止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的新组合的制作方法
专利名称：止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的新组合的制作方法
背景技术：
肠胃炎是一种由多种细菌、病毒或寄生虫导致的传染性疾病。
肠胃炎基本上表现为腹泻(即水和电解质在肠内的净分泌过多)、恶心、呕吐和腹痛。在这些症状中，导致液体和电解质损失的症状，即呕吐和脱水，对于年幼的儿童是特别危险的，其中脱水是可能危及生命的症状。
长期以来，传染性疾病是通过使用麻醉剂(或阿片类药物)、抗感染剂和口服补液溶液来治疗的，但是这些治疗每个都有缺点。对于婴儿，麻醉剂往往会增加细菌感染和恶心、诱发呕吐和反应性便秘，并具有潜在的CNS毒性；抗感染剂仅仅对于诱发因子中的一小部分是有效的；补液溶液，虽然是高度推荐婴儿使用的，但它并不能缩短疾病的持续时间而且会导致恶心和呕吐增加。有时，将具有突出末梢作用的多巴胺拮抗剂，例如多潘立酮或甲氧氯普胺与止泻治疗剂联合使用，能够预防恶心和呕吐，但是这些试剂可能会导致椎体外系症状。近年来，应用了两类新的药物以减轻肠胃炎的各种症状脑啡肽酶即neprilysin(NEP)抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲，可以抑制水和矿物质在肠内的净分泌过多(参见Lecomte，Int.J.of MicrobialAgents 2000，14，81)，和5-HT3受体拮抗剂，其可以预防在肠胃炎中发生的与胃肠道5-羟色胺释放有关的呕吐(Cubeddu等，Aliment.Pharmacol.Ther.，1997，11，189；Ramsook等，Ann.Emerg.Med.，2002，39，397；Reeves等，Pediatrics，2002，109，e 62)。
但是，虽然这两类试剂中的每一种都能够预防肠胃炎中的某些症状，但是它们不能并预防全部的症状。
因此，NEP抑制剂不能预防可能导致药物和水电解质损失并限制治疗顺应性的恶心和呕吐。另一方面，5-HT3受体拮抗剂虽然有镇吐的功效，但现在并没有被认可用于肠胃炎，因为没有报道证实它们可经腹泻粪便减少水电解质损失，而且该类试剂中的一个，昂丹司琼既对腹泻没有作用(Reeves等，op.cit.)，而且甚至会增加腹泻的持续时间(Ramshook等，op.cit.)。实际上，腹泻甚至被说成是在施用昂丹司琼治疗肠胃炎时的副作用(Cubeddu等，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，1997，11(1)，18(-191)。
因此，存在这样的偏见对于腹泻的患者，例如患有肠胃炎的患者不能使用5-HT3受体拮抗剂。因此，将5-HT3受体拮抗剂与NEP抑制剂联用既未被披露，也没有这样的建议或设想。
发明内容
现在，本发明人出人意料地发现，这样的组合可以极大地改善肠胃炎的治疗。
更明确地，我们发现，5-HT3受体拮抗剂例如昂丹司琼或者格拉司琼，与脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲的组合，可以产生出人意料的协同作用。相应地，所述组合能够抑制急性肠胃炎的主要或者全部的症状。
不受任何理论的束缚，本发明的组合具有下列经本发明人证实的出人意料的优点1)本发明的组合对于较广泛的微生物谱都具有活性并引发补偿机制。
这两种试剂能部分抑制肠内水电解质净分泌过多；这种作用包括不同的神经机制，并因此在两者联用时产生协同作用。
本领域一致认为，5-羟色胺经由其5-HT3受体发挥促分泌作用，而脑啡肽(当被保护以免受脑啡肽酶抑制剂降解时)经由其δ受体发挥与5-羟色胺相反的作用(Shook等，J.P.E.T.1989，249，83)。
此外，由于涉及它们促分泌作用的不同神经通路的结果，这两类试剂在肠内抑制分泌的活性被不同地引发出来，以对抗可能不同的致病菌。因此，昂丹司琼可以预防沙门氏菌引发的分泌过多，而不能预防霍乱或者大肠杆菌毒素(Grodahl等，J.Med.Microbiol.1998，47，151；Rolfe et al.，J.Physiol.1992，446，1078)，相反脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲却对霍乱或者大肠肝菌毒素是有效的(Primi等，Dig.Dis.Sci.1986，31，172；Banks，Bose，Farthing，The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril onenterotoxin-induced intestinal secretion in rat.Submitted)。
正如在各种试验模型例如蓖麻油或L.P.S.typhimurium诱导的腹泻模型中评价的那样，脑啡肽酶抑制剂在低剂量时(如右卡多曲0.1mg/kg)具有止泻活性。出人意料地，根据本发明的组合，例如将右卡多曲0.1mg/kg和昂丹司琼1mg/kg联用，具有强烈的(p＜0.01)止泻活性，并能完全预防腹泻。
急性肠胃炎通常涉及多种病菌，无论如何在微生物学诊断之前就应当开始治疗。因此，本发明的组合使得系统地联用两种具有抑制分泌活性的药物对抗不同病菌和经不同机理引发的疾病成为可能。
2)本发明的组合能够抑制肠胃炎的主要症状。
呕吐是肠胃炎的主要症状，特别是对于儿童来说，如以昂丹司琼为例的5-HT3拮抗剂可以显著减少呕吐(Cubeddu等，op.cit.；Reeves等，op.cit.)，尽管其对于腹泻并没有显著的效果，或者甚至会导致腹泻增加。
相反，各种临床试验显示，脑啡肽酶抑制剂虽然有止泻效果，却并不能减少呕吐症状(参见Lecomte，op.cit.)。
然而出人意料地，本发明人发现，脑啡肽酶抑制剂和5-HT3拮抗剂的组合能够增强5-HT3拮抗剂的止吐效果。尤其是本发明人已经证明，在经典的呕吐动物模型，即顺铂诱导的白鼬呕吐模型中，低剂量(0.1mg/kg p.o.)的右卡多曲能够增强昂丹司琼(0.1mg/kg)具的止吐效果。因此本发明的组合使得两类试剂系统地联用，以阻断该疾病的两种主要症状并预防在胃肠道两端发生的水电解质损失。
3)施用本发明的组合可以极大地优化脑啡肽酶抑制剂的单独给药。
施用包括止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的本发明组合，可以通过防止由呕吐排出而增强脑啡肽酶抑制剂的生物利用度。已经证实，在肠胃炎中消旋卡多曲和口服补液溶液的联用是一种有益的治疗策略(Lecomte，op.cit.)，但是施用这些溶液会增加呕吐，因此降低了治疗效果，有时甚至导致需要住院治疗和静脉补液(Inserman etLemg，Can.Fam.Physician 1993，39，2129)。因此，施用本发明的组合可以提供协同作用，促进除了脑啡肽酶抑制剂以外口服补液溶液的给药。
