猝灭反应，用EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相两次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到微红色-金色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/己烷1∶1→65∶35)。将浅金色油状物用硫酸钠干燥，得到8.91g(78％)1-苄基-4-戊炔基-4-哌啶醇ms(ESI)[M+H]+258。
步骤28-苄基-4-亚丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 (23R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)向21(R＝Bn；R′＝n-Pr；1.43g；5.56mmol)在25mL甲苯中的溶液中加入9.8mL叔戊醇钾(16.68mmol；1.7M甲苯溶液)。将混合物加热至50℃，加入851mg(6.11mmol)异氰酸环己基甲基酯(J.Med.Chem.1996 391157-1163)在6mL甲苯中的溶液。将反应在70℃下搅拌17h，用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯稀释。用EtOAc洗涤水相两次，合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/己烷25∶75)，得到190mg(9％)23(R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)，为不稳定的浅黄色油状物ms(ESI)[M+H]+＝397。
步骤34-亚丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[45]癸烷-2-酮(I-14)
通过在约40psi下于20％Pd(OH)2/C和EtOH的存在下进行催化氢解从23(R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)中除去苄基保护基。如实施例1的步骤5中所述进行最后一步。得到标题化合物(I-14)，为澄清的玻璃状物(3％)MS(ESI)m/z[M+H]+522。
实施例53-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-12) 步骤11-苄基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-哌啶-4-醇 (21R＝Bn；R′＝CH2OMe)向在-78℃下的4.67g(66.6mmol)3-甲氧基丙炔在50mL THF中的溶液中加入26.7mL正丁基锂(66.6mmol；2.5M己烷溶液)。加入完全后，将反应混合物升温至0℃，滴加7.01g(37.0mmol)1-苄基-4-哌啶酮和35mL THF的溶液。除去冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌。18h后，用饱和氯化铵猝灭反应，用水和EtOAc稀释。用EtOAc洗涤水相，合并有机相，先后用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥EtOAc，过滤，在真空中蒸发，得到微红色-金色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(8∶2)洗脱。将金色油状物干燥，得到8.30g(86％)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)ms(ESI)[M+H]+＝260。
步骤28-苄基-3-环己基甲基-4-[2-甲氧基-亚乙-(Z)-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮向220mg(0.85mmol)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)在10mL甲苯中的溶液中加入1.2mL叔戊醇钾(1.88mmol；1.7M甲苯溶液)。将混合物加热至75℃，加入异氰酸环己基甲基酯(22R＝c-C5H11；186mg；1.88mmol)在3mL甲苯中的溶液。将反应在75℃下加热17h，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离各相，用EtOAc洗涤水相两次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中蒸发，得到金色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用梯度EtOAc/己烷(1∶1→7∶3)洗脱，得到100mg(29％)23(R＝Bn；R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)，为浅黄色油状物ms(ESI)[M+H]+＝399。
步骤33-环己基甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 (24R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)向500mg(1.25mmol)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)在15mL EtOH中的溶液中加入200mg 20％Pd(OH)2/炭和5滴HClO4。在钢反应容器中将混合物加压至1000psi H2，在环境温度下搅拌17h。将反应经过CELITE过滤，用EtOH洗涤滤饼。在真空中蒸发滤液，使残余物在1M NaOH与EtOAc之间分配。将有机相先后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中蒸发，得到268mg(69％理论收率)24(R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)，为黄色油状物ms(ESI)[M+H]+＝311。
步骤43-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 (25R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11；R＝2，6-二基-苯甲酰基)如实施例1的步骤5中所述进行还原性氨基化。将粗产物通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷/乙醇梯度(45∶2→45∶4)洗脱，得到46mg(10％理论收率)I-12，为澄清玻璃状物ms(ESI)(M+H)+＝526。
实施例63-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-11) 步骤18-苄基-3-环己基甲基-4-亚甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮利用实施例3的步骤2中所述的方法制备标题化合物，但是用1-苄基-4-乙炔基-哌啶-4-醇(21R＝Bn；R′＝H；J.J.DeVoss，J.Med.Chem.199437(5)665)替换1-苄基-4-戊-1-炔基-哌啶-4-醇，收率57％。将粗产物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到23(R＝Bn；R′＝H；R″＝c-C5H11)，为黄色糖浆状物ms(ESI)[M+H]+＝355。
步骤28-苄基-3-环己基甲基-4-羟甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
(50aR＝Bn；R′＝OH；R″＝c-C5H11)向2.0g(5.64mmol)23(R＝Bn；R′＝H；R″＝c-C5H11)在100mL THF中的溶液中加入2.75g(11.28mmol)9-BBN，将反应回流2h。将反应冷却至0℃，加入30mL 1M NaOH，然后缓慢加入40mL 30％H2O2。将混合物在环境温度下搅拌1.5h，倒入冰水混合物中，用1M Na2SO3猝灭。将粗混合物用EtOAc稀释，用EtOAc洗涤水相两次。合并有机萃取液，用1M Na2SO3洗涤两次，然后用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(85∶15)、然后用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到2.9g不纯的50a(R″＝c-C5H11)，为浓的金色色糖浆状物ms(ESI)(M+H)+＝373。
