取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法

专利名称：取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡咯衍生物、组合物和使用该化合物与组合物的治疗方法，所述化合物和组合物可用于由蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)的活性所引起疾病的处理、治疗、控制或辅助治疗。
背景技术：
蛋白质磷酸化过程现已被认为是细胞信号转导基本过程的中枢。因而蛋白质磷酸化的变更可构成体内系统的生理学或病理学变化。由磷酸酶介导的蛋白质去磷酸化也是某些信号转导过程的中枢。
磷酸酶的两种主要类别为(a)蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSTPases)，其催化蛋白质或肽上的丝氨酸和/或苏氨酸残基去磷酸化作用；以及(b)蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)，其催化蛋白质和/或肽上的酪氨酸残基去磷酸化作用。第三类磷酸酶是双特异性磷酸酶或称DSP′s，同时具有起PTPases和PSTPases作用的能力。
在PTPases中，存在有两个重要家族，胞内PTPases和跨膜PTPases。胞内PTPases包括PTP1B，STEP，PTPD1，PTPD2，PTPMEG1，T细胞PTPase，PTPH1，FAP-1/BAS，PTP1D，以及PTP1C。跨膜PTPases包括LAR，CD45，PTPα，PTPβ，PTPδ，PTPε，PTPζ，PTPκ，PTPμ，PTPσ，HePTP，SAP-1和PTP-U2。双特异性磷酸酶包括KAP，cdc25，MAPK磷酸酶，PAC-1和rVH6。
PTPases，尤其是PTP1B，与II型糖尿病的胰岛素不敏感特性有关(Kennedy，B.P.；Ramachandran，C.Biochem.Pharm.2000，60，877-883)。PTPases，尤其是CD45和HePTP，也参与免疫系统功能，特别是T细胞功能。某些PTPases，尤其是TC-PTP，DEP-1，SAP-1以及CDC25，还与某些癌症有关。某些PTPases，尤其是骨PTPase OST-PTP，与骨质疏松有关。PTPases参与介导抑生长素对靶细胞的作用，特别是激素的分泌和/或生长因子的分泌。
因而，对于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶作用的试剂存在需求。此类试剂可用于治疗I型糖尿病，II型糖尿病，免疫机能障碍，AIDS，自身免疫疾病，葡萄糖耐受不良，肥胖，癌症，牛皮癣，变态反应性疾病，传染性疾病，炎症性疾病，涉及生长激素合成调节或者影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节的疾病，或者阿耳茨海默氏病。
发明概述本发明提供了抑制PTP1B的取代的吡咯衍生物和组合物。在一实施方案中，本发明提供了如下面描述的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了制备包括式(I)化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了使用式(I)化合物治疗人类或动物病症的方法。本发明的化合物可以用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制剂，并由此可以用于处理、治疗、控制和辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这种疾病可以包括I型糖尿病，II型糖尿病，免疫机能障碍，AIDS，自身免疫疾病，葡萄糖耐受不良，肥胖症，癌症，牛皮癣，变态反应性疾病，传染性疾病，炎症性疾病，涉及生长激素合成调节或者影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节的疾病，或者阿耳茨海默氏病。
发明详述本发明的实施方案包括取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法。本发明可以以各种方法来体现。
在第一个方面，本发明提供了蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)的吡咯抑制剂，其可有效用于处理和治疗由PTPases所引起的疾病。
在第二方面，本发明提供了式(I)的化合物 其中a和b独立地等于0、1或2，其中0、1和2的数值分别表示直接键、-CH2-和-CH2CH2-，其中-CH2-和-CH2CH2-基团任选被取代基团进行1至2次取代，取代基团包括-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基或-羟基。在一实施方案中，a和b等于0。
W包括-O-，-S-，或-N(R2)-，其中R2包括a)-烷基；b)-L3-D1-G1-G2；c)-L3-D1-烷基；d)-L3-D1-芳基；e)-L3-D1-杂芳基；f)-L3-D1-环烷基；
g)-L3-D1-杂环基；h)-L3-D1-亚芳基-烷基；i)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；j)-L3-D1-亚烷基-芳基；k)-L3-D1-亚烷基-G1-G2；l)-L3-D1-亚芳基-G1-G2；m)-L3-D1-亚杂芳基-G1-G2；n)-L3-D1-环亚烷基-G1-G2；o)-L3-D1-亚杂环基-G1-G2；p)-L3-D1-亚芳基-亚烷基-G1-G2；q)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚烷基-G1-G2；r)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-G1-G2；s)-L3-D1-亚芳基-D2-G1-G2；和t)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚杂芳基；其中L3包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；D1和D2独立地包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-N＝N-，或-N(R5)-N(R6)-；其中R5和R6独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和G1包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；G2包括氢，-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，-NR7R8，或 其中L10包括次烷基(alkyline)，次环烷基，次杂芳基，次芳基，或次杂环基；
L12包括-O-，-C(O)-N(R40)-，-C(O)-O-，-C(O)-，或-N(R40)-CO-N(R41)-；L13包括氢，烷基，烯基，炔基，杂环基，杂芳基，或-亚烷基-芳基；L11包括氢，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-烷基，-亚烷基-S-烷基，-亚烷基-NH2，-亚烷基-OH，-亚烷基-SH，-亚烷基-C(O)-OR42，-亚烷基-C(O)-NR42R43，-亚烷基-NR42R43，-亚烷基-N(R42)-C(O)-R43，-亚烷基-N(R42)-S(O2)-R43，或天然或非天然氨基酸的侧链；其中R42和R43独立地包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R42和R43可合起来形成式-(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，该环与连接至R42和R43的氮原子键合，其中q和r独立地是1，2，3，或4；Y是-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-(O)CO-，-NHSO2NH-，-OC(O)-，-N(R44)-，-N(C(O)R44)-，-N(C(O)NHR44)-，-N(SO2NHR44)-，-N(SO2R44)-，和-N(C(O)OR44)-；或R42和R43可以与它们相连接的氮原子合起来形成杂环基或杂芳基环；和R40、R41和R44独立地包括氢，芳基，烷基或亚烷基-芳基。
并且其中R7和R8独立地包括氢，-烷基，-L4-E-烷基，-L4-E-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-芳基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，或 其中R9、R10和R11独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；L4包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；
E包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R12)-，-C(O)-，-CON(R12)-，-N(R12)C(O)-，-N(R12)CON(R13)-，-N(R12)C(O)O-，-OC(O)N(R12)-，-N(R12)SO2-，-SO2N(R12)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R12)SO2N(R13)-，-N＝N-，或-N(R12)-N(R13)-，其中R12和R13独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在一实施方案中，W包括-N(R2)-。在另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括烷基或-L3-D1-亚烷基-芳基，其中L3包括亚烷基，D1包括-CO(NR5)-，其中R5包括氢。在另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括烷基。
在另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚芳基-D2-G1-G2，其中L3包括直接键或亚烷基，D1是直接键，D2是直接键，-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基，G1是直接键或亚烷基，G2包括-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物，其中亚芳基可以任选被下列基团取代卤素，任选被卤素取代1至5次的-O-烷基，和任选被卤素取代1至5次的-烷基。在另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括苯基或苄基，其中苯环被选自-CO2H、-CO2-烷基、-酸电子等排物、-NHCH2CO2H和-N(SO2CH3)CH2CO2H的基团取代，并且进一步任选被选自-卤素、-全卤代烷基和-NHSO2CH3的基团取代。在另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括-亚甲基-苯甲酸。
R1包括a)-氢；b)-氟；
c)-氯；d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-烷基；h)-芳基；i)-亚烷基-芳基；j)-杂芳基；k)-亚烷基-杂芳基；l)-环烷基；m)-亚烷基-环烷基n)-杂环基；或o)-亚烷基-杂环基；在另一个实施方案中，R1包括氢或芳基。在另一个实施方案中，R1包括氢。
L1包括 -亚烷基-O-，-CH2-，1，1环烷基亚甲基，或直接键。
在一个实施方案中，L1包括
或直接键；其中R3和R4独立地包括氢，氯，氟，溴，烷基，芳基，-亚烷基-芳基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，-杂环基，-亚烷基-杂环基，或-亚炔基。在另一个实施方案中，L1包括 在另一个实施方案中，L1包括 在另一个实施方案中，L1包括-CH2-，或-CH2-O-。
Ar1包括芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基(heterocyclylaryl)，或任选被取代1至7次的稠合杂环基杂芳基。在一个实施方案中，Ar1包括单或双环芳基，其任选被取代1至7次。在另一个实施方案中，Ar1包括任选具有1至5个取代基的苯基或萘基。在一实施方案中，该取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-J-R14；i)-烷基；j)-芳基；
k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L5-芳基；o)-L5-亚芳基-芳基；p)-L5-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-J-烷基；t)-J-芳基；u)-J-亚烷基-芳基；v)-J-亚芳基-烷基；w)-J-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-J-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-J-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L5-J-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-J-烷基；bb)-L5-J-芳基；cc)-L5-J-杂芳基；dd)-L5-J-环烷基；ee)-L5-J-杂环基；ff)-L5-J-亚芳基-烷基；gg)-L5-J-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L5-J-烷基；ii)-L5-J-R14；jj)-亚芳基-J-R14；或ll)-氢；其中L5包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；其中J包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R15)-，-C(O)-，-CON(R15)-，-N(R15)C(O)-，-N(R15)CON(R16)-，-N(R15)C(O)O-，-OC(O)N(R15)-，-N(R15)SO2-，-SO2N(R15)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R15)SO2N(R16)-，-N＝N-，或-N(R15)-N(R16)-，其中R14、R15和R16独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ar1包括被取代1至5次的苯基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；或g)-芳基。
在另一个实施方案中，Ar1包括被取代1至5次的苯基，其中取代基包括-氯或-氟。
Ar2包括亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基环亚烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，或稠合的杂环基亚杂芳基，其任选被取代1至7次。Ar2还可以与R4结合构成稠合芳基环亚烷基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基亚杂芳基，稠合杂环基亚芳基，或稠合杂环基亚杂芳基，其任选被取代1至7次。在一个实施方案中，Ar2包括任选被取代1至7次的亚芳基。在另一个实施方案中，Ar2包括任选具有1至5个取代基的亚苯基或亚萘基。在一实施方案中，该取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；
e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-Q-R17；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L6-芳基；o)-L6-亚芳基-芳基；p)-L6-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-Q-烷基；t)-Q-芳基；u)-Q-亚烷基-芳基；v)-Q-亚芳基-烷基；w)-Q-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-Q-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L6-Q-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-Q-烷基；bb)-L6-Q-芳基；cc)-L6-Q-杂芳基；dd)-L6-Q-环烷基；ee)-L6-Q-杂环基；ff)-L6-Q-亚芳基-烷基；gg)-L6-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L6-Q-烷基；
ii)-L6-Q-亚烷基-芳基-R17；jj)-L6-Q-亚烷基-杂芳基-R17；kk)-亚芳基-Q-亚烷基-R17；ll)-亚杂芳基-Q-亚烷基-R17；mm)-L6-Q-芳基-R17；nn)-L6-Q-亚杂芳基-R17；oo)-L6-Q-杂芳基-R17；pp)-L6-Q-环烷基-R17；qq)-L6-Q-杂环基-R17；rr)-L6-Q-亚芳基-烷基-R17；ss)-L6-Q-亚杂芳基-烷基-R17；tt)-L6-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R17；uu)-L6-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R17；vv)-L6-Q-亚烷基-环亚烷基-烷基-R17；ww)-L6-Q-亚烷基-亚杂环基-烷基-R17；xx)-L6-Q-烷基-R17；yy)-L6-Q-R17；zz)-亚芳基-Q-R17；aaa)-亚杂芳基-Q-R17；bbb)-亚杂环基-Q-R17；ccc)-Q-亚烷基-R17；ddd)-Q-亚芳基-R17；eee)-Q-亚杂芳基-R17；fff)-Q-亚烷基-亚芳基-R17；ggg)-Q-亚烷基-亚杂芳基-R17；hhh)-Q-亚杂芳基-亚烷基-R17；iii)-Q-亚芳基-亚烷基-R17；jjj)-Q-环亚烷基-亚烷基-R17；kkk)-Q-亚杂环基-亚烷基-R17lll)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R17；
mmm)-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R17；nnn) ooo) ppp)-氢其中L6包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；Q包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R18)SO2N(R19)-，-N＝N-，或-N(R18)-N(R19)-；其中R18和R19独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；V包括 Z包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，-环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R17包括-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ar2包括被取代1至5次的苯基或萘基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；
c)-溴；d)-碘；h)-Q-R17；i)-烷基；j)-芳基；q)-亚芳基-烷基；s)-Q-烷基；或t)-亚芳基-Q-烷基；其中Q包括-CH2-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，和R17包括-氢，-烷基，-芳基，-CO2H，或酸电子等排物。
在另一个实施方案中，Ar2包括被取代1至5次的苯基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-Q-R17；f)-烷基；g)-苯基；h)-亚苯基-烷基；i)-Q-烷基；或j)-亚苯基-Q-烷基；其中Q包括-CH2-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，和R17包括-氢，-烷基，-苯基，或-CO2H。
L2包括-CH2-，-O-，-K-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚炔基(alkynelene)-，-K-亚烷基-，-亚烷基-K-，-亚烷基-K-亚烷基-，-亚烯基-K-亚烷基-，-亚烷基-K-亚烯基-，-亚芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚杂芳基-，-亚芳基-K-，-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-，-K-亚杂芳基-，或直接键，其中K包括直接键，-O-，-N(R20)-，-C(O)-，-CON(R20)-，-N(R20)C(O)-，-N(R20)CON(R21)-，-N(R20)C(O)O-，-OC(O)N(R20)-，-N(R20)SO2-，-SO2N(R20)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R20)SO2N(R21)-，-N＝N-，或-N(R20)-N(R21)-；其中R20和R21独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在一实施方案中，L2包括-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O，或直接键。在另一个实施方案中，L2包括-O-亚烷基-，或直接键。在另一个实施方案中，L2包括-K-，其中K包括-O-，-N(R20)-，-C(O)-，-CON(R20)-，-N(R20)C(O)-，-N(R20)CON(R21)-，-N(R20)C(O)O-，-OC(O)N(R20)-，-N(R20)SO2-，-SO2N(R20)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R20)SO2N(R21)-，-N＝N-，或-N(R20)-N(R21)-。在另一个实施方案中，L2包括-K-，其中K包括-N(R20)CO-，其中R20包括氢或烷基。
T包括氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂芳基，其任选被取代1至7次。在一个实施方案中，T包括烷基，-亚烷基-芳基，或芳基，其任选被取代1至7次。在另一个实施方案中，T包括具有1至5个取代基的芳基。在一实施方案中，该取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；
f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-U1-全氟烷基；i)-U1-R22；j)-烷基；k)-芳基；l)-杂芳基；m)-杂环基；n)-环烷基；o)-L7-芳基；p)-L7-亚芳基-芳基；q)-L7-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-烷基；s)-亚芳基-亚芳基-烷基；t)-U1-烷基；u)-U1-芳基；v)-U1-亚烷基-芳基；w)-U1-亚芳基-烷基；x)-U1-亚烷基-亚芳基-芳基；y)-U1-亚芳基-亚芳基-芳基；z)-U1-亚烷基-亚芳基-烷基；aa)-L7-U1-亚烷基-芳基；bb)-亚芳基-U1-烷基；cc)-L7-U1-芳基；dd)-L7-U1-杂芳基；ee)-L7-U1-环烷基；ff)-L7-U1-杂环基；gg)-L7-U1-亚芳基-烷基；hh)-L7-U1-亚烷基-亚芳基-烷基；ii)-L7-U1-烷基；
jj)-L7-U1-亚烷基-芳基-R22；kk)-L7-U1-亚烷基-杂芳基-R22；ll)-亚芳基-U1-亚烷基-R22；mm)-亚杂芳基-U1-亚烷基-R22；nn)-L7-U1-芳基-R22；oo)-L7-U1-亚杂芳基-R22；pp)-L7-U1-杂芳基-R22；qq)-L7-U1-环烷基-R22；rr)-L7-U1-杂环基-R22；ss)-L7-U1-亚芳基-烷基-R22；tt)-L7-U1-亚杂芳基-烷基-R22；uu)-L7-U1-亚烷基-亚芳基-烷基-R22；vv)-L7-U1-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R22；ww)-L7-U1-亚烷基-环亚烷基-烷基-R22；xx)-L7-U1-亚烷基-亚杂环基-烷基-R22；yy)-L7-U1-亚烷基-R22；zz)-L7-U1-R22；aaa)-亚芳基-U1-R22；bbb)-亚杂芳基-U1-R22；ccc)-亚杂环基-U1-R22；ddd)-U1-亚烷基-R22；eee)-U1-亚芳基-R22；fff)-U1-亚杂芳基-R22；ggg)-U1-亚烷基-亚芳基-R22；hhh)-U1-亚烷基-亚杂芳基-R22；iii)-U1-亚杂芳基-亚烷基-R22；jjj)-U1-亚芳基-亚烷基-R22；kkk)-U1-环亚烷基-亚烷基-R22；lll)-U1-亚杂环基-亚烷基-R22；mmm)-U1-亚烷基-亚芳基-烷基-R22；
nnn)-U1-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R22；ooo) ppp) qqq)-U1-亚烷基-U2-烷基；rrr)-U1-U2-烷基；或sss)-氢其中L7包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；U1，U2，和U3独立地包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R23)-，-C(O)-，-CON(R23)-，-N(R23)C(O)-，-N(R23)CON(R24)-，-N(R23)C(O)O-，-OC(O)N(R23)-，-N(R23)SO2-，-SO2N(R23)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R23)SO2N(R24)-，-N＝N-，或-N(R23)-N(R24)-；其中R23和R24独立地包括-氢，-U5-烷基，-U5-芳基，-U5-全卤代烷基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中U5包括直接键，-SO2-，-CO-，或-SO2-NHCO2-；或其中T包括 R23或R24可以与U1和X之间的亚烷基稠合，形成5至7元环；X包括 Y包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，-环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R22包括-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，T包括被-U1-亚烷基-R22取代的芳基，其中U1包括-O-或直接键，R22包括-CO2H或酸电子等排物。
在另一个实施方案中，-Ar2-L2-T合起来包括被选自如下的至少一个基团取代的联苯基-U1-烷基，-U1-全卤代烷基，-U1-R22，氟，和氯，其中U1包括直接键，-CO2-，-O-，-S-，-NHSO2-，-N(R23)SO2-，-CONH-SO2-，-SO2-，-NHCO-，-NHCO2-，-NHCO2NH-，其中R23包括-U5-烷基，其中U5包括直接键或-SO2-，R22包括烷基，-CO2H或酸电子等排物，和其中烷基可以任选被卤素取代1至5次。
在另一个实施方案中，-Ar2-L2-T合起来包括苯氧基-亚联苯基，其中苯氧基被选自如下的至少一个基团取代-U1-烷基，-U1-全氟烷基，和-U1-R22，其中U1包括直接键，-CO2-，-O-，-S-，-NHSO2-，-N(R25)SO2-，-CONH-SO2-，-SO2-，-NHCO-，-NHCO2-，-NHCO2NH-，其中R23包括-U5-烷基，其中U5包括直接键或-SO2-，R22包括烷基，-CO2H或酸电子等排物，和其中烷基可以任选被卤素取代1至5次。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar1包括2，4-二氯苯基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚芳基-G1-G2，其中L3包括亚烷基，D1是直接键，G1是直接键或亚烷基，和G2包括-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚烷基-亚芳基-G1-G2，其中L3包括亚烷基，D1包括-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或-N(R5)SO2N(R6)-，-N＝N-，或-N(R5)-N(R6)-，其中R5和R6是-氢；G1包括直接键或亚烷基；和G2包括-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar2包括苯基，L2包括直接键，-K-或-亚芳基-K-；其中K包括-NH2-CH2-，-NH2-SO2-，-N(烷基)-SO2-，或-O-T包括被选自如下的至少一个基团取代的苯基a)-氟；
b)-氯；c)-氰基；d)-全氟烷基；e)-U1-全氟烷基；f)-U1-亚烷基-R22；g)-U1-R22；或e)被卤素取代1至5次的-烷基；其中U1包括-O-，直接键，-SO2-，或-NHSO2-；和R22包括-烷基，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar2包括苯基，L2包括直接键，T包括被选自如下的至少一个基团取代的苯硫基a)-卤素；b)-烷基；c)-被卤素取代1至5次的烷基；或d)-U1-R22；其中U1包括-O-，直接键，-SO2-，或-NHSO2-；和R22包括-烷基，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团2-[烷基-苯磺酰氨基-苯基]-(E)-乙烯基，2-[(烷基-苄基氨基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-[(三氟烷基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-{[(烷基-苯磺酰)-烷基-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基，2-(4’-三氟烷氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-三氟烷基磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-羧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(4’-羧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-烷基磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-{4’-[(三氟甲磺酰胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-{4’-[双(三氟甲磺酰亚胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-{4’-[(N-甲基-三氟甲磺酰胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-[4’-(4-烷基磺酰氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-(4’-烷基硫基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-[(4-嘧啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基-苯基)]-(E)-乙烯基，2-[3’-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，2-(4’-烷氧基氧基羰基氨基-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(4’-氨基-3’-烷氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-[4’-(3-异丙基-脲基)-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，和2-[4-(三氟烷基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团3’-三氟烷基-联苯-4-基甲基，4’-三氟烷基-联苯-4-基甲基，(3’-烷基磺酰氨基-联苯-4-基)-甲基，(4’-烷基磺酰氨基-联苯-4-基)-甲基，[4’-(三氟甲磺酰基氨基-羧基)-苯氧基]-联苯-4-基甲基，或4’-[(三氟甲基-羧基)-苯氧基]-联苯-4-基氧基乙基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基或4’-烷基磺酰氨基-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物 其中W包括-N-R2，其中式(I)的化合物包括一个或多个在生理学pH值条件下具有至少一部分负电荷的基团、或其生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。在一个实施方案中，T-L2-Ar2-合起来包括生理学pH值条件下具有至少一部分负电荷的基团、或其前体药物，或R2包括生理学pH值条件下具有至少一部分负电荷的基团、或其生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。在生理学pH值条件下可具有至少一部分负电荷的基团，包括但不局限于-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，和酸电子等排物。
在Ar1、Ar2和在R1至R44和Y中的烷基、芳基、杂芳基、亚烷基、亚芳基和亚杂芳基，可以任选被选自下列的取代基取代1至5次a)-卤素；b)-全卤代烷基；c)-羟基；d)-U4-烷基；和e)-U4-亚烷基-芳基；其中U4选自-CH2-，-O-，-N(H)-，-S-，-SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-CO2-，-NHSO2NH-，和-O-CO-。
在式(I)的化合物中，应该理解，所表示的各种官能团在具有连接符的官能团处具有连结点。换句话说，就-亚烷基-芳基来说，应该理解，连结点是亚烷基；一个实例是苄基。就例如-C(O)-NH-亚烷基-芳基来说，连结点是羰基碳。
由上面式(I)代表的化合物的单独对映体以及其全部或部分外消旋混合物，也包括在本发明范围内。本发明也包括由上式代表的化合物的单独对映体与其非对映异构体的混合物，其中一个或多个立构中心是相反的。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物的药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物。在一实施方案中，前体药物包括式(I)化合物的生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
具有潜在有益生物活性的本发明式(I)化合物的例子，通过下面表1中的名称进行列举。使用测定PTP-1B活性抑制的标准初步/二次试验方法、用列于表1中的式(I)代表性化合物来确定式(I)化合物抑制PTP-1B的能力。表1中的式(I)化合物可以抑制PTP-1B，具有小于20微摩尔的IC50值(μM；10-6M)。
抑制PTP-1B活性的化合物可以用于治疗与胰岛素耐受性或高血糖症有关的、典型地与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢病症。因此本发明的式(I)化合物特别用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明的化合物也可以潜在地用于调节病症例如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
表1













































































假定列于表1的化学结构中的杂原子例如氧和氮的不完全原子价由氢来补充完全。
在另一个方面，本发明包括药物组合物，其包括式(I)的化合物和一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本文中使用的术语“低级”是指具有一到六个碳的基团。
本文中使用的术语“烷基”是指具有一个至十个碳原子的直链或支链烃，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“烷基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文中使用的“烷基”的例子包括但不局限于甲基，正丁基，叔丁基，正戊基，异丁基和异丙基等等。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有一个至十个碳原子的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“亚烷基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文中使用的“亚烷基”的例子包括但不局限于亚甲基，亚乙基等等。
本文中使用的术语“次烷基(alkyline)”是指具有一个至十个碳原子的直链或支链三价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。本文中使用的“次烷基”的例子包括但不局限于次甲基、次乙基等等。
本文中使用的术语“烯基”是指具有两个至十个碳且具有至少一个碳-碳双键的烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“烯基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚烯基”是指具有两个至十个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“亚烯基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文中使用的“亚烯基”的例子包括但不局限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲-1，1-二基等等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有两个至十个碳和至少一个碳-碳三键的烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“炔基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚炔基”是指具有两个至十个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种“亚炔基”可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文中使用的“亚炔基”的例子包括但不局限于乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等等。
本文中使用的术语“环烷基”是指任选拥有一个或多个不饱和度、具有三至十二个碳原子的脂环烃基团，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。“环烷基”的实例包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基等等。
本文中使用的术语“亚环烷基”是指具有三至十二个碳原子、且任选拥有一个或多个不饱和度的非芳香脂环族的二价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。本文中使用的“亚环烷基”的例子包括但不局限于环丙基-1，1-二基，环丙基-1，2-二基，环丁基-1，2-二基，环戊基-1，3-二基，环己基-1，4-二基，环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等等。
本文中使用的术语“次环烷基(cycloalkyline)”是指具有三至十二个碳原子、且任选拥有一个或多个不饱和度的非芳香脂环族的三价烃基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。本文中使用的“次环烷基”的例子包括但不局限于环丙基-1，1，2-三基、环己基-1，3，4-三基等等。
本文中使用的术语“杂环”或术语“杂环基”是指含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代、且任选拥有一个或多个不饱和度的三至十二元杂环，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种环可以任选地与一个或多个其他“杂环”或环烷基环稠合。本文中使用的“杂环”的例子包括但不局限于四氢呋喃、1，4-二烷、1，3-二烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪等等。
本文中使用的术语“亚杂环基”是指含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、任选具有一个或多个不饱和度的三至十二元杂环双基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种环可以任选地与一个或多个苯环或与一个或多个其他“杂环”或环烷基环稠合。“亚杂环基”的例子包括但不局限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二烷-2，3-二基、1，3-二烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等等。
本文中使用的术语“次杂环基(heterocyclyline)”是指含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、任选具有一个或多个不饱和度的三至十二元杂环三基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟烷基，允许多重取代。这种环可以任选地与一个或多个苯环或与一个或多个其他“杂环”或环烷基环稠合。“次杂环基(heterocyclyline)”的例子包括但不局限于四氢呋喃-2，4，5-三基、吗啉-2，3，4-三基、吡喃-2，4，5-三基等等。
本文中使用的术语“芳基”是指苯环或稠合到一个或多个任选取代的苯环上的任选被取代的苯环体系，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，三烷基甲硅烷基烷基氧基烷基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。芳基的例子包括但不局限于苯基，2-萘基，1-萘基，1-蒽基等等。
本文中使用的术语“亚芳基”是指苯环二基或与一个或多个任选取代的苯环稠合的苯环系二基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，三烷基甲硅烷基烷基氧基烷基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。“亚芳基”的例子包括但不局限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等等。
本文中使用的术语“次芳基(aryline)”是指苯环三基或与一个或多个任选取代的苯环稠合的苯环系三基，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，三烷基甲硅烷基烷基氧基烷基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。“次芳基(aryline)”的例子包括但不局限于苯-1，2，4-三基、萘-1，4，8-三基等等。
本文中使用的术语“杂芳基”是指五至七元芳香环，或指多环的杂环芳香环，其含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中允许N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫进行杂芳环取代，任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，三烷基甲硅烷基烷基氧基烷基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。对于多环的芳香环体系，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本文中使用的“杂芳基”的例子是呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，唑，异唑，二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，和吲唑，等等。
本文中使用的术语“亚杂芳基”是指五至七元芳香环二基，或指多环的杂环芳香环二基，其含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中允许N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫进行杂芳环取代，其任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，三烷基甲硅烷基烷基氧基烷基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。对于多环的芳香环系二基，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本文中使用的“亚杂芳基”的例子是呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-二唑-2，5-二基，1，3，4-噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基，等等。
本文中使用的术语“次杂芳基(heteroaryline)”是指五至七元芳香环三基，或指多环的杂环芳香环三基，其含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中允许N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫进行杂芳环取代，任选被选自下列的取代基取代低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的烷基磺酰氨基，任选被烷基取代的烷氧基羰基氨基，任选被烷基取代的酰氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰基氧基，杂芳酰基氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基，任选被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基，允许多重取代。对于多环的芳香环系二基，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本文中使用的“次杂芳基(heteroaryline)”的例子是呋喃-2，4，5-三基、噻吩-2，3，4-三基等等。
本文中使用的术语“稠合环烷基芳基”是指与芳基稠合的一个或多个环烷基，该芳基和环烷基共有两个原子，其中芳基是取代位置。本文中使用的“稠合环烷基芳基”的例子包括5-茚满基，5，6，7，8-四氢-2-萘基，
等等。
本文中使用的术语“稠合环烷基亚芳基”是指其中芳基是二价的稠合环烷基芳基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“稠合芳基环烷基”是指与环烷基稠合的一个或多个芳基，该环烷基和芳基共有两个原子，其中环烷基是取代位置。本文中使用的“稠合芳基环烷基”的例子包括1-茚满基，2-茚满基，9-芴基，1-(1，2，3，4-四氢萘基)， 等等。
本文中使用的术语“稠合芳基亚环烷基”是指其中环烷基是二价的稠合芳基环烷基。实例包括9，1-亚芴基， 等等。
本文中使用的术语“稠合杂环基芳基”是指与芳基稠合的一个或多个杂环基，该芳基和杂环基共有两个原子，其中芳基是取代位置。本文中使用的“稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲基二氧基-1-苯基， 等等。
本文中使用的术语“稠合杂环基亚芳基”是指其中芳基是二价的稠合杂环基芳基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“稠合芳基杂环基”是指与杂环基稠合的一个或多个芳基，该杂环基和芳基共有两个原子，其中杂环基是取代位置。本文中使用的“稠合芳基杂环基”的例子包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)， 等等。
本文中使用的术语“稠合芳基亚杂环基”是指其中杂环基是二价的稠合芳基杂环基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“稠合环烷基杂芳基”是指与杂芳基稠合的一个或多个环烷基，该杂芳基和环烷基共有两个原子，其中杂芳基是取代位置。本文中使用的“稠合环烷基杂芳基”的例子包括5-氮杂-6-茚满基， 等等。
本文中使用的术语“稠合环烷基亚杂芳基”是指其中杂芳基是二价的稠合环烷基杂芳基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“稠合杂芳基环烷基”是指与环烷基稠合的一个或多个杂芳基，该环烷基和杂芳基共有两个原子，其中环烷基是取代位置。本文中使用的“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基， 等等。
本文中使用的术语“稠合杂芳基环亚烷基”是指其中环烷基是二价的稠合杂芳基环烷基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“稠合杂环基杂芳基”是指与杂芳基稠合的一个或多个杂环基，该杂芳基和杂环基共有两个原子，其中杂芳基是取代位置。本文中使用的“稠合杂环基杂芳基”的例子包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基， 等等。
本文中使用的术语“稠合杂环基亚杂芳基”是指其中杂芳基是二价的稠合杂环基杂芳基。实例包括
等等。
本文中使用的术语“稠合杂芳基杂环基”是指与杂环基稠合的一个或多个杂芳基，该杂环基和杂芳基共有两个原子，其中杂环基是取代位置。本文中使用的“稠合杂芳基杂环基”的例子包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基， 等等。
本文中使用的术语“稠合杂芳基亚杂环基”是指其中杂环基是二价的稠合杂芳基杂环基。实例包括 等等。