4)本发明的组合可以显著改善脑啡肽酶抑制剂单独给药的作用。
施用5-HT3拮抗剂能延迟人体结肠的运输(Gore等，AlimentPharmacol.Ther.，1990，4，139)，而脑啡肽酶抑制剂则不会延迟回肠盲肠运输(Bergmann等，Aliment.Pharmacol.Ther.1992，6，305)。但是，本发明的作者发现，在啮齿动物中消旋卡多曲可以加速结肠运输，右卡多曲的效力稍差。与昂丹司琼联用时会阻断这种作用。由于这种运输在胃肠道中已经被强烈地加速，本发明的组合可以使得脑啡肽酶抑制剂的抑制分泌促吸收活性对肠内腔的水样内容物持续较长的时间，从而产生协同的止泻作用。
5)本发明的组合对于腹痛显示协同作用。
腹痛是肠胃炎的一个一般性症状。用脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲治疗可以显著缓解腹痛(Lecomte，op.cit.)。在啮齿动物的腹部痛性痉挛模型中，该药物经由内源性阿片肽的保护作用可以发挥部分抗伤害性疼痛的作用(Lecomte等，J.P.E.T.1986，237，937)。在同样的啮齿动物模型中，5-HT3拮抗剂通过明显不同的神经机理也可以部分预防内脏痛的症状(Veevanpaneyulu等，Pharm.Pharmacol.Communic.2000，6，513)。
如本发明的作者在啮齿动物的经典腹痛模型中所发现的，本发明的组合对于腹痛具有协同作用(Morteau等，Gastroenterology，1993，104，47)。用三硝基苯磺酸预处理大鼠，以诱导肠内炎症和疼痛的敏感性，并用直肠膨胀引发的腹部痛性痉挛来评价。当单独施用时5-HT3拮抗剂(特别是昂丹司琼)和脑啡肽酶抑制剂(特别是消旋卡多曲或右卡多曲)分别可以部分地预防这些疼痛症状，而当这两种化合物联用时则可以完全预防。
因此，本发明的组合对于内脏痛这一肠胃炎的主要症状具有明显的协同作用。
6)本发明的组合显示最佳的药代动力学。
脑啡肽酶抑制剂，例如消旋卡多曲(或者右卡多曲)和5-HT3受体拮抗剂例如昂丹司琼的药代动力学和药物代谢作用数据，显示了这两类药物联合施用的相容性。
典型地，消旋卡多曲的血浆半衰期为3小时，每天给药3次。
典型地，昂丹司琼(和格拉司琼)的血浆半衰期为3小时，也是每天给药3次。
因此，根据本发明一个优选的方面，本发明的组合以相同的剂型(胶囊、片剂、粉末等)给药。
5-HT3受体抑制剂，例如昂丹司琼(或格拉司琼)的代谢作用包括各种细胞色素P450亚型的氧化作用，而本发明人发现，脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲(和右卡多曲)和它们的活性代谢物与细胞色素P450亚型相互之间没有显著的作用，它们的代谢主要是由S-甲基化作用发生的。这使得本发明组合中这两类药物之间代谢的相互作用是很有限的。
7)本发明人发现，本发明的组合具有良好的耐受性，动物数据显示，它们联用是没有毒性的。
因此，根据第一个目的，本发明提供止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的组合。根据一个优选的方面，所述止吐剂是5-HT3受体拮抗剂。
根据一个优选的方面，所述5-HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼或格拉司琼。
根据第二个优选的方面，所述脑啡肽酶抑制剂选自消旋卡多曲或右卡多曲。
根据另一个目的，本发明提供一种药物组合物，包括根据本发明上述的组合，和药学可接受的载体或赋形剂。
根据一个优选的方面，所述药物组合物是将它的活性组分同时、分别和顺序给药。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物适于口服。
根据一个有利的方面，优选的组合是显示协同作用的组合。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物是片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。
根据另一个优选的方面，本发明的药物组合物，对于成人每剂量单元包含50至100mg的所述脑啡肽酶抑制剂，对于儿童或婴儿则根据他们的体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至8mg的所述5-HT3拮抗剂，对于儿童或婴儿则根据体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，所述组合物，对于成人每剂量单元包含2至8mg的昂丹司琼，对于儿童或婴儿则根据体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，本发明的药物组合物，每剂量单元包含1至4mg的格拉司琼。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物在相同的剂量单元中包含本发明的组合。
根据另一个目的，本发明提供本发明的组合在制备用于治疗急性肠胃炎的根据本发明的药物组合物中的用途。
根据一个优选的方面，本发明提供本发明的组合在制备用于治疗伴随呕吐的急性腹泻的根据本发明的药物组合物中的用途。
根据一个优选的方面，所述腹泻是化学治疗诱导的腹泻，类癌腹泻，旅行者的腹泻，成人、儿童或婴儿由于各种细菌、病毒或寄生虫引发的腹泻。
根据另一个优选的方面，所述治疗包括口服，优选一天两到四次。
根据特别有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼的组合。
根据另一个有利的目的，本发明提供包含右卡多曲和昂丹司琼的药物组合物，优选同时、分别或顺序给药。
根据另一个有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼在制备用于治疗急性肠胃炎或伴随呕吐的腹泻的药物组合物中的用途。
根据特别有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼的组合。
根据另一个有利的目的，本发明提供包含右卡多曲和昂丹司琼的药物组合物，优选同时、分别或顺序给药。
根据另一个有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼在制备用于治疗急性肠胃炎或伴随呕吐的腹泻的药物组合物中的用途。