步骤33-环己基甲基-4-羟甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 (50cR＝H；R″＝c-C5H11)向24a(R＝Bn；R′＝OH；R″＝c-C5H11；2.0g；5.37mmol)在20mLEtOH中的溶液中加入200mg 20％Pd(OH)2/炭。将混合物在环境温度、H2气囊压力下搅拌3.5天。将反应通过celite过滤，用EtOH洗涤滤饼。在真空中蒸发溶剂，干燥残余物，得到1.52g(100％)50c(R″＝c-C5H11)，为黄色糖浆状物ms(ESI)(M+H)+＝283。
步骤43-环己基甲基-4-羟甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向50c(R″＝c-C5H11；1.52g；5.37mmol)在20mL MeOH与10mL 1MNaOH中的溶液中加入(Boc)2O(1.17g；5.37mmol)，将反应在环境温度下搅拌21h。减小反应的体积，用水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相两次。合并有机相，先后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(1∶1→7∶3)洗脱，得到650mg(32％)50b(R″＝c-C5H11)，为澄清玻璃状物ms(ESI)(M+H)+＝383。
步骤53-环己基甲基-4-乙氧基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 向NaH(25mg；0.62mmol；60％NaH在矿物油中的分散物)在5mLTHF中的混悬液中加入50b(R″＝c-C5H11；217mg；0.57mmol)和10mLTHF。15分钟后，加入乙基碘(97mg；0.62mmol)，将反应在环境温度下搅拌2.5天。将反应用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离各相，用EtOAc萃取水相两次。合并有机相，先后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到157mg(67％)51c(R″＝c-C5H11)，为澄清玻璃状物ms(ESI)(M+H)+＝411。
步骤63-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮 利用实施例2的步骤3和实施例1的步骤5中的方法，从51c(c-C5H11)得到3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-11)。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH梯度(90∶1→90∶4)洗脱，得到189mg(95％理论收率)I-11，为澄清油状物ms(ESI)(M+H)+＝526。
实施例75-丁基-3-环己基甲基-9-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-76) CF3CO2H步骤12-(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-己腈 历经10m向在-78℃下的10g(12.4mmol)己腈在100mL THF中的溶液中滴加n-BuLi(41.2mL，103mmol 2.5M己烷溶液)。4h后，将反应倒在饱和NH4Cl的混合物上，用EtOAc萃取，合并EtOAc萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层。过滤后，在真空中除去溶剂，将粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化，利用梯度(10-50％EtOAc/己烷)洗脱，得到15.7g 27(R′＝n-Bu)，为橙色油状物(53％理论收率)。
步骤29-苄基-5-丁基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮 向冰冷的10g(34.9mmol)27(R′＝n-Bu)在100mL THF中的溶液中加入氢化铝锂(52.4mL；52.4mmol；1.0M LAH的THF溶液)。1h后，加入2mL水、2mL 2N NaOH和6mL水猝灭反应，同时进行搅拌。将反应搅拌30m，然后过滤，用EtOAc洗涤滤液。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。将粗产物用60mL THF吸收，加入羰基二咪唑(17g，104.7mmol)。搅拌48h后，将反应混合物倒在盐水上，分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用梯度(50％EtOAc/己烷至1％MeOH/EtOAc)洗脱，得到2.3g纯的29(R′＝Bu)以及9g部分纯化的产物。
步骤39-苄基-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮 向27(R′＝n-Bu；1.8g，19mmol)在30mL NMP中的溶液中加入NaH(0.27g，6.8mmol)。将反应在RT下搅拌。30分钟后，加入环己基甲基溴(1.2mL，8.5mmol)。将反应混合物加热至80℃达16h，冷却至RT，将反应混合物倒在盐水上。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残余物通过二氧化硅快速色谱法纯化，用梯度(10-50％丙酮/己烷)洗脱，得到30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.5g；65％理论收率)。
步骤45-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮 将30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.5g，3.6mmol)、0.24g Pd(OH)2与甲酸铵(3g，36.4mmol)在30mL EtOH中的混合物在回流下加热。3h后，加入10％氢氧化铵水溶液，将混合物重新加热至回流。1h后，将反应混合物冷却至RT，通过CELITE过滤，用EtOH洗涤，浓缩至干，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用梯度(EtOAc至20％MeOH/EtOAc，含有0.4％NH4OH)洗脱，得到30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；0.92g，79％理论收率)，为澄清的油状物。
通过如实施例1的步骤5中所述处理哌啶30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)制得终产物I-76。
实施例8 步骤1(4-氟-苯基)氨基甲酸，叔丁酯分三份向25mL对-氟苯胺(264mmol)在400mL无水THF中的溶液中加入59.3g焦碳酸二叔丁酯(272mmol)。将反应混合物维持在氮气氛下，在回流下加热3h。将混合物冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于300mL EtOAc。将有机相先后用2N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂。使固体从沸腾的己烷中重结晶，得到47.4g(85％理论收率)(4-氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10)ms M+＝212。
步骤2螺[6-氟-4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-氨基甲酸叔丁基酯 向在-78℃下的(4-氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(16.0g；75.8mmol)在300mL无水THF中的溶液中滴加叔丁基锂，加入速率应足以维持内部温度低于-75℃。将反应混合物在-78℃下搅拌另外30m。将反应混合物升温至-25℃，搅拌2h。将反应混合物冷却回到-78℃，滴加15.1g 4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(75.8mmol)在160mL无水THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4h。加入1mL叔丁醇钾溶液(1.0M四氢呋喃溶液)。使反应混合物历经18h缓慢升温至RT。将粗混合物用300mL Et2O稀释，先后用2N HCl、水和盐水洗涤有机相。将有机相用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物用EtOAc研磨，得到10.61g(42％)螺[4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-BOC(33)，为固体ms M+＝337。
