非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合的制作方法

专利名称：非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含非典型抗精神病药物、其前药、或者该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐的组合的药物组合物，包含这样的组合的组件包，以及使用这样的组合治疗患有难治性焦虑症、精神病性障碍或病症、情绪障碍或病症或其组合的包括人在内的哺乳动物的方法。本发明还涉及非典型抗精神病药物、其前药、或者该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐的添加和协效组合，由此该添加和协效组合可用于治疗患有难治性焦虑症、精神病性障碍或病症、情绪障碍或病症或其组合的包括人在内的哺乳动物。
背景技术：
较之常规抗精神病药物，非典型抗精神病药物提供了若干的临床益处，其在过去的十几年一直是医护主要用药。非典型抗精神病药物的许多临床益处所包含的主要原理在于，它们能够将抗精神病作用与锥体外系副作用(EPS)分离开。较之传统抗精神病药物的明显优点包括，对于阴性和认知征候的更大改善、更好的抗抑郁和情绪稳定作用、更低的震颤麻痹(帕金森病)副作用和迟发性运动障碍的风险、以及对于在其它情况下是顽固性或难治性病人的更好疗效。
非典型和常规抗精神病药物之间的临床特点的差异可以根据其不同的药理学特点来理解。常规抗精神病药是多巴胺(D2)受体的拮抗剂。非典型抗精神病药物也具有D2拮抗剂性质，但是具有不同的与这些受体的结合动力学和对于其它受体特别是5-HT2A，5-HT2C和5-HT1D的活性(SchmidtB et al，Soc.Neurosci.Abstr.242177，1998)。例如，非典型抗精神病药物可以具有5-羟色胺5-HT2A和多巴胺D2的双重拮抗作用。
用于本发明的非典型抗精神病药物的示例为笼统和具体公开于如下文献中的化合物US 4,831,301，特别是齐拉西酮(ziprasidone)(Geodon)；US 5,229,382，特别是奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)；US 3,539,573，特别是氯氮平(clozapine)(Clozaril)；US 4,804,663，特别是利培酮(risperidone)(Risperdal)；US 4,710,500，特别是舍吲哚(sertindole)；US 4,879,288，特别是奎的平(quetiapine)(Seroquel)；US 4,734,416，特别是阿立哌唑(aripiprazole)(Abilify)；以及US 4,401,822，特别是氨磺必利(amisulpride)，或其药学上可接受的盐。
共同转让并且通过引用被并入本文中的美国专利Nos.4,831,031，4,883,795，5,229,382，和6,245,766都公开了使用齐拉西酮治疗难治性焦虑症、精神病性障碍和情绪障碍。
诸如分裂情感障碍的精神病性障碍或病症是严重的精神疾病，其特征为与现实联系的失去(精神错乱)、幻觉(错误感知)、错觉(错误信念)、变态思想、情感冷淡、动机消失以及紊乱的工作和社交机能。
情绪障碍或病症(也称为情感障碍)是包括单相(抑郁)和双相(躁狂-抑郁)障碍、心境恶劣障碍和循环性障碍的一组异质的、常复发的疾病，其特征为广泛情绪紊乱、心理运动功能失调、以及植物人征候。20％的女性和12％的男性在其一生中可能受到情绪障碍的影响。它们是最流行的精神病性障碍，占精神病门诊病人的65％和非精神病医疗环境中的见到的所有病人的10％(The Merck Manual，17th ed.，Merck&Co.1999，p.1526)。锂作为情绪障碍的医护标准，其反应率仅仅为50％，并且带来副作用。抗精神病药剂也被临床用于该患者群中。
通过将两种治疗剂进行组合，可以实现对诸如精神病性抑郁之类的情绪障碍或病症或者对诸如分裂情感障碍的精神病性障碍或病症的治疗疗法的简化。组合治疗减小了病人不服从的机会，并且具有更严格的方案。因此，需要如下的药物组合和药物包，其采用非典型抗精神病药物和另一种对于治疗诸如情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症或其组合之类的病症有效的治疗剂。
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂是另一类已知的对某些障碍或病症的治疗有效的治疗剂。CRF拮抗剂被公开于美国专利Nos.4,605,642和5,063,245。其它的CRF拮抗剂被公开于国际专利公布WO95/33750；WO 95/34563；WO 94/13661；WO 94/13644；WO 94/13643；WO94/13676；WO 94/13677；WO 95/33727；WO 98/05661；WO 98/08847；WO98/08846；和欧洲专利公布EP 778277和EP 773023。