应当理解，在上文或下文中讨论的优选实施方案具有各自独立的基础或者可以与其他实施方案相结合。
根据本发明，药物组合物是指包含如上所述的一种或多种活性成分和至少一个选自药学可接受载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的组分的组合物，其取决于给药方式和剂型的性质。悬浮剂的例子包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化次铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、或者这些物质的混合物。微生物的预防作用可以使用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可以根据需要包括等张剂，例如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可以通过使用延长吸收的试剂来达到，该试剂例如是单硬脂酸铝和明胶。适宜载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、醇、多元醇、及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的例子包括乳糖、奶糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的例子包括淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，滑石、及高分子量聚乙二醇。
药学可接受是指在健康医学鉴定的范围内，适宜与人和低级动物的细胞接触，而没有不适当的毒性、激惹性、过敏反应等，并具有合理的利益/危险比率。
本发明药物组合物的典型的剂型包括，例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊和栓剂、及液体注射用制剂，包括脂质体制剂、片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。上述制剂的技术和组成一般可以参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA最新版。
优选制剂包括片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。
媒介物的选择和媒介物中活性物质的含量一般可以根据活性化合物的溶解性和化学性质、给药的特定方式和在药学实验中观察到的贮藏情况来确定。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐，与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石可联合用于制备片剂。为制备胶囊，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是比较有利的。当使用水混悬液时，可以包含乳化剂或促进混悬的试剂。也可以使用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿、及其混合物。
儿科制剂，例如粉剂、颗粒状粉末、糖浆剂或混悬液可以用蔗糖作为稀释剂、佐剂和适当的味道掩蔽剂来制备。
固体组合物也可以作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，并使用赋形剂例如乳糖或奶糖，及高分子量聚乙二醇等等。
上述药物组合物可以在适当的制剂中经局部或全身给药施用于人和动物，包括口服、吸入、直肠、鼻内、口腔含化、舌下、非胃肠道(包括皮下、肌肉、静脉)。可以理解，优选的途径可以根据，例如受试者的情况而改变。
优选本发明的药物组合物适于成人、儿童和婴儿口服。
根据本发明，适于口服的药物组合物是指以适合向患者口腔给药的制剂形式的药物组合物。该组合物可以是独立单元，例如包含预定量活性组分的胶囊、扁胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。该活性组分可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
上述组合物可以由药学领域任意公知的方法制备成单位剂型。这些方法包括，将活性组分和构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。一般地说，上述组合物通过将活性组分均匀和直接地与液体载体或精细分离的固体载体或两者相结合，然后，如果需要，制成一定形状的产品。
片剂可以是任选地和一种或几种助剂压制或制模而成的。压制片剂可通过在适当的机器里压缩呈自由流动形式例如呈粉末或颗粒形式的活性成分，任选可以混入粘合剂、润湿剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂来制备。模印片可通过在适当的机器里将润湿过的粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物模压成型来制备。该片剂任选可以是包衣或刻痕的，并且可以制备成活性成分缓慢或控制释放的制剂。
酸加成盐是由具有碱性官能团例如氨基、烷氨基或二烷氨基的本发明的活性成分形成的。药学可接受的，即无毒性的酸加成盐是优选的。所选择的盐最好与常规的药学媒介物相容并且适于口服或胃肠外给药。根据本发明有用的所述化合物的酸加成盐可通过使用已知方法或与已知方法相适应的方法将适当的酸和游离碱反应来制备。例如，根据本发明有用的所述化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶解在包含适当酸的水或水醇溶液或其他适当的溶剂中并通过蒸发溶液分离出该盐，或者将游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下盐可以直接分离出来或者浓缩该溶液获得盐。用于制备上述盐的一些适当的酸是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，各种有机羧酸和磺酸例如醋酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸、藻酸、维生素C、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、环戊丙酸、二葡糖苷、十二烷基硫酸、重硫酸、丁酸、乳酸、月桂酸、硫酸月桂基酯、苹果酸、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸、磷酸甘油、苦味酸、特戊酸、巴莫酸、pectinate、过硫酸、3-苯丙酸、硫氰酸、2-萘磺酸、十一酸、烟酸、半硫酸、庚酸、己酸、樟脑酸、樟脑磺酸及其他。