步骤34-环己基甲基-螺[6-氟-4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-氨基甲酸叔丁酯 向2.0g 33(5.9mmol)在40mL DMF中的溶液中加入492mg氢化钠(10.7mmol，60％在矿物油中的分散物)。将反应混合物搅拌1h，滴加1.86mL环己基甲基溴(13.3mmol)。将反应混合物加热至70℃达18h，然后冷却至室温，用200mL水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到1.21g(47％)34(R″＝c-C5H11)ms M+＝433。
步骤43-环己基甲基-螺[4H-3，1-6-氟苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮 向1.2g 34(R″＝c-C5H11；2.8mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入10mL TFA。将反应混合物在氮气氛下搅拌18h。在减压下除去溶剂，得到35的三氟乙酸盐(R″＝c-C5H11)。将该三氟乙酸盐溶于20mL二氯甲烷，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液。将反应混合物搅拌20m，然后加入40mL二氯甲烷。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到918mg(99％)35(R″＝c-C5H11)ms M+＝333。
如实施例1的步骤5中所述用N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮进行还原性氨基化，得到I-414。
实施例94-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物(I-81) 步骤14-丁基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮将2.0g(5.8mmol)4-丁基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯12(R＝CBZ；R′＝n-Bu)溶于25mL EtOH，加入Pd/C(10mol％；10重量％，以干燥状态计，Degussa型)。将反应混合物在氢气氛下搅拌18h。将溶液通过celite垫过滤，用EtOH洗涤两次。合并滤液和洗液，在减压下蒸发，得到1.09g(88％)4-丁基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮12(R＝H；R′＝n-Bu)ms[M]+＝213。
步骤24-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶基-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮向4-丁基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(12R＝H；R′＝n-Bu；1.09g；5.1mmol)在30mL DCM中的溶液中加入1.24g(5.4mmol)1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮，然后加入2.1mL(7.1mmol)Ti(IV)(O-i-Pr)4。将反应混合物在氮下搅拌18h。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6；7.7mmol)，然后加入冰HOAc(0.365mL；6.4mmol)。将反应混合物搅拌24h。加入氨水(20mL；10％水溶液)，将溶液搅拌另外10min。借助重力通过ChemEluteTM柱过滤混合物。在减压下蒸发有机相，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用梯度洗脱(2％至10％甲醇的乙酸乙酯溶液，含有0.4％氨)，得到1.6g(73％)4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮ms[M]+＝428。
步骤35-丁基-3-(2-甲氧基乙基)-9-[2-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.4]癸烷-2-酮在带有螺帽的试管中，向21mg(0.05mmol)4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-1-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮在1mL干燥1，4-二烷中的溶液中加入100mg 10％KF/氧化铝和7.1μL(.075mmol)2-溴乙基甲基醚。将试管密封，在110℃下加热18h。将反应通过CELITE过滤，滤床用二氯甲烷洗涤(3×.5mL)。合并滤液和洗液，在减压下浓缩。将残余物在Aquisil上用反相半制备型HPLC纯化，用梯度洗脱(10％-90％乙腈/.1％TFA缓冲水溶液)，得到16mg(52％)I-81，为三氟乙酸盐。
实施例10对映体的拆分
步骤1向在-78℃下的600mg(1.73mmol)12(R＝Z；R′＝n-Bu)在10mL THF中的溶液中加入n-BuLi(0.70mL；1.90mmol；2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加溶于3mL THF的(1S)(-)-莰烷酸酰氯(412mg；1.90mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后在环境温度下搅拌4h。将反应用饱和氯化铵猝灭，用EtOAc和水稀释。分离各相，用EtOAc萃取水相三次。合并有机萃取液，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到金色油状物。通过快速色谱法分离非对映体38a和38b，用己烷/EtOAc(8∶2至7∶3)梯度洗脱，得到150mg(16％)高非极性异构体，为无色浓油状物ms(ESI)[M+H]+＝527。分离出第二级分的210mg(23％)低非极性异构体，为白色结晶性固体ms(ESI)[M+H]+＝527。
步骤2向在0℃下的210mg(0.40mmol)来自步骤1的38a或38b在6mL THF与2mL水中的溶液中加入LiOH一水合物(36mg；0.86mmol)。在0℃下搅拌2h后，除去THF，用饱和NaHCO3和乙醚稀释残余物。分离各相，用乙醚萃取水相两次。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到灰白色粉末，将其在真空中干燥，得到135mg(97％)氨基甲酸酯39ms(ESI)[M+H]+＝347。
如实施例1所述将所拆分的唑啉酮39a和39b转化为(R)-和(S)-I-1。
实施例11人CCR5受体-配体结合测定方案将人CCR5受体(Genebank ID29169292)克隆到哺乳动物表达载体pTarget(Promega)中。使用Fugene试剂(Roche)将构建体转染到CHO-Gα16细胞中。在抗生素压力(G418和潮霉素)下选择克隆，利用荧光活化细胞分选器和CCR5受体特异性单克隆抗体分选4次(BD Biosciences Pharmigen，Mab 2D7，Cat.No.555993)。选择具有最高表达的克隆(每个细胞100,000副本)进行结合测定。
使用没有Ca2+和Mg2+的1mM EDTA的PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液在225mL组织培养烧瓶中收获粘着细胞(～90％汇合)。将细胞用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗涤两次。然后将CHO-Gα16-hCCR5细胞重新混悬(1×106/ml)在冰冷的结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.05％NaN3，pH 7.24)，pH 7.4)中，其中补充有新鲜制备的0.5％BSA和0.05％NaN3。