本文中使用的术语“酸电子等排物”是指一种取代基团，其在生理学pH值下电离而带有净负电荷。这种“酸电子等排物”的例子包括但不局限于杂芳基，例如不局限于异唑-3-醇-5-基，1H-四唑-5-基，或2H-四唑-5-基。这种酸电子等排物包括但不局限于杂环基，例如不局限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基，1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-4-基，1，2-5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基，1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基，在2和/或4位具有取代基；或-N-酰基-烷基磺酰胺。
本文中使用的术语“天然或非天然氨基酸的侧链”是指式HO2C-CH(R)-NH2的物质中的基团“R”。带有基团“R”的这种物质的例子包括但不局限于丙氨酸，天冬酰胺，精氨酸，天冬氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，α-氨基己二酸，α-氨基丁酸，正亮氨酸，3，4-二羟苯丙氨酸，高丝氨酸，和鸟氨酸。对于这种基团“R”带有羧基、羟基或氨基官能团的情况，则此类官能团可以被保护。此外，对于基团“R”带有巯基的情况，则该基团可以以例如但不局限于叔丁基硫醚、二苄硫醚或烷酰基硫酯的形式被保护。
本文中使用的术语“直接键”，当描述为一部分结构变量时，表示侧接(在先和继后)被取为″直接键″的变量的取代基直接连接。当两个或多个连续变量均被描述为″直接键″的情况下，表示侧接(在先和继后)那两个或多个被称为“直接键”的连续变量的取代基直接相连。
本文中使用的术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烷基。
本文中使用的术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烯基。
本文中使用的术语“炔基氧基”是指基团RaO-，其中Ra是炔基。
本文中使用的术语“烷基硫基”是指基团RaS-，其中Ra是烷基。
本文中使用的术语“烯基硫基”是指基团RaS-，其中Ra是烯基。
本文中使用的术语“炔基硫基”是指基团RaS-，其中Ra是炔基。
本文中使用的术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烷基。
本文中使用的术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烯基。
本文中使用的术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是炔基。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烷基。
本文中使用的术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烯基。
本文中使用的术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是炔基。
本文中使用的术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文中使用的术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是芳基。
本文中使用的术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是杂芳基。
本文中使用的术语“烷氧羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra是烷基。
本文中使用的术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文中使用的术语“芳酰基氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是芳基。
本文中使用的术语“杂芳酰基氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是杂芳基。
本文中使用的术语“任选地”是指随后描述的情况可以或未必发生，包括情况出现和没有出现情况两种。
本文中使用的术语“取代的”是指用列举的一个或多个取代基取代，允许多重取代，除非另有说明。
本文中使用的术语“含有(contain)”或“含有(containing)”可表示在沿以上定义的烷基、烯基、炔基或环烷基取代基的任一位置上由一个或多个O、S、SO、SO2、N、或N-烷基中的任一个链中取代，包括例如，-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
每当术语″烷基″或″芳基″或任意的它们前缀词根在取代基的名称中出现时(如芳基烷氧基芳氧基)，它们应当被解释为包括以上对于″烷基″和″芳基″给出的那些限制。烷基或环烷基取代基应当被认为与具有一个或多个不饱和度的那些基团功能相等。碳原子的指定数目(如C1-10)应当独立地表示在烷基、烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或表示其中术语″烷基″出现为它的前缀词根的更大取代基的烷基部分。
本文中使用的术语“氧代”指的是取代基＝O。
本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”包括碘、溴、氯和氟。
本文中使用的术语“巯基”指的是取代基-SH。
本文中使用的术语“羧基”指的是取代基-COOH。
本文中使用的术语“氰基”指的是取代基-CN。
本文中使用的术语“氨基磺酰基”指的是取代基-SO2NH2。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”指的是取代基-C(O)NH2。
本文中使用的术语“硫基”指的是取代基-S-。
本文中使用的术语“亚磺酰基”指的是取代基-S(O)-。
本文中使用的术语“磺酰基”指的是取代基-S(O)2-。
使用容易得到的起始原料和试剂、可按照下面的反应路线(其中变量如先前所定义、或有所定义)制备化合物。在这些反应中，也可采用本领域普通人员公知、但未更详细述及的变化方案。
本发明也提供在通式(I)化合物制备中用作中间体的化合物的合成方法，以及通式(I)化合物的制备方法。除非另外说明，结构变量如通式(I)中所定义。
可在处于极性溶剂中的碱诸如DIEA、三乙胺或DBU的存在下，使不饱和羧酸(反应路线1)与芳基酰溴反应以得到中间体酮-酯(2)，所述极性溶剂例如THF或DMF，所得中间体酮-酯(2)可在60-120℃温度范围下用乙酸中的乙酸铵处理，得到对应的唑(W＝O)和咪唑(W＝N)(3)的混合物(Strzybny，P.P.E；van Es，T.；Backeberg，O.G.J.Org.Chem.1963，25，1151)。唑和咪唑的比例可根据取代和反应条件而改变，这两种化合物通过硅胶柱进行分离。或者，也可采用其他条件用于酮-酯(2)的环化，例如BF3/Et2O，甲醇铵(methanolic ammonia)，温度范围为从室温至120℃。
反应路线1 在另一实施方案中，用任选被取代的杂芳基或芳基硼酸对溴代或碘代芳基化合物(4)(反应路线2)进行钯催化偶合(Syn.Commu.1981，11，513-574)。Ar3是诸如杂芳基或芳基的基团，但并不限于此。用于实施偶合反应的典型条件包括采用硼酸或酯作为偶合伴侣，钯催化剂(2-20摩尔％)例如为Pd(PPh3)4或[1，1-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯-钯(II)，碱例如为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钡，磷酸钾或三乙胺，处于诸如含水二甲氧基乙烷，THF，丙酮，DMF或甲苯的合适溶剂中，温度范围为从25℃-125℃。在该实施方式中，Ar3是诸如芳基或杂芳基基团，但并不限于此。
反应路线2
在另一个实施方案(反应路线3)中，可以使用试剂例如三溴化硼或PhSMe、在溶剂例如二氯甲烷或三氟乙酸中、于-20℃至室温的温度下，将化合物(5a)中的O-烷基或O-芳基进行去烷基化或去芳基化，得到羟基联苯(6)。在这种情况下，Ar4是例如但不局限于亚杂芳基或亚芳基的基团，R30是例如但不局限于低级烷基的基团。
反应路线3 在反应路线4中，在碱例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾的存在下，使用DMF、THF、乙腈作为溶剂，在从50℃至100℃的温度下，用溴或氯烷基羧酸酯[(Br或Cl)(CH2)n-CO2-R30](其中n＝1至6)将联苯醇(6)烷基化。随后在水和有机溶剂例如THF、甲醇中，在从室温至60℃的温度下，用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂将酯(7)皂化，制备出羧酸(8)。在这种情况下，R30是例如但不局限于低级烷基的基团。在这种情况下，Ar4是例如但不局限于亚芳基或亚杂芳基的基团。
反应路线4
在另一个实施方案(反应路线5)中，在碱例如氢化钠、叔丁醇钾、或碳酸钾的存在下，使用DMF、THF或乙腈作为溶剂，在从50℃至100℃的温度下，可以用溴或氯烷基羧酸酯[(Br或Cl)(CH2)nCO2R30]将化合物(9)中的咪唑氮烷基化。随后在水和有机溶剂例如THF、甲醇中，在从室温至60℃的温度下，用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂将酯(10)皂化，制备出羧酸(11)。在这种情况下，R30是例如但不局限于低级烷基的基团。
反应路线5
在反应路线6中，可将羧酸(12)转变成其羧酸酰胺类似物。可以使用标准方法完成这种转化，从而实现羧酸至羧酸酰胺的转化。这种方法包括将酸转化为活化酸、与一个或多个摩尔当量的所需胺反应。活化羧酸的方法包括在有或者没有一个或多个摩尔当量的HOBt或HBTU的条件下，在合适溶剂例如二氯甲烷或DMF中，在温度从0℃至40℃下，将羧酸与一个或多个摩尔当量的DIC或DIEA反应，得到酰胺(13)。在这种情况下，R31是例如但不局限于-烷基或-亚烷基-芳基的基团。
反应路线6在另一个实施方案(反应路线7)中，在碱例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾的存在下，使用DMF、THF或乙腈作为溶剂，在从0℃至80℃的温度下，用烷基卤[(Br或Cl)(CH2)n-R32][n＝1至6]将化合物(14)中的咪唑氮烷基化，得到N-烷基化产物(15)。在这种情况下，R32是例如但不局限于-烷基，芳基或-亚烯基-芳基的基团。
反应路线7
本文中使用的术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基官能团而使化合物上的其它官能团反应的氨基的取代基。这种氨基-保护基的例子包括甲酰基，三苯甲基，苯二酰亚氨基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘代乙酰基，尿烷型保护基团例如苄氧羰基，4-苯基苄氧羰基，2-甲基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，4-氟苄氧羰基，4-氯苄氧羰基，3-氯苄氧羰基，2-氯苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，4-溴苄氧羰基，3-溴苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，4-氰基苄氧羰基，2-(4-联苯基)异丙氧羰基，1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基，2-苯基丙-2-基氧基羰基，2-(对-甲苯甲酰基)丙-2-基氧基羰基，环戊烷基氧基羰基，1-甲基环戊烷基氧基羰基，环己烷基氧基羰基，1-甲基环己烷基氧基羰基，2-甲基环己烷基氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧羰基，2(甲基磺酰基)乙氧羰基，2-(三苯基膦基)乙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧羰基(“BOC”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基，5-苯并异草酰基甲氧羰基，4-乙酰氧基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-乙炔基-2-丙氧羰基，环丙基甲氧羰基，4-(癸氧基)苄氧羰基，异冰片基氧基羰基，1-哌啶基氧基羰基等等；苯甲酰基甲基磺酰基，2-(硝基)苯基亚磺酰基，二苯膦氧化物基团和类似的氨基-保护基。所使用的氨基-保护基的种类不是关键的，只要衍生的氨基对于式(I)化合物其它位置上的随后反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在所需要的位置将其去掉。优选的氨基-保护基是烯丙氧基羰基，叔丁氧羰基，9-芴基甲氧羰基，和三苯甲基。在头孢菌素、青霉素和肽领域使用的类似的氨基-保护基同样被上述术语所包括。上述术语所涉及的基团的进一步例子描述在下列中J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，New York，N.Y.，1973，and T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981。相关术语“保护的氨基”或“保护的氨基基团”定义了被上述氨基-保护基取代的氨基。
本文中使用的术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护醇官能团而使化合物上的其它官能团反应的醇基团的取代基。这种醇-保护基的例子包括2-四氢吡喃基，2-乙氧基乙基，三苯甲基，三氯乙酰基，尿烷型保护基团例如苄氧羰基，和三烷基甲硅烷基，其例子是三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基硅基，三异丙基甲硅烷基和己基二甲基甲硅烷基。所使用的醇-保护基的选择不是关键的，只要衍生的醇基团对于式(I)化合物其它位置上的随后反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在所需要的位置去掉。上述术语所涉及的基团的进一步例子描述在下列中J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，New York，N.Y.，1973，and T.W.Greene，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981。相关术语“保护的羟基”或“保护的醇”定义了被上述羟基-保护基取代的羟基。
本文中使用的术语“羧基保护基”是指通常用于阻断或保护-OH官能团而使化合物上的其它官能团反应的羧基的取代基。这种醇-保护基的例子包括该2-四氢吡喃基，2-乙氧基乙基，三苯甲基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙基，苄基，和三烷基甲硅烷基，其例子是三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，三异丙基硅基和己基二甲基甲硅烷基。所使用羧基保护基的选择不是关键的，只要衍生的醇基团对于式(I)化合物其它位置上的随后反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在所需要的位置去掉。上述术语所涉及的基团的进一步例子描述在下列中J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，and T.W.Greene，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981。相关术语“保护的羧基”定义了被上述羧基保护基取代的羧基。
本发明的实施方案验证了在抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP 1B中的应用性。发现本实施例中列出的本发明化合物，可以抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B，具有小于约20μM的抑制效应(IC50值)。
通常，可用于药学应用的本发明实施方案对于相关蛋白质可具有约100μM以下的抑制效应(IC50值)。在一实施方案中，用于药学应用的本发明实施方案，对于相关蛋白质可具有约50μM以下的抑制效应(IC50值)。对于特定的应用，更低的抑制效应是有用的。由此，在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B，具有约0.001μM至约10μM范围的抑制效应(IC50值)。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B，具有约0.001μM至约3μM的抑制效应(IC50值)。
本发明化合物的实施方案验证了作为蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂的应用性。本文中描述的本发明实施方案还涉及在哺乳动物中抑制PTPase活性的药物组合物和方法，该方法包括对需要抑制PTPase活性的哺乳动物施用治疗限定量的上面定义的式(I)化合物，式(I)的化合物可以是下列形式单或多晶的晶形，非晶态，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体的混合物，单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，溶剂化物，药学可接受的盐，溶剂化物，前体药物，生物可水解的酯，或生物可水解的酰胺。
由此，本发明提供了抑制PTPase的方法，包括对需要的哺乳动物施用药理学有效量的本发明化合物的步骤。本发明进一步提供了药物组合物，其包括药学可接受的载体和足以抑制PTPase的药理学有效量的本发明化合物。抑制PTPase的量可以是在患者中降低或抑制PTPase活性的量。式(I)的化合物可以包括其单或多晶的晶形，非晶态，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体的混合物，单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，溶剂化物，药学可接受的盐，溶剂化物，前体药物，生物可水解的酯，或生物可水解的酰胺。
另外提供了药物组合物，其包括药学可接受的载体和足以治疗I型糖尿病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗II型糖尿病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗免疫机能障碍的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗AIDS的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗自身免疫疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗葡萄糖耐受不良的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗肥胖症的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗癌症的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗牛皮癣的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗变态反应性疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗传染性疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗炎症性疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗涉及生长激素合成调节的疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗至少部分涉及影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节的疾病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
进一步，本发明提供了药物组合物，包括药学可接受的载体和足以治疗阿耳茨海默氏阿耳茨海默氏病的药理学有效量的本发明式(I)化合物。
本发明的化合物可以施用至需要抑制PTPase活性的患者。这种患者可以包括，例如马，牛，羊，猪，小鼠，狗，猫，灵长类例如黑猩猩，大猩猩，猕猴，和人类。在一实施方案中，患者是需要抑制PTPase活性的人类。
包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服的形式，例如片剂，锭剂，糖锭，水或油状悬浮液，可分散性粉剂或颗粒剂，乳状液，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。片剂可含有与无毒、药学可接受、适于制备片剂的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉，凝胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，从而在胃肠道中延迟分解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以按照引入本文中作为参考的美国专利Nos.4,356,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以控制释放的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂还可以以硬胶囊的形式提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式提供，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液可含有与适于制造水悬浮液的赋形剂混合活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七碳乙烯基氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种着色剂，一或多种调味剂，一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性的悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中而加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂，比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和调味剂以提供适口的口服制品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性化合物。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可能含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以按照已知的方法、使用合适的分散或润湿剂和上述悬浮剂来配制。无菌注射制备物还可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格(Ringer’s)溶液和等渗氯化钠溶液。另外，将无菌的不挥发油方便地用作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，使用合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面具有用处。
该组合物还可以是栓剂的形式，用于直肠给予本发明的化合物。这些组合物可以通过将药物与无刺激性的合适赋形剂混合来制备，其中赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，由此在直肠中融化释放出药物。这种材料包括例如可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，可考虑使用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏、冻胶、悬浮液等等。为了这种应用目的，局部施用应该包括漱口剂和含漱液。
本发明的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层微脂体，大单层微脂体和多层微脂体。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明还提供了本发明的前体药物。本发明化合物的药学可接受的盐，其中结构中存在碱性或酸性基团，也包括在本发明范围内。术语“药学可接受的盐”是指本发明化合物的无毒盐，其一般通过游离碱与合适有机或无机酸反应、或通过酸与合适有机或无机碱反应来制备。代表性的盐包括下面的盐乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐(esylate)，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐，己基间苯二酚盐，hydrabamine，氢溴酸盐，氢氯酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，单马来酸钾，粘液酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾，水杨酸盐，钠，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，8-氯茶碱盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘(triethiodide)，三甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基例如-COOH时，可以形成用作剂型的铵、吗啉、钠、钾、钡、钙盐等等。当存在碱性基团，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基时，可以形成酸式盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，乙酸盐，草酸盐(oxlate)，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苦味酸盐等等，并且包括与列于Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中的药学可接受的盐有关的酸。
不是药学可接受的其它盐，可以用于制备本发明化合物，并且这些形成了本发明的其他方面。
此外，一些本发明的化合物可以与水或常见有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包含在本发明范围内。
由此，在进一步的实施方案中，提供了药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明化合物优先于一或多种其它PTPases而选择性的作为一种PTPase的抑制剂，因此在治疗优先于其它PTPase的一或多种PTPase介导的疾病中具有优势。
在进一步方面，本发明提供了包括对人施用式(I)化合物的方法。在一个实施方案中，本发明包括PTPases的抑制方法。由此，本发明的实施方案提供了至少部分由PTPase酶介导的疾病状态的治疗方法，该方法包括对需要的患者施用本发明的化合物。在备选实施方案中，使用本发明方法所治疗的疾病包括急性和/或慢性炎症，I型糖尿病，II型糖尿病，免疫机能障碍，AIDS，自身免疫疾病，葡萄糖耐受不良，癌症，阿耳茨海默氏阿耳茨海默氏病，牛皮癣，变态反应性疾病，移植物抗宿主疾病，传染性疾病，涉及生长激素合成调节的疾病，或至少部分涉及影响生长激素产生的生长因子和/或细胞因子的合成调节的疾病。在一实施方案中，可以施用药理学有效量。在另一个实施方案中，可以施用治疗有效量。在另一个实施方案中，使用至少一种式(I)的化合物，既可以单独使用也可以与一或多种已知的治疗剂结合使用。在进一步的实施方案中，本发明提供了预防和/或治疗PTPase介导的人类疾病的方法，治疗包括减轻由那些病症引起的一或多种症状，直至彻底治愈那些特定病症，或预防病症的发作，该方法包括对需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物。
在该方法中，可影响有效量的因素包括但不局限于患者的身材和重量，治疗剂的生物降解性，治疗剂的活性，以及其生物有效率。本文中使用的短语“需要的患者”包括哺乳动物患者，例如人类，所述患者患有一或多种上述疾病或疾病状态或处于这种疾病状态的危险之中。相应地，在本发明的治疗方法的上下文中，该方法也由预防性治疗、或在开始诊断这种疾病或疾病状态之前治疗哺乳动物患者的方法构成。
下面非详尽地列举了助剂和其他治疗剂，其可与本发明PTPase抑制剂组合使用抗癌剂的药理学分类1.烷基化剂环磷酰胺，亚硝基脲，卡波铂，顺铂，甲基苄肼2.抗生素争光霉素，道诺红菌素，亚德利亚霉素3.代谢拮抗剂氨甲喋呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶4.植物生物碱长春花碱，长春花新碱，依托泊苷，太平洋紫杉醇，5.激素三苯氧胺，奥曲肽乙酸盐，非那雄胺，氟他胺6.生物反应修饰剂干扰素，白介素治疗类风湿性关节炎(炎症)的药理学分类
1.镇痛药阿斯匹林2.NSAIDs(非甾族抗炎药剂)布洛芬，萘普生，双氯芬酸3.DMARDs(改善病情抗风湿药剂)氨甲喋呤，黄金制剂(goldpreparation)，羟氯奎，柳氮磺胺吡啶4.生物反应修饰剂，DMARDs依那西普，因福利美，糖皮质激素糖尿病治疗的药理学分类1.磺酰脲类甲苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，优降糖，格列甲嗪2.双胍二甲双胍3.其它口服试剂阿卡波糖，PPAR激动剂例如曲格列酮，DPP-IV抑制剂，葡糖激酶活化剂4.胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促泌剂，胰岛素敏化剂5.GLP-1，GLP-1模拟物治疗阿耳茨海默氏病的药理学分类1.胆碱酯酶抑制剂他克林，多奈哌齐2.抗精神病药氟哌丁苯，硫利达嗪3.抗抑郁药去郁敏，氟西汀，曲唑酮，帕罗西汀4.抗惊厥剂酰胺咪嗪，丙戊酸治疗血脂质过多的药理学分类1.HMG CoA还原酶抑制剂莫维诺林2.消胆胺3.贝特类在进一步实施方案中，本发明提供了治疗至少部分由PTPase酶介导的疾病(iPTPase介导的疾病)的方法，该方法包括对需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物与治疗剂的组合。组合治疗剂的例子可以包括但不局限于烷基化剂，代谢拮抗剂，植物生物碱，抗生素，激素，生物反应修饰剂，镇痛药，NSAIDs，DMARDs，糖皮质激素，磺酰脲类，双胍，阿卡波糖，PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，GK活化剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促泌剂，胰岛素敏化剂，GLP-1，GLP-1模拟物，胆碱酯酶抑制剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗惊厥剂，HMG CoA还原酶抑制剂，消胆胺，或贝特类。
一般而言，式(I)化合物可以以约0.003至500mg/kg受治患者体重的日剂量水平施用。在一实施方案中，式(I)化合物可以以约0.003和200mg/kg体重之间的日剂量水平施用。在一实施方案中，式(I)化合物可以以约0.1至100mg/kg体重之间的日剂量水平施用。可与载体材料结合以制备单一剂型的活性成分的量，可以根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。例如，为人类口服设计的制剂可以含有1毫克至2克式(I)化合物与合适和方便量的载体材料，载体材料可占全部组合物的约百分之5至百分之95。剂量单位形式(dosage unit forms)一般可以含有约5mg至约500mg之间的活性成分。基于所治疗患者的具体临床状况，临床医师可以使剂量有区别。由此，很清楚，对于任一具体患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药的时间、给药途径、排泄速率、药物组合、和所进行治疗的具体疾病的严重程度。
实施例在本发明的方法中所使用的一般操作描述如下。
通用实验使用梯度洗脱、在配备有2487双波长检测器和Leap TechnologiesHTS PAL自动进样器的Waters 600控制器上、使用YMC CombiscreenODS-A 50×4.6mm柱，得到LC-MS数据。从25％B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％TFA)和75％A(97.5％水，2.5％乙腈，0.05％TFA)至100％B，运行三分钟梯度。使用的质谱仪是Micromass ZMD仪器。以正模式得到所有数据，除非另作说明。在Varian 400MHz分光计上得到1H NMR数据。
通用操作A咪唑形成向羧酸(1当量)和芳族酰基溴(2当量)的无水DMF(0.1-0.5M)混合物中加入DIEA(3当量)。在氮气氛围中，将反应混合物在室温下搅拌6至8小时。然后，将其倾倒入水中，用10％柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，用EtOAc-己烷将淡褐色的残余物重结晶，干燥并直接在下一步中使用。
将上面得到的中间体溶于冰醋酸(0.1-0.5M)中，并且加入乙酸铵(20当量)。然后在氮气氛围中，将混合物在120℃下加热8至10小时。完成后，将其倾倒入水中，用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，通过快速柱色谱纯化残余物，得到所需要的产物。
通用操作B硼酸偶合向溴化合物(1当量)的甲苯与乙醇(0.1-0.5M)2∶1混合物溶液中加入合适的硼酸(1.2当量)和催化量的四(三苯基膦)钯(O)(0.05当量)，而后加入2M碳酸钠水溶液(30当量)。在氮气氛围中，将反应混合物在90℃下搅拌6小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，通过快速柱色谱纯化残余物，得到所需要的化合物。
通用操作C去烷基化在-20℃，向烷基酚醚(1当量)的无水DCM(0.1-0.5M)溶液中逐滴加入BBr3(2当量，在无水DCM中的溶液)。用30分钟将溶液升温至室温，并用冰水淬灭反应混合物。然后将反应混合物用水/EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc进一步提取水层，然后将有机层合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱纯化，得到最终产物。
通用操作D双键的氢化向1当量所需烯烃的乙酸乙酯悬浮液(0.1-0.5M)中加入催化量的氧化铂(IV)(湿润)。脱气后，引入氮气，并再次脱气，通过氢气球引入氢气。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土滤饼三次，合并滤液。然后真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到所需要的化合物。
通用操作E咪唑氮或酚氧的烷基化向咪唑或苯酚(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液中加入烷基或芳基卤(2当量)，而后加入新研磨的K2CO3(4当量)。将反应混合物在100℃及氮气氛围下加热2小时。然后将混合物用水/EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc进一步提取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到最终产物。
通用操作F酯的水解将酯(1当量)悬浮在MeOH∶THF∶H2O(1∶1∶1；0.1-0.2M)的混合物中。加入LiOH(10-15当量)，并将混合物在40℃下搅拌3小时。用10％柠檬酸溶液酸化该溶液，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化，得到最终化合物。
通用操作G羧酸和胺的偶合向羧酸(1.1当量)的DMF(0.1-0.5M)溶液中加入HBTU(1.1当量)，而后加入DIEA(1.2当量)和合适保护的胺(1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，用10％柠檬酸酸化，分离各层。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到酰胺衍生物。
通用操作HSonogashira偶合向芳基溴或芳基碘(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液中加入合适的末端炔(1.2当量)，而后加入四(三苯基膦)钯(O)(0.05当量)、CuI(0.1当量)和DIEA(2当量)。然后在氮气氛围中，将反应混合物在120℃下加热6-8小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，用10％柠檬酸酸化，分离各层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到乙炔衍生物。
通用操作I使用芳基氟形成二芳基醚向苯酚化合物(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液中加入合适的活化芳基氟(1.5当量)，而后加入Cs2CO3(3当量)。然后将反应混合物120℃及氮气氛围下加热2小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层，将有机层合并，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到二芳基醚衍生物。
通用操作J乌尔曼(Ullmann)二芳基醚偶合向苯酚化合物(1当量)的无水NMP(0.1-0.5M)溶液中加入合适的芳基溴或芳基碘(1.5当量)，而后加入CuCl(0.2当量)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(0.2当量)和Cs2CO3(3当量)。然后在氮气氛围中，将反应混合物在120℃下加热6至8小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层，将有机层合并，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到二芳基醚衍生物。
通用操作K芳基硝基的还原向芳基硝基化合物(1当量)的HOAc(0.1-0.5M)悬浮液中加入铁粉(-325目，4当量)，然后在氮气氛围中、在120℃加热该混合物3至4小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，并将残留铁粉过滤，用EtOAc洗涤。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到苯胺衍生物。
通用操作L苯胺与磺酰氯或磺酸基酸酐的偶合在0℃，向苯胺化合物(1当量)的无水DCM(0.1-0.5M)悬浮液中加入DIEA(1.2当量)，而后加入合适的磺酰氯或磺酸酐(1.1当量，在无水DCM中稀释)。然后使反应混合物升温，并在氮气氛围中、在室温下搅拌3至4小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层，将有机层合并，用10％柠檬酸、水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到磺酰胺衍生物。
通用操作M四唑的形成向苯酚化合物(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液中加入合适的溴烷基腈(2当量)，而后加入新研磨的K2CO3(4当量)。将反应混合物在100℃及氮气氛围下加热2小时。然后将混合物用水/EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到腈中间体。
将上面得到的腈中间体(1当量)溶于无水DMF(0.1-0.5M)中，并加入叠氮化钠(10当量)和氯化铵(10当量)。在氮气氛围中，将反应混合物在120℃下加热8至10小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到最终产物。
通用操作N咪唑氮的保护将1当量的咪唑悬浮在无水THF(0.1-0.5M)中，向其中加入1.4当量的TEA和1.5当量的二碳酸二叔丁酯。将混合物搅拌2小时，用水稀释，并分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，然后将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂，将粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到最终产物。
通用操作O除去氨基甲酸叔丁酯基团将保护的化合物在4N HCl/二烷中搅拌1小时。除去溶剂，用醚研磨产物若干次，得到所需要的化合物。
通用操作P烷基化向咪唑或苯酚(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液中加入1-2当量氢化钠，所述氢化钠为固体或DMF或THF中的悬浮液形式。将混合物在室温下搅拌20分钟，加入烷基或芳基卤(1-3当量)的DMF或THF溶液。继续搅拌1小时，然后用水/EtOAc稀释混合物，用10％柠檬酸水溶液中和。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，得到最终产物。
通用操作Q苯并咪唑的形成向醛(1当量)的乙醇(0.1-0.5M)溶液中加入1.5当量的苯二胺。将混合物密封在带有搅拌棒的厚壁玻璃管中，并在100℃搅拌2小时，过夜。然后将混合物蒸发，并接纳在水/EtOAc中，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，得到产物。
通用操作R芳基硝基的催化还原向芳基硝基化合物(1当量)的甲醇(0.1-0.5M)溶液中加入0.1当量的10％Pd/C催化剂。用H2冲洗烧瓶，并在H2压力(气球)下、在室温下搅拌过夜。然后在硅藻土垫片上过滤混合物，蒸发，通过硅胶柱色谱纯化残余物，形成所需要的产物。
通用操作S甲硅烷基的脱保护向O-或N-甲硅烷基化合物(1当量)的THF(0.1-0.5M)溶液中加入5当量氟化四丁铵的THF溶液。将混合物在65℃搅拌1-3小时，然后蒸发至少量体积，并接纳在水/EtOAc中。分离各层，将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到所需要的产物。
通用操作T三甲基甲硅烷基的选择性脱保护在氮气氛围中，向三甲基甲硅烷基化合物(1当量)的无水甲醇(0.1-0.5M)溶液中加入10当量无水K2CO3。将混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌3小时，然后用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，形成所需要的产物。
通用操作U还原胺化向胺(1当量)的1，2-二氯乙烷(0.1-0.5M)溶液中加入醛(1.2当量)和催化量的乙酸。将混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)，并在室温下搅拌该混合物12-16小时。然后将混合物用水/EtOAc稀释，并分离各层。进一步用EtOAc萃取水层，将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，形成所需要的产物。
通用操作V双键的饱和向含有双键的化合物(1当量)的HOAc(0.1-0.5M)悬浮液中加入铁粉(-325目，10-20当量)，并在120℃搅拌和加热该混合物18-24小时。然后用水/EtOAc稀释混合物，过滤除去过量铁粉，然后分离各层，用EtOAc再次洗涤水层。将合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发后，将残余物用硅胶柱色谱纯化，形成所需要的产物。
通用操作WEvans偶合向苯酚化合物(1当量)的无水DCM(0.1-0.5M)溶液中加入Cu(OAc)2(1当量)、芳基硼酸(3当量)和粉末状的4A分子筛，而后加入DIEA(5当量)。然后在室温下、在环境大气压下搅拌该带色的多相反应混合物18小时至2天。完成后，将得到的浆液用硅藻土过滤，用DCM洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到二芳基醚衍生物。
通用操作X苄型亚甲基碳的氧化向苄型化合物(1当量)的乙酸(0.1-0.5M)溶液中加入二氧化硒(10当量)。然后在回流下、在环境大气压下搅拌该带色的多相反应混合物2至3天。完成后，将得到的浆液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到酮基衍生物。
通用操作Y磺胺乙内酰脲衍生物的制备操作Y1芳基硝基的还原向芳基硝基化合物(1当量)的HOAc(0.1-0.5M)悬浮液中加入铁粉(-325目，8当量)，然后在80℃、在氮气氛围中加热该混合物5-10分钟。然后将反应混合物用水/EtOAc稀释，并将残留铁粉过滤，用EtOAc洗涤。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到苯胺衍生物。
操作Y2苯胺的烷基化在室温下，向苯胺化合物(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)悬浮液中加入1.2当量的α-溴酯，而后加入2.5当量的DIEA。然后在氮气氛围中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。或者在室温下，向苯胺化合物(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)悬浮液中加入2当量的α-溴酯，而后加入5当量的无水碳酸铯。然后在氮气氛围中，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。然后将反应混合物用水/EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc重复萃取水层，将有机层合并，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到α-苯胺基酯衍生物。
操作Y3磺胺乙内酰脲的形成步骤1在0℃，向氯磺酰异氰酸酯(1.5当量)的无水1，2-二氯乙烷(0.1-0.5M)溶液中加入1.5当量叔丁醇的无水1，2-二氯乙烷(0.5M)溶液。使混合物升温室温，同时搅拌，然后再次冷却至0℃。将得自通用操作Y2的苯胺基酯(1.0当量)的1，2-二氯乙烷(0.3-0.5M)悬浮液和2.5当量DIEA冷却至0℃，逐滴加入氯磺酰异氰酸酯-叔丁醇混合物，同时搅拌。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水/CH2C12稀释，分离各层。将有机层合并，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到苯胺N-Boc磺酰脲衍生物。
步骤2将Boc保护的化合物在二氯甲烷/三氟乙酸中搅拌30分钟。除去溶剂，用醚研磨残余物若干次，得到脱保护的化合物。
步骤3向脱保护的苯胺N-磺酰化合物的乙醇(0.1-0.5M)悬浮液中加入5.0当量的2M NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌5-7分钟，然后用2％柠檬酸/EtOAc稀释，分离各层。将有机层用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到磺胺乙内酰脲产物。
通用操作Z磺胺乙内酰脲的烷基化在0℃，向磺胺乙内酰脲化合物(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)悬浮液中加入1.5当量的NaH，而后加入1.5当量的MeI。然后在0℃、在氮气氛围中搅拌反应混合物0.5小时。完成后，将其用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc反萃取水层，将有机层合并，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到N-甲基化的磺胺乙内酰脲衍生物。
通用操作AAN-酰基-烷烃磺酰胺的制备向酸(1当量)的无水THF(0.1-0.5M)溶液中加入CDI(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌10-12小时，以将酸完全转化为混合酸酐(anyhydride)。将DBU(1.5当量)与合适的磺酰胺(1.5当量)在无水THF(0.1M)中的混合物加入到反应混合物中，并回流6-8小时。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc萃取水层，将有机层合并，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，得到酰基磺酰胺衍生物。
通用操作ABC-磺胺乙内酰脲衍生物的制备向芳基醛的乙醇(0.1-0.5M)悬浮液中加入氰化钠(20当量)和磺酰胺(10当量)。在氮气氛围中，将混合物回流加热18小时。然后将混合物用NaHCO3水溶液/EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc洗涤水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到亚氨基磺胺乙内酰脲衍生物。
向亚氨基磺胺乙内酰脲的乙醇(0.1-0.5M)悬浮液中加入浓HCl(100当量)。将混合物回流加热12-18小时，然后用NaHCO3水溶液/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc洗涤水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到α-N-磺酰胺乙酯。
向α-N-磺酰胺乙酯的无水甲醇(0.1-0.5M)悬浮液中加入处于甲醇中的甲醇钠(5当量)。在氮气存在下、在室温下搅拌混合物15分钟。然后将混合物用2％柠檬酸和EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc洗涤水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到磺胺乙内酰脲产物。
实施例1如通用操作E所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(3.45克，10mmol)用溴乙酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，得到{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸(2.26克，56％产率)。
LCMSm/z 403(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.82(s，3H)，4.97(s，2H)，6.88(d，1H)，6.95(d，2H)，7.33(d，1H)，7.51(d，2H)，7.52(d，1H)，7.54(s，1H)，7.66(d，1H)，7.93(s，1H)ppm.