本发明活性成分的酸加成盐可以是由已知方法或与已知方法相适应的方法从其盐中再生的。例如，根据本发明使用的母体化合物可以是用碱，例如碳酸氢钠水溶液或者氨水溶液处理其酸加成盐而再生的。
本发明的活性成分可以是用已知方法或与已知方法相适应的方法由它们的碱加成盐再生的。例如，根据本发明使用的母体化合物可以是用酸，例如盐酸处理其碱加成盐而再生的。
碱加成盐可以是由包含羧基，或者足够酸性的生物电子等排体的根据本发明的化合物形成的。可以用于制备碱加成盐的碱包括，优选当与游离酸结合时，这些碱可以制备出药学可接受的盐，也就是说，在药学剂量的盐中该盐的阳离子对于患者是没有毒性的，以使得在游离碱中固有的有益抑制作用不会被阳离子的副作用所破坏。在本发明范围内的药学可接受的盐(包括来自碱金属盐和碱土金属盐的盐)包括来自于下列碱的那些氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、铵、氨茶碱、N-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四-甲基氢氧化胺等等。
在本发明的实施过程中可以很方便地制备或形成作为溶剂合物(例如水合物)的本发明的活性成分。本发明活性成分的水合物可以很方便地制备出来，其制备方法包括从水/有机溶剂的混合液中重结晶，所用的有机溶剂例如是二噁烷、四氢呋喃或甲醇。
根据本发明，“协同作用”涉及本发明活性成分的组合，能够达到任意一个活性组分本身都不能完成的作用，或者可以改善每种活性成分本身的作用或者每种活性成分的叠加作用的能力。
更优选地，“协同作用”涉及本发明组合能够达到优于每种活性成分叠加作用的作用的能力。
所述作用包括生物活性、有利的药效学或性质，或者减少副作用。
下面的实施例作为本发明具有代表性和非限制性的方面给出。
实施例本发明组合的体内活性本发明组合突出的活性在实验性腹泻的动物模型中得到证实。根据Niemegeers等(Armeim.-Forsch.(Drug Res)，1974，24No.10)的方法，用在大鼠中蓖麻油诱导的腹泻来评价本发明的组合。
让大鼠接受昂丹司琼(0.1mg/kg，p.o.)和消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)的联合给药。该组合引发了6-7小时近乎完全的止泻作用。
在比较实施例中，昂丹司琼和消旋卡多曲以相同的剂量单独给药。
当单独给药时，昂丹司琼(0.1mg/kg，p.o.)在该模型中没有活性。
消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)单独给药在该模型中诱导出4小时的部分保护作用。
此外，在该模型中1mg/kg的昂丹司琼也是没有活性的，但当与0.1mg/kg的右卡多曲联用时，在该模型中可以完全预防腹泻的发生(而单用右卡多曲时仅部分无活性)。
因此，这两种活性试剂的组合所显示的活性明显优于这两种药剂各自单独使用时的叠加活性。因此，本发明的组合显示了协同作用。
权利要求
1.止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的组合。
2.根据权利要求1的组合，其中所述的止吐剂是5-HT3受体拮抗剂。
3.根据权利要求2的组合，其中所述5-HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼和格拉司琼。
4.根据前述任一权利要求所述的组合，其中所述脑啡肽酶抑制剂选自消旋卡多曲和右卡多曲。
5.一种药物组合物，包含根据前述任一权利要求的组合，和药学可接受的载体或者赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物是用于将所述脑啡肽酶抑制剂和所述止吐剂同时、分别或者顺序给药。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中所述药物组合物是适于口服的。
8.根据权利要求5到7任一的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或者颗粒状粉末的形式。
9.根据权利要求5到8任一的药物组合物，其中所述本发明的药物组合物，对于成人每剂量单元包含50至100mg的所述脑啡肽酶抑制剂，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
10.根据权利要求5到9任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至8mg的5-HT3拮抗剂，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
11.根据权利要求5到10任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含2至8mg的昂丹司琼，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
12.根据权利要求5到11任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至4mg的格拉司琼，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
13.根据权利要求5到12任一的药物组合物，其中所述的药物组合物在相同的剂量单元中包含本发明的组合。
14.根据权利要求1到4任一的组合在制备用于治疗急性肠胃炎的根据权利要求5到13任一的药物组合物中的用途。
15.根据权利要求1到4的任一组合在制备用于治疗伴随呕吐的急性腹泻的根据权利要求5到13任一的药物组合物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的腹泻是化学治疗诱导的腹泻，类癌腹泻，旅行者的腹泻，由于各种细菌、病毒或寄生虫引发的腹泻。
17.根据权利要求14到16任一的用途，其中所述的治疗包括口服给药，优选每天两到四次。
18.根据权利要求14到17任一的用途，其中所述的治疗包括施用根据权利要求5到13任一的组合物，每天两到四次。
19.根据权利要求14到18任一的用途，其中所述组合包括右卡多曲和昂丹司琼，用于制备将活性成分同时、分别或者顺序口服给药治疗急性肠胃炎的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的新组合，所述组合在治疗腹泻和/或肠胃炎中的用途。
文档编号A61K31/4178GK1917903SQ200580004629