向96孔板中加入80μl CHO-Gα16-hCCR5(1×106/ml)细胞。所有稀释液均是在结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.05％NaN3，pH 7.24)中制备的。
将板与终浓度为0.1nM的125I RANTES或125I MIP-1α或125I MIP-1β一起在细胞振荡器上于RT下温育2h。在PBS，1％BSA中制备化合物稀释液。总反应体积为100μl/孔。在加入放射性配体之前向细胞中加入供试化合物。
温育后，利用Packard细胞收获器将细胞收获到GF/C过滤板上。滤器用0.3％PEI/0.2％BSA预处理30min。将过滤板用调节至pH 7.1的25mM HEPES、500mM NaCl、1mM CaCl2和5mM MgCl2迅速洗涤5次。将板在烘箱(70℃)中干燥20min，加入40μl闪烁流体，用PackardTopSeal-A密封。利用Packard Top Count测量每个孔的放射性达1min。
利用加有放射性同位素和缓冲液的对照孔测定总结合，通过向一些对照孔中加入过量冷的RANTES来测定非特异性结合。从总结合中减去非特异性结合，测得特异性结合。结果以特异性125I RANTES结合的百分比表示。使用不同浓度的供试配体一式三份地测定IC50值，利用GraphPadPrism(GraphPad，San Diego，CA)对数据进行分析。
下面给出了人CCR5受体-配体结合测定所得的一些示范性IC50数据
实施例12HIV被膜-介导的细胞-细胞融合测定在细胞-细胞融合诱导的萤光素酶报道基因活性中测试化合物。所用的细胞系(效应细胞)之一衍生自过度表达来自R5病毒的HIV-1tat蛋白和HIV-1gp160的Hela细胞。第二种细胞系(靶细胞)是构成性表达CD4和共同受体CCR5的CEM-NKr-CCR5-luc。靶细胞也携带HIV-1LTR-驱动的萤光素酶基因表达框。当效应器和靶细胞被共同培养时，在效应细胞表面上表达的gp160蛋白识别其在靶细胞上的受体CD4和CCR5，引发这两种细胞类型的融合。在被靶细胞携带的HIV LTR元件(tat-响应性的)的控制下，tat蛋白活化萤光素酶基因的表达。通过测量萤光素酶活性的降低，监测CCR5拮抗剂阻滞细胞-细胞融合的能力。
用于本测定的试剂是如下制备的1)Hela-R5-16细胞(单层)稳定的HeLa tet-on细胞系(BD Bioscience，Cat#630901)，其包含在Dox诱导后表达HIV gp160的pTRE2-Hyg-gp160和表达HIV Tat-GFP融合蛋白的pTat-GFP。将细胞供养在DMEM+10％FBS+400μg/mL G418+200μg/mL潮霉素B中。将细胞以1∶10每周分开两次。2)CEM-NKr-CCR5-Luc细胞(混悬液)从USA NIH AIDS Reagents Program获取的淋巴细胞源细胞系(Ref#5198)，其表达人CD4和CCR5，并且携带HIV LTR-驱动的萤光素酶报道基因。将细胞供养在RPMI 1640+10％FBS+4mM谷氨酰胺+0.8mg/mL G418中。将细胞以1∶10每周分开两次，以维持良好的活性。3)Steady-Glo萤光素酶测定系统Promega，Cat#E2550；用所提供的缓冲液溶解后以等分试样贮存在-80℃下。4)多西环素(Dox)BD Bioscience，Cat#8634-1；在水中稀释至2mg/mL储备液，贮存在-20℃下。
测定是如下进行的第1天将Hela-R5-16细胞用1×胰蛋白酶(0.25％)脱离，在384孔细胞培养白色板的每个孔中接种7,500个细胞，所述细胞处于25μl补充有10％FBS和1μg/mL Dox的无酚红的DMEM中。第2天加入10μl在含有5％DMSO(测定中的终DMSO浓度＝1％)的无酚红RPMI-1640中的稀释的化合物。加入15μl处于含10％FBS培养基的无酚红的RPMI-1640中的CEM-NKr-CCR5-Luc细胞(15,000个细胞/孔)。第3天向每个孔中加入15μl Steady-Glo底物，在RT下轻微振荡60min，在top-counter或发光计上读取萤光素酶活性(实验对照标准CCR5拮抗剂对照；无化合物对照；无靶细胞对照)。
下面给出了HIV被膜-介导的细胞-细胞融合测定所得的一些示范性IC50数据
实施例13制剂如本实施例所述制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
用于口服施用的组合物(A)
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊约为一个总日剂量。
用于口服施用的组合物(B)
将各成分合并，用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服施用的组合物(C)
将各成分混合，形成供口服施用的混悬剂。
肠胃外制剂(D)
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。向溶液中加入其余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂(E)
在蒸汽浴上将各成分熔化在一起并混合，倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
将除了水以外的所有成分合并，加热至约60℃，同时进行搅拌。然后加入足量的约60℃的水，同时进行剧烈搅拌，以使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂(G)将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液制成鼻喷雾制剂。制剂任选地含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每按动一次递送约50-100微升制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
以上说明书或以下权利要求书中所公开的以它们的特定形式或者以完成所公开的功能的手段或达到所公开的结果的方法或过程的形式表示的特征可以单独地或以这类特征的任意组合被用于以不同形式实现本发明。
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在此将本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物全文引入作为参考，就如同每一个单个的专利、专利申请或出版物被逐一给出一样。
权利要求
1.式I化合物， 其中R12是 A是(CH2)q；R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a和R2b(a)独立地是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基、其中w是2至6的整数并且C2-6亚烷基链任选地含有一条双键的-(CH2)wR8、其中w是2至6的整数的-(CH2)wCH＝NR9；或者(b)与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基，条件是如果R2a、R2b与它们所连接的碳原子一起是任选地被取代的邻-亚苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、C1-6烷基杂环、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基、C(＝O)R3a，其中R3a是C1-10烷基、C2-10链烯基或C3-7环烷基，或者式IIa-IIc的片段 