实施例2如通用操作E所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-芴-9-亚基甲基-1H-咪唑(389mg，1mmol)用溴乙酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，得到[4-(2，4-二氯-苯基)-2-芴-9-亚基甲基-咪唑-1-基]-乙酸(260mg，58％产率)。
LCMSm/z 447(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ5.02(s，2H)，7.25(m，1H)，7.37-7.51(m，5H)，7.57(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.77-7.82(m，3H)，7.93(d，1H)，8.08(s，1H)ppm.
实施例3如通用操作E所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-芴-9-亚基甲基-1H-咪唑(39mg，0.1mmol)用1-溴丁酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-芴-9-亚基甲基-咪唑-1-基]-丁酸(23mg，48％产率)。
LCMSm/z 475(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.14(m，2H)，2.40(t，2H)，4.32(t，2H)，7.26(m，1H)，7.33(m，1H)，7.39(t，2H)，7.44(dd，1H)，7.53(s 1H)，7.56(dd，1H)，7.75(t，2H)，7.97(s，1H)，8.02(d，1H)，8.12(d，1H)，8.83(d，1H)ppm.
实施例4如通用操作E所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(421mg，1mmol)用溴乙酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，得到{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸(268mg，56％产率)。
LCMSm/z 479(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.82(s，3H)，4.95(s，2H)，7.03(d，2H)，7.15(d，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.68-7.70(m，6H)，7.73(d，1H)，7.90(s，1H)ppm.
实施例5如通用操作C所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(42mg，0.1mmol)脱甲基，并且如通用操作E所述，将得到的中间体用2当量的4-溴丁酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，得到4-[2-{2-[4’-(3-羧基-丙氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丁酸(16mg，27％产率)。
LCMSm/z 579(M+H)+.
实施例6如通用操作E所述，将4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(42mg，0.1mmol)用1-溴丁酸甲酯处理，而后如通用操作F所述进行酯水解，形成4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-丁酸(27mg，53％产率)。
LCMSm/z 507(M+H)+.
实施例7按照通用操作F，将{4-联苯-4-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯(212mg，0.5mmol)水解，得到{4-联苯-4-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸(212mg，80％)。
LCMSm/z 411(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.78(s，3H)，5.17(s，2H)，6.95-6.93(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.71-7.64(m，6H)，7.90-7.88(m，2H)ppm.
实施例8使用反-3-溴肉桂酸(227mg，1mmol)和2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)按通用操作A进行处理，并按照通用操作B将得到的2-[2-(3-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(394mg，1mmol)与4-羟基苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，按照通用操作E，用4-溴丁酸甲酯(362mg，2mmol)将得到的3’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(407mg，1mmol)二-烷基化，从而制得4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4′-(3-甲氧羰基-丙氧基)-联苯-3-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯(421mg，69％)。
LCMSm/z 607(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.18(m，2H)，2.42(t，3H)，2.56(t，3H)，3.66(s，3H)，3.70(s，3H)，4.06(q，2H)，4.20(q，2H)，6.96(d，2H)，7.07(d，2H)，7.31(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.56(d，2H)，7.64(s，1H)，7.77(d，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例9按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(3-甲氧羰基-丙氧基)-联苯-3-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基)-丁酸甲酯(304mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-{2-[4’-(3-羧基-丙氧基)-联苯-3-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丁酸(212mg，73％)。
LCMSm/z 579(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.96(m，2H)，2.28(t，3H)，2.42(t，3H)，4.03(q，2H)，4.25(q，2H)，7.03(d，2H)，7.40-7.55(m 4H)，7.61-7.65(m，4H)，7.67-7.69(m，2H)，7.94(d，1H)，8.26(d，1H)ppm.
实施例10使用反-3-溴肉桂酸(227mg，1mmol)和2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)按照通用操作A进行处理，并按照通用操作E将得到的2-[2-(3-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(394mg，1mmol)用溴乙酸甲酯(153mg，1mmol)烷基化。按照通用操作B，将得到的2-[2-(3-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯(466mg，1mmol)与4-羟基苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，并按照通用操作E将得到的4{-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-联苯-3-基)-咪唑-1-基)乙酸甲基酯(479mg，1mmol)用4-溴甲基丁酸酯(181mg，1mmol)烷基化，从而制得4-(3’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-丁酸甲基酯(379mg，65％)。
LCMSm/z 579(M+H)+.
实施例11按照通用操作F，将4-(3’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-丁酸甲基酯(290mg，0.5mmol)水解，得到4-(3’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-丁酸(382mg，69％)。
LCMSm/z 551(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.98(m，2H)，2.42(t，2H)，4.03(t，2H)，5.17(d，2H)，7.03(d，1H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，7.55-7.71(m，4H)，7.94(d，1H)，7.97(d，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例12使用反-3-(6-甲氧基萘-2-基)丙烯酸(Rwerechem-BKHW-0217)(228mg，1mmol)和2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)按通用操作A处理，并按照通用操作E将得到的4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(197mg，0.5mmol)用溴乙酸甲酯(77mg，0.5mmol)烷基化。将得到的4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸甲基酯(233mg，0.5mmol)如通用操作C所述去烷基化，并按照通用操作E将得到的4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(6-羟基-萘-2-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸甲基酯(227mg，0.5mmol)用苄基溴(171mg，1mmol)烷基化，从而制得2-[2-(6-苄氧基萘-2-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯(139mg，51％)。
LCMSm/z 543(M+H)+.
实施例13按照通用操作F，将2-[2-(6-苄氧基萘-2-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯(135mg，0.25mmol)水解，得到2-[2-(6-苄氧基萘-2-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(75mg，57％)。
LCMSm/z 529(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.17(s，2H)，5.23(s，2H)，7.15(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.68(d，1H)，7.80-7.95(m，3H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.20(d，1H)，8.31(d，1H)ppm实施例14使用反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)和2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)按通用操作A进行处理，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(394mg，1mmol)用溴乙酸甲酯(153mg，1mmol)烷基化。按照通用操作B，将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯(466mg，1mmol)与4-乙氧基苯基硼酸(165mg，1mmol)偶合，并按照通用操作F将得到的4{-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-3-基)-咪唑-1-基)乙酸甲基酯(479mg，1mmol)水解，按照通用操作G将得到的{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酸(247mg，0.5mmol)与4-(氨甲基)-苯甲酸甲基酯(83mg，0.5mmol)偶合，从而制得4-[(2-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯(179mg，55％)。
LCMS640(M+H)+实施例15按照通用操作F，将4-[(2-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯(160mg，0.25mmol)水解，得到4-[(2-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酸(99mg，63％)。
LCMS626(M+H)+
实施例16按照通用操作B，用6-氟-2-甲氧基苯基硼酸处理4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(300mg，0.55mmol)，而后按照通用操作F进行酯水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(6’-氟-2’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(197mg，62％产率)。
LCMSm/z 573(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.74(s，3H)，5.62(s，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.30-7.37(m，3H)，7.48-7.53(m，3H)，7.56(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69(d，2H)，7.93(d，2H)，8.10(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例17按照通用操作B，用3-氰基苯基硼酸处理4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(300mg，0.55mmol)，而后按照通用操作F进行酯水解，得到4-[2-[2-(3’-氰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(53mg，17％产率)。
LCMSm/z 550(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.64(s，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.50(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.64(d，1H)，7.67(d，1H)，7.75-7.79(m，4H)，7.82(d，1H)，7.93(d，2H)，8.06(d，1H)，8.10(s，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例18使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴苯基乙酸(2.15克，10mmol)，得到中间体2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，然后将其按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯进行处理，得到4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.96克，37％总收率)。
LCMSm/z 531(M+H)+
使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(46mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(41mg，34％产率)。
LCMSm/z 595(M+H)+.
实施例19按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(36mg，0.06mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(32mg，91％产率)。
LCMSm/z 581(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.10(s，2H)，5.34(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.40(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.60(d，1H)，7.68(d，2H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)ppm.
实施例20使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和3-(三氟甲基)苯硼酸(46mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(37mg，31％产率)。
LCMSm/z 595(M+H)+.
实施例21使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(30mg，0.05mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(26mg，89％产率)。
LCMSm/z 581(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.12(s，2H)，5.35(s，2H)，7.14(d，2H)，7.26(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.60(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.82(d，2H)，7.95(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例22使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和4-(三氟甲氧基)苯硼酸(50mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(93mg，78％产率)。
LCMSm/z 611(M+H)+.
实施例23使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(61mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(54mg，90％产率)。
LCMSm/z 597(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.11(s，2H)，5.34(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.60(d，1H)，7.68(d，2H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例24使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和3-(三氟甲氧基)苯硼酸(50mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(88mg，72％产率)。
LCMSm/z 611(M+H)+.
实施例25使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(61mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(50mg，83％产率)。
LCMSm/z 597(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.14(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.60(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例26使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(48mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(68mg，56％产率)。
LCMSm/z 605(M+H)+.
实施例27使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(61mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(51mg，86％产率)。
LCMSm/z 591(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.28(s，3H)，4.14(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.60(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例28使用4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)和(4-甲基磺酰基苯基)硼酸(48mg，0.24mmol)，按照通用操作B制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(74mg，61％产率)。
LCMSm/z 605(M+H)+.
实施例29使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(61mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(53mg，89％产率)。
LCMSm/z 591(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.26(s，3H)，4.13(s，2H)，5.36(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.60(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72(d，2H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例30使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(502mg，2mmol)，得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁基酯，然后使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，将其按照通用操作E所述处理，得到4-[2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯，然后将其用氯化氢的乙醚溶液处理，而后按照通用操作G与4-甲基磺酰基苯乙酸偶合，得到标题化合物4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(239mg，18％总收率)。
LCMSm/z 662(M+H)+.
实施例31使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(133mg，0.2mmol)，按照通用操作F制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(92mg，71％产率)。
LCMSm/z 648(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.16(s，3H)，3.51(s，2H)，4.25(d，2H)，5.38(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.46-7.58(m，3H)，7.60(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72(d，2H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例32按照通用操作A，使用2，4-二氟苯甲酰甲基溴处理反-4-溴肉桂酸(2.27克，10mmol)，得到中间体2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-1H-咪唑，然后将其按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理，得到4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.68克，33％总收率)。
LCMSm/z 510(M+H)+使用4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(255mg，0.5mmol)和4-乙氧苯基硼酸(100mg，0.6mmol)按通用操作B进行处理，而后按照通用操作F进行酯-水解，制得4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(150mg，56％总收率)。
LCMSm/z 537(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(t，3H)，4.06(q，2H)，5.63(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例33按照通用操作V，使用4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4′-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(27mg，0.05mmol)制备4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(18mg，67％产率)。
LCMSm/z 539(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.32(t，3H)，2.86(m，2H)，2.96(m，2H)，4.03(q，2H)，5.32(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例34按照通用操作C，使用4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4′-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(107mg，0.2mmol)制备4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(72mg，71％总收率)。
LCMSm/z 509(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.62(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例35使用4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(4′-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(51mg，0.1mmol)和1-溴丁烷按通用操作E进行处理，而后按照通用操作F进行酯-水解来制备4-[2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(28mg，49％总收率)。
LCMSm/z 565(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(t，3H)，1.46(m，2H)，1.90(m，2H)，4.18(t，2H)，5.61(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例36使用4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(255mg，0.5mmol)和3-(三氟甲基)苯硼酸(114mg，0.6mmol)按通用操作B进行处理，而后按照通用操作F进行酯-水解来制备4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(87mg，31％总收率)。
LCMSm/z 561(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.60(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)ppm.
实施例37按照通用操作V，使用4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(28mg，0.05mmol)制备4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(21mg，74％产率)。
LCMSm/z 563(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.88(m，2H)，2.97(m，2H)，5.32(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.39(d，1H)，7.47(d，2H)，7.62(d，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.81(d，2H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例38按照通用操作E，用4-溴甲基苯甲酸甲基酯处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-硝基-苯基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(1.98克，5.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-硝基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(753mg，27％产率)。按照通用操作F，将30mg(0.059mmol)的酯水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-硝基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(24mg，82％产率)。
LCMSm/z 494(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ5.53(s，2H)，7.18(d，1H)，7.31(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.79(s，1H)，8.06(m，3H)，8.23(d，2H)ppm.
实施例39按照通用操作K，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-硝基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(453mg，0.89mmol)还原，得到4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(350mg，82％产率)。
LCMSm/z 478(M+H)+.
实施例40按照通用操作F，将4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(17mg，0.036mmol)水解，得到4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(5.4mg，33％产率)。
LCMSm/z 464(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.52(s，2H)，6.54(d，2H)，6.90(d，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.38(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.90(d，2H)，8.05(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例41按照通用操作L，用正丁烷磺酰氯处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(69mg，0.14mmol)，得到4-[2-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(48mg，57％产率)。
LCMSm/z 598(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(t，3H)，1.42(m，2H)，1.80(m，2H)，3.10(m，2H)，3.93(s，3H)，5.34(s，2H)，6.66(s，1H)，6.73(d，1H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.41(d，2H)，7.43(d，1H)，7.64(d，1H)，7.71(s，1H)，8.05(d，2H)，8.26(d，1H)ppm.
实施例42按照通用操作F，将4-[2-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(45mg，0.075mmol)水解，得到4-[2-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(30mg，68％产率)。
LCMSm/z 584(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.83(t，3H)，1.35(m，2H)，1.64(m，2H)，3.12(m，2H)，5.60(s，2H)，6.66(s，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.34(d，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.62(d，2H)，7.65(d，1H)，7.93(d，2H)，8.09(s，1H)，8.28(d，1H)，9.93(br s，1H)，12.82(brs，1H)ppm.
实施例43按照通用操作L，用4-正丁基苯磺酰氯处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(71mg，0.15mmol)，得到4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(95mg，93％产率)。
LCMSm/z 674(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(t，3H)，1.30(m，2H)，1.57(m，2H)，2.62(t，2H)，3.92(s，3H)，5.31(s，2H)，6.69(d，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.21(m，4H)，7.28-7.33(m，3H)，7.42(d，1H)，7.58(d，1H)，7.68(m，3H)，8.03(d，2H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例44按照通用操作F，将4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(92mg，0.14mmol)水解，得到4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(82mg，91％产率)。
LCMSm/z 660(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.85(t，3H)，1.26(m，2H)，1.51(m，2H)，2.60(t，2H)，5.57(s，2H)，7.09(d，2H)，7.15(d，1H)，7.33(d，2H)，7.37(d，2H)，7.42(d，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.64(d，1H)，7.69(d，2H)7.92(d，2H)，8.07(s，1H)，8.25(d，1H)，10.40(S，1H)，12.94(br s，1H)ppm.
实施例45按照通用操作U，用4-正丁基苯甲醛处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(70mg，0.15mmol)，得到4-[2-{2-[4-(4-丁基-苄基氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(59mg，63％产率)。
LCMSm/z 624(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.35(m，2H)，1.58(m，2H)，2.60(t，2H)，3.90(s，3H)，4.29(s，2H)，5.28(s，2H)，6.54-6.60(m，3H)，7.15(d，2H)，7.20-7.30(m，6H)，7.32(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65(s，1H)，8.03(d，2H)，8.29(d，1H)ppm.
实施例46按照通用操作F，将4-[2-{2-[4-(4-丁基-苄基氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(55mg，0.09mmol)水解，得到4-[2-{2-[4-(4-丁基-苄基氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(39mg，72％产率)。
LCMSm/z 610(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.90(t，3H)，1.29(m，2H)，1.53(m，2H)，2.55(t，2H)，4.24(d，2H)，5.55(s，2H)，6.56(d，2H)，6.89(d，1H)，7.13(d，2H)，7.25(d，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.49(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.92(d，2H)，8.02(s，1H)，8.27(d，1H)，12.95(br s，1H)ppm.
实施例47按照通用操作V，将4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(16mg，0.024mmol)还原，得到4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-乙基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(8mg，50％产率)。
LCMSm/z 662(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.89(t，3H)，1.28(m，2H)，1.50(m，2H)，2.55(t，2H)，2.86(m，4H)，4.96(s，2H)，6.92(d，2H)，6.97(d，2H)，7.09(d，2H)，7.22(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.58(s，1H)，7.63(d，2H)7.88(d，1H)，7.97(d，2H)ppm.
实施例48按照通用操作L，用3-三氟甲基苯磺酰氯处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(66mg，0.14mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(87mg，92％产率)。
LCMSm/z 686(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92(s，3H)，5.34(s，2H)，6.67(br s，1H)，6.71(d，1H)，7.03(d，2H)，7.22(d，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.43(d，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，1H)，7.91(d，1H)，8.01-8.06(m，3H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例49按照通用操作L，用4-三氟甲基苯磺酰氯处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(66mg，0.14mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(87mg，92％产率)。
LCMSm/z 686(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92(s，3H)，5.33(s，2H)，6.69-6.73(m，2H)，7.04(d，2H)，7.22(d，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.43(d，1H)，7.60(d，1H)，7.71(m，3H)，7.88(d，2H)，8.04(d，2H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例50按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(79mg，0.12mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(46mg，59％产率)。
LCMSm/z 672(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.58(s，2H)，7.09(d，2H)，7.18(d，1H)，7.33(d，2H)，7.43(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.82(t，1H)7.93(d，2H)，8.01-8.06(m，3H)，8.08(s，1H)，8.25(d，1H)，10.59(s，1H)，12.96(br s，1H)ppm.
实施例51按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(79mg，0.12mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(54mg，70％产率)。
LCMSm/z 672(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.59(s，2H)，7.10(d，2H)，7.17(d，1H)，7.33(d，2H)，7.43(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.92(d，2H)7.97(s，4H)，8.08(s，1H)，8.25(d，1H)，10.68(br s，1H)，12.96(br s，1H)ppm.
实施例52按照通用操作L，用对-甲苯磺酰氯处理4-[2-[2-(4-氨基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(35mg，0.073mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(39mg，84％产率)。
LCMSm/z 632(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.36(s，3H)，3.90(s，3H)，5.30(s，2H)，6.68(d，1H)，7.03(d，2H)，7.20(d，4H)，7.26-7.32(m，3H)，7.41(d，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，2H)，7.68(s，1H)，8.03(d，2H)，8.23(d，1H)ppm.
实施例53按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(36mg，0.057mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(26mg，74％产率)。
LCMSm/z 618(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.33(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，1H)，7.07(d，2H)，7.23(d，2H)，7.28(d，2H)，7.36(m，3H)，7.43(d，1H)，7.48(d，1H)，7.63(d，2H)7.77(s，1H)，7.95-8.00(m，3H)ppm.
实施例54按照通用操作P，用氢化钠和碘甲烷处理4-[2-{2-[4-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(24mg，0.036mmol)，然后将形成的甲基酯按照通用操作F水解，得到4-[2-(2-{4-[(4-丁基-苯磺酰)-甲基-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(11mg，45％产率)。
LCMSm/z 674(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.38(m，2H)，1.64(M，2H)，2.70(t，2H)，3.18(s，3H)，5.48(s，2H)，6.95(d，1H)，7.09(d，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.37(dd，1H)，7.43-7.49(m，5H)，7.58(d，1H)7.74(s，1H)，8.03-8.09(m，3H)ppm.
实施例55按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-(三氟甲基)-苯基硼酸(189mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(313mg，51％)。
LCMS607(M+H)+.
实施例56按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(303mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(197mg，67％)。
LCMS593(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.82(s，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.56(s，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.81-7.88(m，4H)，7.91-7.99(m，4H)，8.14-8.19(m，3H)，8.32(s，1H)ppm.
实施例57
按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸(205mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(324mg，52％)。
LCMS623(M+H)+实施例58按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(311mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(198mg，65％)。
LCMS609(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.66(s，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.44-7.46(m，2H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.53(d，1H)，7.59(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.76-7.84(m，2H)，7.93-7.95(m.2H)，8.13(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例59按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-丁氧基-苯基硼酸(195mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(315mg，51％)。
LCMS611(M+H)+.
实施例60按照通用操作F，将4-2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(198mg，66％)。
LCMS597(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.96(t，3H)，1.43-1.45(m，2H)，1.69-1.73(m，2H)，4.02(q，2H)，5.64(s，2H)，7.02(d，1H)，7.29(s，1H)，7.33-7.37(m，4H)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，4H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.10(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例61按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-(三氟甲基)-苯基硼酸(189mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(312mg，52％)。
LCMS607(M+H)+1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.91(s，3H)，5.37(s，2H)6.87(d，1H)，7.33-7.7.36(m，4H)，7.43(d，1H)，7.53(s，1H)，7.55-7.61(m，4H)，7.72-7.75(m，4H)，7.83(s，1H)，8.05(s，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例62按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(303mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(197mg，67％)。
LCMS593(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.70(s，2H)，7.40-7.42(m，4H)，7.47(s，1H)，7.55(d，2H)，7.71(d，2H)，7.81(s，1H)，7.94(d，2H)，8.01-8.04(m，2H)，8.18-8.22(m，4H)ppm.
实施例63按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸(205mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(321mg，51％)。
LCMS623(M+H)+.
实施例64按照通用操作F将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(311mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(198mg，65％)。
LCMS609(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.81(s，2H)，6.51-6.55(m，2H)，6.66(d，2H)，6.72-6.75(m，4H)，6.76(s，1H)，6.77(s，1H)，6.81-6.93(m，4H)，7.10(d，2H)，7.27(s，1H)，7.45(d，1H)ppm.
实施例65按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-氨基-苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，并按照通用操作P将得到的4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(277mg，0.5mmol)烷基化，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2[2-(3-三氟甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(228mg，66％)。
LCMS686(M+H)+.
实施例66按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(343mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(238mg，70％)。
LCMS672(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.61(s，2H)，6.93(d，1H)，7.05(d，1H)，7.12-7.14(m，2H)，7.24(s，1H)，7.30-7.34(m，4H)，7.50-7.57(m，4H)，7.64(s，1H)，7.70(d，1H)，7.92(d，2H)，8.10(s，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例67按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲基酯(243mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲基酯(556mg，1mmol)与3-甲磺酰基-苯基硼酸(200mg，1mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(321mg，50％)。
LCMS631(M+H)+实施例68
按照通用操作F，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(315mg，0.5mmol)水解，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸(198mg，64％)。
LCMS617(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.31(s，3H)，3.46(s，2H)，5.51(s，2H)，7.23(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.75-7.76(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，7.84-8.07(m，4H)，8.10(d，1H)，8.19(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
实施例69按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-乙氧基-苯基硼酸(165mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(305mg，52％)。
LCMS583(M+H)+.
