雄激素受体调节剂的制作方法
专利名称：雄激素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新苄腈以及其用作雄激素受体调节剂的应用。本发明的其它方面涉及这些化合物用于减轻脱发和油性皮肤的局部应用。
背景技术：
脱发或变秃是医学仍然要治愈的常见问题。这种脱发的生理学机理仍然是未知的。但是，已知一些有脱发烦恼的个体头发生长被改变。
毛囊经历一些涉及生长期、静息期、和脱落期的活性周期。人的头皮通常包含100,000至350,000个毛纤维或毛干，其在三个不同的阶段进行各种变形(a)在生长期(毛发生长初期)中，毛囊(即，毛根)深深渗透到真皮中，同时在合成角蛋白(毛发的主要组分)的过程中，毛囊的细胞迅速分裂和分化。对没有发生变秃的人而言，这种生长期持续从一年至五年；(b)过渡期(毛发生长中期)的标志为有丝分裂中止并且持续从两周至几周，和；(c)静息期(毛发生长终期)，在这一时期中，毛发在头皮上保留高至12周，直至其被头皮下面生长出来的新毛囊生长所替代。
对人而言，这种生长周期并不同步。个体在这三个时期的每个时期中都具有成千上万毛囊。但是，大多数毛囊都处于毛发生长初期中。对健康的年轻成人而言，毛发生长初期与毛发生长终期的比例可以高至9∶1。对于脱发的个体而言，该比例可能会降到低至2∶1。
雄激素性脱发是由对雄激素的遗传性敏感性的激活所引起的。其是最常见的脱发类型。其既影响男性(50％)又影响女性(30％)，主要是白种人(Caucasian origin)。随着时间的流逝并且随着年龄的增加，毛干的直径和长度都逐渐发生变化。终毛逐渐转化成短、细、无色的毫毛。结果，男性在其二三十岁时和女性在其三四十岁和四五十岁时开始注意到其毛发变得越来越细和越来越短。对男性而言，大多数脱发发生于头的前部和头顶。女性则在整个头皮上变薄。如上面所讨论的那样，毛发生长初期与毛发生长终期的比例显著降低，从而使得头发生长变慢。
米诺地尔(一种钾通道开放剂)可促进头发生长。米诺地尔在美国可以以ROGAINE的商标通过商业途径获得。虽然还不清楚米诺地尔的确切作用机理，但是很好地证明了其对头发生长周期的影响。米诺地尔促进了毛囊生长并增加了毛囊位于毛发生长初期中的时间(即增加了毛发生长初期与毛发生长终期的比例)。
虽然米诺地尔促进了头发生长，但是，这种生长的美容效力却相差很大。例如，Roenigk报道了涉及83名男性的临床试验的结果，他们使用3％米诺地尔局部应用溶液，应用19个月。55％的个体出现了生发现象。但是，仅20％的个体认为该生长与美容有关。(Clin.Res.，33，第4期，914A，1985)。Tosti报道了其患者中18.1％的患者出现了美容可接受的再生。(Dermatologica，173，第3期，136-138，1986)。因此，在该领域中需要一些能以更高的比率使得脱发患者出现美容学可接受的头发生长的化合物。
本发明的概述本发明发现了一类新的4-氧代-苄腈。这些化合物以及其可药用的盐、水合物、和前体药物可以用下式来进行表示 其中X1表示卤素或卤代烷基；X2表示CR3R4R5、-CH＝CH2、或-C≡CH；R1、和R2各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基(thioalkyl)的取代基；
R3、R4、和R5各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基和-NR6R7的取代基；n表示0或1的整数；ALK1表示C1-8直链亚烷基，其中所述亚烷基的高至8个氢原子可以任选地被选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基、和-NR6R7的取代基所代替；R6和R7各自独立地表示氢或C1-6烷基条件是1)如果n是0和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则R1或R2中至少一个表示硫氢基、羟基烷基、或硫烷基；2)如果n是1和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替；3)如果n是0和X2表示-CR3R4R5，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者R3、R4、或R5中至少一个表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基；4)如果n是1和X2表示-CR3R4R5，则或者a)R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，b)R3、R4、或R5中至少一个表示选自羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基，或者c)Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、硫烷基、和羟基烷基的取代基所代替。
式I的化合物是雄激素受体调节剂。该化合物对雄激素受体具有亲合力并且将通过与该受体相结合而引起一定的生物学作用。该化合物一般可作为拮抗剂。在所选择的实施方案中，其可作为部分激动剂、完全激动剂、或组织选择性激动剂。作为雄激素受体调节剂，这些化合物可被用于治疗或者缓和与雄激素受体不适当活化有关的情况。对于用作拮抗剂而言，该类情况的实例非限制性地包括痤疮、皮脂分泌过量、雄激素性脱发、激素依赖性癌症如前列腺癌、和多毛症。作为部分激动剂、完全激动剂、或组织选择性激动剂的这些化合物可用于治疗骨质疏松症、性腺功能减退症、贫血、或刺激肌肉质量增加(尤其是在消耗性疾病的情况中)。
本发明还涉及以可以有效调控雄激素受体活化的数量包含至少一种式I化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及一种包含被包装用来零售分配的式I的化合物的制品，附带有用于建议消费者如何使用该化合物来缓解与雄激素受体不适当活化有关的情况的说明。另一个实施方案涉及式I的化合物用作探测雄激素受体不适当活化的诊断剂的应用。
在另一个实施方案中，式I的化合物被用来局部诱导和/或刺激毛发生长和/或减缓毛发脱落。所述化合物还可局部应用用来治疗皮脂过量和/或痤疮。
本发明的详细描述本文件中的标题仅仅是用来促进读者对其进行回顾。其不应被认为是要以任何方式对本发明或权利要求进行限制。
定义和实例除非另外特别说明，在本申请(包括权利要求)中所用的下面的术语具有下面所定义的含义。除表示数字之外，单数和复数可互换使用a.“卤素”指的是氯、氟或溴原子。
b.“C1-C6烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、戊基、己基等。
c.“卤代烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替(即C1-C6卤代烷基)。适宜卤代烷基的实例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-异丙基、3-氯-异丁基等。
d.“羟基烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被羟基官能团代替(即C1-C6羟基烷基)。适宜羟基烷基的实例包括羟基甲基、1，2-二羟基-丙基、1-羟基-戊基、6-羟基-己基、2-羟基-乙基等。
e.“硫烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被硫氢基(即-SH)代替。适宜硫烷基的实例包括甲硫醇、2-硫羟-乙基、1，3-二硫羟-丙基、6-硫羟-己基、4-硫羟-戊基等。
f.“包含1至8个碳原子的直链亚烷基”指的是作为分子中的连接基团的包含1至8个碳原子的烷基(即非末端-CH3官能团)。该类烷基的实例包括-CH2-、-CH2-(CH2)4-CH2-、-CH2-(CH2)6-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-(CH2)2-CH2-等。
g.“溶剂化物”是包含一个或多个结晶溶剂分子的化合物或其盐的结晶形式，即包含以分子形式结合的溶剂的式I化合物或其盐。“水合物”是一种其中所说的溶剂为水的溶剂化物。
h.“多晶型”是以至少一种结晶形式存在的化合物或其盐，如式I的化合物或其盐。
i.“雄激素”指的是睾酮以及其前体和代谢物、以及5-α还原的雄激素，包括但不限于二氢睾酮。雄激素指的是得自睾丸、肾上腺、和卵巢的雄激素、以及天然、合成和被取代或修饰的雄激素的所有形式。
j.“可药用的盐”指的是“可药用的酸加成盐”或“可药用的碱加成盐”，根据所说化合物的实际结构。
k.“可药用的酸加成盐”指的是式I所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成适宜盐的无机酸的说明性实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸单氢钠、和硫酸氢钾。形成适宜盐的有机酸的说明性实例包括单-、二-、和三羧酸。该类酸的说明性实例有例如醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸、和磺酸类如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。该类盐可以以水合物或基本无水的形式存在。一般而言，这些化合物的酸加成盐在水中和各种亲水性有机溶剂中是可以溶解的。
l.“可药用的碱加成盐”指的是式I所示的化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成适宜盐的碱的说明性实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨、以及脂族、脂环族、或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、和甲基吡啶。
m.“前体药物”指的是在体内可以快速地转化例如通过在血液中水解从而产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型药物传递系统的前体药物(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)，”第14卷，A.C.S.Symposium Series，和药物设计中的生物可逆的载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中对其进行了详细讨论，其在这里都被引入作为参考。
n.“式I的化合物”、“本发明的化合物”、和“化合物”在本申请中可以互换使用并且应被看成是同义的。
o.“患者”指的是温血动物如，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙土鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩、断尾猕猴(stump tail macques)、和人。
p.“治疗”指的是化合物减轻、缓解、或减慢患者疾病(或情况)进程或与所说疾病有关的任何组织损害的能力。
一些式I的化合物将以光学异构体的形式存在。在本申请中对于式I所示的化合物之一的称谓都指的是包括其特定的光学异构体或光学异构体的混合物(除非明确排除)。可以用现有技术中已知的技术如手性固定相色谱法或通过形成手性盐然后通过选择性结晶对其进行分离来进行的拆分来对特定的光学异构体进行分离和回收。或者可以特定的光学异构体作为起始材料来制备作为终产物的相应的异构体。
此外，本发明的化合物还可以以未溶剂化的形式以及具有可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。对于本发明的目的而言，通常认为溶剂化形式与未溶剂化形式等同。化合物还可以以不同的多晶型形式存在并且应当认为权利要求覆盖所有该类形式。
所有式I的化合物都包含一个苯环。为了进一步对本发明进行举例说明，该环的编号系统以及其取代模式如下所示 该苯环的1位总是被上述氰基部分所取代。4位被形成醚部分的氧原子所取代。如X1所示，该苯环还可以在2或3位上被卤素原子或卤代烷基部分进一步取代。这种卤素或卤代烷基部分典型地位于2-位上。其更典型地是位于该苯环2-位上的三氟烷基。
如上所示，该苯环的4位被一种醚部分所取代，其始终都将包括-(CR1R2)-(ALK1)n-X2。当存在时，AlK1表示一种C1至C8直链亚烷基部分，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、或亚辛基。这种亚烷基部分的高至8个氢原子可以被上面所定义的取代基中的一种所取代。Alk1的任何单碳原子可以未被取代、被单取代或二取代。这些碳原子可以被相同的取代基或不同的取代基所取代。
醚部分-(CR1R2)-(ALK1)n-X2将被至少一个羟基、硫氢基、羟基烷基、或硫烷基部分所取代。这种取代可以通过两种取代模式中的一种来完成(其取决于存在还是不存在Alk1)。如果在该分子中不存在Alk1(即n是0)，则R3、R4、或R5中的一种可以表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，或者R1或R2中的一个可以表示羟基烷基、硫氢基、或硫烷基。如果Alk1存在(即n是1)，则a)R3、R4、R5中的一个可以表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，b)R1或R2中的一个可以表示羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，或者c)，Alk1的一个碳原子可以被羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基所取代。
该分子包含羟基或硫氢基官能团的这种要求不应看成将该分子仅限定为一个羟基或硫氢基部分。如果需要的话，该醚部分-(CR1R2)-(ALK1)n-X2可以与上述取代模式相一致地包含多个羟基、羟基烷基、硫烷基和硫氢基官能团。
在本发明另一个任选的实施方案中，对于这些化合物而言，其中X2是CR3R4R5和n是0；R1、R2、R3、R4、或R5中至少一个表示C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基(即所说的醚残基，-CR1R2-(Alk1)n-X2是支链烷基)。在另一个任选的实施方案中，对于这些化合物而言，其中X2是CR3R4R5和n是1；R1、R2、R3、R4、或R5中至少一个表示C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基或者Alk1的一个氢原子被选自C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基的取代基所代替(即所说的醚残基，-CR1R2-(Alk1)n-X2是支链烷基)。
本发明更特定的实施方案涉及其中1)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上和X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中的一个是羟基；2)X1是C1并位于所说苯环的2-位上和X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中的一个是羟基；3)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上，R1是氢和R2是C1-C6烷基，n是1，其中Alk1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基，X2是-CR3R4R5，其中R3是氢或C1-C6烷基，R4是氢或C1-C6烷基，和R5是羟基；4)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上，R1是氢或C1-C6烷基，R2是氢，n是0，和X2是CR3R4R5，其中R3是羟基或羟基烷基，R4是氢或C1-C6烷基和R5是氢；或者5)X1是CF3或者C1并位于所说苯环的2-位上，R1和R2各自是氢，n是1，其中Alk1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基(其可以被1至3个独立地选自羟基、羟基烷基或C1-C6烷基的取代基所取代)和X2是CR3R4R5，其中R3是氢或羟基，和R4和R5各自是氢或C1-C6烷基的式I的化合物。
式I所包括的化合物的更特定的实例包括i)4-(2-羟基-1-乙基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