还有其它的CRF拮抗剂被公开于下面的专利公布EP 576350；EP 659747；EP 812831；WO95/10506；WO 96/35689；WO 96/39400；WO 97/00868；WO 97/14684；WO97/29109；WO 97/29110；WO 97/35539；WO 97/35580；WO 97/35846；WO97/44038；WO 97/45421；WO 98/03510；WO 98/08821；WO 98/11075；WO98/15543；WO 98/21200；WO 98/27066；WO 98/29397；WO 98/29413；WO98/42699；WO 98/35967；WO 98/42706；WO 98/45295；WO 98/47874；WO98/47903；WO 98/51312；WO 99/01454；WO 99/01439；WO 99/10350；WO99/12908；WO 99/00373；WO 99/38868；WO 99/51597；WO 99/51599；WO99/40089；WO 99/51598；和WO 99/51600。还有更多的CRF拮抗剂被公开于美国专利Nos.5,109,111；5,132,111；5,245,009；5,464,847；5,493,006；5,510,458；5,644,057；5,663,292；5,668,145；5,705,646；5,712,303；和5,723,608。T.E.Christos和A.Arvanitis的Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(2)143-152中提供了对于CRF拮抗剂的专利文献的综述。上面所引用的公开文献中许多包括关于如何制造其中所描述的CRF拮抗剂的信息。在例如P.Black，Scientific American″Science & Medicine，″1995，216-25；T.Lovenberg，et al.，Current Pharmaceutical Design，1995，1305-316；D.T.Chalmers et al.，Trends in Pharmacological Sciences，April 1996，pages 166-172；以及美国专利No.5,063,245中阐述了CRF拮抗剂的重要性。对于CRF拮抗剂所具有的活性的概述可在M.J.Owens et al.，1991，Pharm.Rev.，43425-473中找到。
具体而言，CRF拮抗剂已经被描述为对于如下疾病的治疗的是有效的例如，与紧张相关的疾病；情绪障碍，诸如抑郁，包括，例如癌症病人的抑郁、帕金森氏症病人的抑郁、心肌梗塞后抑郁、带有人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人的抑郁、亚综合征抑郁、不孕妇女的抑郁、儿童抑郁、重性抑郁、单次发作性抑郁、复发性抑郁、虐待儿童诱发的抑郁、产后抑郁、DSM-IV重性抑郁、难治性重性抑郁、重度抑郁、精神病性抑郁、中风后抑郁、神经性疼痛、燥狂抑郁疾病(包括，具有混合发作的燥狂抑郁疾病和具有抑郁发作的燥狂抑郁疾病)、季节性情感失调、双相抑郁BP I、双相抑郁BP II、或具有心境恶劣障碍的重性抑郁；慢性疲劳症；心境恶劣障碍；疼痛感知，诸如fibromyalgia；胃肠疾病；出血性紧张(hemorrhagic stress)；溃疡；紧张诱发精神病发作；发烧；腹泻；术后肠梗阻；结肠过敏反应；肠易激综合征；Chron氏病；痉挛性结肠病；炎性疾病，诸如风湿性关节炎和骨关节炎；疼痛；哮喘；牛皮癣；过敏；骨质疏松症；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经增殖性疾病，诸如阿尔茨海默症，阿尔茨海默型老年性痴呆，多发梗塞性痴呆和Huntington病；头部损伤；缺血神经损伤；兴奋性毒性神经损伤；癫痫症；中风；脊髓损伤；心理社会性侏儒；甲状腺功能正常的病态综合征；抗利尿激素异常综合征；肥胖症；不孕症；癌症；肌肉痉挛；尿失禁；低血糖症和免疫机能障碍，包括紧张诱发的免疫机能障碍、免疫抑制、和人类免疫缺陷性病毒感染；紧张诱发的感染；焦虑症，包括例如广泛性焦虑症、恐慌症、创伤后压力心理障碍症(PTSD)以及社交焦虑症；恐惧症，包括例如广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；饮食性疾病，包括例如神经性厌食或神经性贪食；化学药物依赖和成瘾，包括例如酒精、可卡因、安非他明以及其它精神兴奋药、吗啡、海洛因或其它鸦片类兴奋剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、以及地西泮和其它苯并二氮卓成瘾；药物和酒精断瘾症状；帕金森氏病，包括例如帕金森氏病痴呆、精神抑制药诱发的帕金森病或迟发性运动障碍；以及头痛，包括例如与脉管疾病相关的头痛。参见例如P.Black，Scientific American，1995，216-25；T.Lovenberg，et al.，Current Pharmaceutical Design，1995，1305-316；D.T.Chalmers et al.，Trends in Pharmacological Sciences，April 1996，pages 166-172；M.J.Owens et al.，Pharm.Rev.，1991，43425-473；以及美国专利No.5,063,245.