实施例70按照通用操作F，将4-2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(292mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-[2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(198mg，69％)。
LCMS569(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.96(t，3H)，4.02(q，2H)，5.64(s，2H)，7.02(d，1H)，7.29(s，1H)，7.33-7.37(m，4H)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，4H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.10(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例71按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-羟基-苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(288mg，54％)。
LCMS556(M+H)+按照通用操作F，将4-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(278mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(168mg，62％)。
LCMS541(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.68(s，2H)，7.12(d，1H)，7.36(s，1H)，7.37-7.40(m，4H)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，4H)，7.66(d，1H)，7.91(d，1H)，8.09(s，1H)，8.21(d，1H)ppm.
实施例72按照通用操作A，使反-5-溴2-甲氧基肉桂酸(257mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(424mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(572mg，1mmol)与4-乙氧基-苯基硼酸(165mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(298mg，49％)。
LCMS613(M+H)+.
实施例73按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(154mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙氧基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(117mg，78％)。
LCMS599(M+H)+.1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.39(t，3H)，3.90(s，3H)，4.24(q，2H)，5.28(d，2H)，7.09(d，2H)，7.11-7.21(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.38(d，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.71(d，1H)，7.76-8.02(m.4H)，8.16(d，1H)ppm实施例74按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲基酯(243mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲基酯(556mg，1mmol)与3-三氟甲基-苯基硼酸(189mg，1mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(321mg，51％)。
LCMS621(M+H)+实施例75按照通用操作F，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(310mg，0.5mmol)水解，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸(198mg，65％)。
LCMS607(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.81(s，2H)，5.56(s，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.58(s，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.75-7.76(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，7.83-8.07(m，4H)，8.09(d，1H)，8.19(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例76按照通用操作A，使反-5-溴2-甲氧基肉桂酸(257mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(424mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(572mg，1mmol)与4-羟基-苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(291mg，50％)。
LCMS585(M+H)+.
实施例77按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(146mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-4-甲氧基-联苯-3-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(107mg，75％)。
LCMS571(M+H)+.1H NMR(DMSO，400MHz)δ，3.87(s，3H)，5.26(d，2H)，7.13(d，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.39(d，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.70(d，1H)，7.76-8.11(m.4H)，8.14(d，1H)ppm实施例78按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-丁氧基-苯基硼酸(195mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(3’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(325mg，53％)。
LCMS611(M+H)+实施例79按照通用操作F，将4-2-[2-(3’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-[2-(3’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(192mg，64％)。
LCMS597(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.94(t，3H)，1.41-1.44(m，2H)，1.68-1.72(m，2H)，4.01(q，2H)，5.66(s，2H)，7.10(d，1H)，7.29(s，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.51-7.56(m，4H)，7.59-7.66(m，4H)，7.67(d，1H)，7.91(d，1H)，8.11(s，1H)，8.29(d，1H)ppm.
实施例80按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的3-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-丁氧基-苯基硼酸(195mg，1mmol)偶合，得到3-2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(319mg，52％)。
LCMS611(M+H)+实施例81按照通用操作F，将3-2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)水解，得到3-[2-[2-(4’-丁氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(191mg，64％)。
LCMS597(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.97(t，3H)，1.42-1.46(m，2H)，1.69-1.71(m，2H)，4.01(q，2H)，5.67(s，2H)，7.04(d，1H)，7.27(s，1H)，7.34-7.38(m，4H)，7.51-7.55(m，4H)，7.57-7.63(m，4H)，7.64(d，1H)，7.90(d，1H)，8.09(s，1H)，8.21(d，1H)ppm.
实施例82按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-(甲磺酰基)-苯基硼酸(200mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(294mg，47％)。
LCMS617(M+H)+.
实施例83按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(155mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(108mg，72％)。
LCMS603(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.47(s，3H)，5.66(s，2H)，7.12(d，1H)，7.36(s，1H)，7.37-7.40(m，4H)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，4H)，7.66(d，1H)，7.91(d，1H)，8.09(s，1H)，8.21(d，1H)ppm.
实施例84按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-(甲磺酰基)-苯基硼酸(200mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(299mg，48％)。
LCMS617(M+H)+.
实施例85按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(155mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(101mg，67％)。
LCMS603(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.31(s，3H)，5.51(s，2H)，7.23(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.75-7.76(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，7.84-8.07(m，4H)，8.10(d，1H)，8.19(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
实施例86按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-硼酸(211mg，1mmol)偶合，得到2-(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(278mg，44％)。
LCMS628(M+H)+.
实施例87
按照通用操作F，将2-(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(157mg，0.25mmol)水解，得到2-(4-{2-[1-(4-羧基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(89mg，59％)。
LCMS614(M+H)+.
实施例88按照通用操作O，将2-(4-{2-[1-(4-羧基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(62mg，0.1mmol)去保护，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(29mg，55％)。
LCMS514(M+H)+.
实施例89按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-羟基-苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，并按照通用操作I将得到的4-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(278mg，0.5mmol)用4-氟硝基苯(71mg，0.5mmol)进行烷基化，得到4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(221mg，65％)。
LCMS676(M+H)+.
实施例90按照通用操作F，将4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(169mg，0.25mmol)水解，得到4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(125mg，75％)。
LCMS662(M+H)+.
实施例91按照通用操作K，将4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(169mg，0.25mmol)还原，得到4-[2-{2-[4’-(4-氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(112mg，69％)。
LCMS646(M+H)+.
实施例92按照通用操作L，将4-[2-{2-[4’-(4-氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(65mg，0.1mmol)与甲磺酰氯(12mg，0.1mmol)偶合，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(41mg，57％)。
LCMS724(M+H)+.
实施例93按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(36mg，0.05mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(20mg，64％)。
LCMS710(M+H)+实施例94按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-(甲磺酰基氨基)-苯基硼酸(215mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(304mg，48％)。
LCMS632(M+H)+.
实施例95按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(158mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲烷-磺酰氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(109mg，70％)。
LCMS618(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.38(s，3H)，5.64(s，2H)，7.21(d，1H)，7.33-7.42(m，4H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56-7.75(m，4H)，7.77(d，1H)，7.92(d，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)，9.85(s，1H)，13.02(s，1H)ppm.
实施例96按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-(甲磺酰基氨基)-苯基硼酸(215mg，1mmol)偶合，得到4-2-[2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(308mg，48％)。
LCMS632(M+H)+
实施例97按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(158mg，0.25mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(101mg，66％)。
LCMS618(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.47(s，3H)，5.64(s，2H)，6.70(d，2H)，7.01(d，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.51-7.59(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.74(d，1H)，7.93(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)，9.18(s，1H)，9.37(s，1H)，13.01(s，1H)ppm.
实施例98按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与3-(甲氧羰基)-苯基硼酸(179mg，1mmol)偶合，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(289mg，48％)。
LCMS597(M+H)+.
实施例99按照通用操作F，将4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(149mg，0.25mmol)水解，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸(99mg，69％)。
LCMS569(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.70(s，2H)，7.39-7.45(m，4H)，7.54(d，1H)，7.61(d，1H)，7.70-7.74(m，4H)，7.76(d，1H)，7.79-7.96(m，4H)，7.98(s，1H)，8.17(d，1H)，8.22(d，1H)ppm.
实施例100按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)]-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与4-羟基-苯基硼酸(137mg，1mmol)偶合，并按照通用操作E将得到的4-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸甲基酯(277mg，0.5mmol)用1-溴-4，4，4-三氟丁烷进行烷基化，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(214mg，64％)。
LCMS665(M+H)+.
实施例101按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(166mg，0.25mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(106mg，65％)。
LCMS651(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.41-1.44(m，2H)，1.66-1.71(m，2H)，2.41-2.47(m，2H)，5.66(s，2H)，7.12(d，1H)，7.19(s，1H)，7.33-7.37(m，4H)，7.51-7.55(m，4H)，7.56-7.62(m，4H)，7.65(d，1H)，7.91(d，1H)，8.11(s，1H)，8.29(d，1H)ppm.
实施例102按照通用操作A，使反-4-溴肉桂酸(227mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-1H-咪唑(412mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)}-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)与2-甲氧基-5-吡啶硼酸(153mg，1mmol)偶合，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(289mg，50％)。
LCMS570(M+H)+实施例103按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(143mg，0.25mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(95mg，68％)。
LCMS556(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.79(s，3H)，5.68(s，2H)，7.01(d，1H)，7.26(s，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.51-7.56(m，3H)，7.58-7.64(m，4H)，7.67(d，1H)，7.92(d，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例104按照通用操作A，使4-羟基-4-联苯羧酸(214mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-联苯-4-醇(381mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(312mg，59％)。
LCMS529(M+H)+.
实施例105按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(264mg，0.5mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(186mg，72％)。
LCMS515(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.54(s，2H)，6.81-6.86(m，5H)，7.23(d，1H)，7.41-7.57(m，5H)，7.74(d，1H)，7.89(d，1H)，7.94(d，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例106按照通用操作A，使4-羟基-4-联苯羧酸(214mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-联苯-4-醇(381mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作E，将得到的4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)用溴乙烷(55mg，0.5mmol)进行烷基化，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(191mg，68％)。
LCMS557(M+H)+.
实施例107按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(278mg，0.5mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(189mg，69％)。
LCMS543(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.94(t，3H)，4.07(q，2H)，5.56(s，2H)，6.83-6.88(m，4H)，7.21(d，1H)，7.43-7.58(m，4H)，7.65-7.69(m，2H)，7.71(d，1H)，7.90(d，1H)，7.94(d，1H)，8.12(s，1H)，8.28(d，1H)ppm.
实施例108按照通用操作A，使4-溴苯甲酸(201mg，1mmol)与2-溴-2，4-二氯苯乙酮(267mg，1mmol)反应，并按照通用操作E将得到的2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(368mg，1mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(229mg，1mmol)进行N-烷基化。按照通用操作B，将得到的4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(516mg，1mmol)与3-(甲磺酰基)-苯基硼酸(200mg，1mmol)偶合，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(324mg，55％)。
LCMS591(M+H)+实施例109按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(295mg，0.5mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(201mg，69％)。
LCMS577(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.31(s，3H)，5.64(s，2H)，7.25-7.33(m，4H)，7.60(d，1H)，7.76(s，1H)，7.82(d，1H)，7.84(d，1H)，7.90-7.96(m，4H)，8.10(d，1H)，8.18(d，1H)，8.23(s，1H)，8.30(s，1H)ppm.
实施例110按照通用操作V，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基-甲基}苯甲酸(148mg，0.25mmol)还原，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(79mg，53％)。
LCMS595(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.92-2.94(m，2H)，2.98-3.0(m，2H)，5.64(d，2H)，7.20(d，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.75-7.79(m，2H)，7.80-7.95(m，4H)，8.11(s，1H)，8.22(d，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例111按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-溴苯基乙酸(107.5克，0.5摩尔)，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(38.2克，20％)。LCMSm/z 382(M+H)+；按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(19.1克，50mmol)，得到4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(17.5克，66％)。LCMSm/z 530(M+H)+；按照通用操作B所述，使用2-甲氧基苯基硼酸(46mg，0.3mmol)处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(75mg，67％)。LCMSm/z557(M+H)+.
按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2′-甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(56mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(48mg，88％)。
LCMSm/z 543(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，4.12(s，2H)，5.35(s，2H)，7.13(d，2H)，7.25(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.80-7.97(m，4H)，8.06(d，1H)ppm.
实施例112按照通用操作B所述，使用[(3-甲基磺酰基)氨基苯基]硼酸(64mg，0.3mmol)处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(83mg，67％)。
LCMSm/z 620(M+H)+.
实施例113按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(56mg，92％)。
LCMSm/z 606(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.27(s，3H)，4.14(s，2H)，5.36(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.81-7.99(m，4H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例114按照通用操作B所述，使用[(4-甲基磺酰基)氨基苯基]硼酸(64mg，0.3mmol)处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(106mg，0.2mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(77mg，62％)。
LCMSm/z 620(M+H)+.
实施例115按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(51mg，84％)。
LCMSm/z 606(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.28(s，3H)，4.13(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例116按照通用操作B所述，使用3-氨基苯硼酸(548mg，4mmol)处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.06克，2mmol)，得到4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(531mg，49％)。LCMSm/z 542(M+H)+.
按照通用操作L所述，使用三氟甲磺酸酐(21μL，0.12mmol)处理4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(54mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(55mg，82％)。LCMSm/z 674(M+H)+.
实施例117按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-三氟甲磺酰基-氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(34mg，0.05mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(14mg，42％)。
LCMSm/z 660(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.14(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例118按照通用操作L所述，使用乙磺酰氯(12μL，0.12mmol)处理4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(54mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-乙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(48mg，75％)。LCMSm/z 634(M+H)+.
实施例119按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-乙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(32mg，0.05mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-乙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(15mg，48％)。
LCMSm/z 620(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.64(t，3H)，3.75(q，2H)，4.14(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例120按照通用操作L所述，使用1-丙磺酰氯(14μL，0.12mmol)处理4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(54mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-丙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(43mg，66％)。LCMSm/z 648(M+H)+.
实施例121按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-丙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(32mg，0.05mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-丙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(12mg，38％)。
LCMSm/z 634(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.26(t，3H)，2.13(m，2H)，3.65(t，2H)，4.14(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例122按照通用操作L所述，使用氯甲酸甲酯(10μL，0.12mmol)处理4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(54mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲氧羰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(50mg，83％)。LCMSm/z 600(M+H)+.
实施例123按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-甲氧羰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(30mg，0.05mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲氧羰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(20mg，68％)。
LCMSm/z 586(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，4.14(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.81-8.00(m，4H)，8.11(d，1H)ppm.
实施例124按照通用操作L所述，使用氯甲酸异丙酯(1.0M，处于甲苯中，0.12毫升，0.12mmol)处理4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(54mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-异丙氧羰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(38mg，61％)。
LCMSm/z 628(M+H)+.
实施例125按照通用操作F，使用实施例124的甲基酯(31mg，0.05mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-异丙氧羰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(18mg，58％)。
LCMSm/z 614(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.31(d，6H)，4.14(s，2H)，5.02(m，1H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.81-8.02(m，4H)，8.10(d，1H)ppm.
利用与制备实施例125类似的那些方法，合成下面的化合物
实施例129按照通用操作X，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(59mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-羰基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(7mg，12％)。
LCMSm/z 605(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.28(s，3H)，5.39(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例130按照通用操作X，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(58mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(8mg，14％)。
LCMSm/z 595(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.40(s，2H)，7.16(d，2H)，7.29(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.64(d，1H)，7.69-7.73(m，4H)，7.82(d，2H)，7.96(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例131按照通用操作X，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(60mg，0.1mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(9mg，15％)。
LCMSm/z 611(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.39(s，2H)，7.16(d，2H)，7.29(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.64(d，1H)，7.69-7.73(m，4H)，7.82(d，2H)，7.96(s，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例132步骤1按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烷羧酸(38.4克，0.2摩尔)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-1H-咪唑(23.0克，32％)。按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理所得到的1H-咪唑中间体(21.5克，60mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(17.9克，59％)。LCMSm/z 507(M+H)+按照通用操作C，使用4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(15.2克，30mmol)制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(9.9克，67％)。LCMSm/z 493(M+H)+.
按照通用操作W所述，使用3-(三氟甲基)苯硼酸(5.7克，30mmol)处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(4.9克，10mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-环丙基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(764mg，12％)。LCMSm/z 637(M+H)+.
按照通用操作F，使用4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-环丙基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(64mg，0.1mmol)制备4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-环丙基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(51mg，82％)。
LCMSm/z 623(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.16(m，2H)，1.42(m，2H)，5.36(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例133按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-(4-碘代-苯基)-丁酸(29.0克，0.1摩尔)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-1H-咪唑(15.5克，34％)。按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理所得到的1H-咪唑中间体(13.7克，30mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(11.1克，61％)。LCMSm/z 605(M+H)+.
按照通用操作B所述，使用3-(三氟甲基)苯硼酸(228mg，1.2mmol)处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(605mg，1mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(243mg，39％)。LCMSm/z 623(M+H)+.
按照通用操作F，使用4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(51mg，84％)。
LCMSm/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(m，2H)，2.68(m，4H)，5.34(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例134按照通用操作B所述，使用(3-甲磺酰基苯基)硼酸(240mg，1.2mmol)处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(605mg，1mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(196mg，31％)。LCMSm/z 633(M+H)+.
按照通用操作F，使用4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(63mg，0.1mmol)制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(47mg，76％)。
LCMSm/z 619(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(m，2H)，2.69(m，4H)，3.28(s，3H)，5.34(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例135按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-溴苯氧基乙酸(23.1克，0.1摩尔)，得到2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(14.3克，36％)。按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理所得到的1H-咪唑中间体(11.9克，30mmol)，得到4-[2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(11.3克，69％)。LCMSm/z 546(M+H)+按照通用操作B所述，使用4-(三氟甲氧基)苯硼酸(25mg，0.12mmol)处理4-[2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(55mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(27mg，43％)。LCMSm/z 627(M+H)+.
按照通用操作F，使用4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(19mg，0.03mmol)制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(15mg，84％)。
LCMSm/z 613(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.64(s，2H)，5.35(s，2H)，7.16(d，2H)，7.29(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.64(d，1H)，7.69-7.73(m，4H)，7.82(d，2H)，7.96(s，1H)，8.14(d，1H)ppm.
利用与制备实施例135类似的那些方法，合成下面的化合物
实施例142按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-(4-甲氧基-苯基)-丁酸(2克，10mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-咪唑，将其按照通用操作E所述、使用溴乙烷处理，得到中间体4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-咪唑，然后将其按照通用操作C所述进行处理，得到4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯酚(638mg，17％)。LCMSm/z375(M+H)+.
按照通用操作I，使用5-氟-2-硝基-苯甲酸甲基酯处理苯酚(375mg，1mmol)，得到5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-2-硝基-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作F所述进行处理，得到5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-2-硝基-苯甲酸(308mg，57％)。
LCMSm/z 540(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.29(t，3H)，2.03(m，2H)，2.69(m，4H)，3.96(q，2H)，6.92(d，2H)，7.15(d，1H)，7.24(d，2H)，7.41(dd，2H)，7.57(d，2H)，7.78(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例143按照通用操作K，将实施例142的甲基酯(277mg，0.5mmol)进行处理，得到2-氨基-5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作F所述进行处理，得到2-氨基-5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-苯甲酸(120mg，47％)。
LCMSm/z 510(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.02(m，2H)，2.68(m，4H)，3.96(q，2H)，6.92(d，2H)，7.15(d，1H)，7.28-7.53(m，6H)，7.76(s，1H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例144按照通用操作L，使用三氟甲磺酸酐(68μL，0.4mmol)和DIEA(53μL，0.3mmol)处理2-氨基-5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基}-苯甲酸甲基酯(105mg，0.2mmol)，直到原料消失(通过LC-MS监测)。按照通用操作F所述，将得到的二磺酰胺和单磺酰胺的混合物浓缩并直接处理，得到5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-2-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸(35mg，27％)。
LCMSm/z 642(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.28(t，3H)，2.03(m，2H)，2.69(m，4H)，3.96(q，2H)，6.92(d，2H)，7.15(d，1H)，7.24(d，2H)，7.41(dd，2H)，7.57(d，2H)，7.78(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例145利用类似于制备实施例144的方法，制备5-(4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸。
LCMSm/z 588(M+H)+.
实施例146按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-(4-碘代-苯基)-丁酸(290mg，1mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-1H-咪唑(160mg，34％)。按照通用操作E所述，使用4-氟苯甲酸乙酯作为芳基卤和Cs2CO3作为碱将得到的1H-咪唑中间体(140mg，0.3mmol)进行处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(4-碘代-苯基)-丙基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯，将其按照通用操作B所述使用3-(三氟甲基)苯硼酸进行处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯，然后将其按照通用操作F直接处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(20mg，11％)。
LCMSm/z 595(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(m，2H)，2.68(m，4H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例147按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烷羧酸(385mg，2mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-1H-咪唑(230mg，32％产率)。按照通用操作E所述，使用4-氟苯甲酸乙酯作为芳基卤和Cs2CO3作为碱处理所得1H-咪唑中间体(216mg，0.6mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯，将其按照通用操作C所述进行处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[1-(4-羟基-苯基)-环丙基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯，将其按照通用操作W所述、使用3-(三氟甲基)苯硼酸(570mg，3mmol)进行处理，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-环丙基}-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯，然后将其按照通用操作F直接处理，得到该最终的化合物4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-环丙基}-咪唑-1-基)-苯甲酸(44mg，12％)。
LCMSm/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.16(m，2H)，1.42(m，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例148将4-溴苯胺(17.2克，0.1摩尔)与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(22.0克，0.15摩尔)和DIEA(53毫升，0.3摩尔)在0.5升无水THF中回流加热过夜，得到N-(4-溴-苯基)胍，将其按照通用操作A、使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴进行处理，得到(4-溴-苯基)-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]胺。按照通用操作N所述处理所得到的1H-咪唑中间体，而后在室温过夜下、用K2CO3的甲醇溶液除去咪唑氮的氨基甲酸叔丁基酯基团，得到(4-溴-苯基)-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯，将其按照通用操作E所述、使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯进行处理，得到4-[2-[(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(7.6克，12％)。LCMSm/z 631(M+H)+.
按照通用操作B所述，使用3-(三氟甲基)苯硼酸(3.8克，20mmol)处理4-[2-[(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(6.3克，10mmol)，得到4-[2-[叔丁氧羰基-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯，将其按照通用操作O处理，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基氨基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.3克，22％)。
LCMSm/z 596(M+H)+.
实施例149按照通用操作F处理实施例148的甲基酯(60mg，0.1mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基氨基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(31mg，53％)。
LCMSm/z 582(M+H)+
实施例150按照通用操作P所述，使用碘代甲烷(63μL，1mmol)处理实施例148的甲基酯(596mg，1mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[甲基-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-氨基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(384mg，63％)。
LCMSm/z 610(M+H)+.
实施例151按照通用操作F，将实施例150的甲基酯(61mg，0.1mmol)进行处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[甲基-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-氨基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(39mg，65％)。
LCMSm/z 596(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.90(s，3H)，5.34(s，2H)，7.15(d，2H)，7.28(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.64(d，1H)，7.68-7.72(m，4H)，7.82(d，2H)，7.95(s，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例152将6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(2.0克，10mmol)在2N HCl/二烷-MeOH中于100℃搅拌2小时。完成后，将该反应混合物真空浓缩，并按照通用操作N、使用二碳酸二叔丁酯(2.6克，12mmol)直接处理所得到的6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯，得到6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯，将其按照通用操作W、使用4-叔丁基苯基硼酸(5.3克，30mmol)进行处理，得到6-(4-叔丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯，将其按照通用操作O处理，得到6-(4-叔丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯，然后将其于100℃过夜用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.5克，20mmol)的无水甲苯(0.5M)溶液氧化(后处理方法类似于通用操作X所述)，得到6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸甲基酯，最后将其按照通用操作F处理，得到6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(449mg，14％)。
按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理盐酸胍(956mg，10mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基胺(251mg，11％)。按照通用操作G所述，使用6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(321mg，1mmol，上述操作中制得)处理所得到的咪唑中间体(228mg，1mmol)，得到6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺(181mg，34％)。LCMSm/z 531(M+H)+.
按照通用操作E所述，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺(53mg，0.1mmol)，得到4-[2-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作F处理，得到4-[2-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(17mg，25％)。LCMSm/z 665(M+H)+.
实施例153按照通用操作E所述，使用4-氟苯甲酸乙酯作为芳基卤和Cs2CO3作为碱处理6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺(53mg，0.1mmol)，得到4-[2-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯，然后将其按照通用操作F处理，得到4-[2-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(14mg，21％)。
LCMSm/z 651(M+H)+.
实施例154按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙烯酸(514mg，2mmol)，得到2-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，将其按照通用操作H所述用1-乙炔基-4-甲氧基-苯(312μL，2.4mmol)进行处理，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-(E)-乙烯基}-1H-咪唑(133mg，14％)。
LCMSm/z 475(M+H)+.
使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，按照通用操作E所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-(E)-乙烯基}-1H-咪唑(95mg，0.2mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作F进行处理，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(54mg，44％)。
LCMSm/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，5.36(s，2H)，6.84(d，2H)，7.03(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.53(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67-7.79(m，3H)，7.86(d，2H)，7.97(s，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例155使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，22.7克，0.1摩尔)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，将其按照通用操作E所述用溴乙烷进行处理，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑。使用4-甲氧基苯基硼酸(30.4克，0.2摩尔)，按照通用操作B所述处理该溴衍生物，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，然后将其按照通用操作C所述进行处理，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(4.8克，11％)。
LCMSm/z 435(M+H)+.
使用4-(N-boc-氨基)苯基硼酸(711mg，3mmol)，按照通用操作W所述处理4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(435mg，1mmol)，得到[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯，然后将其按照通用操作O处理，得到4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯胺(116mg，22％)。
LCMSm/z 526(M+H)+.
实施例156使用乙酰氯(5μL，0.06mmol)，按照通用操作L所述处理实施例155的胺(22mg，0.05mmol)，得到N-[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺(17mg，60％)。
LCMSm/z 568(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(t，3H)，2.13(s，3H)，4.26(q，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72-7.78(m，6H)，7.85(s，1H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例157使用甲醛(37％水溶液，15μL，0.2mmol)，按照通用操作U所述处理实施例155的胺(22mg，0.05mmol)，得到[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-二甲基胺(13mg，47％)。
LCMSm/z 554(M+H)+.
实施例158使用三氟甲磺酸酐(20μL，0.12mmol)，如通用操作L所述处理实施例155的胺(44mg，0.1mmol)，得到N-[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-三氟甲磺酰胺(26mg，39％)。
LCMSm/z 658(M+H)+.
实施例159使用三氟甲磺酸酐(20μL，0.12mmol)，如通用操作L所述处理实施例155的胺(22mg，0.05mmol)，得到N-[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-双(三氟甲烷)磺酰亚胺(12mg，30％)。
LCMSm/z 790(M+H)+.
实施例160使用碘代甲烷(4μL，0.06mmol)，如通用操作P所述处理实施例158的化合物(13mg，0.02mmol)，得到N-[4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯基]-N-甲基-三氟甲磺酰胺(9mg，67％)。
LCMSm/z 672(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(t，3H)，3.46(s，3H)，4.28(q，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.70-7.77(m，6H)，7.84(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例161使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(299mg，1.5mmol)，如通用操作I所述处理4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(435mg，1mmol)，得到4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作K处理，得到3-氨基-4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯(310mg，53％)。LCMSm/z 584(M+H)+.
使用苯磺酰氯(31μL，0.24mmol)，如通用操作L所述处理3-氨基-4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯(117mg，0.2mmol)，将得到的混合物浓缩，而后如通用操作F所述直接处理，得到3-苯磺酰氨基-4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸(51mg，36％)。
LCMSm/z 710(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.26(q，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.71-7.82(m，10H)，7.86(s，1H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例162使用2，4-二氟苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，22.7克，0.1摩尔)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作E所述、使用溴乙烷处理，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑，将其如通用操作B所述、使用4-甲氧基苯基硼酸(30.4克，0.2摩尔)处理，得到4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-2-[2-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，然后将其如通用操作C所述进行处理，得到4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(4.8克，12％)。LCMSm/z 403(M+H)+.
使用2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(691mg，3mmol)，如通用操作J所述处理4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(804mg，2mmol)，得到4-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯，然后将其按照通用操作K处理，得到2-氨基-5-(4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯(265mg，24％)。LCMSm/z 552(M+H)+.
使用甲磺酰氯(16μL，0.2mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-(4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯(110mg，0.2mmol)，得到5-(4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(49mg，39％)。
LCMSm/z 630(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(t，3H)，3.15(s，3H)，3.79(s，3H)，4.28(q，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72-7.84(m，6H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例163如通用操作F所述处理5-(4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(38mg，0.06mmol)，得到5-(4’-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(22mg，59％)。
LCMSm/z 616(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(t，3H)，3.15(s，3H)，4.28(q，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.63(d，2H)，7.71-7.83(m，6H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例164使用2，4-二氟苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，11.4克，0.05摩尔)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作B所述、用3-(三氟甲基)苯硼酸(19克，0.1摩尔)处理，得到4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(4.5克，21％)。LCMSm/z 427(M+H)+使用4-硝基苄基溴(864mg，4mmol)，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(852mg，2mmol)，得到4-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，将其如通用操作Y1和Y2所述处理[使用溴乙酸甲酯(227μL，2.4mmol)]，得到(4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到(4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸(165mg，14％)。
LCMSm/z 590(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.89(d，2H)，5.62(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-7.83(m，9H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例165使用4-硝基苄基溴(864mg，4mmol)，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(852mg，2mmol)，得到4-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，将其如通用操作Y所述、在操作Y2中使用溴乙酸甲酯(227μL，2.4mmol)处理，得到5-(4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(65mg，5％)。
LCMSm/z 651(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.86(s，2H)，5.39(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-7.83(m，9H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例166使用甘氨酸甲基酯盐酸盐(13mg，0.1mmol)，如通用操作G所述处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(59mg，0.1mmol)，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酰氨基)-乙酸(35mg，54％)。
LCMSm/z 650(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(d，2H)，5.62(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.66-7.82(m，9H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例167使用肌氨酸甲基酯盐酸盐(15mg，0.1mmol)，如通用操作G所述处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(59mg，0.1mmol)，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸(38mg，57％)。
LCMSm/z 664(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.96(s，3H)，3.88(s，2H)，5.62(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.66-7.82(m，9H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例168在80℃及氮气氛围下，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(593mg，1mmol)与草酰氯(873μL，10mmol)在5毫升无水DCM与1滴DMF中搅拌2小时。冷却后，浓缩反应混合物，并溶于5毫升无水THF中，冷却至-20℃。向此溶液中加入1.5毫升二异丙基氨基化锂(2M)，并在-20℃、在氮气氛围中搅拌1小时，然后加入无水乙酸乙酯(118μL，1.2mmol)，并使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水/EtOAc淬灭，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(179mg，27％)。
LCMSm/z 663(M+H)+.