R4是C1-10烷基、C3-7环烷基-C1-10取代的烷基、杂环、芳基或杂芳基；R5和R6(a)彼此独立地是H、C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基；或者(b)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R5a和R6a(a)彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(b)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R7是氢、氰基或C1-6烷基；R8是-CN、-NO2、-CONR5aR6a、COR9、-NHSO2C1-6烷基；R9是OH或C1-6烷氧基；R10是N或N+-O-；R11是C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基；m是0或1；n独立地是0至2；o独立地是0或1；p是0至2；q是1至3；其中，每一所述的杂芳基独立地选自下组吡啶基、1-氧化-吡啶基、嘧啶基、氧化嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、二氢吲哚基、N-Boc-二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基和1，2，3，4-四氢吖啶基；每一所述的芳基和所述的杂芳基任选地独立地被1至3个选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6硫烷基、芳基、芳基C1-3烷基、芳氧基、杂芳氧基、硫芳基、硫杂芳基、芳基C1-3烷氧基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基杂环、C1-6烷基磺酰基、-NHSO2C1-6烷基、SO2NR5aR6a、(CH2)uCO2R9、(CH2)uCONR5aR6a、-X1C(＝O)X2、C1-10烷基羰基、卤素、NR5aR6a、氰基、硝基和其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基，其中u是0至6的整数，X1是NR5b或O；X2是NR5R6或OR3，R5b是H或C1-6烷基；每一所述的杂环独立地选自下组吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基和吡喃基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；其纯的对映体、部分拆分的对映体、外消旋混合物、药学上可接受的酸加成盐、水合物和溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia或Ib， 其中R2a和R2b(a)独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、-(CH2)qR8、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基，或者(b)与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基，条件是如果R2a、R2b与它们所连接的碳原子一起是任选地被取代的邻-亚苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基；A、X、R1、R5、R6、R5a、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、o、p、q如权利要求1中所定义，其中，每一所述的杂芳基独立地选自下组吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基和异噻唑基；每一所述的芳基和所述的杂芳基任选地独立地被1至3个选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；每一所述的杂环独立地选自下组吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基；哌啶基、四氢呋喃基和吡喃基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ic， R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a是C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基或其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R2b是氢；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-3烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-3烷基；R4是C1-10烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基；R7是氢或C1-6烷基；m是0或1；p是2；X、R5、R6和R11如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R7是氢或甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是COR4；R2a是C1-10烷基、C1-10杂烷基或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子任选地可以独立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是任选地被取代的芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4是任选地被取代的苯基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是任选地被取代的杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的唑基、任选地被取代的异唑基或任选地被取代的吡咯基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Id， 其中A是(CH2)q；R2a是C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-10杂烷基、C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基或其中2或3个不相邻的碳原子独立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基；R3是C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R7是氢或C1-6烷基；q是1至3。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中A是(CH2)2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ie， 其中R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起是邻-亚苯基，其任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、卤素、NR5aR6a、氰基和硝基；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-C3-7环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-3烷基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂芳基-C1-3烷基；R4是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R5a和R6a(A)彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(B)一起是C3-6亚烷基或[(CH2)2]2O；R7是氢或C1-6烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其是4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-苄基-4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-异丁基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-异丁基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-丁基-4-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物4-亚丁-(E)-基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[8-