本发明涉及通过组合两种治疗剂来满足对于简化情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或其组合的治疗的需要的组合物、方法和组件包。具体地，该组合物包含用于治疗情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或其组合的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂和非典型抗精神病药物。

发明内容
本发明涉及用于治疗诸如人类的哺乳动物的例如情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或其组合的药物组合物，该组合物包括(a)非典型抗精神病药物、其前药或该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐，(b)促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药或该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐，以及可选地包括(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还涉及一种用于治疗前面段落中所描述的一种或者多种障碍或病症的方法，该方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药在前面的段落中描述的组分(a)和(b)，其中，将(a)和(b)分别可选地和独立地与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂一同给药；一种用于治疗例如与前面段落中所描述的一种或多种障碍或病症相关的抑郁征候的组合物，该组合物包括在前面段落中所述的组分(a)，(b)和可选的(c)，其中，所述征候选自由抑郁情绪、易怒、忧伤情感和生理节奏改变组成的组；一种用于治疗与前面段落中所描述的一种或多种障碍或病症相关的抑郁征候的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药在前面的段落中描述的组分(a)和(b)，其中，将(a)和(b)分别可选地和独立地与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂一同给药；一种组件包，包括第一单位剂型的非典型抗精神病药物、其前药、或者该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐；第二单位剂型的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐；以及容器；一种用于获得例如对于一种或多种在前面段落中所述的障碍或病症的治疗效果的组件包，所述组件包包括包含促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐的药物组合物；容纳该组合物的包装；以及包装插入物，该包装插入物可选地与所述包装一体，其中，在所述包装插入物上注明该药物组合物被与包含非典型抗精神病药物、其前药、或者该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐的药物组合物同时地或以特定定时方式向哺乳动物给药；以及一种用于获得例如对于一种或多种在前面段落中所述的障碍或病症的治疗效果的组件包，所述组件包包括包含非典型抗精神病药物、其前药、或者该非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐的药物组合物；容纳该组合物的包装；以及包装插入物，该包装插入物可选地与所述包装一体，其中，在所述包装插入物上注明该药物组合物被与包含促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者该促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐的药物组合物同时地或以特定定时方式向哺乳动物给药。
本发明的另一特征是用于治疗情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或组合的非典型抗精神病药物的用量低于该非典型抗精神病药物在不存在另一种治疗活性剂的情况下使用时用于治疗这样的障碍或病症的非典型抗精神病药物的用量。减小的非典型抗精神病药物用量允许更好的控制与药物相关的毒副作用。在用于获得与当非典型抗精神病药物在不存在另一种治疗活性剂的情况下使用时相同或相似治疗精神病效果的本发明的组合物中，非典型抗精神病药物用量降低了约25-90％，例如约40-80％，典型地约50-70％。所需非典型抗精神病药物的用量的减小可能取决于促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的用量。
术语“情绪障碍”是指包括单相(抑郁)和双相(躁狂-抑郁)障碍的一组异质的疾病，其特征为广泛情绪紊乱、心理运动功能失调、以及植物人征候。抑郁和高兴是核心的情感构成，但是焦虑和易怒同样是常见的，这解释了更宽泛的名称“情感障碍”(先前的官方名称)的持续流行。可以由本发明的组合物、方法和组件包治疗的抑郁的类型包括癌症病人的抑郁、帕金森氏症病人的抑郁、心肌梗塞后抑郁、带有人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人的抑郁、亚综合征抑郁、不孕妇女的抑郁、儿童抑郁、重性抑郁、单次发作性抑郁、复发性抑郁、虐待儿童诱发的抑郁、产后抑郁、DSM-IV重性抑郁、难治性重性抑郁、重度抑郁、精神病性抑郁、中风后抑郁、神经性疼痛、燥狂抑郁疾病(包括，具有混合发作的燥狂抑郁疾病和具有抑郁发作的燥狂抑郁疾病)，季节性情感失调，双相抑郁BPI，双相抑郁BP II，或具有心境恶劣障碍的重性抑郁等。可以由本发明的组合物、方法和包治疗的焦虑的类型包括广泛性焦虑症、恐慌症、创伤后压力心理障碍症(PTSD)、社交焦虑症、难治性强迫症、难治性焦虑症、难治性广泛性焦虑、难治性创伤后压力心理障碍症等。
根据本发明可以治疗的精神病性障碍的示例包括但不限于，精神分裂症，例如偏执型、瓦解型、紧张型、未分化型、或残留型分裂症；精神分裂样障碍；精神分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想症；短期精神病性障碍；共生性精神病性障碍；由于一般医疗状况(general medicalcondition)导致的精神病性障碍；物质诱发的精神病性障碍，例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片、或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；分裂型人格障碍；非特定型精神病性障碍。