在80℃、在氮气氛围中，将3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(66mg，0.1mmol)与二盐酸肼(105mg，1mmol)在1毫升无水EtOH中搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1H-吡唑-3-醇(8mg，12％产率)。
LCMSm/z 631(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.43(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.65-7.84(m，10H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例169在80℃、在氮气氛围中，将3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(66mg，0.1mmol)与二盐酸肼(105mg，1mmol)在1毫升无水EtOH中搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑，其是极性较小的副产物(12mg，18％)。
LCMSm/z 659(M+H)+.
实施例170在80℃、在氮气氛围中，将3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(66mg，0.1mmol)与盐酸羟胺(70mg，1mmol)在1毫升无水EtOH中搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分离各层。用EtOAc进一步萃取水层，将有机层合并，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-异唑-3-醇(14mg，22％)。
LCMSm/z 632(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.44(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.64-7.85(m，10H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例171使用4-硝基苄基溴(864mg，4mmol)，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(919mg，2mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，随后将其如通用操作K所述进行还原，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯胺(802mg，71％)。
LCMSm/z 564(M+H)+.
如通用操作Y2[使用溴乙酸甲酯(114μL，1.2mmol)]和Y3[使用N-(氯代羰基)异氰酸酯(121μL，1.5mmol)代替氯异氰酸磺酰酯]所述处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯胺(564mg，1mmol)，得到1-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮(39mg，6％)。
LCMSm/z 647(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.85(s，2H)，5.36(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-7.83(m，9H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例172在80℃及氮气氛围中，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯胺(57mg，0.1mmol)与1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3mg，0.02mmol)在1毫升无水DCE中搅拌1小时，然后加入甘氨酸甲基酯(11mg，0.12mmol)，并将该反应混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌1小时。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，得到[3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-脲基]-乙酸甲基酯(28mg，41％)。
LCMSm/z 679(M+H)+.
实施例173按照通用操作F所述处理实施例172的甲基酯(21mg，0.03mmol)，得到[3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-脲基]-乙酸(15mg，75％)。
LCMSm/z 665(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(d，2H)，5.46(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-7.83(m，9H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例174在80℃及氮气氛围中，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯胺(57mg，0.1mmol)与1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3mg，0.02mmol)在1毫升无水DCE中搅拌1小时，然后加入肌氨酸甲基酯(13mg，0.12mmol)，并将该反应混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌1小时。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，得到[3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1-甲基-脲基]-乙酸甲基酯(32mg，46％)。
LCMSm/z 693(M+H)+.
实施例175如通用操作F所述处理实施例174的甲基酯(21mg，0.03mmol)，得到[3-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1-甲基-脲基]-乙酸(14mg，69％)。
LCMSm/z 679(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.97(s，3H)，3.89(s，2H)，5.48(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-7.83(m，9H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例176
如通用操作Y2[使用甲基-α-溴异丁酸酯(647μL，5mmol)]和Y3所述处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯胺(564mg，1mmol)，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-4，4-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(43mg，6％)。
LCMSm/z 711(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，6H)，5.37(s，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.66-7.81(m，9H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例177使用碘代甲烷(4，0.06mmol)，如通用操作Z所述处理实施例176的化合物(29mg，0.04mmol)，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-2，4，4-三甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(10mg，35％产率)。
LCMSm/z 725(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94(s，6H)，2.94(s，3H)，5.34(s，2H)，7.18(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.66-7.82(m，9H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例178使用苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，227mg，1mmol)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-苯基-1H-咪唑，将其如通用操作B所述、使用3-(三氟甲基)苯硼酸处理，得到4-苯基-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，将其如通用操作E所述、使用4-硝基苄基溴处理，得到1-(4-硝基-苄基)-4-苯基-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑。如通用操作Y1、Y2和Y3(在Y2中使用溴乙酸甲酯)所述处理该硝基-取代化合物，得到5-(4-{4-苯基-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(18mg，3％)。
LCMSm/z 615(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.86(s，2H)，5.40(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.68-8.01(m，12H)ppm.
实施例179使用2-氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，227mg，1mmol)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作B所述、使用3-(三氟甲基)苯硼酸处理，得到4-(2-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑。使用4-硝基苄基溴，如通用操作E所述处理该咪唑衍生物，得到4-(2-氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，将其如通用操作Y1、Y2和Y3(在Y2中使用溴乙酸甲酯)所述处理，得到5-(4-{4-(2-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(26mg，4％)。
LCMSm/z 649(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.87(s，2H)，5.42(s，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(d，1H)，7.56(d，1H)，7.70-8.07(m，11H)ppm.
实施例180通过类似于制备实施例179的方法，制备5-(4-{4-(4-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。LCMSm/z 649(M+H)+.
实施例181使用4-氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，227mg，1mmol)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(4-氯-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作B所述、使用3-(三氟甲基)苯硼酸处理，得到4-(4-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑。使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，如通用操作E所述处理该咪唑衍生物，得到4-{4-(4-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到4-{4-(4-氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(78mg，14％)。
LCMSm/z 559(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.63(s，2H)，7.18(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.36(d，1H)，7.57(d，1H)，7.72-8.08(m，11H)ppm.
利用与制备实施例181类似的那些方法，合成下面的化合物
实施例187使用4-异丙基氧基苯基硼酸(360mg，2mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(204mg，35％)。
LCMSm/z 583(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(d，6H)，4.66(m，1H)，5.64(s，2H)，6.89(d，2H)，7.12(d，2H)，7.32(d，2H)，7.37(d，1H)，7.57(d，1H)，7.64-7.97(m，9H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例188使用2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(416mg，2mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(542mg，1mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(287mg，47％)。
LCMSm/z 611(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.75(s，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.37(d，1H)，7.57(d，1H)，7.64-8.04(m，8H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例189使用4-硝基苄基溴，如通用操作E所述处理4-(2，6-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，得到4-(2，6-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，然后将其如通用操作Y1和Y2(使用溴乙酸甲酯)所述处理，得到(4-{4-(2，6-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯。如通用操作F所述，将该酯水解，得到(4-{4-(2，6-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸(68mg，11％)。
LCMSm/z 622(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(d，2H)，5.62(s，2H)，7.17(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.36(d，1H)，7.57(d，1H)，7.71-8.10(m，10H)ppm.
实施例190使用4-硝基苄基溴，如通用操作E所述处理4-(2，6-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(XXmg，XXmmol)，得到4-(2，6-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑，然后将其如通用操作Y(在Y2中使用溴乙酸甲酯)所述处理，得到5-(4-{4-(2，6-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(20mg，3％)。
LCMSm/z 683(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.87(s，2H)，5.43(s，2H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.36(d，1H)，7.57(d，1H)，7.70-8.09(m，10H)ppm.
利用与制备实施例190类似的那些方法，合成下面的化合物
使用2，4-二氟苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴肉桂酸(主要是反式，227mg，1mmol)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作E所述使用4-氟苯甲酸乙酯作为芳基卤和Cs2CO3作为碱进行处理，得到4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯。使用3-(甲基磺酰基苯基)硼酸，如通用操作B所述处理该溴酯，得到4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯，然后将其如通用操作F所述处理，得到4-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(22mg，4％)。
LCMSm/z 557(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.28(s，3H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.36(d，1H)，7.57(d，1H)，7.71-8.13(m，10H)ppm.
实施例195通过类似于制备实施例194的方法，制备4-{4-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸。LCMSm/z 589(M+H)+.
实施例196使用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(67mg，0.3mmol)，如通用操作I所述处理4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(87mg，0.2mmol)，得到5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述直接处理，得到5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯甲酸(76mg，61％)。
LCMSm/z 623(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(t，3H)，4.26(q，2H)，7.20(d，2H)，7.23(d，2H)，7.29(d，2H)，7.37(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.61(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.85(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例197使用5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(60mg，0.3mmol)，如通用操作I所述处理4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-醇(87mg，0.2mmol)，得到5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酸甲基酯。然后如通用操作K所述处理该硝基衍生物，得到2-氨基-5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述进行水解，得到2-氨基-5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-苯甲酸(56mg，49％)。
LCMSm/z 570(M+H)+.
实施例198使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴苯基乙酸(215mg，1mmol)，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作E所述使用1-氟-4-硝基苯作为芳基卤和Cs2CO3作为碱进行处理，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑。使用3-(甲基磺酰基苯基)硼酸，如通用操作B所述处理该溴-硝基衍生物，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑，然后将其如通用操作Y(在Y2中使用溴乙酸甲酯)所述处理，得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(20mg，3％)。
LCMSm/z 667(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.28(s，3H)，3.87(s，2H)，4.26(s，2H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.67-7.98(m，9H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例199使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴苯基乙酸(107.5克，0.5摩尔)，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，将其如通用操作E所述、使用溴乙烷处理，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑。使用4-甲氧基苯基硼酸，如通用操作B所述处理该溴衍生物，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-2-(4’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑，最后将其按照通用操作C处理，得到4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(14.8克，7％)。LCMSm/z 423(M+H)+.
使用2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.7克，7.5mmol)，如通用操作J所述处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(2.1克，5mmol)，得到2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(629mg，22％)。LCMSm/z572(M+H)+.
如通用操作F所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(17mg，0.03mmol)，得到2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸(14mg，84％)。
LCMSm/z 558(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(t，3H)，3.97(q，2H)，4.16(s，2H)，7.04(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56-7.60(m，4H)，7.62(d，2H)，7.84(s，1H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例200使用5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(30mg，0.15mmol)，如通用操作I所述处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(42mg，0.1mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-硝基-苯甲酸甲基酯(47mg，78％)。LCMSm/z602(M+H)+.
如通用操作F所述处理5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-硝基-苯甲酸甲基酯(18mg，0.03mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-硝基-苯甲酸(15mg，86％)。
LCMSm/z 588(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，3.98(q，2H)，4.17(s，2H)，7.05(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.56-7.61(m，4H)，7.63(d，2H)，7.84(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例201使用甲磺酰氯(16μL，0.2mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(57mg，0.1mmol)。将得到的二磺酰胺和单磺酰胺的混合物浓缩，并如通用操作F所述直接处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(23mg，36％)。
LCMSm/z 636(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.95(3，3H)，3.97(q，2H)，4.17(s，2H)，7.04(d，2H)，7.18(d，1H)，7.32(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.59-7.61(m，4H)，7.64(d，2H)，7.84(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例202通过类似于制备实施例202的方法，制备5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸。LCMSm/z 690(M+H)+.
实施例203使用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(67mg，0.3mmol)，如通用操作I所述处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(85mg，0.2mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述直接处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸(74mg，61％)。
LCMSm/z 611(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，3.98(q，2H)，4.19(s，2H)，7.20(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.85(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例204使用在1毫升THF中的甲磺酰胺(12mg，0.12mmol)和氟-N，N，N′，N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH，53mg，0.2mmol)，如通用操作G所述处理5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸(61mg，0.1mmol)，得到N-(5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰胺(22mg，32％)。
LCMSm/z 688(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(t，3H)，3.19(s，3H)，3.97(q，2H)，4.18(s，2H)，7.20(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.65(d，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.85(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例205通过类似于制备实施例203的方法，制备4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸。LCMSm/z 611(M+H)+.
实施例206通过类似于制备实施例204的方法，制备N-(4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰胺。LCMSm/z 688(M+H)+.
实施例207使用4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(300mg，1.5mmol)，如通用操作I所述处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(423mg，1mmol)，得到4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-硝基-苯甲酸甲基酯，然后将其如通用操作K所述处理，得到2-氨基-4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(297mg，52％产率)。LCMSm/z572(M+H)+.
使用三氟甲磺酸酐(68μL，0.4mmol)和DIEA(53μL，0.3mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)。将得到的二磺酰胺和单磺酰胺的混合物浓缩，并如通用操作F所述直接处理，得到4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟-甲磺酰基氨基-苯甲酸(36mg，26％)。
LCMSm/z 690(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，3.97(q，2H)，4.18(s，2H)，6.56(dd，1H)，7.14(d，2H)，7.23(d，1H)，7.34(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.63(d，2H)，7.68(d，2H)，7.85(s，1H)，7.92(d，1H)，8.18(d，1H)ppm.
利用与制备实施例207类似的方法，合成下面的化合物
实施例213如通用操作F所述处理3-氨基-4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(17mg，0.03mmol)，得到3-氨基-4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸(14mg，84％)。
LCMSm/z 558(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(t，3H)，3.97(q，2H)，4.16(s，2H)，7.04(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56-7.60(m，4H)，7.62(d，2H)，7.84(s，1H)，8.16(d，1H)ppm.
利用与制备实施例207类似的方法，合成下面的化合物
实施例218使用6-氯烟酸甲酯(52mg，0.3mmol)，如通用操作I所述处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(85mg，0.2mmol)，得到6-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-烟酸甲基酯，如通用操作F所述将其水解，得到6-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-烟酸(35mg，32％)。
LCMSm/z 544(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(t，3H)，3.97(q，2H)，4.16(s，2H)，7.21(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.61-7.73(m，5H)，7.85(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
利用与制备实施例207类似的方法，合成下面的化合物
实施例221使用碘代甲烷(13μL，0.2mmol)，如通用操作P所述处理5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(64mg，0.1mmol)。将得到的混合物浓缩，并如通用操作F所述处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯甲酸(15mg，23％)。
LCMSm/z 650(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.95(s，3H)，3.44(s，3H)，3.97(q，2H)，4.17(s，2H)，6.76(dd，1H)，7.14(d，2H)，7.23(d，1H)，7.34(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.62-7.72(m，5H)，7.84(s，1H)，7.92(d，1H)，8.13(d，1H)ppm.
实施例222通过类似于制备实施例221的方法，制备5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(甲基-三氟甲烷磺酰基-氨基)-苯甲酸。LCMSm/z 704(M+H)+.
实施例223使用3-甲氧基苯基硼酸(152mg，1mmol)，如通用操作B所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑(205mg，0.5mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-2-(3’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑，将其如通用操作C所述处理，得到4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-醇。使用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(222mg，1mmol)，如通用操作I所述处理该酚，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯。将该酯如通用操作F所述水解，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸(52mg，17％)。
LCMSm/z 611(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(t，3H)，3.97(q，2H)，4.17(s，2H)，7.21(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.65-7.78(m，5H)，7.85(s，1H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例224使用4-羟基苯基硼酸(86mg，0.6mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(210mg，77％)。
按照通用操作W，使用4-叔丁基-苯硼酸(98mg，0.55mmol)处理所得到的4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(200mg，0.37mmol)，得到4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯羧酸甲基酯(136mg，54％)。
使用4-[2-[4′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(68mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(48mg，73％产率)。
LCMSm/z 662(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.28(s，9H)，4.10(s，2H)，5.35(s，2H)，6.97(dd，2H)，7.01(d，2H)，7.16(d，2H)，7.22(d，2H)，7.40-7.47(m，4H)，7.56-7.62(m，4H)，7.82(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18(d，1H)ppm.
实施例225
按照通用操作E，用1-溴-4，4，4，-三氟丁烷(89mg，0.47mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(200mg，0.37mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(186mg，78％)。
使用4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(66mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(49mg，76％产率)。
LCMSm/z 662(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.90(q，2H)，1.96(q，2H)，2.39-2.46(m，2H)，4.09(s，2H)，5.31(s，2H)，6.98(d，2H)，7.01(d，2H)，7.14(d，2H)，7.22(d，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.51(d，1H)，7.53(d，2H)，7.82(d，1H)，7.93(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例226使用3-氨基苯基硼酸(86mg，0.62mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(204mg，75％)。
按照通用操作L，用2，2，2-三氟乙磺酰氯(67mg，0.36mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(200mg，0.37mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(146mg，58％)。
使用4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(69mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(52mg，75％产率)。
LCMSm/z 675(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.19(s，2H)，4.58(s，2H)，5.40(s，2H)，7.19(d，2H)，7.21(d，2H)，7.27(d，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.39(d.1H)，7.41(d，2H)，7.47-7.49(m，2H)，7.66(s，1H)，7.84(d，2H)，8.03(s，1H)，10.5(s，1H)ppm.
实施例227使用4-N-Boc-氨基-3-甲氧基苯基硼酸(200mg，0.74mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)，得到4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(228mg，68％)。
使用4-[2-(4′-叔丁氧羰基氨基-3′-甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(68mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(51mg，77％产率)。
LCMSm/z 659(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.46(s，9H)，3.87(s，3H)，4.10(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10(d，1H)，7.14(d，2H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，7.62(d，2H)，7.73(d，2H)，7.83(s，1H)，8.18(d，1H)ppm.
实施例228通过类似于制备实施例227的方法，制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸。
LCMSm/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(d，6H)，3.87(s，3H)，4.12(s，2H)，4.89(q，1H)，5.46(s，2H)，7.13-7.16(m，4H)，7.18(d，2H)，7.24(d，2H)，7.51(d，2H)，7.73(d，2H)，7.82(d，2H)，8.27(s，1H)ppm.
实施例229按照通用操作AA，由甲磺酰胺(5mg，0.045mmol)和4-[2-[4′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(33mg，0.05mmol)制备N-{4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(19mg，51％)。
LCMSm/z 739(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(s，9H)，3.47(s，3H)，4.12(s，2H)，5.36(s，2H)，6.96(dd，2H)，7.02(d，2H)，7.14(d，2H)，7.25(d，2H)，7.40-7.47(m，4H)，7.53-7.61(m，4H)，7.80(d，2H)，7.85(s，1H)，8.20(d，1H)ppm.
实施例230使用4-硝基-苄基溴，如通用操作E所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(19.1克，50mmol)，得到4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-硝基苄基咪唑(17.5克，67％)。
使用3-(甲基磺酰氨基)-苯基硼酸(2.8克，13mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-硝基苄基咪唑(5.2克，10mmol)，得到N-{4’-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基}甲磺酰胺(3.9克，64％)。
LCMSm/z 608(M+H)+.
实施例231按照通用操作K，将N-{4’-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基}甲磺酰胺(3.0克5.0mmol)还原，得到N-{4’-[1-(4-氨基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺(2.2克77％)。
按照通用操作E，用溴乙酸甲酯(0.6克，3.9mmol)处理所得到的N-{4’-[1-(4-氨基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺(2.0克，3.5mmol))，得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(1.76克，80％)。
使用{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)，按照通用操作F制备{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸(51mg，77％)。
LCMSm/z 636(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(s，2H)，3.07(s，2H)，3.35(s，3H)，4.14(s，2H)，7.17(d，2H)，7.21-7.46(m，6H)，7.54(d，2H)，7.64(d，2H)，7.97(d，2H)，8.04(d，2H)，8.19(s，1H)ppm.
实施例232使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理3-三氟甲基苯乙酸(10克，50摩尔)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑(8.2克，45％产率)。
使用4-硝基-苄基溴，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑(3.8克，10mmol)，得到4-[2-(3-三氟-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-硝基苄基咪唑(3.5克，68％产率)。
按照通用操作K，将得到的4-[2-(3-三氟-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-硝基苄基咪唑(2.5克，5mmol)还原，并按照通用操作E，用溴乙酸甲酯烷基化，得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(1.8克，66％)。
使用{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(55mg，0.1mmol)，按照通用操作Y3制备5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苄基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1-[1，2，5]-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(28mg，55％产率)。
LCMSm/z 696(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.93(s，2H)，4.23(s，2H)，5.17(s，2H)，6.90(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(d，2H)，7.41(d，2H)，7.49(d，2H)，7.59(d，2H)，7.88(s，1H)，8.10(d，1H)ppm.
实施例233按照通用操作D，由4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(59mg，0.1mmol)制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(30mg，50％)。
LCMSm/z 596(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.91-2.98(m，2H)，3.07-3.38(m，2H)，5.35(s，2H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.54(d，2H)，7.58-8.02(m，4H)，8.10(d，1H)ppm.
实施例234通过类似于制备实施例233的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(28mg，48％)。
LCMSm/z 596(M+H)+.
实施例235按照通用操作D，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(60mg，0.1mmol)还原，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(29mg，48％)。
LCMSm/z 606(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(m，2H)，2.69(m，2H)，3.28(s，3H)，5.34(s，2H)，7.15(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85-8.02(m，4H)，8.15(d，1H)ppm.
实施例236使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-三氟甲基氢化肉桂酸(11克，50摩尔)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(6.2克，33％产率)。
使用4-硝基-苄基溴，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(3.8克，10mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-硝基苄基咪唑(2.8克，54％)。
LCMSm/z 521(M+H)+.
实施例237按照通用操作K，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-硝基苄基咪唑(2.6克，5mmol)还原，并按照通用操作E用溴乙酸甲酯烷基化，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(1.8克，64％)。
按照通用操作Y3，由(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(56mg，0.1mmol)制备5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(28mg，54％产率)。
LCMSm/z 610(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.96(m，2H)，3.03(m，2H)，3.95(s，2H)，5.15(s，2H)，7.03(d，2H)，7.12(d，2H)，7.43(d，1H)，7.45(d，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.87(s，1H)，8.15(d，2H)ppm.
实施例238
按照通用操作D，将5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(63mg，0.1mmol)还原，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(29mg，46％产率)。
LCMSm/z 628(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.97(m，2H)，3.07(m，2H)，3.97(s，2H)，5.16(s，2H)，7.03(d，2H)，7.13(d，2H)，7.25(d，1H)，7.42(d，2H)，7.49-7.59(m，2H)，7.65(d，1H)，7.88(s，1H)ppm.
实施例239按照通用操作D，将5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(69mg，0.1mmol)还原，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(27mg，39％产率)。
LCMSm/z 702(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.96(m，2H)，3.01(m，2H)，3.92(s，2H)，5.15(s，2H)，7.03(d，1H)，7.05(d，1H)，7.13(d，2H)，7.26(d，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.63(d，2H)，7.75(d，2H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例240使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-甲氧基苯甲酸(7.5克，50摩尔)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(6.2克，39％)。
使用4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.5克，11mmol)，如通用操作E所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(3.2克，10mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基-甲基]-苯甲酸甲基酯(3.2克，68％产率)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.3克，5mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(1.67克，75％)。
LCMSm/z 454(M+H)+.
实施例241按照通用操作C，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.3克，5mmol)脱烷烃，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.8克，78％)。
按照通用操作E，用4-甲基磺酰基苄基溴(0.99克，3.9mmol)将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.5克，3.3mmol)烷基化，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(1.4克，68％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(310mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(255mg，84％)。
LCMSm/z 608(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.22(s，3H)，5.28(s，2H)，5.49(s，2H)，7.08(d，2H)，7.10(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.72(d，2H)，7.94(d，2H)，8.08(s，1H)，8.23(d，2H)ppm.
实施例242如通用操作W所述，用3-甲基磺酰基苯基硼酸(0.9克，4.9mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.5克，3.3mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(1，2克，63％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(304mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(225mg，76％)。
LCMSm/z 594(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.25(s，3H)，5.54(s，2H)，7.14(d，2H)，7.17(d，1H)，7.38(d，2H)，7.47(s，1H)，7.50(d，2H)，7.65(d，2H)，7.66-7.7.88(m，2H)，7.90(d，2H)，8.14(s，1H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例243如通用操作E所述，用4-溴苄基溴(3.0克，12mmol)处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(3.2克，10mmol)，得到1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(3.2g，66％)。
使用3-三氟甲基苯基硼酸(1.1克，5.8mmol)，如通用操作B所述处理1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(2.4克，5mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)1H-咪唑(2.1mg，77％)。
LCMSm/z 454(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.78(s，3H)，5.41(s，2H)，7.01(d，2H)，7.18(d，2H)，7.39(d，2H)，7.47-7.59(m，2H)，7.64(d，1H)，7.70(d，2H)，7.74(d，2H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.23(d，1H)ppm.
实施例244通过类似于制备实施例243的方法，制备4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁酸。LCMSm/z 626(M+H)+.
实施例245
按照通用操作E，用溴乙酸甲酯(169mg，1.1mmol)将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯酚(540mg，1mmol)烷基化，得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯(399mg，66％)。
按照通用操作F，将{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯(306mg，0.5mmol)水解，得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸(255mg，85％)。
LCMSm/z 598(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.27(s，2H)，5.45(s，2H)，6.88(d，2H)，7.18(d，2H)，7.46(d，2H)，7.51(d，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.72(d，2H)，7.86(d，2H)，8.06(s，1H)，8.23(d，2H)ppm.
实施例246使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴苯甲酸(10克，50摩尔)，得到2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(11.2克，61％)。
使用4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.5克，11mmol)，如通用操作E所述处理2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.7克，10mmol)，得到4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(3.2克，62％)。
使用4-羟基苯基硼酸(800mg，5.8mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.5克，5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.9克，74％)。
按照通用操作E，用溴乙烷(60mg，0.52mmol)处理所得到的4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-乙氧基-联苯-4-基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(216mg，77％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-乙氧基)-联苯-4-基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(185mg，0.3mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-乙氧基)-联苯-4-基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(155mg，86％)。LCMSm/z 544(M+H)+.
实施例247通过类似于制备实施例246的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸。LCMSm/z 626(M+H)+.
实施例248使用3-氨基苯基硼酸(797mg，5.8mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.5克，5mmol)，得到4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1.9克，74％)。
按照通用操作E，用4-甲基磺酰基苄基溴(0.99克，3.9mmol)将得到的4-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(264mg，0.5mmol)烷基化，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3’-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-联苯-4-基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(1.4克，68％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(310mg，0.5mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(325mg，81％)。
LCMSm/z 683(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.18(s，3H)，4.46(s，2H)，5.56(s，2H)，6.56(d，2H)，6.84(d，2H)，7.13(d，2H)，7.18(d，1H)，7.49(d，2H)，7.50(d，1H)，7.51-7.67(m，4H)，7.86-7.91(m，4H)，8.13(d，2H)，8.25(d，1H)ppm.
实施例249使用3-甲磺酰基苯基硼酸(1.1克，5.5mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.5克，5mmol)，得到4-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.1克，71％)。
按照通用操作F，将4-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(295mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(227mg，79％)。LCMSm/z 578(M+H)+.
实施例250使用3-三氟甲基苯基硼酸(1.0克，5.7mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.5克，5mmol)，得到4-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.0克，71％)。
按照通用操作F，将4-[2-(3’-三氟-甲基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(290mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(225mg，79％)。
LCMSm/z 568(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.64(d，2H)，7.25(d，2H)，7.58(d，1H)，7.73-7.82(m，4H)，7.90-7.95(m，4H)，8.08(d，2H)，8.16(d，2H)，8.30(s，1H)ppm.
实施例251使用N-boc-氨基-3-甲氧基苯基硼酸(1.5克，5.7mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.5克，5mmol)，得到4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(2.3克，72％)。
按照通用操作F，将4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(329mg，0.5mmol)水解，得到4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(225mg，70％)。
LCMSm/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(s，9H)，3.86(s，3H)，5.36(s，2H)，7.09(d，1H)，7.11(d，2H)，7.21(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(d，2H)，7.57(s，1H)，7.64(d，2H)，7.74(d，2H)，7.81(s，1H)，8.16(d，1H)ppm.
实施例252按照通用操作O，用4N HCl处理4-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(64mg，0.1mmol)，得到4-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(42mg，77％)。
LCMSm/z 545(M+H)+；实施例253按照通用操作L，用甲磺酰氯处理4-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(109mg，0.2mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲烷-磺酰氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(79mg，71％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(32mg，0.5mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲烷-磺酰氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(24mg，75％)。
LCMSm/z 623(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.99(s，3H)，3.85(s，3H)，5.58(s，2H)，7.18(d，2H)，7.20(d，2H)，7.28-7.7.36(m，2H)，7.50(d，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.80(s，1H)，7.90(d，2H)，8.16(s，1H)，8.29(d，1H)，9.01(s，1H)ppm.
实施例254使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-溴苯乙酸(11克，50摩尔)，得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(11.2克，57％)。
按照通用操作I，使2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.8克，10mmol)与4-氟苯甲酸乙酯(2.5克，15mmol)反应，得到4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(3.89克，74％)。
使用4-羟基苯基硼酸(800mg，5.8mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.7克，5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.9克，69％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(54mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(41mg，80％)。
LCMSm/z 516(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.08(s，2H)，6.80(d，2H)，7.05(d，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.46(d，1H)，7.49(d，2H)，7.64(d，2H)，7.93(s，1H)，8.01(d，2H)，8.21(d，2H)ppm.
实施例255
使用3-甲基磺酰基苯基硼酸(1.1克，5.5mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.7克，5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.1克，69％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(60mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(41mg，72％)。
LCMSm/z 578(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.09(s，3H)，4.12(s，2H)，6.91(d，2H)，7.07(d，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.42(d，1H)，7.51(d，2H)，7.64(d，2H)，7.91(s，1H)，8.11(d，2H)，8.21(d，2H)ppm.
实施例256使用3-三氟甲基苯基硼酸(1.0克，5.3mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.7克，5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.1克，69％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(60mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(49mg，85％)。
LCMSm/z 568(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.19(s，2H)，7.17(d，2H)，7.47(d，1H)，7.49-7.64(m，4H)，7.68(d，2H)，7.90(d，2H)，8.02(s，1H)，8.07(d，2H)，8.20(d，2H)ppm.
实施例257按照通用操作E，用溴乙烷将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)烷基化，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(212mg，74％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(57mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-乙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(49mg，83％)。LCMSm/z 544(M+H)+；实施例258使用4-氨基苯基硼酸(0.78克，5.6mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(2.7克，5mmol)，得到4-[2-(4’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.8克，65％)。
按照通用操作L，用异丙基磺酰氯(82mg，0.57mmol)处理4-[2-(4’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(丙烷-2-磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(218mg，67％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(丙烷-2-磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(65mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(丙烷-2-磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(49mg，79％)。
LCMSm/z 621(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(d，6H)，3.25(m，1H)，4.14(s，2H)，7.10(d，2H)，7.26(d，2H)，7.47-7.52(m，4H)，7.55(d，2H)，7.64(s，1H)，7.98(s，1H)，8.03(d，2H)，8.18(d，2H)，9.89(s，1H)ppm.