ii)4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；iii)4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；iv)4-(2-羟基-6-甲基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；v)4-(2-羟基-7-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；vi)4-(2-羟基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；vii)4-(2-羟基-8-羟基-8-甲基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；viii)4-(2-羟基-辛-7-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；ix)4-(2-羟基-辛-7-炔氧基)-2-三氟甲基-苄腈；x)4-(2-乙基-3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xi)4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xii)4-(3-羟基-己-5-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xiii)4-(3-羟基-己-5-炔氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xiv)4-(3-羟基-2-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xv)4-(3-羟基-2-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xvi)4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xvii)4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xviii)4-(4-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xix)4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xx)4-(2-乙基-3-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxi)4-[2-(1-羟基-乙基)-己氧基]-2-三氟甲基-苄腈；xxii)4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxiii)4-(3-羟基-1-甲基-2-乙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈xxiv)4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxv)4-(6-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxvi)4-(4-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxvii)4-(4-羟基-1-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxviii)4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxix)4-(5-羟基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxx)4-(5-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xxxi)4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxxii)2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈；xxxiii)2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈；xxxiv)2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈；xxxv)2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈；xxxvi)2-氯-4-(1-羟基甲基-乙炔氧基)-苄腈；xxxvii) 2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-苄腈；xxxviii)2-氯-4-(5-羟基-戊氧基)-苄腈；xxxix)2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈，或；xl)2-氯-4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-苄腈。
合成式I的化合物可以用与本领域用于制备醚的已知方法相似的方法来进行制备。读者的注意力可以放到于1982年9月1日公开的欧洲专利申请58932上，其描述该类反应的内容在这里被引入作为参考。下面的流程图I对一种该类技术进行了概述流程图I
如上所述的那样，起始材料之一是结构1所示的醇。如在终产物中所需的那样，R1、R2、Alk1和X2应表示相同的取代基。这些醇在现有技术中是已知的，并且可以由已知的商业来源购得。或者，其可以如TetrahedronAsymmetry，1991年第2卷，第569页中所述的那样来进行制备。
另一种起始材料是结构2所示的4-氟-苄腈。如在终产物中所需的那样，X1应当表示相同的取代基。这些苄腈在现有技术中是已知的并且可以如日本专利申请01097937中所述的那样来进行合成。
上述亲核取代可以如现有技术中已知的那样来进行。将结构1的醇与略微过量的碱，如氢化钠进行接触，产生一种醇化物离子。该反应是在质子惰性溶剂，如四氢呋喃中在惰性气氛(一般为氮气)下在约0℃下进行的。将所说的醇与所说的碱一起搅拌5至60分钟。
然后，向该反应介质中加入1当量结构2的4-氟-苄腈并将该反应物搅拌足够的时间以使得所说的醇化物离子将氟从该苄腈上置换下来。其一般需要30分钟至24小时。通常该反应允许加热至室温。
可以通过萃取、蒸发、或其它现有技术中已知的技术来回收所需的式I的产物。然后，可以任选地用色谱法、重结晶、蒸馏、或现有技术中已知的其它技术来对其进行纯化。
正如本领域技术人员将意识到的那样，如上面所讨论，一些用于制备该类化合物的方法可能需要将特定的官能团保护起来，例如以防止在反应中该类官能团在该分子的其它部分上产生干扰或保持该类官能团的完整性。是否需要该类保护以及保护的类型可以容易地由本领域技术人员来确定，并且将随着例如官能团的性质以及所选择制备方法的条件而进行变化。可参见例如T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，纽约，1991。
本发明的一些化合物是酸性的，因此其可以与可药用的阳离子形成盐。本发明的一些化合物是碱性的，因此其可以与可药用的阴离子形成盐。所有该类盐都在本发明的范围中并且其可以用常规方法来进行制备，如可以通过视情况而定地将所说的酸性和碱性实体在水性、非水性或部分含水的介质中结合到一起(通常以化学计量比)来进行制备。视情况而定，可以通过过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、溶剂蒸发来回收这些盐，或者在水溶液的情况中，可以通过冷冻干燥来回收这些盐。根据现有技术中已知的方法，这些化合物可以以结晶形式获得，例如可以通过将其溶解于适宜的溶剂(溶剂混合物)如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中来获得。
医学和美容应用式I的化合物是雄激素受体调节剂。其可用于缓解与雄激素受体不适当活化有关的情况。作为雄激素拮抗剂的化合物可用于治疗或缓解激素依赖性癌症如前列腺癌、前列腺的良性增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、脱发、多毛、性早熟、prostamegaly、男性化、和多囊性卵巢综合征。作为部分激动剂或完全激动剂的化合物可用于治疗或缓解男性性腺功能减退症、男性性机能障碍(阳萎、maledysspemtatogenic sterility)、性分化异常(男性两性畸形)、男性青春延迟、男性不育症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、肾脏性贫血、消耗性疾病(手术后、恶性肿瘤、创伤、慢性肾病、烧伤或AIDS诱导的)、减轻女性生殖器末期癌症的疼痛、不宜手术的乳癌、乳腺病、子宫内膜异位、女性性机能障碍、骨质疏松症、伤口愈合和肌肉组织修复。
为了表现出上述治疗性质，这些化合物需要以足以调控雄激素受体活化的数量被给药。这种数量可以随着所治疗的特定疾病/情况、患者疾病/情况的严重程度、患者、被给药的特定化合物、给药途径、以及该患者是否存在其它基础性疾病状态等来进行变化。当被全身给药时，对于上面所列的任何疾病或情况而言，所述化合物表现出作用的剂量范围通常为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。可能希望每天重复给药并且这种给药将随着上面所概述的条件而进行变化。
本发明的化合物可以通过各种途径来进行给药。如果口服给药的话其是有效的。所说的化合物还可以被胃肠外给药(即皮下、静脉内、肌内、腹膜内、或鞘内给药)、直肠给药、或局部给药。
在一个典型的实施方案中，所说的化合物被局部给药。对于多毛症、脱发、痤疮和皮脂过量而言尤其适用局部给药。其剂量是可变的，但是作为一般性指导，所说的化合物将以约0.01至50w/w％，更典型地为约0.1至10w/w％的数量存在于皮肤可接受的载体中。该皮肤制剂将被每天1至4次地应用于受影响的区域。“皮肤可接受的”指的是一种可应用于皮肤或毛发并使得药物扩散到作用部位的载体。其更特定特地指的是需要抑制雄激素受体活化的部位。
在另一个实施方案中，所说的化合物被局部应用用来减轻脱发，尤其是雄激素性脱发。雄激素对毛发生长和毛发脱落都具有深远影响。在大部分机体部位，如胡须和耻骨皮肤处，雄激素通过延长毛发周期的生长期(毛发生长初期)和增加毛囊尺寸来刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但是，似非而是地，雄激素却是有遗传因素的个体的头皮变秃(雄激素性脱发)所必需的，在这种情况中，毛发生长初期和毛囊尺寸逐渐降低。雄激素性脱发在妇女中也很常见，其通常表现为弥漫性脱发而不是表现为在男性中所观察到的模式。
虽然所说的化合物大多数情况下通常被用来缓解雄激素性脱发，但是本发明并不限于这种特定的情况。该化合物可被用来缓解任何类型的脱发。非-雄激素性脱发的实例包括斑秃、由于放疗或化疗所导致的脱发、疤痕性秃发、与紧张有关的脱发等。本申请中所用的“脱发”指的是头皮上的毛发部分或完全脱落。
因此，所说的化合物可被局部应用于头皮和毛发来防止或缓解变秃。所说的化合物还可被局部应用用来诱导或促进头皮上的毛发生长。
在本发明另一个实施方案中，式I的化合物被局部应用以防止不希望发生毛发生长区域中的毛发生长。一种该类应用是用来缓解多毛症。多毛症是通常没有毛发的区域(即女性面部)中的毛发过量生长。该类不适宜的毛发生长大多数情况下常常发生于妇女并且常常出现于绝经期。本发明化合物的局部给药将缓解这种情况，从而降低或消除这种不适宜的或不希望的毛发生长。
所说的化合物还可被局部应用来降低皮脂产生，更特定地被用来缓解油性皮肤。同样，这些化合物也可被局部应用用来缓解痤疮。
在另一个实施方案中，这些作为部分激动剂或完全激动剂的化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症。骨质疏松症的特征为由于骨再吸收(破坏)和骨形成之间失衡而导致的骨损失，其从四十岁时开始并且以约每年1-4％的比率继续贯穿人的一生(Eastell，绝经后骨质疏松的治疗(Treatment of postmenopausal osteoporosis)，New Eng.J.Med.338736，1998)。在美国，目前约有两千万人患有由于骨质疏松而造成的可察觉的椎骨骨折。此外，每年还有约250,000名患者由于骨质疏松而发生髋骨折，其在最初两年中的死亡率为12％-20％，同时30％的患者在骨折后需要家庭看护护理并且许多人不能再自由行走。对绝经后的妇女而言，就在绝经后，雌激素不足使得骨再吸收增加，从而导致了椎骨中每年约5％的骨损失。因此，这种情况的一线治疗/预防是用二膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和降钙素抑制骨再吸收。但是，骨再吸收抑制剂不足以恢复已经丧失了大量骨质的患者的骨质。在用阿伦磷酸盐治疗7年后，二膦酸盐治疗达到的脊柱BMD的增加可以达到11％。此外，因为各部位间骨逆转的速度不同；椎骨骨小梁中的逆转速度比长骨皮层中的高，所以骨再吸收抑制剂在髋部BMD增加和预防髋部骨折方面效力较差。因此，增加皮层/骨膜骨形成和长骨骨质的骨合成剂(osteoanabolic agents)可满足骨质疏松治疗，尤其是髋骨折风险高的患者的治疗中未被满足的需要。
许多研究证明雄激素是女性和男性的骨合成物(osteoanabolic)。已经表明促蛋白合成甾类物质，如癸酸诺龙或司坦唑可增加绝经后女性的骨质。在最近将睾酮和雌激素联合给药的研究中充分证明了雄激素对绝经后骨质疏松的有益作用(Hofbauer等人，雄激素对骨代谢的作用最新进展和争论(Androgen effects on bone metabolismrecent progress and controversies)，Eur.J.Endocrinol.140，271-286，1999)。因此，这些表现出激动剂或部分激动剂活性的式I的化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症，包括原发性骨质疏松症如老年、绝经后和青少年骨质疏松症以及继发性骨质疏松症，如由于甲状腺机能亢进或库欣综合征(由于皮质类固醇治疗所导致的)、肢端肥大症、性腺功能减退症、骨发育不全和低磷酸酶血症所造成的骨质疏松症。可以由雄激素激动剂进行的治疗修正的与骨有关的其它适应征包括骨质疏松性骨折、儿童自发性骨损失、牙槽骨损失、下颌骨骨损失、骨折、截骨术、牙周炎、或假体向内生长(prosthetic ingrowth)。
作为激动剂或部分激动剂的这些化合物还可以用于刺激受消耗性疾病，如AIDS、癌性恶病质、烧伤、肾病等折磨的患者的肌肉质量。患有创伤、褥疮的患者以及老年患者等也可以从雄激素的合成代谢中受益。
共同给药在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物可以与其它化合物共同给药来进一步增强其活性或将可能的副作用最小化。例如，已知钾通道开放剂如米诺地尔可刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。其它钾通道开放剂的实例包括(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃、diaxozide，和由Leo Pharmaceuticals研制的PO1075甲状腺激素也已知能刺激毛发生长。还表明合成的甲状腺激素取代物(即拟甲状腺药)也可以刺激毛发生长。在以前的文献中已经对该类拟甲状腺药进行过描述。对于该类化合物以及其用于缓解脱发的讨论，读者可以注意欧洲专利申请1262177，其内容在这里被引入作为参考。一种特别感兴趣的化合物是2-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2 H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。抗-雄激素药可以通过许多不同的机理起作用。例如，一些化合物阻断了睾酮向5-α-二氢睾酮(其负责许多组织中的生物学作用)的转化。已经表明5-α-还原酶抑制剂如非那雄胺可刺激毛发生长。非那雄胺可以通过商业途径以Propecia的商品名得自Merck。其它5-α-还原酶抑制剂的实例包括度他胸胺(Glaxo Smithkline)。可以将该类化合物与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
还已经表明蛋白激酶C抑制剂可刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。已经表明Calphostin C(其是蛋白激酶C选择性抑制剂)可诱导毛发生长初期。还表明其它选择性蛋白激酶C抑制剂如十六烷基胆碱磷酸、氯化棕榈酰基-DL-肉碱、和硫酸多粘菌素B可诱导毛发生长初期。Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000年5月-8月；13(3-4)133-42。任何该类蛋白激酶C抑制剂都可以与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
亲免素属于胞质蛋白族。其配体包括环孢菌素、FK506、和雷帕霉素。其来源于真菌并且主要由于其强效蛋白免疫抑制性而被研制。环孢菌素与蛋白——cyclophilin结合，而FK506和雷帕霉素与FK结合蛋白(FKBP)进行结合。已经表明这些化合物都可以刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。任何该类亲免素配体都可以与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
本申请中所用的共同给药指的是用促进患者毛发生长的给药方案将式I的化合物与通常具有不同作用机理的第二种抗-脱发剂一起给药。其包括同时给药、在一天中的不同时间进行给药、或甚至不在同一天进行给药。这些化合物可以被单独给药或者可以被合并到一种单一制剂中。在下面对用于制备该类制剂的技术进行了描述。
制剂如果需要的话，所说的化合物可以在不使用任何载体的情况下被直接给药。但是，为了易化给药，一般将其配制到药用载体中。同样，其最典型地被制备到皮肤用或美容载体中。在本申请中，术语“皮肤用载体”和“美容”载体可以互换使用。其涉及被设计用来直接给药于皮肤或毛发上的制剂。
药物组合物和美容组合物可以用现有技术中已知的技术来进行制备。通常将有效量所说的化合物与可药用/可美容用载体混合到一起。
对于口服给药而言，所说的化合物可以被制备成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔化物、粉剂、混悬液、或乳液。固体单位剂型可以是包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉的普通型明胶胶囊或者其可以是缓释制剂。
在另一个实施方案中，可以用常规片剂基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉结合粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶、崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸、和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁将式I的化合物制备成片剂。液体制剂是通过将所说的活性成分溶解于水性或非水性可药用溶剂中来进行制备的，如现有技术中已知的那样，其还可以包含混悬剂、甜味剂、矫味剂、和防腐剂。
对于胃肠外给药而言，可以将所说的化合物溶解于生理学可接受的药用载体中并将其以溶液或混悬液的形式进行给药。适宜药用载体的说明性实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物、植物、或合成来源的油。如现有技术中已知的那样，该药用载体还可以包含防腐剂、缓冲剂等。当所说的化合物被鞘内给药时，如现有技术中已知的那样，其还可以被溶解于脑脊髓液中。
本发明的化合物一般将被局部给药。如这里所用的这样，局部指的是将所说的化合物(和任选的载体)直接应用于皮肤和/或毛发上。本发明的局部组合物可以为溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫、滚棒(roller sticks)、或皮肤病学中常用的任何其它制剂的形式。