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[8-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-氟-2-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，3-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基氨基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-二甲基氨基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-苄腈；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-(1-环己烷羰基-哌啶-4-基)-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-甲基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(5-甲基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-咪唑-1-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-甲酸苄酯4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-磺酰基]-2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸甲酯；与三氟乙酸的复合物8-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；与三氟乙酸的复合物1-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，5-二酮1-丁基-3-((S)-环己基-羟基-甲基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1，4，9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，5-二酮(m.p.246.9-248)5-丁基-3-甲基-9-{1-[(E)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-(5-丁基-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；与三氟乙酸的复合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与甲烷的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-己基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环丙基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(5-甲基-己基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-乙基-丁基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-戊基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-(2-环己基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-氟-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(1-苯基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环丁基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-羟基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-羟基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-羟基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-羟基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-三氟甲基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-(2，6-二氟-苄基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-(2-二乙基氨基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-丙基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3，4-二丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-3-基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯；与三氟乙酸的复合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3-(2-叔丁氧基-乙基)-4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环戊基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-噻唑-4-基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-甲基-戊-3-烯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(1-甲基-丁基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-氟-丁基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酸；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酸乙酯；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4-碘-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-噻吩-2-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苄腈；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物{4-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯8-[1-(4-氨基-2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮N-{4-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二氟-苯基}-乙酰胺2-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3-甲基-苄腈2-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3-甲基-苄腈5-丁-3-烯基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[4-甲基-1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[4-甲基-1-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(S)-4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(R)-4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-8-氧化-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(1-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