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月14日 优先权日2004年2月12日
发明者J-C·施瓦特兹, J-M·勒康特 申请人:生物计划公司
背景技术：
肠胃炎是一种由多种细菌、病毒或寄生虫导致的传染性疾病。
肠胃炎基本上表现为腹泻(即水和电解质在肠内的净分泌过多)、恶心、呕吐和腹痛。在这些症状中，导致液体和电解质损失的症状，即呕吐和脱水，对于年幼的儿童是特别危险的，其中脱水是可能危及生命的症状。
长期以来，传染性疾病是通过使用麻醉剂(或阿片类药物)、抗感染剂和口服补液溶液来治疗的，但是这些治疗每个都有缺点。对于婴儿，麻醉剂往往会增加细菌感染和恶心、诱发呕吐和反应性便秘，并具有潜在的CNS毒性；抗感染剂仅仅对于诱发因子中的一小部分是有效的；补液溶液，虽然是高度推荐婴儿使用的，但它并不能缩短疾病的持续时间而且会导致恶心和呕吐增加。有时，将具有突出末梢作用的多巴胺拮抗剂，例如多潘立酮或甲氧氯普胺与止泻治疗剂联合使用，能够预防恶心和呕吐，但是这些试剂可能会导致椎体外系症状。近年来，应用了两类新的药物以减轻肠胃炎的各种症状脑啡肽酶即neprilysin(NEP)抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲，可以抑制水和矿物质在肠内的净分泌过多(参见Lecomte，Int.J.of MicrobialAgents 2000，14，81)，和5-HT3受体拮抗剂，其可以预防在肠胃炎中发生的与胃肠道5-羟色胺释放有关的呕吐(Cubeddu等，Aliment.Pharmacol.Ther.，1997，11，189；Ramsook等，Ann.Emerg.Med.，2002，39，397；Reeves等，Pediatrics，2002，109，e 62)。
但是，虽然这两类试剂中的每一种都能够预防肠胃炎中的某些症状，但是它们不能并预防全部的症状。
因此，NEP抑制剂不能预防可能导致药物和水电解质损失并限制治疗顺应性的恶心和呕吐。另一方面，5-HT3受体拮抗剂虽然有镇吐的功效，但现在并没有被认可用于肠胃炎，因为没有报道证实它们可经腹泻粪便减少水电解质损失，而且该类试剂中的一个，昂丹司琼既对腹泻没有作用(Reeves等，op.cit.)，而且甚至会增加腹泻的持续时间(Ramshook等，op.cit.)。实际上，腹泻甚至被说成是在施用昂丹司琼治疗肠胃炎时的副作用(Cubeddu等，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，1997，11(1)，18(-191)。
因此，存在这样的偏见对于腹泻的患者，例如患有肠胃炎的患者不能使用5-HT3受体拮抗剂。因此，将5-HT3受体拮抗剂与NEP抑制剂联用既未被披露，也没有这样的建议或设想。
发明内容
现在，本发明人出人意料地发现，这样的组合可以极大地改善肠胃炎的治疗。
更明确地，我们发现，5-HT3受体拮抗剂例如昂丹司琼或者格拉司琼，与脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲的组合，可以产生出人意料的协同作用。相应地，所述组合能够抑制急性肠胃炎的主要或者全部的症状。
不受任何理论的束缚，本发明的组合具有下列经本发明人证实的出人意料的优点1)本发明的组合对于较广泛的微生物谱都具有活性并引发补偿机制。
这两种试剂能部分抑制肠内水电解质净分泌过多；这种作用包括不同的神经机制，并因此在两者联用时产生协同作用。
本领域一致认为，5-羟色胺经由其5-HT3受体发挥促分泌作用，而脑啡肽(当被保护以免受脑啡肽酶抑制剂降解时)经由其δ受体发挥与5-羟色胺相反的作用(Shook等，J.P.E.T.1989，249，83)。
此外，由于涉及它们促分泌作用的不同神经通路的结果，这两类试剂在肠内抑制分泌的活性被不同地引发出来，以对抗可能不同的致病菌。因此，昂丹司琼可以预防沙门氏菌引发的分泌过多，而不能预防霍乱或者大肠杆菌毒素(Grodahl等，J.Med.Microbiol.1998，47，151；Rolfe et al.，J.Physiol.1992，446，1078)，相反脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲或右卡多曲却对霍乱或者大肠肝菌毒素是有效的(Primi等，Dig.Dis.Sci.1986，31，172；Banks，Bose，Farthing，The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril onenterotoxin-induced intestinal secretion in rat.Submitted)。
正如在各种试验模型例如蓖麻油或L.P.S.typhimurium诱导的腹泻模型中评价的那样，脑啡肽酶抑制剂在低剂量时(如右卡多曲0.1mg/kg)具有止泻活性。出人意料地，根据本发明的组合，例如将右卡多曲0.1mg/kg和昂丹司琼1mg/kg联用，具有强烈的(p＜0.01)止泻活性，并能完全预防腹泻。
急性肠胃炎通常涉及多种病菌，无论如何在微生物学诊断之前就应当开始治疗。因此，本发明的组合使得系统地联用两种具有抑制分泌活性的药物对抗不同病菌和经不同机理引发的疾病成为可能。
2)本发明的组合能够抑制肠胃炎的主要症状。
呕吐是肠胃炎的主要症状，特别是对于儿童来说，如以昂丹司琼为例的5-HT3拮抗剂可以显著减少呕吐(Cubeddu等，op.cit.；Reeves等，op.cit.)，尽管其对于腹泻并没有显著的效果，或者甚至会导致腹泻增加。
相反，各种临床试验显示，脑啡肽酶抑制剂虽然有止泻效果，却并不能减少呕吐症状(参见Lecomte，op.cit.)。
然而出人意料地，本发明人发现，脑啡肽酶抑制剂和5-HT3拮抗剂的组合能够增强5-HT3拮抗剂的止吐效果。尤其是本发明人已经证明，在经典的呕吐动物模型，即顺铂诱导的白鼬呕吐模型中，低剂量(0.1mg/kg p.o.)的右卡多曲能够增强昂丹司琼(0.1mg/kg)具的止吐效果。因此本发明的组合使得两类试剂系统地联用，以阻断该疾病的两种主要症状并预防在胃肠道两端发生的水电解质损失。
3)施用本发明的组合可以极大地优化脑啡肽酶抑制剂的单独给药。
施用包括止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的本发明组合，可以通过防止由呕吐排出而增强脑啡肽酶抑制剂的生物利用度。已经证实，在肠胃炎中消旋卡多曲和口服补液溶液的联用是一种有益的治疗策略(Lecomte，op.cit.)，但是施用这些溶液会增加呕吐，因此降低了治疗效果，有时甚至导致需要住院治疗和静脉补液(Inserman etLemg，Can.Fam.Physician 1993，39，2129)。因此，施用本发明的组合可以提供协同作用，促进除了脑啡肽酶抑制剂以外口服补液溶液的给药。