在此所用的精神分裂症是指，持续至少6个月并且包括至少一个月的活动期征候(即，下面所列中的两种(或者更多种)妄想、幻觉、胡言乱语、非常混乱或紧张的行为、阴性征候)(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
精神分裂样障碍被定义为其特征为症状表现与精神分裂症相同但是其持续时间不同(即，紊乱持续1到6个月)并且不以机能衰退为必要条件的障碍(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
精神分裂情感性障碍被定义为其特征为缺乏形成亲密人际关系的能力、行为古怪、和轻度知觉扭曲的终身型社交和人际交往缺陷。
例如，在此所用的“治疗精神分裂症、或精神分裂样或精神分裂情感性障碍”也包括治疗所述障碍的一种或多种征候(阳性、阴性以及其它相关的特征)，例如，治疗与其相关的妄想和/或幻觉。精神分裂症和精神分裂样及精神分裂情感性障碍的征候的示例还包括胡言乱语、情感冷淡、失语症、快感缺失、不适当情感、情绪不良(例如以抑郁、焦虑或发怒的形式)、以及某些认知机能障碍征候。
在此所指的妄想症的特征是至少1个月的非奇异妄想，并且没有其它的精神分裂症的活动期征候(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002).
短期精神病性障碍是持续1天以上并且在1个月内缓和的障碍(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
共生性精神病性障碍的特征为在受到具有更长时间妄想相似内容的其他人的影响的个体中出现妄想。(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
由于一般医疗状况导致的精神病性障碍的特征为被判断是一般医疗状况的直接生理后果的精神病征候(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，DSM-IV-TR，4thed，American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
非特定型精神病性障碍是不满足在DSM-IV-TR中所定义的特定精神病性障碍中的任何一种的标准的精神病表现(American Psychiatric Assoc.，Washington，DC，2002)。
本发明还可以用于治疗其它可能以相关特征表现精神病性征候的障碍，诸如阿尔茨海默型老年性痴呆、物质诱发的精神错乱、以及具有精神病特征的重性抑郁障碍。
其它可以通过本发明的组合物、方法和包治疗的障碍和病症包括恐惧症，包括广场恐惧症(agoraphobia)、社交恐惧症或单纯恐惧症；性功能障碍，包括早泄；饮食性疾病，包括神经性厌食和神经性贪食；化学药物依赖症，包括酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁以及苯并二氮卓成瘾；记忆障碍，包括痴呆、失忆症、以及与年龄相关的认知衰退(ARCD)；帕金森氏病，包括帕金森氏病痴呆、精神抑制药诱发的帕金森病或迟发性运动障碍；内分泌失调，包括高泌乳素血症；血管痉挛，包括脑血管系统痉挛；胃肠道失调，包括包含运动力和分泌改变的胃肠道失调；癌症，包括小细胞肺癌；以及头痛，包括例如与血管疾病相关的头痛。本发明的组合物、方法和组件包还可以用于治疗或防治与衰老或肥胖相关的骨质疏松症或虚弱，与心血管或心脏相关的疾病特别是高血压、心动过速以及充血性心脏衰竭；用于加速骨折修复；减弱大手术之后的蛋白质分解代谢反应；减少由于慢性病造成的精神萎靡和蛋白质损失；加速伤口愈合；或者加速烧伤病人或经过大外科手术的病人的康复。
没有在此定义的不同类型和亚型的情绪障碍的含义如DSM-IV-TR中在抑郁障碍(“单相抑郁”)和双相障碍、广泛性焦虑症、以及更特定的焦虑症(诸如广场恐惧症、恐慌症和社交恐惧症、强迫症以及创伤后压力心理障碍症(PTSD))中所述的，其内容通过引用被并入本文中(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders”，4thed，American PsychiatricAssoc.，Washington，DC，2002，p.345-484)。类似地，不同类型和亚型的精神病性障碍的含义如在DSM-IV-TR中所述的。
本发明的方法还包括通过将两种独立的药物组合物联合给药来治疗本文所述的疾病或病症。在此后一种实施方式中，第一组合物包含CRF拮抗剂，第二组合物包含非典型抗精神病药物。此第一和第二组合物优选被同时地或者以特定定时的方式联合给药。
在此所用的术语“情感障碍”可与术语“情绪障碍”互换，并且是指特征为以情绪变化为主要临床表现(例如抑郁)的障碍。
术语“难治性”用于此处来定义如下的病症，其中具有该病症的病人对于至少一种抗抑郁药的治疗在至少6周的时间内没有反应。例如，术语“难治性”可以定义如下的病症，其中具有该病症的病人对于两种或更多种抗抑郁药的治疗在6-8周的时间内没有反应。
术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其中该药物前体在给药之后通过一定的化学或者生理过程在体内释放药物(例如，前药在遇到一定的生理pH时转化为所期望的药物形式)。任何或所有化合物(即，CRF拮抗剂或者非典型抗精神病药物)的前药可以被用于本发明的方法、组件包和组合物。通常，前药是这些化合物的可在体内容易转化的功能衍生物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工艺在例如Design ofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述，并且可以利用本领域技术人员公知的方法实现。所有这样的前药落入本发明的组合、药物组合物、方法和组件包的范围内。
在分解时，示例性的前药释放相应的游离酸(如果适用的话)，并且本发明的前药的这类可水解酯-形成残基包括但不限于羧酸取代基，其中游离氢被(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基碳基)氨基)乙基，3-苯并呋喃酮基，4-巴豆酸内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如N，N-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，哌啶子基-(piperidino-)，吡咯烷基-(pyrrolidino-)，或吗啉代(C2-C3)烷基等取代。