因此，另一个实施方案涉及美容或药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其包含至少一种上面式I的化合物。该类皮肤病学组合物将包含0.001％至10％w/w％所说的化合物和与其混合的皮肤可接受的载体，并且更典型地包含0.1至5w/w％所说的化合物。该类组合物通常每天被应用1至4次。对于如何制备该类制剂的讨论而言，读者可主要参考Remington’sPharmaceutical Science，第17版，MackPublishing Co.，Easton，PA。
本发明的组合物还可以由组成清洁肥皂或清洁棒的固体制剂所组成。这些组合物可以用常规方法来进行制备。
所说的化合物还可以以水性、醇性或水性-醇性溶液的形式、或者乳膏、凝胶、乳液或摩丝的形式、或者还包含推进剂的加压气雾剂组合物的形式应用于毛发。本发明的组合物还可以是毛发护理组合物，并且特别是香波、头发定型药水、处理洗剂、定型乳膏或凝胶、染色组合物、用于防止毛发脱落的洗剂或凝胶等。本发明皮肤病学组合物中各种组分的数量是所考虑领域中常用的数量。
包含本发明化合物的医学和美容组合物通常将被包装以用于零售分配(即制造物品)。通常以用于指导患者如何使用该产品的方式来对该类物品贴标签和进行包装。该类指导将包括被治疗的情况、治疗的持续时间、给药时间表等。
如现有技术中已知的那样，还可以将式I的化合物与任何惰性载体进行混合并将其用于实验室试验中以测定所说化合物在患者的血清、尿等中的浓度。所说的化合物还可以被用作研究工具。
虽然已经用其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是应当清楚的是，其还可以进行另外的变化，并且本申请覆盖本发明的任何变型、用法、或适应性调整，它们通常遵循本发明原则，并且包括本发明所属技术领域中已知或在常规实践范围内发生的与本发明公开内容的偏离。用下面的实施例和生物学数据来对本发明进一步进行说明。不应认为这种公开是要以任何方式对本发明进行限制。
实施例1(1S，2S)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈 将NaH(0.20g，4.14mmol)混悬于15ml无水THF中，然后向其中加入(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇(0.32g，3.45mmol，位于5ml无水THF中)。将这种混合物在0℃下搅拌10分钟，然后向其中加入4-氟-2-三氟甲基-苄腈。将该反应混合物在氮气气氛下，在0℃下搅拌1小时。然后，将该混合物在通风橱中，在室温下再搅拌2小时。将该反应用25ml蒸馏水淬熄，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将产物用柱色谱进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1作为洗脱剂，得到纯品。
MS260.0(M+1对于C12H12F3NO2)LCMSC-18柱(50％H2O/50％CH3CN)，保留时间1.81分实施例2-27用实施例1的一般操作，替换相关的起始材料，制备表I所述的化合物。色谱法是在Foxy 200分馏收集器上，用制备Biotage SiliconGel柱(在所有的实施例中都用50∶50的水∶乙腈作为洗脱溶剂，但是实施例8、16、17、26除外，其使用25∶75水∶乙腈的混合物)进行的。表I中的质谱是用Hewlett Packard质谱仪进行记录的。
实施例282-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈 向2，5-己二醇(28mg，0.240mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入过量的丁醇钾。将该混合物简单搅拌，向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(37mg，0.240mmol)。将该混合物在室温下搅拌72小时。用反相高压色谱法进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到28.4mg 2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，6.95(m，1H)，6.79(brd，1H)，4.43(m，1H)，3.79(m，1H)，1.89-1.40(m，4H)，1.30(d，3H)，1.17(d，3H)；MS m/z 253。
实施例292-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈 向1，3-丙二醇(320mg，4.2mmol)中加入钠(21mg，0.92mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟并向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(156mg，1.0mmol)。将该反应加热至105℃加热2 4小时。将该反应冷却至室温，用水稀释并用Et2O(3x)进行萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用反相高压色谱进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到107mg 2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.00(m，1H)，6.85(dd，1H)，4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.04(m，2H)。
实施例302-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈 按照实施例29所述的操作，使1，4-丁二醇(1mL，10mmol)与2-氯-4-氟-苄腈(159mg，1.0mmol)在室温下反应24小时。用反相高压色谱法进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到10mg 2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，6.98(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.03(t，2H)，3.71(t，2H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)；MS226.1(M+1)。
实施例312-氯-4-(1羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈 步骤A1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇向位于CH2Cl2(25mL)中的(+/-)-3-丁烯-1，2-二醇(500mg，5.67mmol)溶液中加入咪唑(444mg，6.53mmol)。将该溶液冷却至0℃并向其中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0M，位于THF中，6.24mL，6.24mmol)。将该反应在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时30分钟。将该混合物用NH4Cl水溶液稀释并用CH2Cl2(3x)进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将该残余物用中压色谱进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(5％的己烷中的EtOAc至100％EtOAc)，得到827.5mg1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇。1H NMR(CDCl3)δ5.81(m，1H)，5.34(d，1H)，5.19(d，1H)，4.17(m，1H)，3.66(dd，1H)，3.45(dd，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；MSm/z 202。
步骤B4-[1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-烯丙氧基]-2-氯-苄腈在-78℃下，向1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇(1.102g，5.45mmol)在THF(26mL)中的溶液中加入叔-丁醇钾(1.0M，位于THF中，5.99mL，5.99mmol)。将该溶液搅拌15分钟并在-78℃下向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(847mg，5.45mmol)。将该反应在室温下搅拌24小时，用水淬熄并用EtOAc(3x)进行萃取。将有机溶液用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.67g 4-[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-烯丙氧基]-2-氯-苄腈和4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-3-烯氧基]-2-氯-苄腈的1∶1混合物。1HNMR(CDCl3)δ7.55(m，2H)，7.02(m，2H)，5.91-5.78(m，2H)，5.42-5.22(m，4H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，3.90(m，2H)，3.79(m，2H)，0.89(s，9H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)，0.04(s，6H)。
步骤C2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈向上面实施例31，步骤B区域异构体混合物(1.67g，4.95mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入氟化叔-丁基铵(1.0M，位于THF中，5.44mL，5.44mmol)。将该反应在室温下搅拌15分钟，用NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc(3x)进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用中压色谱纯化，用一种溶剂梯度洗脱(己烷至100％位于己烷中的EtOAc，70分钟)，得到112mg 2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.04(d，1H)，6.89(dd，1H)，5.85-5.76(m，1H)，5.38(m，2H)，4.80(m，1H)，3.80(m，2H)。
实施例31A本实施例进一步说明了(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈，实施例23的产物的制备。
将NaH(60％，位于矿物油中)混悬于100ml无水THF中，将其搅拌并在N2下将其冷却至0℃，搅拌10分钟，然后向其中加入(2S，5S)-(+)-2，5-己二醇(12.g，位于120ml无水THF中)。在30分钟内，通过滴液漏斗向其中滴加所说的二醇，将这种混合物在0℃下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌30分钟，将其重新冷却至0℃，然后在30分钟内，向其中加入4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(20g，位于80ml无水THF中)。然后，将该反应在0℃至室温下在N2(上午11时-次日9时)下进行搅拌。用TLC(Hex∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC/MS对该反应进行监测。
纯化将该粗品溶解于80ml混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)中，用柱色谱进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1作为洗脱剂，得到22g所需产物的纯品。
实施例32式I的化合物对雄激素受体有亲合力。已经用人受体证明了所选择化合物的这种亲合力。下面的说明书对如何进行所说的试验进行了描述。
竞争性结合试验是在杆状病毒/Sf9产生的hAR提取物上在存在或不存在不同浓度的试验物质和固定浓度的作为示踪剂的3H-二氢睾酮(3H-DHT)的情况下进行的。这种结合试验方法是以前所述方案(Liao S.等人，J.Steroid Biochem.2011-17 1984)的变型。简单地说，将浓度逐渐降低的化合物在存在hAR提取物(Chang等人，P.N.A.S.第89卷，第5546-5950页，1992)、羟磷灰石、和1nM3H-DHT的情况下在4℃下培养1小时。随后，将所述结合反应物洗涤三次以完全除去过量的未结合的3H-DHT。在存在化合物的情况下测定hAR结合的3H-DHT水平(即＝竞争结合)并将其与不存在竞争剂时的结合水平(即＝最大结合)进行比较。将化合物对hAR的亲合力表示为最大结合的一半被抑制的化合物浓度。下面的表II提供了用所选择的化合物所获得的结果(所报道的数据是如下所示的多次试验的均值)
表II
a两次试验的均值b三次试验的均值c四次试验的均值实施例33在下面所述的全细胞试验中测定了所说化合物拮抗雄激素对雄激素受体的作用的能力。
AR拮抗剂细胞试验的实验方法细胞系MDA-MB453-MMTV克隆54-19。这种细胞系是具有MDA-MB453细胞背景的稳定转染的细胞系(一种表达雄激素受体的人乳癌肿瘤细胞系)。首先，将包含ARE的MMTV最小启动子克隆到萤火虫荧光素酶报道基因的前面。然后，将该级联克隆到转染载体pUV120puro中。用电穿孔法来对MDA-MB-453细胞进行转染。选择耐受嘌呤霉素的稳定细胞系。
细胞培养基和试剂培养基DMEM(高糖，Gibco cat #11960-044)，10％FBS，和1％L-谷酰胺平皿培养基DMEM(不含酚红)，10％炭处理的HyClone血清，1％L-谷酰胺试验培养基DMEM(不含酚红)，1％炭处理的HyClone血清，1％L-谷酰胺，和1％青霉素/链霉素3X荧光素酶缓冲液2％β-巯基乙醇，0.6％ATP，0.0135％位于溶胞缓冲液中的荧光素试验方法1.将细胞维持在培养基中，当其达到80-90％的融合时将这些细胞分离2.为了对一些化合物进行试验，以10,000个细胞/孔的密度将这些细胞涂镀到不透明的96孔细胞培养板中的100ul/孔的平皿培养基中，将其在37℃下在细胞培养恒温箱中培养过夜
3.小心除去平皿培养基，然后向其中加入80ul/孔预先加温的试验培养基，以10ul/孔的数量向其中加入试验化合物(终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、和0.32nM)，将其在37℃下培养30分钟4.以10ul/孔的数量向各孔中加入新制备的DHT(终浓度为100pM)，将其在37℃下培养17小时(过夜)5.以50ul/孔的数量向其中加入3X荧光素酶缓冲液，将其在室温下培养5分钟，然后将其在照度计上进行计数将与背景相比，在不存在试验化合物情况下100pM DHT的诱导倍数归一化为100％的形式并将实验结果表示为试验化合物抑制百分比的形式。
其结果如下面的表III所述。这些结果为下述多次试验的均值(试验次数如脚注所示)。N.D.表示该化合物未进行试验。
表III
a两次试验的均值b三次试验的均值c四次试验的均值实施例34雄激素性脱发动物模型如上所述的那样，脱发是一种医学一直十分努力要解决的问题。与任何疾病过程一样，已经研制了一些动物模型来使得科学家可以对一些可能有一定功效的化合物进行筛选。认为在这些动物模型中表现出最高效力的这些化合物可进一步用人进行研究。迄今为止，对于脱发而言已经建立了两种不同的动物模型。第一种为毛发生长终期转化试验，其使用雌性C3H/HeN小鼠。第二种模型使用断尾猕猴，其是患有雄激素性脱发的猴子。
该毛发生长终期转化试验测量了化合物将小鼠毛发生长周期的静止期(“毛发生长终期”)转化成毛发生长周期的活动期(“毛发生长初期”)的可能。这种试验利用了7-周大C3H/HeN小鼠的毛皮(即毛发)位于毛发生长终期的事实。这种时期一直持续至约75天大。在这种试验中，将小鼠所选择区域的毛剃掉，使其与试验物质或对照相接触，并且测量毛发生长速度的差别(即毛发生长初期的诱导)。毛发生长初期的第一种迹象是在产生色素沉着的制剂中由于毛囊中黑素细胞开始合成黑色素而导致的皮肤颜色变深。这种模型具有许多优点。其包括雌性CH3HeN小鼠迅速可利用性、可迅速筛选许多化合物的能力、以及该类动物易于饲养和处理。
这种模型的主要缺点在于其没有雄激素依赖性。虽然仍然还不清楚人脱发的确切原因，但是已经很好地证明了雄激素诱导了头皮中毛囊的消退。这种青春期后的消退性变化是男性型脱发(即“雄激素性脱发”)的主要原因。如之前所述的那样，这种现象发生于遗传了脱发的遗传性状的男性和女性。对于雄激素对人头皮的作用的更详细的讨论而言，读者主要可参见Trueb，RM，雄激素性脱发的分子机理(Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia)，Exp.Gerontology，2002，27981-990。
研究者在寻找其毛发生长与人的生长模式相似的其它动物。其使得研究人员寻找到了断尾猕猴。这些灵长目动物也患有雄激素性脱发。两种性别的几乎所有青春期后的猕猴都会形成脱发。与人男性型脱发的发展相似，雄激素也是猕猴脱发所必需的引发因子。在大约相同的年龄(4岁)，当雄性动物的睾酮血清水平显著升高时，前部头皮的头发开始变薄。虽然雌性动物睾酮的升高大约为雄性水平的十分之一，但是雄性和雌性断尾猕猴之间脱发的发生率和发生年龄之间没有差异。局部应用抗雄激素药翻转了雄性和雌性动物的这种脱发(Pan，H J等人，在前列腺PC3细胞中对作为抗雄激素药的RU58841和在断尾猕猴的秃头头皮中对其作为局部抗脱发剂的作用进行的评估(Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cellsand a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stumptailed macaques).Endocrine1998；939-43).