4)本发明的组合可以显著改善脑啡肽酶抑制剂单独给药的作用。
施用5-HT3拮抗剂能延迟人体结肠的运输(Gore等，AlimentPharmacol.Ther.，1990，4，139)，而脑啡肽酶抑制剂则不会延迟回肠盲肠运输(Bergmann等，Aliment.Pharmacol.Ther.1992，6，305)。但是，本发明的作者发现，在啮齿动物中消旋卡多曲可以加速结肠运输，右卡多曲的效力稍差。与昂丹司琼联用时会阻断这种作用。由于这种运输在胃肠道中已经被强烈地加速，本发明的组合可以使得脑啡肽酶抑制剂的抑制分泌促吸收活性对肠内腔的水样内容物持续较长的时间，从而产生协同的止泻作用。
5)本发明的组合对于腹痛显示协同作用。
腹痛是肠胃炎的一个一般性症状。用脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲治疗可以显著缓解腹痛(Lecomte，op.cit.)。在啮齿动物的腹部痛性痉挛模型中，该药物经由内源性阿片肽的保护作用可以发挥部分抗伤害性疼痛的作用(Lecomte等，J.P.E.T.1986，237，937)。在同样的啮齿动物模型中，5-HT3拮抗剂通过明显不同的神经机理也可以部分预防内脏痛的症状(Veevanpaneyulu等，Pharm.Pharmacol.Communic.2000，6，513)。
如本发明的作者在啮齿动物的经典腹痛模型中所发现的，本发明的组合对于腹痛具有协同作用(Morteau等，Gastroenterology，1993，104，47)。用三硝基苯磺酸预处理大鼠，以诱导肠内炎症和疼痛的敏感性，并用直肠膨胀引发的腹部痛性痉挛来评价。当单独施用时5-HT3拮抗剂(特别是昂丹司琼)和脑啡肽酶抑制剂(特别是消旋卡多曲或右卡多曲)分别可以部分地预防这些疼痛症状，而当这两种化合物联用时则可以完全预防。
因此，本发明的组合对于内脏痛这一肠胃炎的主要症状具有明显的协同作用。
6)本发明的组合显示最佳的药代动力学。
脑啡肽酶抑制剂，例如消旋卡多曲(或者右卡多曲)和5-HT3受体拮抗剂例如昂丹司琼的药代动力学和药物代谢作用数据，显示了这两类药物联合施用的相容性。
典型地，消旋卡多曲的血浆半衰期为3小时，每天给药3次。
典型地，昂丹司琼(和格拉司琼)的血浆半衰期为3小时，也是每天给药3次。
因此，根据本发明一个优选的方面，本发明的组合以相同的剂型(胶囊、片剂、粉末等)给药。
5-HT3受体抑制剂，例如昂丹司琼(或格拉司琼)的代谢作用包括各种细胞色素P450亚型的氧化作用，而本发明人发现，脑啡肽酶抑制剂例如消旋卡多曲(和右卡多曲)和它们的活性代谢物与细胞色素P450亚型相互之间没有显著的作用，它们的代谢主要是由S-甲基化作用发生的。这使得本发明组合中这两类药物之间代谢的相互作用是很有限的。
7)本发明人发现，本发明的组合具有良好的耐受性，动物数据显示，它们联用是没有毒性的。
因此，根据第一个目的，本发明提供止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的组合。根据一个优选的方面，所述止吐剂是5-HT3受体拮抗剂。
根据一个优选的方面，所述5-HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼或格拉司琼。
根据第二个优选的方面，所述脑啡肽酶抑制剂选自消旋卡多曲或右卡多曲。
根据另一个目的，本发明提供一种药物组合物，包括根据本发明上述的组合，和药学可接受的载体或赋形剂。
根据一个优选的方面，所述药物组合物是将它的活性组分同时、分别和顺序给药。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物适于口服。
根据一个有利的方面，优选的组合是显示协同作用的组合。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物是片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。
根据另一个优选的方面，本发明的药物组合物，对于成人每剂量单元包含50至100mg的所述脑啡肽酶抑制剂，对于儿童或婴儿则根据他们的体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至8mg的所述5-HT3拮抗剂，对于儿童或婴儿则根据体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，所述组合物，对于成人每剂量单元包含2至8mg的昂丹司琼，对于儿童或婴儿则根据体重包含相应的剂量。
根据另一个优选的方面，本发明的药物组合物，每剂量单元包含1至4mg的格拉司琼。
根据另一个优选的方面，所述药物组合物在相同的剂量单元中包含本发明的组合。
根据另一个目的，本发明提供本发明的组合在制备用于治疗急性肠胃炎的根据本发明的药物组合物中的用途。
根据一个优选的方面，本发明提供本发明的组合在制备用于治疗伴随呕吐的急性腹泻的根据本发明的药物组合物中的用途。
根据一个优选的方面，所述腹泻是化学治疗诱导的腹泻，类癌腹泻，旅行者的腹泻，成人、儿童或婴儿由于各种细菌、病毒或寄生虫引发的腹泻。
根据另一个优选的方面，所述治疗包括口服，优选一天两到四次。
根据特别有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼的组合。
根据另一个有利的目的，本发明提供包含右卡多曲和昂丹司琼的药物组合物，优选同时、分别或顺序给药。
根据另一个有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼在制备用于治疗急性肠胃炎或伴随呕吐的腹泻的药物组合物中的用途。
根据特别有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼的组合。
根据另一个有利的目的，本发明提供包含右卡多曲和昂丹司琼的药物组合物，优选同时、分别或顺序给药。
根据另一个有利的目的，本发明提供右卡多曲和昂丹司琼在制备用于治疗急性肠胃炎或伴随呕吐的腹泻的药物组合物中的用途。
应当理解，在上文或下文中讨论的优选实施方案具有各自独立的基础或者可以与其他实施方案相结合。