-8-氧化-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(1-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己烷羰基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮1-{5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-环己烷甲腈(E)-4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯酸甲酯(E)-4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯腈4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁酸甲酯4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁腈3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-4-氧代-戊-2-烯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(E)-4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯酸3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-4-羟基-戊-2-烯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(4-氧代-戊基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮4-{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁酸3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(4-羟基-戊基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮{3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-基}-乙醛肟3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-戊-2-烯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-戊基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-3-甲磺酰基-烯丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(3-甲磺酰基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-烯丙基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丙基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮3-环己基甲基-5-(2-环丙基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮7-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(R)-5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(S)-5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮4-丁基-3-甲基-8-[1-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-甲基-8-[1-(2，4，6-三甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，3-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(2-二甲基氨基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-甲基-8-[1-(1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-羟基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物8-[1-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与盐酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-[4-(4-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酸酰胺；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，3-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-二甲基氨基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-溴-6-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(5-乙酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，6-三氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，3，6-三氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-硝基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-乙基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环丙基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-乙基-丁基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-苄基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-(2-环己基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-氟-苄基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环丁基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-丙基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3，5-二丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环戊基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-3-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(6-羟基-2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(4-氨基-2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-1-氧化-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-1-氧化-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(联苯-2-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲基-萘-1-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-{1-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(喹啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