虽然这种模型与作为人脱发模型的毛发生长终期转化试验相比具有显著改善，但是其也有许多实践方面的缺点。猕猴很昂贵，相对稀有，饲养维持的劳动强度高，并且在试验之间的洗脱期长。因此，对于筛选许多化合物而言，猕猴不是一种具有实用性的模型。
已经发现，当对抗雄激素的试验化合物进行评估时，雄性C3H/HeN小鼠可用于所说的毛发生长终期转化试验。因此，该模型涉及对现存的毛发生长终期转化试验进行的变型。使用大约7周大的雄性C3H/HeN小鼠。与其雌性动物相似，这些动物在毛发生长终期也很一致。但是，一旦被剃毛，这些雄性小鼠中内在出现的雄激素抑制了毛囊向毛发生长初期的转化。抗-雄激素药将阻断这种雄激素作用，因此与其雌性伴侣相似，其毛囊将转化至毛发生长初期。
实施例34A用上述进行了改变的毛发生长终期转化试验对实施例23所述的化合物，(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈进一步进行试验。该试验可以用下面的方式来进行。
该研究使用6至7周大的雄性C3H/HeN小鼠(Charles RiverLaboratories，Raleigh，NC)。在开始进行研究前，修剪小鼠背部区域的毛皮。该研究仅选择使用具有粉色皮肤(毛发生长终期的视觉迹象)的小鼠。
将试验化合物溶解于由丙二醇(30％)和乙醇(70％)组成的基质中，使其浓度为0.2％w/v、0.5％w/v、1％w/v或3％w/v。将相关剂量以20μl/cm2的体积局部应用于一个试验组(7-10只小鼠)中的小鼠进行了修剪的背部区域。第三组动物仅接受基质，用其作为对照。每天应用两次，处理4周。
每隔一天对进行了处理的区域的毛发生长迹象进行观察和评分。通过记录各动物在被处理区域第一次表现出毛发生长迹象时的天数来对毛发生长响应进行评估。毛发生长初期的第一种迹象为由于在产生有色毛发的制剂中毛囊中的黑素细胞开始合成黑色素而导致的皮肤颜色变深。对小鼠观察35天或更久。下面的图I表示了治疗组与对照组两者中表现出毛发生长迹象的小鼠的百分比。当在1％的浓度下进行试验时，实施例23的化合物通过刺激试验动物诱导毛发生长初期而产生了大量毛发生长。5％试验组的毛发生长速度没有超过基质对照组。
实施例34B用上述进行了改变的毛发生长终期转化试验对实施例27的产物，2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈进一步进行试验。该试验是用与实施例37A的方式相同的方式，在3％w/v的试验浓度下进行的。试验组的毛发生长速度没有超过基质对照组。
实施例35抑制皮脂产生的动物模型Luderschmidt等人描述了一种试验化合物是否能调控皮脂分泌的动物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。这种模型使用雄性Syrian仓鼠，其耳朵包含皮脂腺。用这种模型对所选择的上面所制备的化合物进行筛选。
用下面的方式来进行皮脂抑制试验。将9至10周大的雄性Syrian仓鼠引入到实验室环境中并在将其用于本研究之前使其适应2周。各组包括5只动物并且平行进行基质和阳性对照。在给药前，将30mg各化合物溶解于1mL Universal溶剂(乙醇/丙二醇(70/30％v/v)中至3w/v％的终浓度。
将这些动物每天两次地局部给药，每周给药5天，给药4周。各剂量包括25微升基质对照或药物。将该剂量应用于动物右耳和左耳的腹面。在最后一次给药后约18-24小时将所有的动物都处死。由各动物收集右耳并对其进行皮脂分析。
用下面的方式对这些耳朵进行制备以对其进行HPLC分析。就在耳朵的解剖学“V”型标记上面取一个8mm的末梢活检穿孔以将样品区域标准化。剥离该穿孔。保留腹面活组织检查表面(其中所说局部剂量被直接应用于皮脂腺的区域)用于试验并弃去活检穿孔的背面。
将这些组织样品用N2吹拂并将其在氮下储存在-80℃下直至进行HPLC分析。除这些耳朵样品外，也将各药物和基质的等分试样(至少250ul)储存在-80℃下以进行HPLC分析。
HPLC分析是用组织样品提取物进行的。使这些组织样品与3ml溶剂(2，2，4-三甲基戊烷和异丙醇的4∶1混合物)进行接触。将该混合物振摇15分钟并将其在避光的情况下在室温下储存过夜。第二天早晨，向该样品中加入1毫升水并将其振摇15分钟。然后，将这些样品在约1500rpm下离心15分钟。将2ml这种有机相(顶层)转移到一个玻璃小瓶中，在37℃下在氮气下干燥约1小时，然后将其冷冻干燥约48小时。然后，将这些样品从冷冻干燥器中取出来并将各小瓶用600μl溶剂A(三甲基戊烷/四氢呋喃(99∶1)重组。然后，将这些样品重新盖上盖并将其涡旋5分钟。
然后，将200μl各样品转移到具有200μL玻璃插入物的预先进行了标记的200μl HPLC小瓶中。将这些HPLC小瓶放到Agilent 1100series HPLC装置自动进样器的托盘中。该Agilent 1100HPLC系统由恒温的自动进样器、四元泵、柱温箱、和A/D接口模块所组成。用Agilent ChemStation软件对所有的组件进行控制。用Agilent柱温箱装置将Waters Spherisorb S3W 4.6×100mm分析柱的温度维持在30℃。给HPLC自动进样器编程以在运行过程中将样品温度维持在20℃。
将10uL各样品一式三份地注射到柱中。用两种溶剂进行溶剂梯度洗脱。溶剂A是三甲基戊烷和四氢呋喃(99∶1)的混合物。溶剂B是乙酸乙酯。所用梯度如下表所述
Sedex 75 Evaporative Light Scattering Detector(ELSD)是在45℃下用5的增量进行操作的，N2压力被维持在3.1巴。将用该装置获得的模拟信号送到Agilent A/D接口模块中，其在那里被转化成一种数字输出。该转化是以10000mAU/伏特的设定点为基础进行的，并且将数据速率设定为10Hz(0.03min)。然后，将所得的数字输出送到Agilent ChemStation软件中以对其峰面积进行积分。
HPLC分析的结果如下面的表IV所述。这些结果是以与基质对照相比胆固醇酯(CE)和蜡酯(WE)产生的降低的形式来进行报告的。
第1列和第2列用结构和实施例号对化合物进行了确定。第3至5列表示了化合物对皮脂组分(CE和WE)降低的影响。这些结果被表示为与基质对照相比的差异的形式。正数表示所测量皮脂组分，即胆固醇酯(CE)和蜡酯(WE)的产生降低。
第3列表示所说化合物降低皮脂样品中胆固醇酯数量的能力。第4列表示化合物对蜡酯产生的影响。蜡酯是皮脂腺的特殊标记物并且在皮肤的任何其它层中不可测量到。蜡酯是皮脂中含量最高的组分(约25％)。因此，降低蜡酯通常可使得皮脂分泌显著降低。第5列是第3和4列中所示结果的总和(并且用其来进一步说明活性的相对差异)。如表IV中所示的那样，式I的雄激素调节剂显著降低了胆固醇酯和蜡酯的产生。
权利要求
1.式I的化合物、所述化合物的前体药物、水合物或可药用的盐， 其中X1表示卤素或卤代烷基；X2表示-CR3R4R5、-CH＝CH2，或-C≡CH；R1、和R2各自独立地表示选自氢、C1-6烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基；R3、R4、和R5各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基和-NR6R7的取代基；n表示0或1；ALK1表示C1-8直链亚烷基，其中所述亚烷基的高至8个氢原子可以任选地被选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素，羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基和-NR6R7的取代基所代替；R6和R7各自独立地表示氢或C1-6烷基；条件是1)如果n是0和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则R1或R2中至少一个表示硫氢基、羟基烷基、或硫烷基；2)如果n是1和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替；3)如果n是0和X2表示-CR3R4R5，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者R3、R4、或R5中至少一个表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基；4)如果n是1和X2表示-CR3R4R5，则a)R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，b)R3、R4、或R5中至少一个表示选自羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基，或者c)Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、硫烷基、和羟基烷基的取代基所代替。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0和R1、R2、R3、R4、R5中至少一个表示C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，和Alk1的至少一个氢原子已经被选自C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替，或者R1、R2、R3、R4、R5中的一个表示C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基。
4.如权利要求1、2、或3所述的化合物，其中X1是CF3并位于该苯环的2-位上。
5.如权利要求1、2、3、或4所述的化合物，其中X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中至少一个是羟基或羟基烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3、R4、或R5中至少一个是甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自(1S，2S)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-6-甲基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-辛-7-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(3S)-4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-己-5-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-乙基-3-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-[2-(1-羟基-乙基)-己氧基]-2-三氟甲基-苄腈；(1S，3S)-4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，3R)-4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-1-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，4R)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈4-(5-羟基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(5-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈；2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈；2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-苄腈2-氯-4-(5-羟基-戊氧基)-苄腈；2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈，和；2-氯-4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-苄腈。
8.(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈或其可药用的盐。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物用作药物的应用。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备调控雄激素受体的活化的药物中的应用。
11.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于雄激素性脱发、皮脂过量或痤疮的局部用药物中的应用。
12.包含如权利要求1-8中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用的赋形剂的药物组合物。
13.包含如权利要求1-8中任意一项所述的化合物和一种或多种适于皮肤应用的可药用赋形剂的局部药物制剂。
14.包含被包装用来零售分配的如权利要求1-8中任意一项所述的化合物的制造物品，其中包括的说明建议消费者如何使用该化合物来缓解选自痤疮、脱发、和油性皮肤的情况。
全文摘要
本发明涉及一类新的4－氧代－苄腈、其用作雄激素调节剂的应用、以及其在治疗脱发中的应用。
文档编号A61P17/14GK1918113SQ200580004627
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月31日 优先权日2004年2月13日
发明者胡梁燕, 雷皇书, D·Y·杜, B·A·莱夫克 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
技术领域：
本发明涉及一类新苄腈以及其用作雄激素受体调节剂的应用。本发明的其它方面涉及这些化合物用于减轻脱发和油性皮肤的局部应用。
背景技术：
脱发或变秃是医学仍然要治愈的常见问题。这种脱发的生理学机理仍然是未知的。但是，已知一些有脱发烦恼的个体头发生长被改变。
毛囊经历一些涉及生长期、静息期、和脱落期的活性周期。人的头皮通常包含100,000至350,000个毛纤维或毛干，其在三个不同的阶段进行各种变形(a)在生长期(毛发生长初期)中，毛囊(即，毛根)深深渗透到真皮中，同时在合成角蛋白(毛发的主要组分)的过程中，毛囊的细胞迅速分裂和分化。对没有发生变秃的人而言，这种生长期持续从一年至五年；(b)过渡期(毛发生长中期)的标志为有丝分裂中止并且持续从两周至几周，和；(c)静息期(毛发生长终期)，在这一时期中，毛发在头皮上保留高至12周，直至其被头皮下面生长出来的新毛囊生长所替代。
对人而言，这种生长周期并不同步。个体在这三个时期的每个时期中都具有成千上万毛囊。但是，大多数毛囊都处于毛发生长初期中。对健康的年轻成人而言，毛发生长初期与毛发生长终期的比例可以高至9∶1。对于脱发的个体而言，该比例可能会降到低至2∶1。
雄激素性脱发是由对雄激素的遗传性敏感性的激活所引起的。其是最常见的脱发类型。其既影响男性(50％)又影响女性(30％)，主要是白种人(Caucasian origin)。随着时间的流逝并且随着年龄的增加，毛干的直径和长度都逐渐发生变化。终毛逐渐转化成短、细、无色的毫毛。结果，男性在其二三十岁时和女性在其三四十岁和四五十岁时开始注意到其毛发变得越来越细和越来越短。对男性而言，大多数脱发发生于头的前部和头顶。女性则在整个头皮上变薄。如上面所讨论的那样，毛发生长初期与毛发生长终期的比例显著降低，从而使得头发生长变慢。
米诺地尔(一种钾通道开放剂)可促进头发生长。米诺地尔在美国可以以ROGAINE的商标通过商业途径获得。虽然还不清楚米诺地尔的确切作用机理，但是很好地证明了其对头发生长周期的影响。米诺地尔促进了毛囊生长并增加了毛囊位于毛发生长初期中的时间(即增加了毛发生长初期与毛发生长终期的比例)。
虽然米诺地尔促进了头发生长，但是，这种生长的美容效力却相差很大。例如，Roenigk报道了涉及83名男性的临床试验的结果，他们使用3％米诺地尔局部应用溶液，应用19个月。55％的个体出现了生发现象。但是，仅20％的个体认为该生长与美容有关。(Clin.Res.，33，第4期，914A，1985)。Tosti报道了其患者中18.1％的患者出现了美容可接受的再生。(Dermatologica，173，第3期，136-138，1986)。因此，在该领域中需要一些能以更高的比率使得脱发患者出现美容学可接受的头发生长的化合物。
本发明的概述本发明发现了一类新的4-氧代-苄腈。这些化合物以及其可药用的盐、水合物、和前体药物可以用下式来进行表示 其中X1表示卤素或卤代烷基；X2表示CR3R4R5、-CH＝CH2、或-C≡CH；R1、和R2各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基(thioalkyl)的取代基；