实施例259
按照通用操作E，用1-溴4，4，4-三氟丁烷(110mg，0.52mmol)将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)烷基化，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(226mg，67％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(65mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(50mg，80％)。
LCMSm/z 626(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.90(m，2H)，2.36(m 2H)，4.04(m，2H)，4.16(s，2H)，6.98(d，2H)，7.04(d，2H)，7.46-7.55(m，4H)，7.58(d，2H)，7.65(d，2H)，8.01(s，1H)，8.06(d，2H)，8.21(d，2H)ppm.
实施例260按照通用操作W，用3-甲磺酰基苯基硼酸(110mg，0.55mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-甲磺酰基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(247mg，69％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-甲磺酰基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(70mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-甲烷-磺酰基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(61mg，84％)。
LCMSm/z 670(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.19(s，2H)，7.13(d，2H)，7.16(d，2H)，7.21(d，2H)，7.49-7.57(m，6H)，7.59(s，1H)，7.66(d，2H)，7.69(d，2H)，7.90(d，2H)，8.06(d，2H)，8.19(d，2H)ppm.
实施例261
按照通用操作W，用4-叔丁基苯基硼酸(98mg，0.55mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)，得到4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(227mg，66％)。
按照通用操作F，将4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(68mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(59mg，82％)。
LCMSm/z 670(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.28(s，9H)，4.16(s，2H)，6.96(dd，2H)，7.11(d，2H)，7.40(d，2H)，7.42(d，2H)，7.48(d，2H)，7.50(d，2H)，7.51-7.66(m，4H)，8.01(dd，2H)，8.21(d，2H)ppm.
实施例262按照通用操作L，用3-三氟甲基苯磺酰氯(136mg，0.57mmol)处理4-[2-(4’-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯(248mg，66％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯(75mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(59mg，76％)。
LCMSm/z 621(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.14(s，2H)，7.08(d，2H)，7.12(d，2H)，7.43(d，2H)，7.45-7.50(m，4H)，7.51(d，2H)，7.65(d，2H)，7.80(s，1H)，8.01(d，2H)，8.04(d，2H)，8.17(d，2H)ppm.
实施例263
按照通用操作W，用4-三氟甲基苯基硼酸(110mg，0.57mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基-甲基]咪唑并1-基}-苯甲酸乙酯(217mg，65％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基-甲基]咪唑并1-基}-苯甲酸乙酯(68mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基-甲基]咪唑并1-基}-苯甲酸(57mg，81％)。
LCMSm/z 660(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.19(s，2H)，7.13-7.19(m，4H)，7.48-7.59(m 4H)，7.61-7.75(m，6H)，8.05(d，2H)，8.09(d，2H)，8.21(d，2H)ppm.
利用与制备实施例265类似的方法，合成下面的化合物
实施例267按照通用操作AA，由甲磺酰胺(5mg，0.045mmol)和4-[2-[4′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(33mg，0.05mmol)制备N-{4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(17mg，47％)。
LCMSm/z 725(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(s，9H)，3.47(s，3H)，4.16(s，2H)，6.96(dd，2H)，7.02(d，2H)，7.14(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39-7.47(m，4H)，7.51-7.63(m，4H)，7.81(d，2H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm.
利用与制备实施例267类似的方法，合成下面的化合物
实施例271按照通用操作AA，由2.0M甲胺的甲醇溶液和4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(33mg，0.05mmol)制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺(19mg，59％)。LCMSm/z 673(M+H)+；实施例272按照通用操作I，使2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.8克，10mmol)与5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(3.4克，15mmol)反应，得到5-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(3.9克，67％)。
使用4-羟基苯基硼酸(800mg，5.8mmol)，如通用操作B所述处理5-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(2.9克，5mmol)，得到5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(2.1克，70％)。
按照通用操作F，将5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(60mg，0.1mmol)水解，得到5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸(44mg，76％)。
LCMSm/z 584(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.16(s，2H)，6.55(s，1H)，6.77(s，2H)，7.11(d，2H)，7.37(d，2H)，7.49(d，2H)，7.51(d，2H)，7.66(s，1H)，7.86(s，1H)，7.96(s，1H)，8.11(d，2H)，9.52(s，1H)ppm.
实施例273按照通用操作I，用4-氟硝基苯(160mg，1.1mmol)处理5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(600mg，1mmol)，得到5-[2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(521mg，72％)。
按照通用操作F，将5-[2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(72mg，0.1mmol)水解，得到5-[2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸(57mg，81％产率)。
LCMSm/z 705(M+H)+；实施例274按照通用操作K，将5-[2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(720mg，1mmol)还原，得到5-[2-[4’-(4-氨基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(586mg，85％)。
按照通用操作L，用异丁基磺酰氯(89mg，0.56mmol)处理5-[2-[4’-(4-氨基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(345mg，0.5mmol)，得到5-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4’-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯氧基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(291mg，71％)。
按照通用操作F，将5-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4’-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯氧基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(81mg，0.1mmol)水解，得到5-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4’-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯氧基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸(62mg，78％)。
LCMSm/z 795(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.11(d，6H)，2.12(m，1H)，4.14(s，2H)，4.19(m，2H)，7.02(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17(d，2H)，7.26(d，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.60(d，2H)，7.62(d，2H)，7.75(d，2H)，8.01(s，1H)，8.16(d，2H)ppm.
利用与制备实施例274类似的方法，合成下面的化合物
实施例277按照通用操作W，用4-叔丁基苯基硼酸(99mg，0.55mmol)处理5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(299mg，0.5mmol)，得到5-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(231mg，64％)。
按照通用操作F，将5-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(73mg，0.1mmol)水解，得到5-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-苯甲酸(59mg，83％)。
LCMSm/z 716(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.29(s，9H)，4.18(s，2H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.41(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.57-7.67(m，4H)，8.01(dd，2H)，8.19(s，1H)ppm.
实施例278按照通用操作I，使2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.8克，10mmol)与4-氟-2-硝基苯甲酸甲基酯(2.9克，15mmol)反应，得到2-硝基-4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(3.8克，67％)。
按照通用操作K，将2-硝基-4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(2.8克，5mmol)还原，得到2-氨基-4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(1.81克，68％)。
按照通用操作L，用甲磺酰氯(405mg，3.5mmol)处理2-氨基-4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(1.78克，3.3mmol)，得到4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基苯甲酸甲基酯(1.39克，68％)。
使用4-羟基苯基硼酸(80mg，0.57mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]甲磺酰基氨基苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)，得到[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-甲烷-磺酰氨基-苯甲酸甲基酯(209mg，67％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(63mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(47mg，77％)。
LCMSm/z 609(M+H)+；利用与制备实施例278类似的方法，合成下面的化合物
实施例282按照通用操作W，用4-叔丁基苯基硼酸(99mg，0.55mmol)处理4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(311mg，0.5mmol)，得到4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(241mg，64％)。
按照通用操作F，将4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(75mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[4’-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(61mg，83％)。
LCMSm/z 741(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.29(s，9H)，3.34(s，3H)，4.18(s，2H)，6.97(d，2H)，7.10(d，2H)，7.41(d，2H)，7.46(d，2H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.55-7.67(m，4H)，8.01(dd，2H)，8.19(s，1H)ppm.
实施例283按照通用操作A，使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴处理4-溴苯氧基乙酸(23.1克，10mmol)，得到2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(14.3克，36％)。LCMSm/z 399(M+H)+.
使用溴乙烷，如通用操作E所述处理2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(11.9克，30mmol)，得到2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑(10.3克，82％产率)。LCMSm/z427(M+H).
使用3-羟基苯硼酸(200mg，1.4mmol)，如通用操作B所述处理2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑(430mg，1mmol)，得到4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-醇(270mg，61％产率)。
LCMSm/z 439(M+H)+.
按照该通用操作E，用4-溴丁酸甲酯(13mg，0.07mmol)处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-醇(25mg，0.05mmol)，得到4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-丁酸甲基酯(20mg，61％)。
使用4-{4′-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-丁酸甲基酯(18mg，0.03mmol)，按照通用操作F制备4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-丁酸(12mg，70％)。
LCMSm/z 526(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(t，3H)，2.05(q，2H)，2.48(q，2H)，4.12-4.15(m，2H)，4.22-4.25(m，2H)，5.35(s，2H)，6.95(d，1H)，7.23(d，2H)，7.43(d，1H)，7.54(d，1H)，7.56-7.73(m，4H)，8.06(s，2H)，8.21(d，1H)ppm.
实施例284按照通用操作I，使4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-醇(44mg，0.1mmol)与5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(34mg，1.5mmol)反应，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(41mg，64％)。
按照通用操作F，将5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(65mg，0.1mmol)水解，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸(51mg，80％)。
LCMSm/z 628(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(t，3H)，4.10(q，2H)，5.26(s，2H)，6.99(d，2H)，7.05(d，2H)，7.16(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.96(s，1H)，8.13(d，2H)ppm.
实施例285按照通用操作E，用4-溴甲基苯甲酸甲酯(3.5克，15mmol)处理2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4克，10mmol)，得到4-[2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(4.12克，76％)。
使用4-三氟甲基苯硼酸(108mg，0.57mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(274mg，0.5mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(221mg，72％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(50mg，80％)。
LCMSm/z 598(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.25(s，2H)，5.47(s，2H)，7.05(d，2H)，7.29(d，2H)，7.46(d，1H)，7.48(d，2H)，7.63-7.68(m，2H)，7.74(d，1H)，7.83(d，2H)，7.88(d，2H)，8.05(s，1H)，8.14(d，1H)ppm.
利用与制备实施例285类似的方法，合成下面的化合物
实施例289使用4-氨基苯基硼酸(78mg，0.56mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苯氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(274mg，0.5mmol)，得到4-[2-(4’-氨基-联苯-4-基氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(201mg，71％)。
按照通用操作L，使4-[2-(4’-氨基-联苯-4-基氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(186mg，0.33mmol)与甲磺酰氯(40mg，0.35mmol)反应，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(167mg，79％)。
按照通用操作F，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基氧基甲基)咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(64mg，0.1mmol)水解，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(51mg，78％)。
LCMSm/z 623(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.01(s，3H)，5.24(s，2H)，5.49(s，2H)，6.99(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.59(d，2H)，7.65(d，2H)，7.90(d，2H)，8.08(s，1H)，8.13(d，1H)，9.8(s，1H)ppm.
利用与制备实施例289类似的方法，合成下面的化合物
实施例293按照通用操作，用2N HCl的二烷溶液处理实施例292的化合物(69mg，0.1mmol)，得到4-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(41mg，70％产率)。
LCMSm/z 575(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.98(s，3H)，5.36(s，2H)，5.56(s，2H)，6.99(d，2H)，7.03(d，1H)，7.25(d，1H)，7.36(d，2H)，7.47(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53(d，1H)，7.64(s，1H)，7.71(s，1H)，7.91(d，2H)，7.93(d，2H)，8.10(d，1H)，8.17(s，1H)ppm.
实施例294按照通用操作I，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与4-氟苯甲酸乙酯(2.5克，15mmol)反应，得到4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(3.9克，70％)。
按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)与3-(甲磺酰基)-苯基硼酸(110mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(226mg，73％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(62mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(46mg，78％)。
LCMS590(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.27(s，3H)，6.97(s，1H)，7.01(s，1H)，7.55(d，2H)，7.57(d，2H)，7.69-7.79(m，4H)，7.90(d，2H)，8.04(d，2H)，8.16-8.18(m，2H)，8.29(s，1H)，8.32(s，1H)ppm.
实施例295通过类似于制备实施例294的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸。LCMS580(M+H)+.
实施例296按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(272mg，0.5mmol)与3-(氨基)-苯基硼酸(75mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(212mg，76％)。
按照通用操作L，使4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(185mg，0.33mmol)与甲磺酰氯(40mg，0.35mmol)反应，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(159mg，75％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(64mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(49mg，80％产率)。
LCMS605(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.05(s，3H)，6.49(d，2H)，6.62(d，2H)，6.69(s，1H)，6.92(d，1H)，7.06(d，2H)，7.21(s，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.56-7.66(m，2H)，8.13(d，2H)，8.30(d，1H)，9.63(s，1H)，9.87(s，1H)ppm.
利用与制备实施例296类似的方法，合成下面的化合物
实施例299按照通用操作I，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与3-氟苯甲酸甲酯(2.3克，15mmol)反应，得到3-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(3.7克，70％)。
按照通用操作B，将3-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯(265mg，0.5mmol)与3-(甲磺酰基)-苯基硼酸(110mg，0.55mmol)偶合，得到3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯(212mg，70％)。
按照通用操作F，将3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯(60mg，0.1mmol)水解，得到3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(47mg，81％产率)。
LCMS590(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.28(s，3H)，6.96(s，1H)，7.02(s，1H)，7.53(d，2H)，7.57(d，2H)，7.66-7.79(m，4H)，7.93(d，1H)，8.09-8.18(m，3H)，8.22(d，2H)，8.27(s，1H)，8.32(s，1H)ppm.
实施例300按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.5克，15mmol)反应，得到4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(4.1克，75％)。
按照通用操作F，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(55mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(46mg，85％)。
LCMSm/z 529(M+H)+实施例301按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-羟基苯基硼酸(76mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(171mg，67％)。
按照通用操作I，用4-氟硝基苯(39mg，0.27mmol)处理4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-羟基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(139mg，0.25mmol)，得到4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(119mg，70％)。
按照通用操作F，将4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(68mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(49mg，74％)。
LCMSm/z 663(M+H)+实施例302按照通用操作K，将4-[2-{2-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(170mg，0.25mmol)还原成氨基化合物(121mg，74％)，并用甲磺酰氯(23mg，0.2mmol)处理，得到4-(4-(2-4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酸甲基酯(101mg，75％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酸甲基酯(73mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酸(56mg，78％)。
LCMSm/z 711(M+H)+实施例303按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-(叔丁基)-苯基硼酸(98mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-[2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(207mg，69％)。
按照通用操作F，将4-[2-[2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(60mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(45mg，77％)。
LCMS582(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.28(s，9H)，5.84(s，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.56(s，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.71-7.88(m，4H)，7.90-7.99(m，4H)，8.14-8.19(m，3H)，8.32(s，1H)ppm.
利用与制备实施例303类似的方法，合成下面的化合物
实施例307按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(2.0克，5mmol)与4-(溴甲基)苯乙酸甲基酯(1.5克，6mmol)反应，得到{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲基酯(1.7克，60％)。
按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与3-(三氟甲基)-苯基硼酸(104mg，0.55mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(198mg，65％)。
按照通用操作F，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸甲基酯(63mg，0.1mmol)水解，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸(46mg，75％)。
LCMS608(M+H)+实施例308通过类似于制备实施例307的方法，制备(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-乙酸。LCMS618(M+H)+实施例309按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与5-氯噻吩-2-硼酸(90mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(199mg，68％)。
按照通用操作F，将4-[2-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(58mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(42mg，75％)。
LCMS566(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.43(s，2H)，6.57(d，1H)，6.70(d，1H)，7.02-7.17(m，4H)，7.18-7.27(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.50-7.64(m，2H)，7.75(d，1H)，8.03-8.09(m，2H)，8.22(d，1H)ppm.
实施例310按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-异丙基苯硫基硼酸(108mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙基硫基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(211mg，68％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙基硫基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙基硫基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(50mg，80％)。
LCMS600(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.26(d，6H)，3.48(m，1H)，5.43(s，2H)，6.54(d，1H)，6.73(d，1H)，7.02-7.17(m，4H)，7.19-7.28(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.50-7.68(m，4H)，7.70(d，1H)，8.04-8.11(m，2H)，8.26(d，1H)ppm.
实施例311按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与1-(叔丁氧基羰基)5-甲氧基-1H-吲哚-2-基-硼酸(160mg，0.55mmol)偶合，得到2-(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(217mg，61％)。
按照通用操作F，将2-(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(70mg，0.1mmol)水解，得到2-(4-{2-[1-(4-羧基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(56mg，82％)。
LCMS696(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.27(s，9H)，3.78(s，3H)，5.64(s，2H)，6.85(s，1H)，6.95(d，1H)，7.12(s，1H)，7.34(d，2H)，7.37(d，2H)，7.43-7.55(m，4H)，7.64(s，1H)，7.72(d，2H)，7.91-7.97(m，2H)，8.12(s，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例312按照通用操作，用2N HCl的二烷溶液处理2-(4-{2-[1-(4-羧基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(70mg，0.1mmol)，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(47mg，79％)。
LCMS596(M+H)+实施例313按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与3-(吗啉代)苯基硼酸Hcl(146mg，0.6mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-吗啉-4-基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(207mg，66％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-吗啉-4-基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(63mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-吗啉-4-基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(49mg，80％)。
LCMS611(M+H)+实施例314按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与2-甲氧基-5-吡啶-硼酸(84mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(201mg，70％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(60mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(47mg，81％产率)。
LCMS557(M+H)+实施例315按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与吡啶硼酸(68mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(197mg，72％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(55mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(41mg，78％产率)。
LCMS527(M+H)+实施例316按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与嘧啶硼酸(69mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(嘧啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(167mg，62％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(嘧啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(55mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(嘧啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(38mg，71％产率)。
LCMS528(M+H)+实施例317按照通用操作C，使4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(60mg，0.1mmol)与三溴化硼(50mg，0.2mmol)反应，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(31mg，55％产率)。
LCMS543(M+H)+实施例318按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-乙基亚磺酰基苯基硼酸(109mg，0.55mmol)偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙烷亚磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(201mg，65％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙烷亚磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(62mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-乙烷亚磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(50mg，80％)。
LCMS602(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.07(t，3H)，2.79(m，1H)，3.06(m，1H)，5.65(s，2H)，7.35-7.40(m，4H)，7.51(d，1H)，7.53(s，1H)，7.57(d，1H)，7.61-7.78(m，5H)，7.90-7.95(m，4H)，8.11(s，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例319按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与5-乙酰基噻吩-2-硼酸(94mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(198mg，68％)。
按照通用操作F，将4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(58mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(47mg，82％产率)。
LCMS574(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.70(s，2H)，7.39-7.43(m，4H)，7.47(s，1H)，7.54(d，1H)，7.70-7.82(m，5H)，7.93-7.96(m，4H)，8.18-8.22(m，4H)ppm.
实施例320按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与3-氨基-苯基硼酸(75mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯甲基酯(201mg，72％)。
按照通用操作L，使4-[2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基(185mg，0.33mmol)与2，2，2-三氟乙磺酰氯(64mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(179mg，76％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(70mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基)-苯甲酸(51mg，75％)。
LCMS687(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.49(m 2H)，5.63(S，2H)，7.18(d，1H)，7.34-7.59(m，6H)，7.60-7.65(m，4H)，7.76(d，2H)，7.92(d，2H)，8.11-8.15(m，2H)，8.28(d，2H)ppm.
实施例321按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与3-甲氧羰基-苯基硼酸(99mg，0.55mmol)偶合，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(211mg，70％)。
按照通用操作F，将4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(60mg，0.1mmol)水解，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧羰基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸(39mg，68％产率)。
LCMS570(M+H)+实施例322按照通用操作L，使4-[2-[2-(3’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基(185mg，0.33mmol)与溴乙酸甲酯(4mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(甲氧基羰基甲基-氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(161mg，77％)。
按照通用操作Y3，由4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3′-(甲氧基羰基甲基-氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(157mg，0.25mmol)制备4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(97mg，57％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(68mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(51mg，78％产率)。
LCMS660(M+H)+.
实施例323按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-氨基-苯基硼酸(75mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-[2-(4’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯甲基酯(211mg，75％)。
按照通用操作L，使4-[2-[2-(4’-氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(185mg，0.33mmol)与2，2，2，-三氟乙磺酰氯(64mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(181mg，78％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(70mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基)-苯甲酸(54mg，79％)。
LCMS687(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.55(m，2H)，5.71(s，2H)，7.30(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58-7.64(m，6H)，7.72-7.78(m，4H)，7.93(d，2H)，8.01(d，1H)，8.21(d，1H)，10.61(s，1H)ppm.
实施例324通过类似于制备实施例323的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸。LCMS627(M+H)+实施例325按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与4-N-boc-氨基-3-甲氧基苯基硼酸(148mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(214mg，62％)。
按照通用操作F，将4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(69mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(55mg，82％)。
LCMS671(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.44(s，9H)，3.86(s.3H)，5.69(s，2H)，6.99(d，2H)，7.12(d，1H)，7.19(d，2H)，7.31(d，2H)，7.46(d，1H)，7.56-7.73(m，4H)，7.91(d，2H)，8.06(s，1H)，8.18(d，2H)ppm实施例326按照通用操作O，用2N HCl的二烷溶液处理4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(67mg，0.1mmol)，得到4-[2-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(41mg，72％)。
LCMS571(M+H)+实施例327按照通用操作L，使4-[2-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(195mg，0.33mmol)与2，2，2，-三氟乙磺酰氯(64mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基-氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(189mg，77％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基-氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(74mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(71mg，84％)。
LCMS717(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.92(s，3H)，4.32(m，2H)，5.64(s，2H)，7.25-7.36(m，4H)，7.50-7.59(m，4H)，7.65-7.76(m，4H)，7.89(d，2H)，7.94(d，1H)，8.06(s，1H)，8.15(d，1H)，8.29(d，1H)ppm.
利用与制备实施例327类似的方法，合成下面的化合物
实施例335按照通用操作G，使4-[2-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(195mg，0.33mmol)与异戊酸(36mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(3-甲基-丁酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(177mg，79％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(3-甲基-丁酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(67mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(3-甲基-丁酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(51mg，78％)。
LCMS671(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.93(d，6H)，2.05(m，2H)，2.27(m 1H)，3.92(s，3H)，5.53(s，2H)，7.19-7.26(m 2H)，7.32(s，1H)，7.36(d，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.63(d，2H)，7.7(d，2H)，7.84(d，2H)，8.01(d，1H)，8.07(s，1H)，8.28(d，1H)，9.11(s，1H)ppm.
实施例336按照通用操作L，使4-[2-[2-(4’-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(195mg，0.33mmol)与异丙基异氰酸酯(34mg，0.35mmol)反应，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(3-异丙基-脲基)-3’-甲氧基-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(161mg，72％)。
按照通用操作F，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(3-异丙基-脲基)-3’-甲氧基-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(67mg，0.1mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4’-(3-异丙基-脲基)-3’-甲氧基-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(54mg，80％产率)。
LCMS656(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.98(d，6H)，3.87(m 1H)，3.93(s，3H)，5.64(s，2H)，6.81(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，2H)，7.31(s，1H)，7.35(d，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.65(d，2H)，7.89-7.94(m，4H)，8.10(s，1H)，8.16(d，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例337
按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(272mg，0.5mmol)与3-N-Boc-氨基-4-甲氧基苯基硼酸(148mg，0.55mmol)偶合，得到4-[2-[2-(3’-叔丁氧羰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(216mg，64％)。
按照通用操作F，将4-[2-[2-(3’-叔丁氧羰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(69mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-[2-(3’-叔丁氧羰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(51mg，80％产率)。
LCMS671(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.43(s，9H)，3.87(s.3H)，5.66(s，2H)，6.97(d，2H)，7.11(d，1H)，7.21(d，2H)，7.34(d，2H)，7.47(d，1H)，7.56-7.76(m，4H)，7.92(d，2H)，8.07(s，1H)，8.19(d，2H)ppm实施例338按照通用操作O，用2N HCl的二烷溶液处理4-[2-[2-(3’-叔丁氧羰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(67mg，0.1mmol)，得到4-[2-[2-(3’-氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(44mg，74％产率)。
LCMS571(M+H)+实施例339按照通用操作L，使4-[2-[2-(3’-氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(195mg，0.33mmol)与甲磺酰氯(40mg，0.35mmol)反应，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(172mg，77％)。
按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(66mg，0.1mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基氨基-4’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(51mg，79％)。
LCMS649(M+H)+利用与制备实施例339类似的方法，合成下面的化合物
实施例345按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与4-硝基苄基溴(3.3克，15mmol)反应，得到硝基化合物，将其按照通用操作K还原成4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯胺(2.9克，58％)。
按照通用操作L，使4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯胺(0.165mg，0.33mmol)与甲磺酰氯(55mg，0.35mmol)反应，得到N-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(149mg，78％)。
按照通用操作B，将N-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基}-甲磺酰胺(144mg，0.25mmol)与4-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到N-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}苯基)-甲磺酰胺(112mg，70％产率)。
LCMS643(M+H)+利用与制备实施例345类似的方法，合成下面的化合物
实施例348按照通用操作L，使4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯胺(0.165mg，0.33mmol)与溴乙酸甲酯(54mg，0.35mmol)反应，得到{4-[2-[2-(4-溴-苯基)乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(161mg，85％)。
按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基氨基}-乙酸甲基酯(143mg，0.25mmol)与4-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(121mg，76％)。
按照通用操作F，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(64mg，0.1mmol)水解，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸(52mg，83％)。
LCMS623(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.09(m，2H)，5.32(s，2H)，6.40(d，1H)，6.52(d，1H)，7.10(d，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.63(s，1H)，7.78-7.86(m，4H)，7.95(d，2H)，8.01(s，1H)，8.23(d，2H)，8.79(s，1H)ppm.
实施例349按照通用操作L，使(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(210mg，0.33mmol)与三氟甲磺酸酐(64mg，0.35mmol)反应，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-三氟甲磺酰基-氨基]-乙酸甲基酯(176mg，69％)。
按照通用操作F，将[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-三氟甲磺酰基-氨基]-乙酸甲基酯(77mg，0.1mmol)水解，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-三氟甲磺酰基-氨基]-乙酸(59mg，78％产率)。
LCMS755(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.95(d，2H)，5.49(s，2H)，6.58(d，1H)，7.17(d，1H)，7.19(d，2H)，7.23(s，1H)，7.30-7.49(m，2H)，7.51-7.63(m，2H)，7.66(d，2H)，7.71(s，1H)，7.80(d，2H)，8.10(s，1H)，8.12(d，1H)，8.26(s，1H)，9.80(s，1H)ppm.
实施例350
通过类似于制备实施例549的方法，制备[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-甲磺酰基-氨基]-乙酸。LCMS701(M+H)+实施例351按照通用操作E，使(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(210mg，0.33mmol)与碘代甲烷(50mg，0.35mmol)反应，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-甲基-氨基]-乙酸甲基酯(179mg，83％)。
按照通用操作F，将[(4-[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-甲基-氨基]-乙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)水解，得到[(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-甲基-氨基]-乙酸(54mg，85％产率)。
LCMS637(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.89(d，2H)，3.34(s，3H)，5.37(s，2H)，6.61(d，1H)，7.17(d，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.60(d，2H)，7.81(d，2H)，7.84(d，2H)，7.94(d，2H)，7.99(d，2H)，8.07(d，1H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例352按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与1-4-(溴甲基)-苯基-1H-1，2，4，-三唑(3.5克，15mmol)反应，得到1-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1H-[1，2，4]-三唑(2.9克，52％)。
按照通用操作B，将1-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基}-1H-[1，2，4]-三唑(138mg，0.25mmol)与4-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到1-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑(119mg，77％)。
LCMS617(M+H)+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ5.63(s，2H)，7.44-7.53(m，4H)，7.59(s，1H)，7.63(d，1H)，7.66(d，2H)，7.71-7.82(m，4H)，7.85(d，2H)，8.01(d，2H)，8.15(s，1H)，8.21(s，1H)，8.26(d，1H)，9.24(s，1H)ppm.
实施例353按照通用操作B，将2，2，2-三氟乙磺酸{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基}酰胺(162mg，0.25mmol)与3-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到2，2，2-三氟-乙磺酸(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟-甲基联苯基-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-酰胺(125mg，70％)。
LCMS711(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.27(m，2H)，5.50(s，2H)，7.19(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43-7.56(m，4H)，7.63(d，2H)，7.68(d，2H)，7.73(s，1H)，7.78(d，2H)，7.82(d，2H)，8.03(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
实施例354按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与4-溴(甲基)苯氧基乙酸甲基酯(3.9克，15mmol)反应，得到{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸甲基酯(4.2克，48％)。
按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯氧基}-乙酸甲基酯(143mg，0.25mmol)与3-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸(101mg，63％产率)。
按照通用操作F，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸甲基酯(64mg，0.1mmol)水解，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟-甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸(50mg，80％)。
LCMS624(M+H)+1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.63(s，2H)，5.47(s，2H)，6.90(d，2H)，7.27(d，2H)，7.49(d，2H)，7.60(s，1H)，7.65(d，2H)，7.71(d，2H)，7.73-7.84(m，2H)，8.02(d，2H)，8.08(s，1H)，8.23(d，1H)ppm.
实施例355按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基氨基}-乙酸甲基酯(143mg，0.25mmol)与3-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(111mg，70％产率)。
使用(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(64mg，0.1mmol)，按照通用操作Y3制备5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-l-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(31mg，52％产率)。
LCMSm/z 684(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.94(s，2H)，5.45(s，2H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.57(s，1H)，7.61(s，1H)，7.64(d，2H)，7.71(d，2H)，7.73-7.84(m，4H)，8.02(d，2H)，8.23(d，1H)ppm.