其它示例性的前药(如果适用的话)是用于本发明的化合物的醇的衍生物，其中羟基取代基的游离氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基-甲基，琥珀一酰基(succinoyl)，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基乙酰基，α-氨基酰基，α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中所述α-氨基酰基部分独立地是在蛋白质中找到的天然存在的L-氨基酸中的任意α-氨基酰基)，--P(O)(OH)2，--P(O)(O(C1-C6)烷基)2，糖基(由碳水化合物的半缩醛的羟基的分离得到的基)等。
可用于本发明的非典型抗精神病药物包括奥氮平(olanazapine)、氯氮平、氯氮平、阿立哌唑、奎的平、氨磺必利、利培酮、舍吲哚；由结构A表示的化合物 其中，Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每一种可选被一个氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、氰基、或硝基取代；n为1或2；X和Y连同与其连接的苯基形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；可选地被1-3个(C1-C3)烷基或者一个氯基，氟基或苯基取代的羟吲哚基，所述苯基可选地被一个氯基或氟基取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基；以及由结构B表示的化合物
或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自代表氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、烷氧基或烷基硫基(其中所述烷基部分包含1-6碳原子)、或三氟甲基，R5表示氢、C1-C6烷基碳原子或具有7-10个碳原子的芳烷基，m为1或2，X表示氧、硫、-N(R6)-基或-CH2-基，且R6表示氢或C1-C4烷基。
在示例性实施方式中，药物组合和治疗方法包括齐拉西酮作为结构A的非典型抗精神病药物。齐拉西酮(5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯二氢吲哚-2酮氢氯化物的水合物)是一种苯并异噻唑基哌嗪型非典型抗精神病药物，具有作为5-HT1A受体激动剂和5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的抑制剂的体外活性(参见例如美国专利No.4,831,031)。突触后5-HT1A受体已经被牵涉到抑郁和焦虑症两者中(NM Bames，T Sharp，38Neuropharmacology 1083-152,1999)。与食物一起服用的齐拉西酮的口服生物利用率为约60％，半衰期为约6-7小时，并且蛋白质结合广泛。
齐拉西酮对于治疗患有精神分裂症和精神分裂情绪性障碍、难治性精神分裂症、精神分裂症中的认识损害、与精神分裂性情感障碍和双相障碍相关的情感和焦虑征候是有效的。齐拉西酮被认为是安全和有效的非典型抗精神病药物(Charles Caley & Chandra Cooper，36Ann.Pharmacother.839-51，2002)。
本发明可用于治疗通过给药齐拉西酮可促进其治疗的精神障碍和病症。因此，本发明可用于如在例如美国专利Nos.6,245,766；6,245,765；6,387,904；5,312,925；4,831,031；和1999年3月17日公布的欧洲专利EP0901789中指明使用齐拉西酮的应用场合，所有这些专利文献通过引用被并入本文中。
在示例性实施方式中，药物组合和治疗方法包括反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚二烯并-[4，5-c]吡咯作为结构B的非典型抗精神病药物。反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚二烯并-[4，5-c]吡咯在此也被称为阿森那平(asenapine)。例如在美国专利No.4,145,434中描述了阿森那平。治疗诸如精神病和精神分裂症的精神障碍的方法在美国专利No.5,763,476中有描述。合成阿森那平及其马来酸酯盐的方法示于下文的路线I。
其它可用于本发明的非典型抗精神病药物包括但不限于在下面的段落中所描述的化合物。
奥氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并-二氮杂卓，其是一种已知的化合物，并且在美国专利No.5,229,382中由描述，可用于治疗精神分裂症、精神分裂样障碍、急性躁狂、轻度焦虑状态和精神病。
氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓，在美国专利No.3,539,573中有描述。治疗精神分裂症的临床有效性在Hanes等的Psychopharmacol.Bull.，24，62(1988)中有描述。
利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，以及其在治疗精神病性疾病中的用途在美国专利No.4,804,663中有描述。
舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷-2-酮，在美国专利No.4,710,500中有描述。其在治疗精神分裂症中的用途在美国专利Nos.5,112,838和5,238,945中有描述。
奎的平，5-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，及其在表明精神分裂症的治疗中的效用的实验中的活性在美国专利No.4,879,288有描述。奎的平典型地以其(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)盐的形式被给药。
阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮是用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药剂，并且在美国专利No.4,734,416和美国专利No.5,006,528中有描述。
氨磺必利在一种美国专利No.4,401,822描述的非典型抗精神病药剂。