R3、R4、和R5各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基和-NR6R7的取代基；n表示0或1的整数；ALK1表示C1-8直链亚烷基，其中所述亚烷基的高至8个氢原子可以任选地被选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基、和-NR6R7的取代基所代替；R6和R7各自独立地表示氢或C1-6烷基条件是1)如果n是0和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则R1或R2中至少一个表示硫氢基、羟基烷基、或硫烷基；2)如果n是1和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替；3)如果n是0和X2表示-CR3R4R5，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者R3、R4、或R5中至少一个表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基；4)如果n是1和X2表示-CR3R4R5，则或者a)R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，b)R3、R4、或R5中至少一个表示选自羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基，或者c)Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、硫烷基、和羟基烷基的取代基所代替。
式I的化合物是雄激素受体调节剂。该化合物对雄激素受体具有亲合力并且将通过与该受体相结合而引起一定的生物学作用。该化合物一般可作为拮抗剂。在所选择的实施方案中，其可作为部分激动剂、完全激动剂、或组织选择性激动剂。作为雄激素受体调节剂，这些化合物可被用于治疗或者缓和与雄激素受体不适当活化有关的情况。对于用作拮抗剂而言，该类情况的实例非限制性地包括痤疮、皮脂分泌过量、雄激素性脱发、激素依赖性癌症如前列腺癌、和多毛症。作为部分激动剂、完全激动剂、或组织选择性激动剂的这些化合物可用于治疗骨质疏松症、性腺功能减退症、贫血、或刺激肌肉质量增加(尤其是在消耗性疾病的情况中)。
本发明还涉及以可以有效调控雄激素受体活化的数量包含至少一种式I化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及一种包含被包装用来零售分配的式I的化合物的制品，附带有用于建议消费者如何使用该化合物来缓解与雄激素受体不适当活化有关的情况的说明。另一个实施方案涉及式I的化合物用作探测雄激素受体不适当活化的诊断剂的应用。
在另一个实施方案中，式I的化合物被用来局部诱导和/或刺激毛发生长和/或减缓毛发脱落。所述化合物还可局部应用用来治疗皮脂过量和/或痤疮。
本发明的详细描述本文件中的标题仅仅是用来促进读者对其进行回顾。其不应被认为是要以任何方式对本发明或权利要求进行限制。
定义和实例除非另外特别说明，在本申请(包括权利要求)中所用的下面的术语具有下面所定义的含义。除表示数字之外，单数和复数可互换使用a.“卤素”指的是氯、氟或溴原子。
b.“C1-C6烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、戊基、己基等。
c.“卤代烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替(即C1-C6卤代烷基)。适宜卤代烷基的实例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-异丙基、3-氯-异丁基等。
d.“羟基烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被羟基官能团代替(即C1-C6羟基烷基)。适宜羟基烷基的实例包括羟基甲基、1，2-二羟基-丙基、1-羟基-戊基、6-羟基-己基、2-羟基-乙基等。
e.“硫烷基”指的是包含1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子被硫氢基(即-SH)代替。适宜硫烷基的实例包括甲硫醇、2-硫羟-乙基、1，3-二硫羟-丙基、6-硫羟-己基、4-硫羟-戊基等。
f.“包含1至8个碳原子的直链亚烷基”指的是作为分子中的连接基团的包含1至8个碳原子的烷基(即非末端-CH3官能团)。该类烷基的实例包括-CH2-、-CH2-(CH2)4-CH2-、-CH2-(CH2)6-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-(CH2)2-CH2-等。
g.“溶剂化物”是包含一个或多个结晶溶剂分子的化合物或其盐的结晶形式，即包含以分子形式结合的溶剂的式I化合物或其盐。“水合物”是一种其中所说的溶剂为水的溶剂化物。
h.“多晶型”是以至少一种结晶形式存在的化合物或其盐，如式I的化合物或其盐。
i.“雄激素”指的是睾酮以及其前体和代谢物、以及5-α还原的雄激素，包括但不限于二氢睾酮。雄激素指的是得自睾丸、肾上腺、和卵巢的雄激素、以及天然、合成和被取代或修饰的雄激素的所有形式。
j.“可药用的盐”指的是“可药用的酸加成盐”或“可药用的碱加成盐”，根据所说化合物的实际结构。
k.“可药用的酸加成盐”指的是式I所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成适宜盐的无机酸的说明性实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸单氢钠、和硫酸氢钾。形成适宜盐的有机酸的说明性实例包括单-、二-、和三羧酸。该类酸的说明性实例有例如醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸、和磺酸类如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。该类盐可以以水合物或基本无水的形式存在。一般而言，这些化合物的酸加成盐在水中和各种亲水性有机溶剂中是可以溶解的。
l.“可药用的碱加成盐”指的是式I所示的化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成适宜盐的碱的说明性实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨、以及脂族、脂环族、或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、和甲基吡啶。
m.“前体药物”指的是在体内可以快速地转化例如通过在血液中水解从而产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型药物传递系统的前体药物(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)，”第14卷，A.C.S.Symposium Series，和药物设计中的生物可逆的载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中对其进行了详细讨论，其在这里都被引入作为参考。
n.“式I的化合物”、“本发明的化合物”、和“化合物”在本申请中可以互换使用并且应被看成是同义的。
o.“患者”指的是温血动物如，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙土鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩、断尾猕猴(stump tail macques)、和人。
p.“治疗”指的是化合物减轻、缓解、或减慢患者疾病(或情况)进程或与所说疾病有关的任何组织损害的能力。
一些式I的化合物将以光学异构体的形式存在。在本申请中对于式I所示的化合物之一的称谓都指的是包括其特定的光学异构体或光学异构体的混合物(除非明确排除)。可以用现有技术中已知的技术如手性固定相色谱法或通过形成手性盐然后通过选择性结晶对其进行分离来进行的拆分来对特定的光学异构体进行分离和回收。或者可以特定的光学异构体作为起始材料来制备作为终产物的相应的异构体。
此外，本发明的化合物还可以以未溶剂化的形式以及具有可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。对于本发明的目的而言，通常认为溶剂化形式与未溶剂化形式等同。化合物还可以以不同的多晶型形式存在并且应当认为权利要求覆盖所有该类形式。
所有式I的化合物都包含一个苯环。为了进一步对本发明进行举例说明，该环的编号系统以及其取代模式如下所示 该苯环的1位总是被上述氰基部分所取代。4位被形成醚部分的氧原子所取代。如X1所示，该苯环还可以在2或3位上被卤素原子或卤代烷基部分进一步取代。这种卤素或卤代烷基部分典型地位于2-位上。其更典型地是位于该苯环2-位上的三氟烷基。
如上所示，该苯环的4位被一种醚部分所取代，其始终都将包括-(CR1R2)-(ALK1)n-X2。当存在时，AlK1表示一种C1至C8直链亚烷基部分，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、或亚辛基。这种亚烷基部分的高至8个氢原子可以被上面所定义的取代基中的一种所取代。Alk1的任何单碳原子可以未被取代、被单取代或二取代。这些碳原子可以被相同的取代基或不同的取代基所取代。
醚部分-(CR1R2)-(ALK1)n-X2将被至少一个羟基、硫氢基、羟基烷基、或硫烷基部分所取代。这种取代可以通过两种取代模式中的一种来完成(其取决于存在还是不存在Alk1)。如果在该分子中不存在Alk1(即n是0)，则R3、R4、或R5中的一种可以表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，或者R1或R2中的一个可以表示羟基烷基、硫氢基、或硫烷基。如果Alk1存在(即n是1)，则a)R3、R4、R5中的一个可以表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，b)R1或R2中的一个可以表示羟基烷基、硫氢基、或硫烷基，或者c)，Alk1的一个碳原子可以被羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基所取代。
该分子包含羟基或硫氢基官能团的这种要求不应看成将该分子仅限定为一个羟基或硫氢基部分。如果需要的话，该醚部分-(CR1R2)-(ALK1)n-X2可以与上述取代模式相一致地包含多个羟基、羟基烷基、硫烷基和硫氢基官能团。
在本发明另一个任选的实施方案中，对于这些化合物而言，其中X2是CR3R4R5和n是0；R1、R2、R3、R4、或R5中至少一个表示C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基(即所说的醚残基，-CR1R2-(Alk1)n-X2是支链烷基)。在另一个任选的实施方案中，对于这些化合物而言，其中X2是CR3R4R5和n是1；R1、R2、R3、R4、或R5中至少一个表示C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基或者Alk1的一个氢原子被选自C1-C6烷基、卤代烷基、硫烷基、或羟基烷基的取代基所代替(即所说的醚残基，-CR1R2-(Alk1)n-X2是支链烷基)。
本发明更特定的实施方案涉及其中1)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上和X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中的一个是羟基；2)X1是C1并位于所说苯环的2-位上和X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中的一个是羟基；3)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上，R1是氢和R2是C1-C6烷基，n是1，其中Alk1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基，X2是-CR3R4R5，其中R3是氢或C1-C6烷基，R4是氢或C1-C6烷基，和R5是羟基；4)X1是CF3并位于所说苯环的2-位上，R1是氢或C1-C6烷基，R2是氢，n是0，和X2是CR3R4R5，其中R3是羟基或羟基烷基，R4是氢或C1-C6烷基和R5是氢；或者5)X1是CF3或者C1并位于所说苯环的2-位上，R1和R2各自是氢，n是1，其中Alk1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基(其可以被1至3个独立地选自羟基、羟基烷基或C1-C6烷基的取代基所取代)和X2是CR3R4R5，其中R3是氢或羟基，和R4和R5各自是氢或C1-C6烷基的式I的化合物。
式I所包括的化合物的更特定的实例包括i)4-(2-羟基-1-乙基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
ii)4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；iii)4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；iv)4-(2-羟基-6-甲基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；v)4-(2-羟基-7-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；vi)4-(2-羟基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；vii)4-(2-羟基-8-羟基-8-甲基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；viii)4-(2-羟基-辛-7-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；ix)4-(2-羟基-辛-7-炔氧基)-2-三氟甲基-苄腈；x)4-(2-乙基-3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xi)4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xii)4-(3-羟基-己-5-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xiii)4-(3-羟基-己-5-炔氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xiv)4-(3-羟基-2-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xv)4-(3-羟基-2-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xvi)4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xvii)4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xviii)4-(4-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xix)4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xx)4-(2-乙基-3-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxi)4-[2-(1-羟基-乙基)-己氧基]-2-三氟甲基-苄腈；xxii)4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxiii)4-(3-羟基-1-甲基-2-乙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈xxiv)4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxv)4-(6-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxvi)4-(4-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxvii)4-(4-羟基-1-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxviii)4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxix)4-(5-羟基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxx)4-(5-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xxxi)4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；xxxii)2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈；xxxiii)2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈；xxxiv)2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈；xxxv)2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈；xxxvi)2-氯-4-(1-羟基甲基-乙炔氧基)-苄腈；xxxvii) 2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-苄腈；xxxviii)2-氯-4-(5-羟基-戊氧基)-苄腈；xxxix)2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈，或；xl)2-氯-4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-苄腈。