利用与制备实施例355类似的方法，合成下面的化合物
实施例365按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基氨基}-乙酸甲基酯(143mg，0.25mmol)与5-乙酰基噻吩-2-苯基硼酸(51mg，0.3mmol)偶合，得到{4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(113mg，73％)。
按照通用操作F，将{4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(62mg，0.1mmol)水解，得到{4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸(51mg，80％产率)。
LCMSm/z 603(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.34(s，3H)，3.73(d，2H)，5.32(s，2H)，6.53(d，2H)，7.11(d，2H)，7.48-7.56(m，4H)，7.60(d，1H)，7.64(d，1H)，7.72(s，1H)，7.79(d，2H)，7.97-8.02(m，2H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例366按照通用操作Y，由{4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(62mg，0.1mmol)制备5-{4-[2-{2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(30mg，52％)。
LCMSm/z 664(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.31(s，3H)，3.92(s，2H)，5.44(s，2H)，7.04(d，2H)，7.26(d，2H)，7.48-7.50(m，4H)，7.61(d，1H)，7.64(d，1H)，7.72(d，1H)，7.80(d，2H)，7.97(d，1H)，8.05(d，1H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例367按照通用操作B，将{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基氨基}-乙酸甲基酯(143mg，0.25mmol)与2-氟-5(三氟甲基)-苯基硼酸(63mg，0.3mmol)偶合，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(119mg，73％)。
按照通用操作Y，由(4-{4-(2，4-二氯苯基)-2-[2-(2′-氟-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}苯基氨基)-乙酸甲基酯(66mg，0.1mmol)制备5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-三氟甲基-联苯-4-基)乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(34mg，49％产率)。
LCMSm/z 702(M+H)+；实施例368按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(400mg，1mmol)与4-硝基苄基溴(330mg，1.5mmol)反应，得到硝基化合物(412mg，76％)，并将其按照通用操作B与3-羟基苯基硼酸(115mg，0.8mmol)偶合，得到4’-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-醇(319mg，75％)。
按照通用操作E，使4’-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-醇(300mg，0.56mmol)与1-溴-3，3-二甲基丁烷(99mg，0.6mmol)反应，得到O-烷基化的硝基化合物(265mg，75％)，并按照通用操作K将其还原成4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(195mg，77％)。
按照通用操作L，使4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(150mg，0.25mmol)与溴乙酸甲酯(46mg，0.30mmol)反应，得到[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲基酯(129mg，77％)。
按照通用操作Y，由[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3′(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲基酯(67mg，0.1mmol)制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}咪唑并-1-基甲基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(32mg，45％)。
LCMSm/z 716(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.98(s，9H)，1.67(m，2H)，3.92(s，2H)，4.08(m，2H)，5.43(s，2H)，6.92(d，1H)，7.02(d，2H)，7.16(d，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.43(s，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.64(d，2H)，7.69(d，2H)，7.76(d，1H)，8.04(s，1H)，8.24(d，1H)ppm.
实施例369按照通用操作E，使4’-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-醇(300mg，0.56mmol)与1-溴-4，4，4-三氟丁烷(115mg，0.6mmol)反应，得到O-烷基化的硝基化合物(255mg，70％)，并按照通用操作K将其还原成4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(185mg，76％)。
按照通用操作L，使4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(156mg，0.25mmol)与溴乙酸甲酯(46mg，0.30mmol)反应，得到[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲基酯(129mg，77％)。
按照通用操作Y3，由[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3′-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲基酯(70mg，0.1mmol)制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(35mg，47％)。
LCMSm/z 742(M+H)+实施例370通过类似于制备实施例368的方法，制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-氟-4’-(4，4，4-三氟-丁氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMSm/z 760(M+H)+.
实施例371通过类似于制备实施例369的方法，制备[4’-(2-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)苄基]-1H-咪唑-2-基}-(E)-乙烯基)-4-氟-联苯-3-基]-氨基甲酸异丙酯。
LCMSm/z 735(M+H)+实施例372按照通用操作L，使4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯胺(0.165mg，0.33mmol)与2-溴丙酸甲酯(59mg，0.35mmol)反应，得到2-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-丙酸甲基酯(141mg，73％)。
按照通用操作B，将2-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基氨基}-丙酸甲基酯(147mg，0.25mmol)与4-三氟甲基苯硼酸(57mg，0.3mmol)偶合，得到(2-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-丙酸甲基酯(126mg，77％产率)。
按照通用操作Y3，由(2-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基-氨基)-丙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)制备5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]咪唑-基甲基}-苯基)-4-甲基-，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(32mg，46％产率)。
LCMSm/z 698(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(d，3H)，4.27(m，1H)，5.46(s，2H)，7.12(d，2H)，7.26(d，2H)，7.46(d，2H)，7.50(d，2H)，7.57(s，1H)，7.61(d，1H)，7.63(s，1H)，7.72-7.83(m，4H)，8.02(d，2H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例373使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理反-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂酸(2.4克，10mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(1.9克，46％产率)。按照通用操作E，使4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-1H-咪唑(1.2克，3mmol)与4-硝基苄基溴(76mg，3.5mmol)反应，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟-甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(1.2克，75％)。
LCMSm/z 537(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.74(s，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.56(s，1H)，7.60-7.74(m，4H)，8.11-8.15(m，2H)，8.20(s，1H)，8.23-8.28(m，2H)ppm.
实施例374按照通用操作K，将实施例373的化合物(268mg，0.5mmol)还原成4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-1-(4-氨基-苄基)-1H-咪唑(192mg，78％)。
按照通用操作E，用溴乙酸甲酯(54mg，0.35mmol)处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-1-(4-氨基-苄基)-1H-咪唑(169mg，0.33mmol)，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(159mg，82％)。
按照通用操作Y3，由(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(58mg，0.1mmol)制备5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(32mg，50％产率)。
LCMSm/z 626(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.93(s，2H)，5.43(s，2H)，6.97(d，2H)，7.04(d，2H)，7.16(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.56(s，1H)，7.62(d，2H)，7.97(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例375按照通用操作L，将实施例374的化合物(63mg，0.1mmol)用碘代甲烷(16mg，0.11mmol)处理，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-2-甲基-2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(55mg，85％)。
LCMSm/z 640(M+H)+实施例376使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理反-4-羟基肉桂酸(1.6克，1mmol)，得到4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(1.8克，56％产率)。
按照通用操作E，使4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(1克，3mmol)与4-硝基苄基溴(76mg，3.5mmol)反应，得到4-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(900mg，64％)。
按照通用操作E，将4-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(467mg，1mmol)用1-溴-4，4，4-三氟丁烷(210mg，1.1mmol)处理，并按照通用操作K还原成4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(350mg，64％产率)。
按照通用操作Y3，使4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯胺(274mg，0.5mmol)与溴乙酸甲基酯(85mg，0.55mmol)反应，并用氯代磺酰基异氰酸酯和叔丁醇处理，得到{[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N-BOC-磺酰基-氨基}-乙酸甲基酯(181mg，45％)。
按照通用操作F，将{[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N-Boc-磺酰基-氨基}-乙酸甲基酯(150mg，0.18mmol)水解，得到{[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N-Boc-磺酰基-氨基}-乙酸(120mg，81％)。
LCMSm/z 784(M+H)+.
实施例377按照通用操作O，将实施例376的化合物(79mg，0.1mmol)用2NHCl处理，得到{[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N-磺酰基-氨基}-乙酸(52mg，77％产率)。LCMSm/z 684(M+H)+实施例378按照通用操作Y，由[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-乙酸甲基酯(62mg，0.1mmol)制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}咪唑-1-基甲基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(35mg，53％产率)。
LCMSm/z 666(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.90(m，2H)，2.40(m，2H)，3.93(s，2H)，4.06(m，2H)，5.39(s，2H)，6.96(d，2H)，7.03(d，2H)，7.18(s，1H)，7.22-.25(m，2H)，7.44-7.49(m，4H)，7.62(d，2H)，7.99(s，1H)，8.22(d，1H)ppm.
实施例379使用2，4-二氯苯甲酰甲基溴，按照通用操作A处理4-三氟甲基氢化肉桂酸(2.2克，10mmol)，得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(1.8克，47％产率)。
按照通用操作E，使4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(193mg，0.5mmol)与4-硝基苄基溴(120mg，3.5mmol)反应，得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(191mg，72％)。
LCMSm/z 521(M+H)+实施例380按照通用操作W，用4-叔丁基苯硼酸(196mg，1.1mmol)处理4-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(467mg，1mmol)，得到2-{2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(385mg，64％产率)。
LCMSm/z 599(M+H)+实施例381将2-{2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(300mg，0.5mmol)还原成4-氨基化合物，并用溴乙酸甲酯(85mg，0.55mmol)N-烷基化，得到{4-[2-{2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(218mg，68％)。
按照通用操作Y3，由{4-[2-{2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(34mg，49％)。
LCMSm/z 688(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.28(s，9H)，3.93(s，2H)，5.40(s，2H)，6.97(d，2H)，7.03(d，1H)，7.24(d，1H)，7.40(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.49(s，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.68(d，2H)，7.71(d，2H)，8.02(s，1H)，8.23(d，1H)ppm.
实施例382按照通用操作W，用4-(三氟甲基)苯硼酸(210mg，1.1mmol)处理4-{2-[1-(4-硝基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯酚(467mg，1mmol)，得到2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(389mg，64％)。
将2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(306mg，0.5mmol)还原成4-氨基化合物，并用溴乙酸甲酯(85mg，0.55mmol)进行N-烷基化，得到{4-[2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(226mg，68％产率)。
按照通用操作F，将{4-[2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)水解为{4-[2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸(56mg，88％产率)。
LCMSm/z 639(M+H)+实施例383
按照通用操作Y3，由{4-[2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲基酯(65mg，0.1mmol)制备5-[4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯基]-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(36mg，50％产率)。
LCMSm/z 688(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.92(s，2H)，5.43(s，2H)，6.99(d，2H)，7.07(d，1H)，7.27(d，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.54(s，1H)，7.55-7.66(m，4H)，7.69(d，2H)，7.73(d，2H)，8.09(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例384按照通用操作G，使4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(60mg，0.1mmol)与氨的2.0M甲醇溶液反应，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酰胺(49mg，83％)。
LCMSm/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.62(s，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.52(d，1H)，7.57(s，1H)，7.61(s，1H)，7.65(d，2H)，7.69(d，2H)，7.71-7.82(m，4H)，7.84(d，1H)，8.01(d，2H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例385按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与甲基4-硝基苄基溴(3.2克，15mmol)反应，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(4.1克，77％)。
按照通用操作K，将2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(2.6克，5mmol)还原，得到氨基化合物(1.8克，75％)，并用甲磺酰氯(450mg，3.9mmol)处理，得到N-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(1.2克，60％产率)。
按照通用操作B，将N-{4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(289mg，0.5mmol)与3-甲氧基羰基苯基硼酸(99mg，0.55mmol)偶合，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(217mg，68％)。
按照通用操作F，将4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(64mg，01mmol)水解，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基-氨基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸(51mg，82％)。
LCMSm/z 619(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.95(s，3H)，5.49(s，2H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.23(d，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.41-7.51(m，2H)，7.55(d，1H)，7.62-7.74(m，2H)，7.80(d，1H)，7.94(d，1H)，8.06(s，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，9.80(s，1H)ppm.
实施例386按照通用操作E，使2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(4.0克，10mmol)与甲基4-(三氟甲氧基)-苄基溴(3.8克，15mmol)反应，得到2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑(3.9克，68％)。
按照通用操作B，将2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑(285mg，0.5mmol)与3-甲氧基羰基苯基硼酸(99mg，0.55mmol)偶合，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(209mg，67％)。
按照通用操作F，将4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸甲基酯(63mg，01mmol)水解，得到4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-三氟-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-3-羧酸(50mg，82％)。
LCMSm/z 610(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.60(s，2H)，6.98(d，1H)，7.28-7.59(m，6H)，7.61(d，1H)，7.62-7.72(m，3H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，7.97(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例387按照通用操作P，用氢化钠和碘甲烷处理4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(24mg，0.036mmol)，得到4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-{4-[甲基-(3-三氟甲基-苯磺酰)-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(19mg，76％产率)。
LCMSm/z 700(M+H)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.18(s，3H)，3.92(s，3H)，5.35(s，2H)，6.77(d，1H)，7.05(m，2H)，7.24(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.43(d，1H)，7.58-7.73(m，4H)，7.79(s，1H)，7.85(d，1H)，8.05(m，2H)，8.26(d，1H)ppm.
实施例388通过类似于制备实施例387的方法，制备4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-{4-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰)-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(16mg，64％产率)。
LCMSm/z 700(M+H)+.
实施例389按照通用操作F，将实施例387的化合物(19mg，0.027mmol)水解，形成4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-{4-[甲基-(3-三氟甲基-苯磺酰)-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(12mg，64％产率)。LCMSm/z686(M+H)+.
实施例390按照通用操作F，将实施例388的化合物(16mg，0.023mmol)水解，形成4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-{4-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰)-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(12mg，76％产率)。LCMSm/z686(M+H)+.
实施例391按照通用操作A，使3-Boc-氨基-苯乙酸与2，4-二氯苯甲酰甲基溴反应。按照通用操作E，将得到的咪唑用4-溴甲基苯甲酸甲酯烷基化，然后按照通用操作O进行脱保护，得到4-[2-(3-氨基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(364mg，0.8mmol)。按照通用操作L，用4-正丁基苯磺酰氯处理3-氨基化合物(49mg，0.1mmol)，得到4-[2-[3-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(57mg，82％产率)。
LCMSm/z 662(M+H)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(t，3H)，1.30(m，2H)，1.50(m，2H)，2.55(t，2H)，3.92(s，3H)，3.99(s，2H)，4.88(s，2H)，6.84(d，1H)，6.89(s，1H)，6.94-7.00(m，3H)，7.08-7.12(m，3H)，7.14(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.54(s，1H)，7.61(m，2H)，7.87(s，1H)，7.93(m，2H)，8.05(d，1H)ppm.
实施例392按照通用操作F，将实施例391的化合物(50mg，0.076mmol)水解，得到4-[2-[3-(4-丁基-苯磺酰氨基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(42mg，86％产率)。
LCMSm/z 648(M+H)+.
实施例393按照通用操作L，用甲磺酰氯处理3-氨基-4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(32mg，0.05mmol)，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(10mg，28％产率)。
LCMSm/z 700(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.14(s，3H)，3.92(s，3H)，5.72(s，2H)，6.95(d，1H)，7.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.63(m，4H)，7.68(d，1H)，7.72(m，4H)，7.76(s，1H)，7.94(dd，1H)7.98(d，1H)，8.09(d，1H)ppm.
实施例394按照通用操作F，将实施例393的化合物(8mg，0.01mmol)水解，形成4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸(6mg，76％产率)。
LCMSm/z 686(M+H)+.
实施例395按照通用操作B，将3-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯与4-(Boc-氨基)-3-甲氧基苯基硼酸偶合，得到3-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯。按照通用操作F，将15mg(0.02mmol)该酯水解，得到3-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(12mg，82％产率)。
LCMSm/z 670(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.54(s，9H)，3.95(s，3H)，5.53(s，2H)，7.15(d，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.54(d，1H)，7.57-7.64(m，4H)，7.80(s，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)7.97(m，1H)，7.99-8.03(m，2H)ppm.
实施例396按照通用操作O，将实施例395的化合物(45mg，0.066mmol)脱保护，然后按照通用操作L、用氯甲酸异丙基酯处理，得到3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(27mg，61％产率)。
LCMSm/z 670(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.33(d，6H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，4.99(sept，1H)，5.44(s，2H)，7.04(d，1H)，7.15(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.54-7.63(m，5H)，7.74(s，1H)，7.95-8.05(m，5H)ppm.
实施例397按照通用操作F，将3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(22mg，0.033mmol)水解，得到3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(9mg，42％产率)。
LCMSm/z 656(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.34(d，6H)，3.96(s，3H)，4.98(sept，1H)，5.50(s，2H)，7.11(d，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.57-7.64(m，5H)，7.77(s，1H)，7.96-8.04(m，4H)ppm.
实施例398按照通用操作E，利用4-溴甲基-2，3-二氟-苯甲酸甲基酯(通过2，3-二氟-4-甲基苯甲酸的酯化和苄型溴化制备)将2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑烷基化。按照通用操作B，将产物4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氟-苯甲酸甲基酯与4-(Boc-氨基)-3-甲氧基苯基硼酸偶合，得到4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氟-苯甲酸甲基酯(71mg，0.1mmol)。按照通用操作O除去Boc基团，并按照通用操作L将粗产品用氯甲酸异丙基酯处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟-苯甲酸甲基酯(36mg，52％产率)。
LCMSm/z 706(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.35(d，6H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，5.00(sept，1H)，5.52(s，2H)，6.92(m，1H)，7.03(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.61(s，4H)，7.65(d，1H)，7.70(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99-8.07(m，2H)ppm.
实施例399按照通用操作F，将实施例398的化合物(33mg，0.047mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟-苯甲酸(27mg，83％产率)。
LCMSm/z 692(M+H)+.
实施例400按照通用操作E，利用4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(通过3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酸的酯化和苄型溴化制备)将2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑烷基化。按照通用操作B，将产物4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸甲基酯与4-(Boc-氨基)-3-甲氧基苯基硼酸偶合，形成4-[2-[2-(4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(68mg，0.09mmol)。按照通用操作O除去Boc基团，并按照通用操作L将粗产品用氯甲酸异丙基酯处理，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基-氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(38mg，57％产率)。
LCMSm/z 738(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.34(d，6H)，3.96(m，6H)，5.00(sept，1H)，5.63(s，2H)，6.79(d，1H)，7.00(d，1H)，7.11(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.47-7.52(m，3H)，7.59(d，1H)，7.76(s，1H)，8.04(m，1H)，8.12(d，1H)，8.17(d，1H)，8.43(s，1H)ppm.
实施例401按照通用操作F，将实施例400的化合物(35mg，0.047mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸(19mg，55％产率)。LCMSm/z 724(M+H)+.
实施例402按照通用操作E，利用4-溴甲基-2-氟-苯甲酸甲基酯(通过2-氟-4-甲基苯甲酸的酯化和苄型溴化制备)将2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑烷基化。按照通用操作B，将产物4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(350mg，0.62mmol)与3-甲磺酰基苯基硼酸偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-氟-苯甲酸甲基酯(88mg，22％产率)。
LCMSm/z 635(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.33(s，3H)，3.87(s，3H)，5.33(s，2H)，6.87(d，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.75-7.82(m，3H)，7.84-7.89(m，3H)，7.91-7.97(m，5H)，8.11(d，1H)，8.23(m，1H)ppm.
实施例403按照通用操作F，将实施例402的化合物(85mg，0.13mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-氟-苯甲酸(60mg，72％产率)。
LCMSm/z 621(M+H)+.
实施例404按照通用操作Y，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(100mg，0.16mmol))环化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(16mg，15％产率)。
LCMSm/z 693(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.33(s，3H)，3.94(s，2H)，5.46(s，2H)，7.06(d，2H)，7.28(d，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.59(d，1H)，7.65(d，1H)，7.76(t，1H)，7.81-7.88(m，4H)，7.92(m，1H)，8.06(s，1H)，8.10(m，1H)，8.21(m，1H)，8.27(d，1H)ppm.
实施例405按照通用操作Y，将(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(267mg，0.62mmol))环化，得到5-(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(48mg，16％产率)。
LCMSm/z 477(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.05(s，2H)，4.24(q，2H)，7.07-7.17(m，3H)，7.46-7.52(m，2H)，7.61-7.68(m，3H)，7.93(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
实施例406按照通用操作Y，将4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(甲氧基羰基甲基-氨基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(345mg，0.62mmol))环化，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲基酯(59mg，16％产率)。
LCMSm/z 597(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，4.03(s，2H)，5.64(s，2H)，6.67(d，1H)，7.02(d，1H)，7.09(d，1H)，7.31(d，1H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，7.60(d，1H)，7.68(m，1H)，7.91-8.00(m，4H)，8.09-8.16(m，2H)ppm.
实施例407按照通用操作F，将实施例406的化合物(31mg，0.052mmol)水解，得到4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸(16mg，53％产率)。
LCMSm/z 583(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.03(s，2H)，5.54(s，2H)，6.63(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07(d，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.29(d，1H)，7.51(m，1H)，7.59(d，1H)，7.65(m，1H)，7.87-7.95(m，4H)，8.09(d，1H)ppm.
实施例408按照通用操作Y，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(174mg，0.27mmol))环化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，32％产率)。
LCMSm/z 679(M+H)+.1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ3.19(s，3H)，4.47(s，2H)，6.89(d，1H)，7.34-7.49(m，6H)，7.54-7.62(m，3H)，7.63-7.70(m，3H)，7.87(d，1H)，7.91(s，1H)，7.95(d，1H)，8.16(m，1H)，8.39(d，1H)ppm.
实施例409按照通用操作AB，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯甲醛(700mg，1.22mmol))环化，得到(±)-4-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-亚基胺(210mg，25％产率)。
LCMSm/z 678(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.31(s，3H)，5.52(d，1H)，6.94(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.66-7.74(m，7H)，7.76-7.82(m，3H)，7.88(d，1H)，7.92(m，1H)，8.06(m，1H)，8.09(s，1H)，8.18(m，1H)，8.31(d，1H)，8.42(br s，1H)ppm.
实施例410按照通用操作Y，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-异丙氧羰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-乙酸甲基酯(790mg，1.18mmol))环化，得到[4’-(2-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基}-(E)-乙烯基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丙酯(27mg，3％产率)。LCMSm/z 716(M+H)+.
利用与制备实施例410类似的方法，合成下面的化合物
实施例415按照通用操作Y的Y3-A和Y3-B部分处理(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-甲基-苯基氨基)-乙酸甲基酯(70mg，0.1mmol))，得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-甲基-苯基氨基磺酰氨基)-乙酸甲基酯(45mg，57％产率)。
LCMSm/z 729(M+H)+.
实施例416按照通用操作Y，将(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-甲基-苯基氨基)-乙酸甲基酯(70mg，0.1mmol))环化，得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-2-甲基-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(22mg，29％产率)。
LCMSm/z 697(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.41(s，3H)，4.18(s，2H)，5.45(s，2H)，7.14(m，1H)，7.19(d，1H)，7.22(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.53(d，1H)，7.61(d，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.69(s，4H)，7.82(s，1H)，7.92(m，2H)，8.05(d，1H)ppm.
实施例417按照通用操作Y，将2-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基氨基)-戊酸乙酯(100mg，0.14mmol)环化，形成(±)-5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(25mg，24％产率)。
LCMSm/z 725(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(t，3H)，1.41(m，2H)，1.85(m，2H)，4.66(m，1H)，5.38(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25-7.33(m，4H)，7.37(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.61-7.67(m，7H)，7.71(s，1H)，7.83-7.88(m，2H)，8.02(d，1H)ppm.
实施例418按照通用操作AB，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲醛(360mg，0.62mmol)环化，形成(±)-4-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(29mg，7％产率)。
LCMSm/z 683(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ5.06(s，1H)，5.36(s，2H)，7.04(d，1H)，7.24，(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.53(d，2H)，7.59-7.66(m，7H)，7.68(s，1H)，7.85(m，2H)，8.03(d，1H)ppm.
实施例419
按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1088mg，2.0mmol)与2-氟-5-丙氧基苯基硼酸偶合，形成4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-丙氧基联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(1120mg，91％产率)。
LCMSm/z 615(M+H)+.
实施例420按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-丙氧基联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(983mg，1.6mmol)水解，形成4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(2’-氟-5’-丙氧基联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(722mg，75％产率)。
LCMSm/z 601(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(t，3H)，1.74(m，2H)，3.99(t，2H)，5.67(s，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.35-7.41(m，3H)，7.52(dd，1H)，7.56-7.62(m，3H)，7.66(d，1H)，7.77(d，2H)，7.95(d，2H)，8.13(s，1H)，8.30(d，1H)ppm.
实施例421按照通用操作B，将4-[2-[2-(4-溴-苯基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(1088mg，2.0mmol)与3，4-二氟苯基硼酸偶合，形成4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’，4’-二氟-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(960mg，83％产率)。
LCMSm/z 575(M+H)+.
实施例422按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’，4’-二氟-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(876mg，1.52mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’，4’-二氟-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(768mg，86％产率)。
LCMSm/z 561(M+H)+.
实施例423按照通用操作W，将4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(200mg，0.37mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸偶合，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(27mg，11％产率)。
LCMSm/z 687(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.86(s，3H)，4.18(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，2H)，7.09-7.15(m，4H)，7.18(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.47(d，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.61(m，2H)，7.67(s，1H)，7.89(m，2H)，8.02(d，1H)ppm.
实施例424通过类似于制备实施例423的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-甲磺酰基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯。LCMSm/z 697(M+H)+实施例425按照通用操作F，将4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(25mg，0.036mmol)水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(23mg，94％产率)。LCMSm/z 673(M+H)+.
实施例426通过类似于制备实施例425的方法，制备4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-甲磺酰基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸。LCMSm/z 683(M+H)+.
实施例427按照通用操作I，使4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基氧基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(55mg，0.1mmol)与4-氟苯并三氟化物反应。按照通用操作F，将得到的三氟甲基二苯醚水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基氧基甲基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(5mg，7％产率)。
LCMSm/z 689(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.24(s，2H)，5.50(s，2H)，7.03(m，2H)，7.19(d，4H)，7.33(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.65(d，1H)，7.69(m，2H)，7.75(d，2H)，7.91(m，2H)，8.07(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例428按照通用操作L，将4-[2-(4-氨基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(77mg，0.16mmol)与3-乙酰基苯磺酰氯偶合。按照通用操作F，将得到的磺酰胺水解，得到4-[2-[4-(3-乙酰基-苯磺酰氨基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(84mg，80％产率)。
LCMSm/z 634(M+H)+.
实施例429按照通用操作L，将4-[2-(4-氨基-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯(77mg，0.16mmol)与2，5-二甲氧基苯磺酰氯偶合。按照通用操作F，将得到的磺酰胺水解，得到4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苄基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(74mg，69％产率)。
LCMSm/z 652(M+H)+.
实施例430按照通用操作P，将4-[2-[4-(3-乙酰基-苯磺酰氨基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(84mg，0.13mmol)用碘甲烷(2当量)进行烷基化，并按照通用操作F将得到的甲基酯水解，得到4-[2-{4-[(3-乙酰基-苯磺酰)-甲基-氨基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸(35mg，42％产率)。
LCMSm/z 648(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.08(s，3H)，4.07(s，2H)，5.34(s，2H)，6.94(d，2H)，7.09-7.17(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.84(d，2H)，7.89(m，1H)，7.95(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.25(m，1H)ppm.
利用与制备实施例430类似的方法，合成下面的化合物
实施例433按照通用操作B，将5-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯(420mg，0.7mmol)与4-羟基苯基硼酸偶合，形成5-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯。按照通用操作W，将该苯酚中间体与4-三氟甲基苯基硼酸偶合，得到三氟甲基苯基二苯醚中间体，将其按照通用操作F水解，得到5-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-2-甲磺酰基-苯甲酸(37mg，7％产率)。
LCMSm/z 737(M+H)+.
实施例434按照通用操作E，用溴乙酸甲酯处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(100mg，0.24mmol)。按照通用操作F，将该苯基O-乙酰基酯产物水解，得到{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-乙酸(18mg，16％产率)。
LCMSm/z 481(M+H)+.
实施例435按照通用操作E，用溴(4-氟苯基)乙酸乙酯处理4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(100mg，0.24mmol)。按照通用操作F，将该苯基O-乙酰基酯产物水解，得到{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-(4-氟-苯基)-乙酸(34mg，25％产率)。
LCMSm/z 575(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(t，3H)，3.96(q，2H)，4.16(s，2H)，5.60(s，1H)，6.99(d，2H)，7.14-7.21(m，3H)，7.29(d，2H)7.44(dd，1H)，7.51-7.62(m，6H)，7.84(s，1H)，8.17(d，1H)ppm.
实施例436使用4-异丁基丁基苯基硼酸(102mg，0.57mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]甲磺酰基氨基苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)，得到4-[2-(4’-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(219mg，66％产率)。
按照通用操作F，将4-[2-(4’-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(67mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-(4’-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(56mg，86％产率)。
LCMSm/z 649(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 0.82(d，6H)，1.81(m 1H)，2.43(d，2H)，3.45(s，3H)，4.17(s，2H)，6.96(d，1H)，7.10(d，2H)，7.18(d，1H)，7.35(d，2H)，7.46(s，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.56(d，2H)，7.95(s，1H)，8.04(d，2H)，8.19(d，2H)ppm.
实施例437使用3-异丙基丁基苯基硼酸(95mg，0.57mmol)，如通用操作B所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]甲磺酰基氨基苯甲酸甲基酯(305mg，0.5mmol)，得到4-[2-(3’-异丙基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(219mg，66％产率)。
按照通用操作F，将4-[2-(3’-异丙基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲基酯(67mg，0.1mmol)水解，得到4-[2-(3’-异丙基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸(56mg，86％产率)。
LCMSm/z 635(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 1.21(d，6H)，2.82(m，1H)，3.36(s，3H)，4.15(s，2H)，6.95(d，1H)，7.13(d，2H)，7.19(d，1H)，7.31(d，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.64(d，2H)，7.96(s，1H)，8.04(d，2H)，8.18(d，2H)ppm.
实施例438按照通用操作E，将4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(44mg，0.1mmol)用4-溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲基酯处理。按照通用操作O，将得到的α-N-Boc-氨基酯脱保护，然后按照通用操作L用甲磺酰氯处理。按照通用操作F，将得到的甲磺酰胺水解，形成4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(S)-甲磺酰基氨基-丁酸(30mg，48％产率)。
LCMSm/z 602(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)d 1.30(t，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.97(s，3H)，3.93(q，2H)，4.16-4.22(m，2H)，4.24(s，2H)，4.30(dd，1H)，7.00(m，2H)，7.25(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.49-7.54(m，4H)，7.62(s，1H)，7.94(d，1H)ppm.
实施例439按照通用操作E，将4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(87mg，0.2mmol)用4-溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲基酯处理。按照通用操作O，将得到的α-N-Boc-氨基酯脱保护，然后按照通用操作L用三氟甲磺酸酐处理。然后按照通用操作F，将三氟甲磺酰胺水解，得到4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(S)-三氟甲磺酰基氨基-丁酸(52mg，39％产率)。
LCMSm/z 656(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)d 1.28(t，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，3.94(q，2H)，4.12-4.18(m，2H)，4.25(s，2H)，4.38(dd，1H)，6.99(m，2H)，7.25(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.49-7.54(m，4H)，7.63(s，1H)，7.92(d，1H)ppm.