CRF拮抗剂可以是例如，I.WO 94/13677中描述的具有下式的化合物 以及其药学上可接受的酸加成盐，其中A为NR1R2、CR1R2R11、或C(＝CR1R12)R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2；R1为氢或C1-C6烷基，该C1-C6烷基可以被一个或多个取代基R6取代，所述一个或多个取代基R6独立地选自由羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C6烷氧基、O-C(O)-(C1-C6烷基)、O-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，氨基、NH(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、OC(O)NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)C(O)(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、COOH、CO(C1-C4烷基)、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)，SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)组成的组，并且所述C1-C6烷基可以具有一个或者多个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基(其中所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基(pyrazinolyl)、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基)，3-到8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以由一个或者两个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、苯甲基或C1-C4烷酰基)取代该环烷基中的一个或两个碳原子，其中R2可以独立地被氯基、氟基、或C1-C4烷基中的一个至三个、或者羟基、溴基、碘基、C1-C6烷氧基、OC(O)(C1-C6烷基)、O-C-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、COOH、C(O)O(C1-C4烷基)、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的一个取代，其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以具有1到3个双键或三键；或者NR1R2或CR1R2R11可以形成4-到8-元环，其可选地具有1个或2个双键或者O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、苯甲基、或C1-C4烷酰基)中的1个或2个；R3为氢、C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以具有1个或2个双键或三键，并且可以被1到3个R7取代基，所述1到3个R7取代基独立地选自由羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲基氨基、二乙基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、NHC(O)CH3、氟基、氯基或C1-C3硫烷基组成的组；R4为氢、C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n为0、1或2)、氰基、羟基、羧基、或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被羟基、氨基、羧基、酰氨基、NHC(O)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、氟基、溴基、氯基、碘基、氰基或硝基中的1个到3个取代；
R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、或者四唑基，其中上述基团中的每一个可以独立地被氟基、氯基、溴基、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基中的1到3个、或者羟基、碘基、氰基、硝基、氨基、环丙基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)中的1个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以具有1个双键或三键，并且可以被氟基、氯基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基中的1个或者2个取代；但是条件是R5不是未取代的苯基；R11为氢、羟基、氟基、氯基、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12为氢或C1-C4烷基；(a)A不是直链C1-C12烷基；(b)当R3为氢，A为苯甲基或苯乙基，并且R4为氟基、氯基、溴基或碘基时，则R5不是5′-脱氧-核呋喃糖基或5′-氨基-5′-脱氧-核呋喃糖基；以及(c)当R5为苯基时，所述苯基被2个或3个取代基取代。
II.本发明还涉及在WO 94/13676中描述的具有下式的CRF拮抗剂以及其酸加成盐的使用 其中
B为XA，其中X为(CH2)n(其中n为0、1或2)、NH、O、S、N(C1-C4烷基)；A为NR1R2、CR1R2R11、或C(＝CR2R12)R1；R1为氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可以被1个或2个取代基R7取代，所述1个或2个取代基R7独立地选自由羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C8烷氧基、O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、O-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、O-C(＝O)-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)C(＝O)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