合成式I的化合物可以用与本领域用于制备醚的已知方法相似的方法来进行制备。读者的注意力可以放到于1982年9月1日公开的欧洲专利申请58932上，其描述该类反应的内容在这里被引入作为参考。下面的流程图I对一种该类技术进行了概述流程图I
如上所述的那样，起始材料之一是结构1所示的醇。如在终产物中所需的那样，R1、R2、Alk1和X2应表示相同的取代基。这些醇在现有技术中是已知的，并且可以由已知的商业来源购得。或者，其可以如TetrahedronAsymmetry，1991年第2卷，第569页中所述的那样来进行制备。
另一种起始材料是结构2所示的4-氟-苄腈。如在终产物中所需的那样，X1应当表示相同的取代基。这些苄腈在现有技术中是已知的并且可以如日本专利申请01097937中所述的那样来进行合成。
上述亲核取代可以如现有技术中已知的那样来进行。将结构1的醇与略微过量的碱，如氢化钠进行接触，产生一种醇化物离子。该反应是在质子惰性溶剂，如四氢呋喃中在惰性气氛(一般为氮气)下在约0℃下进行的。将所说的醇与所说的碱一起搅拌5至60分钟。
然后，向该反应介质中加入1当量结构2的4-氟-苄腈并将该反应物搅拌足够的时间以使得所说的醇化物离子将氟从该苄腈上置换下来。其一般需要30分钟至24小时。通常该反应允许加热至室温。
可以通过萃取、蒸发、或其它现有技术中已知的技术来回收所需的式I的产物。然后，可以任选地用色谱法、重结晶、蒸馏、或现有技术中已知的其它技术来对其进行纯化。
正如本领域技术人员将意识到的那样，如上面所讨论，一些用于制备该类化合物的方法可能需要将特定的官能团保护起来，例如以防止在反应中该类官能团在该分子的其它部分上产生干扰或保持该类官能团的完整性。是否需要该类保护以及保护的类型可以容易地由本领域技术人员来确定，并且将随着例如官能团的性质以及所选择制备方法的条件而进行变化。可参见例如T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，纽约，1991。
本发明的一些化合物是酸性的，因此其可以与可药用的阳离子形成盐。本发明的一些化合物是碱性的，因此其可以与可药用的阴离子形成盐。所有该类盐都在本发明的范围中并且其可以用常规方法来进行制备，如可以通过视情况而定地将所说的酸性和碱性实体在水性、非水性或部分含水的介质中结合到一起(通常以化学计量比)来进行制备。视情况而定，可以通过过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、溶剂蒸发来回收这些盐，或者在水溶液的情况中，可以通过冷冻干燥来回收这些盐。根据现有技术中已知的方法，这些化合物可以以结晶形式获得，例如可以通过将其溶解于适宜的溶剂(溶剂混合物)如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中来获得。
医学和美容应用式I的化合物是雄激素受体调节剂。其可用于缓解与雄激素受体不适当活化有关的情况。作为雄激素拮抗剂的化合物可用于治疗或缓解激素依赖性癌症如前列腺癌、前列腺的良性增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、脱发、多毛、性早熟、prostamegaly、男性化、和多囊性卵巢综合征。作为部分激动剂或完全激动剂的化合物可用于治疗或缓解男性性腺功能减退症、男性性机能障碍(阳萎、maledysspemtatogenic sterility)、性分化异常(男性两性畸形)、男性青春延迟、男性不育症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、肾脏性贫血、消耗性疾病(手术后、恶性肿瘤、创伤、慢性肾病、烧伤或AIDS诱导的)、减轻女性生殖器末期癌症的疼痛、不宜手术的乳癌、乳腺病、子宫内膜异位、女性性机能障碍、骨质疏松症、伤口愈合和肌肉组织修复。
为了表现出上述治疗性质，这些化合物需要以足以调控雄激素受体活化的数量被给药。这种数量可以随着所治疗的特定疾病/情况、患者疾病/情况的严重程度、患者、被给药的特定化合物、给药途径、以及该患者是否存在其它基础性疾病状态等来进行变化。当被全身给药时，对于上面所列的任何疾病或情况而言，所述化合物表现出作用的剂量范围通常为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。可能希望每天重复给药并且这种给药将随着上面所概述的条件而进行变化。
本发明的化合物可以通过各种途径来进行给药。如果口服给药的话其是有效的。所说的化合物还可以被胃肠外给药(即皮下、静脉内、肌内、腹膜内、或鞘内给药)、直肠给药、或局部给药。
在一个典型的实施方案中，所说的化合物被局部给药。对于多毛症、脱发、痤疮和皮脂过量而言尤其适用局部给药。其剂量是可变的，但是作为一般性指导，所说的化合物将以约0.01至50w/w％，更典型地为约0.1至10w/w％的数量存在于皮肤可接受的载体中。该皮肤制剂将被每天1至4次地应用于受影响的区域。“皮肤可接受的”指的是一种可应用于皮肤或毛发并使得药物扩散到作用部位的载体。其更特定特地指的是需要抑制雄激素受体活化的部位。
在另一个实施方案中，所说的化合物被局部应用用来减轻脱发，尤其是雄激素性脱发。雄激素对毛发生长和毛发脱落都具有深远影响。在大部分机体部位，如胡须和耻骨皮肤处，雄激素通过延长毛发周期的生长期(毛发生长初期)和增加毛囊尺寸来刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但是，似非而是地，雄激素却是有遗传因素的个体的头皮变秃(雄激素性脱发)所必需的，在这种情况中，毛发生长初期和毛囊尺寸逐渐降低。雄激素性脱发在妇女中也很常见，其通常表现为弥漫性脱发而不是表现为在男性中所观察到的模式。
虽然所说的化合物大多数情况下通常被用来缓解雄激素性脱发，但是本发明并不限于这种特定的情况。该化合物可被用来缓解任何类型的脱发。非-雄激素性脱发的实例包括斑秃、由于放疗或化疗所导致的脱发、疤痕性秃发、与紧张有关的脱发等。本申请中所用的“脱发”指的是头皮上的毛发部分或完全脱落。
因此，所说的化合物可被局部应用于头皮和毛发来防止或缓解变秃。所说的化合物还可被局部应用用来诱导或促进头皮上的毛发生长。
在本发明另一个实施方案中，式I的化合物被局部应用以防止不希望发生毛发生长区域中的毛发生长。一种该类应用是用来缓解多毛症。多毛症是通常没有毛发的区域(即女性面部)中的毛发过量生长。该类不适宜的毛发生长大多数情况下常常发生于妇女并且常常出现于绝经期。本发明化合物的局部给药将缓解这种情况，从而降低或消除这种不适宜的或不希望的毛发生长。
所说的化合物还可被局部应用来降低皮脂产生，更特定地被用来缓解油性皮肤。同样，这些化合物也可被局部应用用来缓解痤疮。
在另一个实施方案中，这些作为部分激动剂或完全激动剂的化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症。骨质疏松症的特征为由于骨再吸收(破坏)和骨形成之间失衡而导致的骨损失，其从四十岁时开始并且以约每年1-4％的比率继续贯穿人的一生(Eastell，绝经后骨质疏松的治疗(Treatment of postmenopausal osteoporosis)，New Eng.J.Med.338736，1998)。在美国，目前约有两千万人患有由于骨质疏松而造成的可察觉的椎骨骨折。此外，每年还有约250,000名患者由于骨质疏松而发生髋骨折，其在最初两年中的死亡率为12％-20％，同时30％的患者在骨折后需要家庭看护护理并且许多人不能再自由行走。对绝经后的妇女而言，就在绝经后，雌激素不足使得骨再吸收增加，从而导致了椎骨中每年约5％的骨损失。因此，这种情况的一线治疗/预防是用二膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和降钙素抑制骨再吸收。但是，骨再吸收抑制剂不足以恢复已经丧失了大量骨质的患者的骨质。在用阿伦磷酸盐治疗7年后，二膦酸盐治疗达到的脊柱BMD的增加可以达到11％。此外，因为各部位间骨逆转的速度不同；椎骨骨小梁中的逆转速度比长骨皮层中的高，所以骨再吸收抑制剂在髋部BMD增加和预防髋部骨折方面效力较差。因此，增加皮层/骨膜骨形成和长骨骨质的骨合成剂(osteoanabolic agents)可满足骨质疏松治疗，尤其是髋骨折风险高的患者的治疗中未被满足的需要。
许多研究证明雄激素是女性和男性的骨合成物(osteoanabolic)。已经表明促蛋白合成甾类物质，如癸酸诺龙或司坦唑可增加绝经后女性的骨质。在最近将睾酮和雌激素联合给药的研究中充分证明了雄激素对绝经后骨质疏松的有益作用(Hofbauer等人，雄激素对骨代谢的作用最新进展和争论(Androgen effects on bone metabolismrecent progress and controversies)，Eur.J.Endocrinol.140，271-286，1999)。因此，这些表现出激动剂或部分激动剂活性的式I的化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症，包括原发性骨质疏松症如老年、绝经后和青少年骨质疏松症以及继发性骨质疏松症，如由于甲状腺机能亢进或库欣综合征(由于皮质类固醇治疗所导致的)、肢端肥大症、性腺功能减退症、骨发育不全和低磷酸酶血症所造成的骨质疏松症。可以由雄激素激动剂进行的治疗修正的与骨有关的其它适应征包括骨质疏松性骨折、儿童自发性骨损失、牙槽骨损失、下颌骨骨损失、骨折、截骨术、牙周炎、或假体向内生长(prosthetic ingrowth)。
作为激动剂或部分激动剂的这些化合物还可以用于刺激受消耗性疾病，如AIDS、癌性恶病质、烧伤、肾病等折磨的患者的肌肉质量。患有创伤、褥疮的患者以及老年患者等也可以从雄激素的合成代谢中受益。
共同给药在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物可以与其它化合物共同给药来进一步增强其活性或将可能的副作用最小化。例如，已知钾通道开放剂如米诺地尔可刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。其它钾通道开放剂的实例包括(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃、diaxozide，和由Leo Pharmaceuticals研制的PO1075甲状腺激素也已知能刺激毛发生长。还表明合成的甲状腺激素取代物(即拟甲状腺药)也可以刺激毛发生长。在以前的文献中已经对该类拟甲状腺药进行过描述。对于该类化合物以及其用于缓解脱发的讨论，读者可以注意欧洲专利申请1262177，其内容在这里被引入作为参考。一种特别感兴趣的化合物是2-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2 H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。抗-雄激素药可以通过许多不同的机理起作用。例如，一些化合物阻断了睾酮向5-α-二氢睾酮(其负责许多组织中的生物学作用)的转化。已经表明5-α-还原酶抑制剂如非那雄胺可刺激毛发生长。非那雄胺可以通过商业途径以Propecia的商品名得自Merck。其它5-α-还原酶抑制剂的实例包括度他胸胺(Glaxo Smithkline)。可以将该类化合物与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
还已经表明蛋白激酶C抑制剂可刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。已经表明Calphostin C(其是蛋白激酶C选择性抑制剂)可诱导毛发生长初期。还表明其它选择性蛋白激酶C抑制剂如十六烷基胆碱磷酸、氯化棕榈酰基-DL-肉碱、和硫酸多粘菌素B可诱导毛发生长初期。Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000年5月-8月；13(3-4)133-42。任何该类蛋白激酶C抑制剂都可以与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
亲免素属于胞质蛋白族。其配体包括环孢菌素、FK506、和雷帕霉素。其来源于真菌并且主要由于其强效蛋白免疫抑制性而被研制。环孢菌素与蛋白——cyclophilin结合，而FK506和雷帕霉素与FK结合蛋白(FKBP)进行结合。已经表明这些化合物都可以刺激毛发生长和诱导毛发生长初期。任何该类亲免素配体都可以与式I的化合物共同给药来缓解脱发。
本申请中所用的共同给药指的是用促进患者毛发生长的给药方案将式I的化合物与通常具有不同作用机理的第二种抗-脱发剂一起给药。其包括同时给药、在一天中的不同时间进行给药、或甚至不在同一天进行给药。这些化合物可以被单独给药或者可以被合并到一种单一制剂中。在下面对用于制备该类制剂的技术进行了描述。
制剂如果需要的话，所说的化合物可以在不使用任何载体的情况下被直接给药。但是，为了易化给药，一般将其配制到药用载体中。同样，其最典型地被制备到皮肤用或美容载体中。在本申请中，术语“皮肤用载体”和“美容”载体可以互换使用。其涉及被设计用来直接给药于皮肤或毛发上的制剂。
药物组合物和美容组合物可以用现有技术中已知的技术来进行制备。通常将有效量所说的化合物与可药用/可美容用载体混合到一起。
对于口服给药而言，所说的化合物可以被制备成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔化物、粉剂、混悬液、或乳液。固体单位剂型可以是包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉的普通型明胶胶囊或者其可以是缓释制剂。
在另一个实施方案中，可以用常规片剂基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉结合粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶、崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸、和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁将式I的化合物制备成片剂。液体制剂是通过将所说的活性成分溶解于水性或非水性可药用溶剂中来进行制备的，如现有技术中已知的那样，其还可以包含混悬剂、甜味剂、矫味剂、和防腐剂。
对于胃肠外给药而言，可以将所说的化合物溶解于生理学可接受的药用载体中并将其以溶液或混悬液的形式进行给药。适宜药用载体的说明性实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物、植物、或合成来源的油。如现有技术中已知的那样，该药用载体还可以包含防腐剂、缓冲剂等。当所说的化合物被鞘内给药时，如现有技术中已知的那样，其还可以被溶解于脑脊髓液中。
本发明的化合物一般将被局部给药。如这里所用的这样，局部指的是将所说的化合物(和任选的载体)直接应用于皮肤和/或毛发上。本发明的局部组合物可以为溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫、滚棒(roller sticks)、或皮肤病学中常用的任何其它制剂的形式。
因此，另一个实施方案涉及美容或药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其包含至少一种上面式I的化合物。该类皮肤病学组合物将包含0.001％至10％w/w％所说的化合物和与其混合的皮肤可接受的载体，并且更典型地包含0.1至5w/w％所说的化合物。该类组合物通常每天被应用1至4次。对于如何制备该类制剂的讨论而言，读者可主要参考Remington’sPharmaceutical Science，第17版，MackPublishing Co.，Easton，PA。
本发明的组合物还可以由组成清洁肥皂或清洁棒的固体制剂所组成。这些组合物可以用常规方法来进行制备。
所说的化合物还可以以水性、醇性或水性-醇性溶液的形式、或者乳膏、凝胶、乳液或摩丝的形式、或者还包含推进剂的加压气雾剂组合物的形式应用于毛发。本发明的组合物还可以是毛发护理组合物，并且特别是香波、头发定型药水、处理洗剂、定型乳膏或凝胶、染色组合物、用于防止毛发脱落的洗剂或凝胶等。本发明皮肤病学组合物中各种组分的数量是所考虑领域中常用的数量。
包含本发明化合物的医学和美容组合物通常将被包装以用于零售分配(即制造物品)。通常以用于指导患者如何使用该产品的方式来对该类物品贴标签和进行包装。该类指导将包括被治疗的情况、治疗的持续时间、给药时间表等。