根据本发明，药物组合物是指包含如上所述的一种或多种活性成分和至少一个选自药学可接受载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的组分的组合物，其取决于给药方式和剂型的性质。悬浮剂的例子包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化次铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、或者这些物质的混合物。微生物的预防作用可以使用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可以根据需要包括等张剂，例如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可以通过使用延长吸收的试剂来达到，该试剂例如是单硬脂酸铝和明胶。适宜载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、醇、多元醇、及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的例子包括乳糖、奶糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的例子包括淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，滑石、及高分子量聚乙二醇。
药学可接受是指在健康医学鉴定的范围内，适宜与人和低级动物的细胞接触，而没有不适当的毒性、激惹性、过敏反应等，并具有合理的利益/危险比率。
本发明药物组合物的典型的剂型包括，例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊和栓剂、及液体注射用制剂，包括脂质体制剂、片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。上述制剂的技术和组成一般可以参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA最新版。
优选制剂包括片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊，更优选片剂、胶囊或颗粒状粉末。
媒介物的选择和媒介物中活性物质的含量一般可以根据活性化合物的溶解性和化学性质、给药的特定方式和在药学实验中观察到的贮藏情况来确定。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐，与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石可联合用于制备片剂。为制备胶囊，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是比较有利的。当使用水混悬液时，可以包含乳化剂或促进混悬的试剂。也可以使用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿、及其混合物。
儿科制剂，例如粉剂、颗粒状粉末、糖浆剂或混悬液可以用蔗糖作为稀释剂、佐剂和适当的味道掩蔽剂来制备。
固体组合物也可以作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，并使用赋形剂例如乳糖或奶糖，及高分子量聚乙二醇等等。
上述药物组合物可以在适当的制剂中经局部或全身给药施用于人和动物，包括口服、吸入、直肠、鼻内、口腔含化、舌下、非胃肠道(包括皮下、肌肉、静脉)。可以理解，优选的途径可以根据，例如受试者的情况而改变。
优选本发明的药物组合物适于成人、儿童和婴儿口服。
根据本发明，适于口服的药物组合物是指以适合向患者口腔给药的制剂形式的药物组合物。该组合物可以是独立单元，例如包含预定量活性组分的胶囊、扁胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。该活性组分可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
上述组合物可以由药学领域任意公知的方法制备成单位剂型。这些方法包括，将活性组分和构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。一般地说，上述组合物通过将活性组分均匀和直接地与液体载体或精细分离的固体载体或两者相结合，然后，如果需要，制成一定形状的产品。
片剂可以是任选地和一种或几种助剂压制或制模而成的。压制片剂可通过在适当的机器里压缩呈自由流动形式例如呈粉末或颗粒形式的活性成分，任选可以混入粘合剂、润湿剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂来制备。模印片可通过在适当的机器里将润湿过的粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物模压成型来制备。该片剂任选可以是包衣或刻痕的，并且可以制备成活性成分缓慢或控制释放的制剂。
酸加成盐是由具有碱性官能团例如氨基、烷氨基或二烷氨基的本发明的活性成分形成的。药学可接受的，即无毒性的酸加成盐是优选的。所选择的盐最好与常规的药学媒介物相容并且适于口服或胃肠外给药。根据本发明有用的所述化合物的酸加成盐可通过使用已知方法或与已知方法相适应的方法将适当的酸和游离碱反应来制备。例如，根据本发明有用的所述化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶解在包含适当酸的水或水醇溶液或其他适当的溶剂中并通过蒸发溶液分离出该盐，或者将游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下盐可以直接分离出来或者浓缩该溶液获得盐。用于制备上述盐的一些适当的酸是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，各种有机羧酸和磺酸例如醋酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸、藻酸、维生素C、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、环戊丙酸、二葡糖苷、十二烷基硫酸、重硫酸、丁酸、乳酸、月桂酸、硫酸月桂基酯、苹果酸、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸、磷酸甘油、苦味酸、特戊酸、巴莫酸、pectinate、过硫酸、3-苯丙酸、硫氰酸、2-萘磺酸、十一酸、烟酸、半硫酸、庚酸、己酸、樟脑酸、樟脑磺酸及其他。
本发明活性成分的酸加成盐可以是由已知方法或与已知方法相适应的方法从其盐中再生的。例如，根据本发明使用的母体化合物可以是用碱，例如碳酸氢钠水溶液或者氨水溶液处理其酸加成盐而再生的。