、COOH、C(＝O)O(C1-C4烷基)、C(＝O)NH(C1-C4烷基)、C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)组成的组，并且所述C1-C6烷基可以包含1个或2个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基(其中所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基)，3-到8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以包含O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、苯甲基或C1-C4烷酰基)中的1个或2个，其中R2可以独立地被氯、氟、或C1-C4烷基中的1个到3个、或者羟基、溴基、碘基、C1-C6烷氧基、O-C(＝O)-(C1-C6烷基)、O-C-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4)-C(＝O)(C1-C4烷基)、NHC(＝O)(C1-C4)、COOH、C(＝O)O(C1-C4烷基)、C(＝O)NH(C1-C4烷基)、C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的1个取代，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10烷基可以包含1个到3个双键或三键；或当A为NR1R2或CR1R2R11时，则R1和R2和与其连接的原子一起可以形成饱和4-至8-元环，该环可选地包含1个或2个双键或者O、S或N-Z(其中Z为氢，C1-C4烷基，或C1-C4烷酰基)中的1个或2个；R3为氢、C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以包含1个或2个双键或三键并且可以被1到3个取代基R8取代，该1到3个取代基R8独立地选自由羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、NHCH3、氟基、氯基或C1-C3硫烷基组成的组；R4和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n为0、1或2)、氰基、羟基、羧基、或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被羟基、氨基、羧基、酰氨基、NHC(＝O)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C(＝O)O(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、氟基、溴基、氯基、碘基、氰基或硝基中的1个到3个取代；R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基或3-到8-元环烷基或9-到12-元双环烷基(其可选地包含O、S或N-Z中的1个到3个，其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯基甲基)，其中上述基团中的每一个可以独立地被氟基、氯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基中的1个到4个、或溴基、碘基、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)中的一个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被氟基、氯基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基中的1个或2个取代；但是条件是R5不是未取代的苯基；R11为氢、羟基、氟基、氯基、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12为氢或C1-C4烷基；但是应该满足如下条件(1)当R5为4-溴苯基、R3为氢，并且R4和R6为甲基时，则B不是甲基氨基或乙基，以及(2)当R5为4-溴苯基、以及R3、R4和R6为甲基时，则B不是2-羟基乙基氨基。
III.还可以使用如WO 95/33750中所述的具有选自下面所示的结构的CRF拮抗剂，及其药学上可接受的盐和酯 其中A为CR7或N；B为NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCHR1R2、OCHR1R2、SCHR1R2、CHR2OR12、CHR2SR12、C(S)R2或C(O)R2；Y为CH或N；Z为NH、O、S、N(C1-C2烷基)、或CR13R14，其中R13和R14各自独立地为氢、三氟甲基、或C1-C4烷基，或者R13和R14中的1个可以是氰基、氯、溴基、碘基、氟、羟基、O(C1-C2烷基)、氨基、NH(C1-C2烷基)，或者CR13R14可以是C＝O或环丙基；R1为C1-C6烷基，该C1-C6烷基可以被1个或2个取代基R8取代，该1个或2个取代基R8独立地选自由羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、O-CO-(C1-C4烷基)、O-CO-NH(C1-C4烷基)、O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、NHCO(C1-C4烷基)、COO(C1-C4烷基)、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C4烷基)、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)组成的组，并且所述C1-C6烷基或C1-C4烷基可以包含1个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、或苯并噁唑基)；3-到8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以包含O、S或N-R9(其中R9为氢、或C1-C4烷基)中的1个或2个，其中上面所定义的R2可以独立地被氯、氟、或C1-C4烷基中的1个到3个、或溴基、碘基、C1-C6烷氧基、O-CO-(C1-C6烷基)、O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)中的一个取代，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