实施例440向4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(564mg，1.33mmol)、(2S，4R)-4-羟基-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(231mg，0.89mmol)和三苯基膦(466mg，1.78mmol)的1毫升无水THF溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(363mg，1.78mmol)，同时超声处理。然后将该混合物进行超声处理3.5小时(在50℃浴中)。真空蒸发溶剂，并将残余物通过快速柱色谱纯化，得到127mg的4(S)-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-哌啶-1，2(S)-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯。按照通用操作O，将4-N-Boc-氨基酯脱保护，然后按照通用操作L用三氟甲磺酸酐处理。然后按照通用操作F，将三氟甲磺酰胺水解，得到4(S)-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-1-三氟甲磺酰基-哌啶-2-(S)-羧酸(17mg，2％产率)。
LCMSm/z 682(M+H)+.1H NMR(CD3OD，400MHz)d 1.27(t，3H)，1.62-1.80(m，2H)，2.18(d，1H)，2.91(d，1H)，3.75(m，1H)，3.87-3.96(m，3H)，4.21(s，2H)，4.40(m，1H)，4.62(br s，1H)，6.98(d，2H)，7.24(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.45-7.51(m，5H)，7.61(s，1H)，7.94(d，1H)ppm.
实施例441使用氯甲酸甲酯(39毫升，0.5mmol)和DIEA(88毫升，0.5mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)，直到原料消失(通过LC-MS监测)。将得到的5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲氧羰基氨基-苯甲酸甲基酯浓缩，并直接如通用操作F所述处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲氧羰基氨基-苯甲酸(50mg，41％产率)。
LCMSm/z 616(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 1.19(t，3H)，3.79(s，3H)，3.98(q，2H)，4.17(s，2H)，7.01(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.57-7.65(m，6H)，7.83(s，1H)，8.16(d，1H)，8.20(d，1H)ppm.
实施例442使用氯甲酸乙酯(48毫升，0.5mmol)和DIEA(88毫升，0.5mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)，直到原料消失(通过LC-MS监测)。将得到的5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-乙氧基羰基氨基-苯甲酸甲基酯浓缩，并如通用操作F所述直接处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-乙氧基羰基氨基-苯甲酸(67mg，53％产率)。
LCMSm/z 630(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，3.97(q，2H)，4.10(q，2H)，4.17(s，2H)，7.00(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.57-7.66(m，6H)，7.83(s，1H)，8.16(d，1H)，8.21(d，1H)ppm.
实施例443使用乙基草酰氯(56毫升，0.5mmol)和DIEA(88毫升，0.5mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(乙氧基草酰-氨基)-苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述处理(起始于纯酯，反应后处理不需要柱)。用醚将白色粉末产物研磨若干次，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(草酰-氨基)-苯甲酸(59mg，47％产率)。
LCMSm/z 630(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 1.19(t，3H)，3.98(q，2H)，4.20(s，2H)，7.11(d，2H)，7.34(d，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.60-7.63(m，4H)，7.68(d，2H)，7.86(s，1H)，8.14(d，1H)，8.65(d，1H)ppm.
实施例444使用叔丁基乙酰氯(70毫升，0.5mmol)和DIEA(88毫升，0.5mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-苯甲酸(63mg，48％产率)。
LCMSm/z 656(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 1.02(s，9H)，1.17(t，3H)，2.21(s，2H)，3.96(q，2H)，4.16(s，2H)，7.06(d，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.58-7.60(m，3H)，7.64(d，2H)，7.83(s，1H)，8.14(d，1H)，8.48(d，1H)ppm.
实施例445使用己酰氯(70毫升，0.5mmol)和DIEA(88毫升，0.5mmol)，如通用操作L所述处理2-氨基-5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-苯甲酸甲基酯(115mg，0.2mmol)，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-己酰氨基苯甲酸甲基酯，将其如通用操作F所述处理，得到5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-己酰氨基苯甲酸(67mg，51％产率)。
LCMSm/z 656(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 0.91(t，3H)，1.17(t，3H)，1.42(m，4H)，1.71(m，2H)，2.22(t，2H)，3.96(q，2H)，4.16(s，2H)，7.06(d，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.56-7.59(m，3H)，7.64(d，2H)，7.83(s，1H)，8.14(d，1H)，8.46(d，1H)ppm.
生物学分析下面的分析方法用来鉴定式1化合物，其可有效抑制某些磷酸酶的活性，本文中使用的一个磷酸酶例子是PTP1B。
PTP1B分析PTP1B抑制的分析是基于对孔雀绿染料和游离磷酸盐之间的复合物的检测，所述游离磷酸盐通过PTPase作用从磷肽底物释放。向平底分析平板的每一孔加入45μL分析缓冲液[-50mM咪唑，pH7.2，100mM NaCI，5mM DTT及1mM EDTA]和10μL的肽底物[酪氨酸磷肽-1，END(pY)INASL，80μM FAC，Promega Cat#V256A]，至总体积为55μL。然后加入试验化合物(10μL，在高达50％的DMSO中)。将混合物于25℃孵育5min，然后加入10μL的PTP-1B[蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)；FAC 0.8nM；Upstate Biotechnology，Cat#14-109lot#19045]。混合物于25℃孵育30min。随后，加入25uL的孔雀绿试剂[处于水中的10％(w/v)钼酸铵，Sigma Cat#A-7302，处于4N HCI中的0.2％(w/v)孔雀绿，Aldrich Cat#21，302-0]。于27℃孵育15min后，于640nM处测度反应结束点。
孔雀绿试剂的制备方法为将一个体积的10％钼酸铵与3个体积的0.2％孔雀绿溶液混合，室温搅拌30min，然后过滤并收集滤液。使用前对每990μL孔雀绿试剂用10μL的5％Tween20进行处理。
在上述分析中，通常在六个浓度处对试验化合物进行检测。对于该分析，酶抑制分析的IC50(μM)表示50％信号被抑制时的化合物浓度。
尽管已经描述并参考其某些实施方案来说明了本发明，本领域技术人员将会理解，对于不背离本发明的精神和范围的各种改变、改进和替代均可以进行。例如，由于所治疗患者对于PTPase介导疾病的响应性的差异，除本文列出剂量以外的有效剂量均可适用。同样地，所观察到的具体药理学反应可以按照和根据所选择的具体活性化合物(不管是否存在药学载体)、以及制剂的类型和所采用的给药模式而变化，而结果中的这种意料的变化或差别将可按照本发明的目的和实际应用来预期。
序列表序列表<110>特兰斯泰克制药公司<120>取代的吡咯衍生物，组合物和使用方法<130>41305-311606<150>US 60/543,971<151>2004-02-12<160>1<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>xaa＝磷酸化酪氨酸<400>1Glu Asn Asp Xaa Ile Asn Ala Ser Leu1 权利要求
1.式(I)的化合物 其中a和b独立地等于0、1或2，其中数值0、1和2分别表示直接键、-CH2-和-CH2CH2-，并且其中-CH2-和-CH2CH2-基团任选被下列取代基团取代1至2次，该取代基团包括-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基，或-羟基；W包括-O-，-S-，或-N(R2)-，其中R2包括a)-烷基；b)-L3-D1-G1-G2；c)-L3-D1-烷基；d)-L3-D1-芳基；e)-L3-D1-杂芳基；f)-L3-D1-环烷基；g)-L3-D1-杂环基；h)-L3-D1-亚芳基-烷基；i)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；j)-L3-D1-亚烷基-芳基；k)-L3-D1-亚烷基-G1-G2；l)-L3-D1-亚芳基-G1-G2；m)-L3-D1-亚杂芳基-G1-G2；n)-L3-D1-环亚烷基-G1-G2；o)-L3-D1-亚杂环基-G1-G2；p)-L3-D1-亚芳基-亚烷基-G1-G2；q)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚烷基-G1-G2；r)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-G1-G2；s)-L3-D1-亚芳基-D2-G1-G2；和t)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚杂芳基；其中L3包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；D1和D2独立地包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-N＝N-，或-N(R5)-N(R6)-；其中R5和R6独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和G1包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；G2包括氢，-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，-NR7R8，或 其中L10包括次烷基，次环烷基，次杂芳基，次芳基，或次杂环基；L12包括-O-，-C(O)-N(R40)-，-C(O)-O-，-C(O)-，或-N(R40)-CO-N(R41)-；L13包括氢，烷基，烯基，炔基，杂环基，杂芳基，或-亚烷基-芳基；L11包括氢，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-烷基，-亚烷基-S-烷基，-亚烷基-NH2，-亚烷基-OH，-亚烷基-SH，-亚烷基-C(O)-OR42，-亚烷基-C(O)-NR42R43，-亚烷基-NR42R43，-亚烷基-N(R42)-C(O)-R43，-亚烷基-N(R42)-S(O2)-R43，或者天然或非天然氨基酸的侧链；其中R42和R43独立地包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R42和R43可合起来形成式-(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，该环与连接至R42和R43的氮原子键合，其中q和r独立地是1、2、3或4；Y是-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-(O)CO-，-NHSO2NH-，-OC(O)-，-N(R44)-，-N(C(O)R44)-，-N(C(O)NHR44)-，-N(SO2NHR44)-，-N(SO2R44)-，和-N(C(O)OR44)-；或R42和R43可以与它们相连接的氮原子合起来形成杂环基或杂芳基环；R40、R41和R44独立地包括氢，芳基，烷基或亚烷基-芳基；其中R7和R8独立地包括氢，-烷基，-L4-E-烷基，-L4-E-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-芳基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，或 其中R9、R10和R11独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；L4包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；E包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R12)-，-C(O)-，-CON(R12)-，-N(R12)C(O)-，-N(R12)CON(R13)-，-N(R12)C(O)O-，-OC(O)N(R12)-，-N(R12)SO2-，-SO2N(R12)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R12)SO2N(R13)-，-N＝N-，或-N(R12)-N(R13)-，其中R12和R13独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；R1包括a)-氢；b)-氟；c)-氯；d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-烷基；h)-芳基；i)-亚烷基-芳基；j)-杂芳基；k)-亚烷基-杂芳基；l)-环烷基；m)-亚烷基-环烷基n)-杂环基；或o)-亚烷基-杂环基；L1包括 -亚烷基-O-，-CH2-，1，1环烷基亚甲基，或直接键，其中R3和R4独立地包括氢，氯，氟，溴，烷基，芳基，-亚烷基-芳基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，-杂环基，-亚烷基-杂环基，或-亚炔基；Ar1包括芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-J-R14；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L5-芳基；o)-L5-亚芳基-芳基；p)-L5-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-J-烷基；t)-J-芳基；u)-J-亚烷基-芳基；v)-J-亚芳基-烷基；w)-J-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-J-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-J-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L5-J-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-J-烷基；bb)-L5-J-芳基；cc)-L5-J-杂芳基；dd)-L5-J-环烷基；ee)-L5-J-杂环基；ff)-L5-J-亚芳基-烷基；gg)-L5-J-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L5--J-烷基；ii)-L5-J-R14；jj)-亚芳基-J-R14；或kk)-氢；其中L5包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；和J包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R15)-，-C(O)-，-CON(R15)-，-N(R15)C(O)-，-N(R15)CON(R16)-，-N(R15)C(O)O-，-OC(O)N(R15)-，-N(R15)SO2-，-SO2N(R15)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R15)SO2N(R16)-，-N＝N-，或-N(R15)-N(R16)-，其中R14、R15和R16独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；Ar2包括亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基环亚烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，或稠合的杂环基亚杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-Q-R17；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L6-芳基；o)-L6-亚芳基-芳基；p)-L6-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-Q-烷基；t)-Q-芳基；u)-Q-亚烷基-芳基；v)-Q-亚芳基-烷基；w)-Q-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-Q-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L6-Q-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-Q-烷基；bb)-L6-Q-芳基；cc)-L6-Q-杂芳基；dd)-L6-Q-环烷基；ee)-L6-Q-杂环基；ff)-L6-Q-亚芳基-烷基；gg)-L6-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L6-Q-烷基；ii)-L6-Q-亚烷基-芳基-R17；jj)-L6-Q-亚烷基-杂芳基-R17；kk)-亚芳基-Q-亚烷基-R17；ll)-亚杂芳基-Q-亚烷基-R17；mm)-L6-Q-芳基-R17；nn)-L6-Q-亚杂芳基-R17；oo)-L6-Q-杂芳基-R17；pp)-L6-Q-环烷基-R17；qq)-L6-Q-杂环基-R17；rr)-L6-Q-亚芳基-烷基-R17；ss)-L6-Q-亚杂芳基-烷基-R17；tt)-L6-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R17；uu)-L6-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R17；vv)-L6-Q-亚烷基-环亚烷基-烷基-R17；ww)-L6-Q-亚烷基-亚杂环基-烷基-R17；xx)-L6-Q-烷基-R17；yy)-L6-Q-R17；zz)-亚芳基-Q-R17；aaa)-亚杂芳基-Q-R17；bbb)-亚杂环基-Q-R17；ccc)-Q-亚烷基-R17；ddd)-Q-亚芳基-R17；eee)-Q-亚杂芳基-R17；fff)-Q-亚烷基-亚芳基-R17；ggg)-Q-亚烷基-亚杂芳基-R17；hhh)-Q-亚杂芳基-亚烷基-R17；iii)-Q-亚芳基-亚烷基-R17；jjj)-Q-环亚烷基-亚烷基-R17；kkk)-Q-亚杂环基-亚烷基-R17lll)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R17；mmm)-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R17； ppp)-氢其中L6包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；Q包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R18)SO2N(R19)-，-N＝N-，或-N(R18)-N(R19)-；其中R18和R19独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；V包括 Z包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，-环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R17包括-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基；L2包括-CH2-，-O-，-K-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚炔基-，-K-亚烷基-，-亚烷基-K-，-亚烷基-K-亚烷基-，-亚烯基-K-亚烷基-，-亚烷基-K-亚烯基-，-亚芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚杂芳基-，-亚芳基-K-，-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-，-K-亚杂芳基-，或直接键，其中K包括直接键，-O-，-N(R20)-，-C(O)-，-CON(R20)-，-N(R20)C(O)-，-N(R20)CON(R21)-，-N(R20)C(O)O-，-OC(O)N(R20)-，-N(R20)SO2-，-SO2N(R20)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R20)SO2N(R21)-，-N＝N-，或-N(R20)-N(R21)-；其中R20和R21独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；T包括氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-U1-全氟烷基；i)-U1-R22；j)-烷基；k)-芳基；l)-杂芳基；m)-杂环基；n)-环烷基；o)-L7-芳基；p)-L7-亚芳基-芳基；q)-L7-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-烷基；s)-亚芳基-亚芳基-烷基；t)-U1-烷基；u)-U1-芳基；v)-U1-亚烷基-芳基；w)-U1-亚芳基-烷基；x)-U1-亚烷基-亚芳基-芳基；y)-U1-亚芳基-亚芳基-芳基；z)-U1-亚烷基-亚芳基-烷基；aa)-L7-U1-亚烷基-芳基；bb)-亚芳基-U1-烷基；cc)-L7-U1-芳基；dd)-L7-U1-杂芳基；ee)-L7-U1-环烷基；ff)-L7-U1-杂环基；gg)-L7-U1-亚芳基-烷基；hh)-L7-U1-亚烷基-亚芳基-烷基；ii)-L7-U1-烷基；jj)-L7-U1-亚烷基-芳基-R22；kk)-L7-U1-亚烷基-杂芳基-R22；ll)-亚芳基-U1-亚烷基-R22；mm)-亚杂芳基-U1-亚烷基-R22；nn)-L7-U1-芳基-R22；oo)-L7-U1-亚杂芳基-R22；pp)-L7-U1-杂芳基-R22；qq)-L7-U1-环烷基-R22；rr)-L7-U1-杂环基-R22；ss)-L7-U1-亚芳基-烷基-R22；tt)-L7-U1-亚杂芳基-烷基-R22；uu)-L7-U1-亚烷基-亚芳基-烷基-R22；vv)-L7-U1-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R22；ww)-L7-U1-亚烷基-环亚烷基-烷基-R22；xx)-L7-U1-亚烷基-亚杂环基-烷基-R22；yy)-L7-U1-亚烷基-R22；zz)-L7-U1-R22；aaa)-亚芳基-U1-R22；bbb)-亚杂芳基-U1-R22；ccc)-亚杂环基-U1-R22；ddd)-U1-亚烷基-R22；eee)-U1-亚芳基-R22；fff)-U1-亚杂芳基-R22；ggg)-U1-亚烷基-亚芳基-R22；hhh)-U1-亚烷基-亚杂芳基-R22；iii)-U1-亚杂芳基-亚烷基-R22；jjj)-U1-亚芳基-亚烷基-R22；kkk)-U1-环亚烷基-亚烷基-R22；lll)-U1-亚杂环基-亚烷基-R22；mmm)-U1-亚烷基-亚芳基-烷基-R22；nnn)-U1-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R22； qqq)-U1-亚烷基-U2-烷基；rrr)-U1-U2-烷基；或sss)-氢其中L7包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；U1，U2和U3独立地包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R23)-，-C(O)-，-CON(R23)-，-N(R23)C(O)-，-N(R23)CON(R24)-，-N(R23)C(O)O-，-OC(O)N(R23)-，-N(R23)SO2-，-SO2N(R23)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R23)SO2N(R24)-，-N＝N-，或-N(R23)-N(R24)-；其中R23和R24独立地包括-氢，-U5-烷基，-U5-芳基，-U5-全卤代烷基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中U5包括直接键，-SO2-，-CO-，或-SO2-NHCO2-；或其中T包括 R23或R24可以与U1和X之间的亚烷基稠合形式5至7元环；X包括 Y包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R22包括-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和其中在Ar1、Ar2、R1至R44、和Y中的烷基和芳基，可以任选被选自下列的取代基取代1至5次a)-卤素；b)-羟基；c)-U4-烷基；和d)-U4-亚烷基-芳基；其中U4选自-CH2-，-O-，-N(H)-，-S-，-SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-CO2-，-NHSO2NH-，和-O-CO-。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括烷基。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚芳基-D2-G1-G2，其中L3包括直接键或亚烷基，D1是直接键，D2是直接键，-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基，G1是直接键或亚烷基，和G2包括-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物，其中亚芳基可以任选被下列基团取代卤素，任选被卤素取代1至5次的-O-烷基，和任选被卤素取代1至5次的-烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括苯基或苄基，其中苯环被选自-CO2H、-CO2-烷基、-酸电子等排物、-NHCH2CO2H和-N(SO2CH3)CH2CO2H的基团取代，并且进一步任选被选自-卤素、-全卤代烷基和-NHSO2CH3的基团取代。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括-亚甲基-苯甲酸。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中R1是氢。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中L1包括
9.权利要求1的式(I)化合物，其中L1包括
10.权利要求1的式(I)化合物，其中L1包括-CH2-，或-CH2-O-。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar1包括被取代1至5次的苯基，其中取代基包括-氯或-氟。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括亚苯基或亚萘基，其任选具有1至5个取代基。
13.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括被取代1至5次的苯基或萘基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-Q-R17；f)-烷基；g)-芳基；h)-亚芳基-烷基；i)-Q-烷基；或j)-亚芳基-Q-烷基；其中Q包括-CH2-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，R17包括-氢，-烷基，-芳基，-CO2H，或酸电子等排物。
14.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括被取代1至5次的苯基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-Q-R17；f)-烷基；g)-苯基；h)-亚苯基-烷基；i)-Q-烷基；或j)-亚苯基-Q-烷基；其中Q包括-CH2-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，R17包括-氢，-烷基，-苯基，或-CO2H。
15.权利要求1的式(I)化合物，其中L2包括-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O，或直接键。
16.权利要求1的式(I)化合物，其中L2包括-O-亚烷基-或直接键。
17.权利要求1的式(I)化合物，其中L2包括-K-，其中K包括-O-，-N(R20)-，-C(O)-，-CON(R20)-，-N(R20)C(O)-，-N(R20)CON(R21)-，-N(R20)C(O)O-，-OC(O)N(R20)-，-N(R20)SO2-，-SO2N(R20)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R20)SO2N(R21)-，-N＝N-，或-N(R20)-N(R21)-。
18.权利要求1的式(I)化合物，其中L2包括-K-，其中K包括-N(R20)CO-，其中R20包括氢或烷基。
19.权利要求1的式(I)化合物，其中T包括任选具有1至5个取代基的芳基。
20.权利要求1的式(I)化合物，其中T包括被-U1-亚烷基-R22取代的芳基，其中U1包括-O-或直接键，R22包括-CO2H或酸电子等排物。
21.权利要求1的式(I)化合物，其中-Ar2-L2-T合起来包括联苯基，其被选自-U1-烷基、-U1-全卤代烷基、-U1-R22、氟和氯的至少一个基团取代，其中U1包括直接键，-CO2-，-O-，-S-，-NHSO2-，-N(R23)SO2-，-CONH-SO2-，-SO2-，-NHCO-，-NHCO2-，-NHCO2NH-，其中R23包括-U5-烷基，其中U5包括直接键或-SO2-，R22包括烷基，-CO2H或酸电子等排物，并且其中烷基可以任选被卤素取代1至5次。
22.权利要求1的式(I)化合物，其中-Ar2-L2-T合起来包括苯氧基-亚联苯基，其中苯氧基被选自-U1-烷基、-U1-全氟烷基、和-U1-R22的至少一个基团取代，其中U1包括直接键，-CO2-，-O-，-S-，-NHSO2-，-N(R23)SO2-，-CONH-SO2-，-SO2-，-NHCO-，-NHCO2-，-NHCO2NH-，其中R23包括-U5-烷基，其中U5包括直接键或-SO2-，R22包括烷基，-CO2H或酸电子等排物，其中烷基可以任选被卤素取代1至5次。
23.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar1包括2，4-二氯苯基。
24.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚芳基-G1-G2，其中L3包括亚烷基，D1是直接键，G1是直接键或亚烷基，和G2包括-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
25.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N(R2)-，其中R2包括-L3-D1-亚烷基-亚芳基-G1-G2，其中L3包括亚烷基，D1包括-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或-N(R5)SO2N(R6)-，-N＝N-，或-N(R5)-N(R6)-，其中R5和R6是-氢；G1包括直接键或亚烷基；和G2包括-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
26.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括苯基，L2包括直接键，-K-或-亚芳基-K-；其中K包括-NH2-CH2-，-NH2-SO2-，-N(烷基)-SO2-，或-O-，T包括被包括如下的至少一个基团取代的苯基a)-氟；b)-氯；c)-氰基；d)-全氟烷基；e)-U1-全氟烷基；f)-U1-亚烷基-R22；g)-U1-R22；或e)被卤素取代1至5次的-烷基；其中U1包括-O-，直接键，-SO2-，或-NHSO2-；和R22包括-烷基，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
27.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括苯基，L2包括直接键，T包括被包括如下的至少一个基团取代的苯硫基a)-卤素；b)-烷基；c)被卤素取代1至5次的-烷基；或d)-U1-R22；其中U1包括-O-，直接键，-SO2-，或-NHSO2-；和R22包括-烷基，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，或酸电子等排物。
28.权利要求1的式(I)化合物，其中W包括-N-R2，且其中式(I)化合物包括一个或多个在生理学pH值下具有至少一部分负电荷的基团、或其生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
29.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团2-[烷基-苯磺酰氨基-苯基]-(E)-乙烯基，2-[(烷基-苄基氨基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-[(三氟烷基-苯磺酰氨基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-{[(烷基-苯磺酰)-烷基-氨基]-苯基}-(E)-乙烯基，2-(4’-三氟烷氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-三氟烷基磺酰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-羧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(4’-羧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(3’-烷基磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-{4’-[(三氟甲磺酰胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-{4’-[双(三氟甲磺酰亚胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-{4’-[(N-甲基-三氟甲磺酰胺)-苯氧基]-联苯-4-基}-(E)-乙烯基，2-[4’-(4-烷基磺酰氨基-苯氧基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-(4’-烷基硫基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-[(4-嘧啶-3-基)-苯基]-(E)-乙烯基，2-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基-苯基)]-(E)-乙烯基，2-[3’-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]-噻二唑烷-2-基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，2-(4’-烷氧基氧基羰基氨基-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-(4’-氨基-3’-烷氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基，2-[4’-(3-异丙基-脲基)-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基]-(E)-乙烯基，和2-[4-(三氟烷基-苯氧基)-苯基]-(E)-乙烯基。
30.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团3’-三氟烷基-联苯-4-基甲基，4’-三氟烷基-联苯-4-基甲基，(3’-烷基磺酰氨基-联苯-4-基)-甲基，(4’-烷基磺酰氨基-联苯-4-基)-甲基，[4’-(三氟甲磺酰基氨基-羧基)-苯氧基]-联苯-4-基甲基，或4’-[(三氟甲基-羧基)-苯氧基]-联苯-4-基氧基乙基。
31.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b等于零，-L1-Ar2-L2-T合起来包括选自下列的基团4’-叔丁氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基或4’-烷基磺酰氨基-3’-烷氧基氧基-联苯-4-基。
32.权利要求1的式(I)化合物，其中式(I)的化合物是4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-甲磺酰基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-乙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸；4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3’-丙磺酰基氨基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基甲基]-苯甲酸；5-(4’-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-(E)-乙烯基}-联苯-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯甲酸；5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸；5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸；5-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸；4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸；N-(4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰胺；4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸；3-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-5-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸；4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸；4-{4’-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-3-三氟甲磺酰基氨基-苯甲酸；4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-甲氧基-4’-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸；4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-甲磺酰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(4’-异丙氧羰基氨基-3’-甲氧基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{2-[3’-(丙烷-2-磺酰氨基)-联苯-4-基]-(E)-乙烯基}-咪唑-1-基甲基)-苯甲酸；4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-异丙氧羰基氨基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；5-{4-[2-[2-(3’-氯-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)咪唑-1-基甲基]苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；5-{4-[2-[2-(4’-叔丁基联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯苯基)-咪唑-1-基甲基]苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；5-{4-[2-[2-(3’-叔丁基-5’-甲基联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；或(±)-4-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[2-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(E)-乙烯基]-咪唑-1-基甲基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
33.根据权利要求1的式(I)化合物的药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
34.权利要求33的式(I)化合物的药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物，其中前体药物包括式(I)化合物的至少一种生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
35.药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的权利要求1所要求的化合物。
36.权利要求35的药物组合物，其是口服剂量或肠胃外剂量单位的形式。
37.权利要求35的药物组合物，其中所述化合物的日剂量范围为约0.003至500mg/kg体重。
38.权利要求35的药物组合物，其进一步包括一或多种治疗剂，其中治疗剂包括烷基化剂，代谢拮抗剂，植物生物碱，抗生素，激素，生物反应修饰剂，镇痛药，NSAID，DMARD，糖皮质激素，磺酰脲类，双胍，阿卡波糖，PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，GK活化剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促泌剂，胰岛素敏化剂，GLP-1，GLP-1模拟物，胆碱酯酶抑制剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗惊厥剂，HMG CoA还原酶抑制剂，消胆胺，或贝特类。
39.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗I型糖尿病的权利要求1的式(I)化合物。
40.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗II型糖尿病的权利要求1的式(I)化合物。
41.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗免疫机能障碍的权利要求1的式(I)化合物。
42.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗AIDS的权利要求1的式(I)化合物。
43.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗自身免疫疾病的权利要求1的式(I)化合物。
44.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗葡萄糖耐受不良的权利要求1的式(I)化合物。
45.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗肥胖症的权利要求1的式(I)化合物。
46.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗癌症的权利要求1的式(I)化合物。
47.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗牛皮癣的权利要求1的式(I)化合物。
48.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗传染性疾病的权利要求1的式(I)化合物。
49.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗炎症性疾病的权利要求1的式(I)化合物。
50.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗涉及生长激素合成调节疾病的权利要求1的式(I)化合物。
51.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节疾病的权利要求1的式(I)化合物。
52.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药理学有效量的、足以治疗阿耳茨海默氏病的权利要求1的式(I)化合物。
53.一种方法，包括对人施用权利要求1的式(I)化合物。
54.一种抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的方法，包括对需要的患者施用药理学有效量的、权利要求1的式(I)化合物。
55.权利要求53的方法，进一步包括对患者施用至少一种助剂和/或其他治疗剂。
56.治疗至少部分由PTPase酶介导的疾病的方法，该方法包括对需要的患者施用治疗有效量的权利要求1所要求的式(I)化合物与一或多种治疗剂的组合，其中治疗剂包括烷基化剂，代谢拮抗剂，植物生物碱，抗生素，激素，生物反应修饰剂，镇痛药，NSAID，DMARD，糖皮质激素，磺酰脲类，双胍，阿卡波糖，PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，GK活化剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促泌剂，胰岛素敏化剂，GLP-1，GLP-1模拟物，胆碱酯酶抑制剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗惊厥剂，HMG CoA还原酶抑制剂，消胆胺，或贝特类。
57.治疗至少一种急性或慢性炎症的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
58.治疗I型或II型糖尿病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
59.治疗免疫机能障碍的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
60.治疗AIDS的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
61.治疗自身免疫疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
62.治疗葡萄糖耐受不良的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
63.治疗癌症的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
64.治疗牛皮癣的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
65.治疗变态反应性疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
66.治疗传染性疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
67.治疗涉及生长激素合成调节疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
68.治疗影响生长激素产生的至少一种生长因子或细胞因子合成调节疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
69.治疗阿耳茨海默氏病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的、权利要求1所定义的式(I)化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)的吡咯衍生物、其制备方法、包括式(I)化合物的药物组合物、及其在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物可以用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制剂，由此可以有效用于处理、治疗、控制或辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这种疾病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
文档编号A61K31/4164GK1922151SQ200580004860
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月12日
发明者阿德南·M.M·姆亚利, 达尔马·R·波力赛提, 戈文丹·萨伯拉玛尼安, 小詹姆士·C·夸达, 穆尔蒂·N·阿芮米利, 拉温德拉·R·亚拉甘塔, 罗伯特·C·安德鲁斯, 谢荣源 申请人:特兰斯泰克制药公司