(喹啉-6-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-吗啉-4-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-吗啉-4-基-5-吡咯-1-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(喹啉-8-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲基-喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-{1-[5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[2-(4-氟-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-{1-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(1-对甲苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(5-氨基-1-对甲苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-{1-[5-氨基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-{1-[5-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(5-甲基-1-对甲苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-{1-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(5-甲基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-溴-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(3-氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物N-{2-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-甲磺酰胺；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-氨基-6-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-硝基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-异丁基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-环己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-乙基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与甲磺酸的复合物5-丁基-3-(4，4-二氟-环己基甲基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与3，3，3-三氟丙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[4-甲基-1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-二甲基氨基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(苯并呋喃-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[4-甲基-1-(噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(5-溴-呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[4-甲基-1-(2-甲基-呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物N-{3-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-噻吩-2-基}-乙酰胺；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(5-氯-4-乙基-噻吩-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-5-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3-环己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与甲磺酸的复合物5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲烷亚磺酰基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2-甲烷亚磺酰基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-9-氧化-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯氧基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-4-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物3′-[4-(5-丁基-3-环己基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-2′，4′-二甲基-联苯-4-甲酸；与三氟乙酸的复合物9-[1-(2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-环己基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-联苯-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与三氟乙酸的复合物5-丁基-3-环己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-3-吡啶-4-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2-酮。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其用作药物。
15.权利要求1至13中任意一项的一种或多种化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中牵涉CCR5受体的调控的障碍。
16.根据权利要求15所述的用途，其中的疾病包括人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或者治疗AIDS或ARC。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至13的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及取代基如本文所定义的式(I)的哌啶衍生物，其可用于治疗多种障碍，包括其中牵涉CCR5受体调控的那些。更具体而言，本发明涉及1－氧杂－3，8－二氮杂－螺[4.5]癸烷－2－酮和1－氧杂－3，9－二氮杂－螺[5.5]十一烷－2－酮化合物和相关衍生物，涉及含有这类衍生物的组合物和这类衍生物的用途。可以用本发明的衍生物治疗或预防的障碍包括HIV和遗传相关性逆转录病毒感染(和所导致的获得性免疫缺陷综合征，即AIDS)、免疫系统疾病和炎性疾病。
文档编号A61K31/537GK1918171SQ200580004518
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月1日 优先权日2004年2月10日
发明者S·D·加布里尔, D·M·罗特施泰因 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司