如现有技术中已知的那样，还可以将式I的化合物与任何惰性载体进行混合并将其用于实验室试验中以测定所说化合物在患者的血清、尿等中的浓度。所说的化合物还可以被用作研究工具。
虽然已经用其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是应当清楚的是，其还可以进行另外的变化，并且本申请覆盖本发明的任何变型、用法、或适应性调整，它们通常遵循本发明原则，并且包括本发明所属技术领域中已知或在常规实践范围内发生的与本发明公开内容的偏离。用下面的实施例和生物学数据来对本发明进一步进行说明。不应认为这种公开是要以任何方式对本发明进行限制。
实施例1(1S，2S)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈 将NaH(0.20g，4.14mmol)混悬于15ml无水THF中，然后向其中加入(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇(0.32g，3.45mmol，位于5ml无水THF中)。将这种混合物在0℃下搅拌10分钟，然后向其中加入4-氟-2-三氟甲基-苄腈。将该反应混合物在氮气气氛下，在0℃下搅拌1小时。然后，将该混合物在通风橱中，在室温下再搅拌2小时。将该反应用25ml蒸馏水淬熄，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将产物用柱色谱进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1作为洗脱剂，得到纯品。
MS260.0(M+1对于C12H12F3NO2)LCMSC-18柱(50％H2O/50％CH3CN)，保留时间1.81分实施例2-27用实施例1的一般操作，替换相关的起始材料，制备表I所述的化合物。色谱法是在Foxy 200分馏收集器上，用制备Biotage SiliconGel柱(在所有的实施例中都用50∶50的水∶乙腈作为洗脱溶剂，但是实施例8、16、17、26除外，其使用25∶75水∶乙腈的混合物)进行的。表I中的质谱是用Hewlett Packard质谱仪进行记录的。
实施例282-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈 向2，5-己二醇(28mg，0.240mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入过量的丁醇钾。将该混合物简单搅拌，向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(37mg，0.240mmol)。将该混合物在室温下搅拌72小时。用反相高压色谱法进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到28.4mg 2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，6.95(m，1H)，6.79(brd，1H)，4.43(m，1H)，3.79(m，1H)，1.89-1.40(m，4H)，1.30(d，3H)，1.17(d，3H)；MS m/z 253。
实施例292-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈 向1，3-丙二醇(320mg，4.2mmol)中加入钠(21mg，0.92mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟并向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(156mg，1.0mmol)。将该反应加热至105℃加热2 4小时。将该反应冷却至室温，用水稀释并用Et2O(3x)进行萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用反相高压色谱进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到107mg 2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.00(m，1H)，6.85(dd，1H)，4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.04(m，2H)。
实施例302-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈 按照实施例29所述的操作，使1，4-丁二醇(1mL，10mmol)与2-氯-4-氟-苄腈(159mg，1.0mmol)在室温下反应24小时。用反相高压色谱法进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(15％的0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/CH3CN至100％0.1％甲酸/水)，得到10mg 2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，6.98(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.03(t，2H)，3.71(t，2H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)；MS226.1(M+1)。
实施例312-氯-4-(1羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈 步骤A1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇向位于CH2Cl2(25mL)中的(+/-)-3-丁烯-1，2-二醇(500mg，5.67mmol)溶液中加入咪唑(444mg，6.53mmol)。将该溶液冷却至0℃并向其中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0M，位于THF中，6.24mL，6.24mmol)。将该反应在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时30分钟。将该混合物用NH4Cl水溶液稀释并用CH2Cl2(3x)进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将该残余物用中压色谱进行纯化，用一种溶剂梯度洗脱(5％的己烷中的EtOAc至100％EtOAc)，得到827.5mg1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇。1H NMR(CDCl3)δ5.81(m，1H)，5.34(d，1H)，5.19(d，1H)，4.17(m，1H)，3.66(dd，1H)，3.45(dd，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；MSm/z 202。
步骤B4-[1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-烯丙氧基]-2-氯-苄腈在-78℃下，向1-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-3-烯-2-醇(1.102g，5.45mmol)在THF(26mL)中的溶液中加入叔-丁醇钾(1.0M，位于THF中，5.99mL，5.99mmol)。将该溶液搅拌15分钟并在-78℃下向其中加入2-氯-4-氟-苄腈(847mg，5.45mmol)。将该反应在室温下搅拌24小时，用水淬熄并用EtOAc(3x)进行萃取。将有机溶液用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.67g 4-[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-烯丙氧基]-2-氯-苄腈和4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-3-烯氧基]-2-氯-苄腈的1∶1混合物。1HNMR(CDCl3)δ7.55(m，2H)，7.02(m，2H)，5.91-5.78(m，2H)，5.42-5.22(m，4H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，3.90(m，2H)，3.79(m，2H)，0.89(s，9H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)，0.04(s，6H)。
步骤C2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈向上面实施例31，步骤B区域异构体混合物(1.67g，4.95mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入氟化叔-丁基铵(1.0M，位于THF中，5.44mL，5.44mmol)。将该反应在室温下搅拌15分钟，用NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc(3x)进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用中压色谱纯化，用一种溶剂梯度洗脱(己烷至100％位于己烷中的EtOAc，70分钟)，得到112mg 2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.04(d，1H)，6.89(dd，1H)，5.85-5.76(m，1H)，5.38(m，2H)，4.80(m，1H)，3.80(m，2H)。
实施例31A本实施例进一步说明了(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈，实施例23的产物的制备。
将NaH(60％，位于矿物油中)混悬于100ml无水THF中，将其搅拌并在N2下将其冷却至0℃，搅拌10分钟，然后向其中加入(2S，5S)-(+)-2，5-己二醇(12.g，位于120ml无水THF中)。在30分钟内，通过滴液漏斗向其中滴加所说的二醇，将这种混合物在0℃下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌30分钟，将其重新冷却至0℃，然后在30分钟内，向其中加入4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(20g，位于80ml无水THF中)。然后，将该反应在0℃至室温下在N2(上午11时-次日9时)下进行搅拌。用TLC(Hex∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC/MS对该反应进行监测。
纯化将该粗品溶解于80ml混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)中，用柱色谱进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1作为洗脱剂，得到22g所需产物的纯品。
实施例32式I的化合物对雄激素受体有亲合力。已经用人受体证明了所选择化合物的这种亲合力。下面的说明书对如何进行所说的试验进行了描述。
竞争性结合试验是在杆状病毒/Sf9产生的hAR提取物上在存在或不存在不同浓度的试验物质和固定浓度的作为示踪剂的3H-二氢睾酮(3H-DHT)的情况下进行的。这种结合试验方法是以前所述方案(Liao S.等人，J.Steroid Biochem.2011-17 1984)的变型。简单地说，将浓度逐渐降低的化合物在存在hAR提取物(Chang等人，P.N.A.S.第89卷，第5546-5950页，1992)、羟磷灰石、和1nM3H-DHT的情况下在4℃下培养1小时。随后，将所述结合反应物洗涤三次以完全除去过量的未结合的3H-DHT。在存在化合物的情况下测定hAR结合的3H-DHT水平(即＝竞争结合)并将其与不存在竞争剂时的结合水平(即＝最大结合)进行比较。将化合物对hAR的亲合力表示为最大结合的一半被抑制的化合物浓度。下面的表II提供了用所选择的化合物所获得的结果(所报道的数据是如下所示的多次试验的均值)
表II
a两次试验的均值b三次试验的均值c四次试验的均值实施例33在下面所述的全细胞试验中测定了所说化合物拮抗雄激素对雄激素受体的作用的能力。
AR拮抗剂细胞试验的实验方法细胞系MDA-MB453-MMTV克隆54-19。这种细胞系是具有MDA-MB453细胞背景的稳定转染的细胞系(一种表达雄激素受体的人乳癌肿瘤细胞系)。首先，将包含ARE的MMTV最小启动子克隆到萤火虫荧光素酶报道基因的前面。然后，将该级联克隆到转染载体pUV120puro中。用电穿孔法来对MDA-MB-453细胞进行转染。选择耐受嘌呤霉素的稳定细胞系。
细胞培养基和试剂培养基DMEM(高糖，Gibco cat #11960-044)，10％FBS，和1％L-谷酰胺平皿培养基DMEM(不含酚红)，10％炭处理的HyClone血清，1％L-谷酰胺试验培养基DMEM(不含酚红)，1％炭处理的HyClone血清，1％L-谷酰胺，和1％青霉素/链霉素3X荧光素酶缓冲液2％β-巯基乙醇，0.6％ATP，0.0135％位于溶胞缓冲液中的荧光素试验方法1.将细胞维持在培养基中，当其达到80-90％的融合时将这些细胞分离2.为了对一些化合物进行试验，以10,000个细胞/孔的密度将这些细胞涂镀到不透明的96孔细胞培养板中的100ul/孔的平皿培养基中，将其在37℃下在细胞培养恒温箱中培养过夜
3.小心除去平皿培养基，然后向其中加入80ul/孔预先加温的试验培养基，以10ul/孔的数量向其中加入试验化合物(终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、和0.32nM)，将其在37℃下培养30分钟4.以10ul/孔的数量向各孔中加入新制备的DHT(终浓度为100pM)，将其在37℃下培养17小时(过夜)5.以50ul/孔的数量向其中加入3X荧光素酶缓冲液，将其在室温下培养5分钟，然后将其在照度计上进行计数将与背景相比，在不存在试验化合物情况下100pM DHT的诱导倍数归一化为100％的形式并将实验结果表示为试验化合物抑制百分比的形式。
其结果如下面的表III所述。这些结果为下述多次试验的均值(试验次数如脚注所示)。N.D.表示该化合物未进行试验。
表III
a两次试验的均值b三次试验的均值c四次试验的均值实施例34雄激素性脱发动物模型如上所述的那样，脱发是一种医学一直十分努力要解决的问题。与任何疾病过程一样，已经研制了一些动物模型来使得科学家可以对一些可能有一定功效的化合物进行筛选。认为在这些动物模型中表现出最高效力的这些化合物可进一步用人进行研究。迄今为止，对于脱发而言已经建立了两种不同的动物模型。第一种为毛发生长终期转化试验，其使用雌性C3H/HeN小鼠。第二种模型使用断尾猕猴，其是患有雄激素性脱发的猴子。
该毛发生长终期转化试验测量了化合物将小鼠毛发生长周期的静止期(“毛发生长终期”)转化成毛发生长周期的活动期(“毛发生长初期”)的可能。这种试验利用了7-周大C3H/HeN小鼠的毛皮(即毛发)位于毛发生长终期的事实。这种时期一直持续至约75天大。在这种试验中，将小鼠所选择区域的毛剃掉，使其与试验物质或对照相接触，并且测量毛发生长速度的差别(即毛发生长初期的诱导)。毛发生长初期的第一种迹象是在产生色素沉着的制剂中由于毛囊中黑素细胞开始合成黑色素而导致的皮肤颜色变深。这种模型具有许多优点。其包括雌性CH3HeN小鼠迅速可利用性、可迅速筛选许多化合物的能力、以及该类动物易于饲养和处理。
这种模型的主要缺点在于其没有雄激素依赖性。虽然仍然还不清楚人脱发的确切原因，但是已经很好地证明了雄激素诱导了头皮中毛囊的消退。这种青春期后的消退性变化是男性型脱发(即“雄激素性脱发”)的主要原因。如之前所述的那样，这种现象发生于遗传了脱发的遗传性状的男性和女性。对于雄激素对人头皮的作用的更详细的讨论而言，读者主要可参见Trueb，RM，雄激素性脱发的分子机理(Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia)，Exp.Gerontology，2002，27981-990。
研究者在寻找其毛发生长与人的生长模式相似的其它动物。其使得研究人员寻找到了断尾猕猴。这些灵长目动物也患有雄激素性脱发。两种性别的几乎所有青春期后的猕猴都会形成脱发。与人男性型脱发的发展相似，雄激素也是猕猴脱发所必需的引发因子。在大约相同的年龄(4岁)，当雄性动物的睾酮血清水平显著升高时，前部头皮的头发开始变薄。虽然雌性动物睾酮的升高大约为雄性水平的十分之一，但是雄性和雌性断尾猕猴之间脱发的发生率和发生年龄之间没有差异。局部应用抗雄激素药翻转了雄性和雌性动物的这种脱发(Pan，H J等人，在前列腺PC3细胞中对作为抗雄激素药的RU58841和在断尾猕猴的秃头头皮中对其作为局部抗脱发剂的作用进行的评估(Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cellsand a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stumptailed macaques).Endocrine1998；939-43).