本发明的活性成分可以是用已知方法或与已知方法相适应的方法由它们的碱加成盐再生的。例如，根据本发明使用的母体化合物可以是用酸，例如盐酸处理其碱加成盐而再生的。
碱加成盐可以是由包含羧基，或者足够酸性的生物电子等排体的根据本发明的化合物形成的。可以用于制备碱加成盐的碱包括，优选当与游离酸结合时，这些碱可以制备出药学可接受的盐，也就是说，在药学剂量的盐中该盐的阳离子对于患者是没有毒性的，以使得在游离碱中固有的有益抑制作用不会被阳离子的副作用所破坏。在本发明范围内的药学可接受的盐(包括来自碱金属盐和碱土金属盐的盐)包括来自于下列碱的那些氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、铵、氨茶碱、N-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四-甲基氢氧化胺等等。
在本发明的实施过程中可以很方便地制备或形成作为溶剂合物(例如水合物)的本发明的活性成分。本发明活性成分的水合物可以很方便地制备出来，其制备方法包括从水/有机溶剂的混合液中重结晶，所用的有机溶剂例如是二噁烷、四氢呋喃或甲醇。
根据本发明，“协同作用”涉及本发明活性成分的组合，能够达到任意一个活性组分本身都不能完成的作用，或者可以改善每种活性成分本身的作用或者每种活性成分的叠加作用的能力。
更优选地，“协同作用”涉及本发明组合能够达到优于每种活性成分叠加作用的作用的能力。
所述作用包括生物活性、有利的药效学或性质，或者减少副作用。
下面的实施例作为本发明具有代表性和非限制性的方面给出。
实施例本发明组合的体内活性本发明组合突出的活性在实验性腹泻的动物模型中得到证实。根据Niemegeers等(Armeim.-Forsch.(Drug Res)，1974，24No.10)的方法，用在大鼠中蓖麻油诱导的腹泻来评价本发明的组合。
让大鼠接受昂丹司琼(0.1mg/kg，p.o.)和消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)的联合给药。该组合引发了6-7小时近乎完全的止泻作用。
在比较实施例中，昂丹司琼和消旋卡多曲以相同的剂量单独给药。
当单独给药时，昂丹司琼(0.1mg/kg，p.o.)在该模型中没有活性。
消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)单独给药在该模型中诱导出4小时的部分保护作用。
此外，在该模型中1mg/kg的昂丹司琼也是没有活性的，但当与0.1mg/kg的右卡多曲联用时，在该模型中可以完全预防腹泻的发生(而单用右卡多曲时仅部分无活性)。
因此，这两种活性试剂的组合所显示的活性明显优于这两种药剂各自单独使用时的叠加活性。因此，本发明的组合显示了协同作用。
权利要求
1.止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的组合。
2.根据权利要求1的组合，其中所述的止吐剂是5-HT3受体拮抗剂。
3.根据权利要求2的组合，其中所述5-HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼和格拉司琼。
4.根据前述任一权利要求所述的组合，其中所述脑啡肽酶抑制剂选自消旋卡多曲和右卡多曲。
5.一种药物组合物，包含根据前述任一权利要求的组合，和药学可接受的载体或者赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物是用于将所述脑啡肽酶抑制剂和所述止吐剂同时、分别或者顺序给药。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中所述药物组合物是适于口服的。
8.根据权利要求5到7任一的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或者颗粒状粉末的形式。
9.根据权利要求5到8任一的药物组合物，其中所述本发明的药物组合物，对于成人每剂量单元包含50至100mg的所述脑啡肽酶抑制剂，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
10.根据权利要求5到9任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至8mg的5-HT3拮抗剂，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
11.根据权利要求5到10任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含2至8mg的昂丹司琼，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
12.根据权利要求5到11任一的药物组合物，其中所述的药物组合物，对于成人每剂量单元包含1至4mg的格拉司琼，对于儿童或婴儿根据体重包含相应的剂量。
13.根据权利要求5到12任一的药物组合物，其中所述的药物组合物在相同的剂量单元中包含本发明的组合。
14.根据权利要求1到4任一的组合在制备用于治疗急性肠胃炎的根据权利要求5到13任一的药物组合物中的用途。
15.根据权利要求1到4的任一组合在制备用于治疗伴随呕吐的急性腹泻的根据权利要求5到13任一的药物组合物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的腹泻是化学治疗诱导的腹泻，类癌腹泻，旅行者的腹泻，由于各种细菌、病毒或寄生虫引发的腹泻。
17.根据权利要求14到16任一的用途，其中所述的治疗包括口服给药，优选每天两到四次。
18.根据权利要求14到17任一的用途，其中所述的治疗包括施用根据权利要求5到13任一的组合物，每天两到四次。
19.根据权利要求14到18任一的用途，其中所述组合包括右卡多曲和昂丹司琼，用于制备将活性成分同时、分别或者顺序口服给药治疗急性肠胃炎的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及止吐剂和脑啡肽酶抑制剂的新组合，所述组合在治疗腹泻和/或肠胃炎中的用途。
文档编号A61K31/4178GK1917903SQ200580004629
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月14日 优先权日2004年2月12日
发明者J-C·施瓦特兹, J-M·勒康特 申请人:生物计划公司
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