虽然这种模型与作为人脱发模型的毛发生长终期转化试验相比具有显著改善，但是其也有许多实践方面的缺点。猕猴很昂贵，相对稀有，饲养维持的劳动强度高，并且在试验之间的洗脱期长。因此，对于筛选许多化合物而言，猕猴不是一种具有实用性的模型。
已经发现，当对抗雄激素的试验化合物进行评估时，雄性C3H/HeN小鼠可用于所说的毛发生长终期转化试验。因此，该模型涉及对现存的毛发生长终期转化试验进行的变型。使用大约7周大的雄性C3H/HeN小鼠。与其雌性动物相似，这些动物在毛发生长终期也很一致。但是，一旦被剃毛，这些雄性小鼠中内在出现的雄激素抑制了毛囊向毛发生长初期的转化。抗-雄激素药将阻断这种雄激素作用，因此与其雌性伴侣相似，其毛囊将转化至毛发生长初期。
实施例34A用上述进行了改变的毛发生长终期转化试验对实施例23所述的化合物，(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈进一步进行试验。该试验可以用下面的方式来进行。
该研究使用6至7周大的雄性C3H/HeN小鼠(Charles RiverLaboratories，Raleigh，NC)。在开始进行研究前，修剪小鼠背部区域的毛皮。该研究仅选择使用具有粉色皮肤(毛发生长终期的视觉迹象)的小鼠。
将试验化合物溶解于由丙二醇(30％)和乙醇(70％)组成的基质中，使其浓度为0.2％w/v、0.5％w/v、1％w/v或3％w/v。将相关剂量以20μl/cm2的体积局部应用于一个试验组(7-10只小鼠)中的小鼠进行了修剪的背部区域。第三组动物仅接受基质，用其作为对照。每天应用两次，处理4周。
每隔一天对进行了处理的区域的毛发生长迹象进行观察和评分。通过记录各动物在被处理区域第一次表现出毛发生长迹象时的天数来对毛发生长响应进行评估。毛发生长初期的第一种迹象为由于在产生有色毛发的制剂中毛囊中的黑素细胞开始合成黑色素而导致的皮肤颜色变深。对小鼠观察35天或更久。下面的图I表示了治疗组与对照组两者中表现出毛发生长迹象的小鼠的百分比。当在1％的浓度下进行试验时，实施例23的化合物通过刺激试验动物诱导毛发生长初期而产生了大量毛发生长。5％试验组的毛发生长速度没有超过基质对照组。
实施例34B用上述进行了改变的毛发生长终期转化试验对实施例27的产物，2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈进一步进行试验。该试验是用与实施例37A的方式相同的方式，在3％w/v的试验浓度下进行的。试验组的毛发生长速度没有超过基质对照组。
实施例35抑制皮脂产生的动物模型Luderschmidt等人描述了一种试验化合物是否能调控皮脂分泌的动物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。这种模型使用雄性Syrian仓鼠，其耳朵包含皮脂腺。用这种模型对所选择的上面所制备的化合物进行筛选。
用下面的方式来进行皮脂抑制试验。将9至10周大的雄性Syrian仓鼠引入到实验室环境中并在将其用于本研究之前使其适应2周。各组包括5只动物并且平行进行基质和阳性对照。在给药前，将30mg各化合物溶解于1mL Universal溶剂(乙醇/丙二醇(70/30％v/v)中至3w/v％的终浓度。
将这些动物每天两次地局部给药，每周给药5天，给药4周。各剂量包括25微升基质对照或药物。将该剂量应用于动物右耳和左耳的腹面。在最后一次给药后约18-24小时将所有的动物都处死。由各动物收集右耳并对其进行皮脂分析。
用下面的方式对这些耳朵进行制备以对其进行HPLC分析。就在耳朵的解剖学“V”型标记上面取一个8mm的末梢活检穿孔以将样品区域标准化。剥离该穿孔。保留腹面活组织检查表面(其中所说局部剂量被直接应用于皮脂腺的区域)用于试验并弃去活检穿孔的背面。
将这些组织样品用N2吹拂并将其在氮下储存在-80℃下直至进行HPLC分析。除这些耳朵样品外，也将各药物和基质的等分试样(至少250ul)储存在-80℃下以进行HPLC分析。
HPLC分析是用组织样品提取物进行的。使这些组织样品与3ml溶剂(2，2，4-三甲基戊烷和异丙醇的4∶1混合物)进行接触。将该混合物振摇15分钟并将其在避光的情况下在室温下储存过夜。第二天早晨，向该样品中加入1毫升水并将其振摇15分钟。然后，将这些样品在约1500rpm下离心15分钟。将2ml这种有机相(顶层)转移到一个玻璃小瓶中，在37℃下在氮气下干燥约1小时，然后将其冷冻干燥约48小时。然后，将这些样品从冷冻干燥器中取出来并将各小瓶用600μl溶剂A(三甲基戊烷/四氢呋喃(99∶1)重组。然后，将这些样品重新盖上盖并将其涡旋5分钟。
然后，将200μl各样品转移到具有200μL玻璃插入物的预先进行了标记的200μl HPLC小瓶中。将这些HPLC小瓶放到Agilent 1100series HPLC装置自动进样器的托盘中。该Agilent 1100HPLC系统由恒温的自动进样器、四元泵、柱温箱、和A/D接口模块所组成。用Agilent ChemStation软件对所有的组件进行控制。用Agilent柱温箱装置将Waters Spherisorb S3W 4.6×100mm分析柱的温度维持在30℃。给HPLC自动进样器编程以在运行过程中将样品温度维持在20℃。
将10uL各样品一式三份地注射到柱中。用两种溶剂进行溶剂梯度洗脱。溶剂A是三甲基戊烷和四氢呋喃(99∶1)的混合物。溶剂B是乙酸乙酯。所用梯度如下表所述
Sedex 75 Evaporative Light Scattering Detector(ELSD)是在45℃下用5的增量进行操作的，N2压力被维持在3.1巴。将用该装置获得的模拟信号送到Agilent A/D接口模块中，其在那里被转化成一种数字输出。该转化是以10000mAU/伏特的设定点为基础进行的，并且将数据速率设定为10Hz(0.03min)。然后，将所得的数字输出送到Agilent ChemStation软件中以对其峰面积进行积分。
HPLC分析的结果如下面的表IV所述。这些结果是以与基质对照相比胆固醇酯(CE)和蜡酯(WE)产生的降低的形式来进行报告的。
第1列和第2列用结构和实施例号对化合物进行了确定。第3至5列表示了化合物对皮脂组分(CE和WE)降低的影响。这些结果被表示为与基质对照相比的差异的形式。正数表示所测量皮脂组分，即胆固醇酯(CE)和蜡酯(WE)的产生降低。
第3列表示所说化合物降低皮脂样品中胆固醇酯数量的能力。第4列表示化合物对蜡酯产生的影响。蜡酯是皮脂腺的特殊标记物并且在皮肤的任何其它层中不可测量到。蜡酯是皮脂中含量最高的组分(约25％)。因此，降低蜡酯通常可使得皮脂分泌显著降低。第5列是第3和4列中所示结果的总和(并且用其来进一步说明活性的相对差异)。如表IV中所示的那样，式I的雄激素调节剂显著降低了胆固醇酯和蜡酯的产生。
权利要求
1.式I的化合物、所述化合物的前体药物、水合物或可药用的盐， 其中X1表示卤素或卤代烷基；X2表示-CR3R4R5、-CH＝CH2，或-C≡CH；R1、和R2各自独立地表示选自氢、C1-6烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基；R3、R4、和R5各自独立地表示选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硫氢基、硫烷基和-NR6R7的取代基；n表示0或1；ALK1表示C1-8直链亚烷基，其中所述亚烷基的高至8个氢原子可以任选地被选自C1-6烷基、卤代烷基、卤素，羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基和-NR6R7的取代基所代替；R6和R7各自独立地表示氢或C1-6烷基；条件是1)如果n是0和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则R1或R2中至少一个表示硫氢基、羟基烷基、或硫烷基；2)如果n是1和X2表示-CH＝CH2或-C≡CH，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替；3)如果n是0和X2表示-CR3R4R5，则或者R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，或者R3、R4、或R5中至少一个表示羟基、羟基烷基、硫氢基、或硫烷基；4)如果n是1和X2表示-CR3R4R5，则a)R1或R2中至少一个表示选自硫氢基、羟基烷基、和硫烷基的取代基，b)R3、R4、或R5中至少一个表示选自羟基、羟基烷基、硫氢基、和硫烷基的取代基，或者c)Alk1的至少一个氢原子被选自羟基、硫氢基、硫烷基、和羟基烷基的取代基所代替。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0和R1、R2、R3、R4、R5中至少一个表示C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，和Alk1的至少一个氢原子已经被选自C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基的取代基所代替，或者R1、R2、R3、R4、R5中的一个表示C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、和硫烷基。
4.如权利要求1、2、或3所述的化合物，其中X1是CF3并位于该苯环的2-位上。
5.如权利要求1、2、3、或4所述的化合物，其中X2是CR3R4R5，其中R3、R4、或R5中至少一个是羟基或羟基烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3、R4、或R5中至少一个是甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自(1S，2S)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-1-甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-6-甲基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-辛氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-羟基-辛-7-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(3S)-4-(3-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-己-5-烯氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(2-乙基-3-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-[2-(1-羟基-乙基)-己氧基]-2-三氟甲基-苄腈；(1S，3S)-4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，3R)-4-(3-羟基-1-甲基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-庚氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-1-丙基-丁氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1R，4R)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈4-(5-羟基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(5-羟基-己氧基)-2-三氟甲基-苄腈；4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-2，2，4-三甲基-戊氧基)-苄腈；2-氯-4-(4-羟基-丁氧基)-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-丙氧基)-苄腈；2-氯-4-(1-羟基甲基-烯丙氧基)-苄腈；2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-苄腈2-氯-4-(5-羟基-戊氧基)-苄腈；2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-苄腈，和；2-氯-4-(5-羟基-3-甲基-戊氧基)-苄腈。
8.(1S，4S)-4-(4-羟基-1-甲基-戊氧基)-2-三氟甲基-苄腈或其可药用的盐。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物用作药物的应用。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备调控雄激素受体的活化的药物中的应用。
11.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于雄激素性脱发、皮脂过量或痤疮的局部用药物中的应用。
12.包含如权利要求1-8中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用的赋形剂的药物组合物。
13.包含如权利要求1-8中任意一项所述的化合物和一种或多种适于皮肤应用的可药用赋形剂的局部药物制剂。
14.包含被包装用来零售分配的如权利要求1-8中任意一项所述的化合物的制造物品，其中包括的说明建议消费者如何使用该化合物来缓解选自痤疮、脱发、和油性皮肤的情况。
全文摘要
本发明涉及一类新的4－氧代－苄腈、其用作雄激素调节剂的应用、以及其在治疗脱发中的应用。
文档编号A61P17/14GK1918113SQ200580004627
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月31日 优先权日2004年2月13日
发明者胡梁燕, 雷皇书, D·Y·杜, B·A·莱夫克 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
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