C4亚烷基可以包含1个双键或三键；或者NR1R2或CR1R2R11可以形成饱和5-到8-元碳环，所述碳环可以包含1个或2个双键或O或S中的1个或2个；R3为甲基、乙基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、甲氧基、OCF3、甲硫基、甲基磺酰基、CH2OH或CH2OCH3；R4为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C4烷基)(其中n为0、1或2)、氰基、羟基、CO(C1-C4烷基)、CHO、或COO(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基可以包含1个或2个双键或三键并且可以被羟基、氨基、羧基、NHCOCH3、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)2、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、氟基、氯基、氰基或硝基中的1个或2个取代；R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、或吲哚基，其中上述基团R5中的每一个可独立地被氟基、氯基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基中的1个到3个、或者羟基、碘基、溴基、甲酰基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C6)(C1-C2烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、或SO2(C1-C6烷基)中的1个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被氟基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基中的1个或2个取代；R6为氢、或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被1个羟基、甲氧基、乙氧基或氟基取代；R7为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、C(O)(C1-C4烷基)、或C(O)O(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基可以被1个羟基、氯基或溴基、或者1到3个氟基取代；R11为氢、羟基、氟、或甲氧基；R12为氢或C1-C4烷基；以及R16和R17各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，但是不同时是甲氧基或乙氧基，并且CR4R6和CR16R17可以各自独立地为C＝O。
IV.还可以使用WO 95/34563中公开的具有下式的CRF拮抗剂 以及其药学上可接受的酸加成盐，其中A为N或-CR6；B为-NR1R2、-CR1R2R11、-C(＝CR2R12)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR12、-CHR2SR12、-C(S)R1或-C(O)R1；R1为C1-C6烷基，该C1-C6烷基可以可选地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)组成的组，并且其中前述C1-C4烷基和C1-C6烷基中的任意一种可选地包含1个碳-碳双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基、-(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基)；或3-至8-元环烷基或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中具有至少4个环原子的所述环烷基中的以及具有至少4个环原子的所述-(C1-C6亚烷基)环烷基的环烷基部分中的1个或2个环碳原子可以可选地被氧原子或硫原子或者被N-Z(其中Z为氢、或C1-C4烷基)替代，并且其中所述基团R2中的每一个可以可选地被1个到3个独立地选自由氯基、氟基、和C1-C4烷基组成的组的取代基取代，或者被1个选自溴基、碘基、C1-C6烷氧基、-O-CO-(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-COO(C1-C4烷基)、CN、NO2、-SO(C1-C4烷基)、和-SO2(C1-C4烷基)的取代基取代，并且其中所述C1-C12烷基和所述-(C1-C4亚烷基)芳基的C1-C4亚烷基部分可选地包含1个碳-碳双键或三键；或者，-NR1R2可以形成饱和5-到8-元杂环、或-CHR1R2可以形成饱和5-到8-元碳环，其中这些环中的每一个可选地包含1个碳-碳双键，并且其中这些环中的每一个中的1个或2个碳原子可选地被硫原子或氧原子替代；R3为C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、-CH2OH、-CH2OCH3、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、或-SO2(C1-C3烷基)，其中所述C1-C3烷基可选地包含1个碳-碳双键或三键；R4为氢、C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、或-SOn(C1-C4烷基)(其中n为0、1或2)、氰基、羟基、-CO(C1-C4烷基)、-CHO、或-COO(C1-C4烷基)，其中前述R4基的C1-C4烷基部分可选地包含1个碳-碳双键或三键；
R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吡嗪基或苯并噻唑基，其中所述R5中的每一个可选地被独立地选自氟基、氯基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的1个到3个取代基取代，或者被选自碘基、羟基、溴基、甲酰基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C6)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)中的1个取代基取代，其中前述R5基中的所述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个可选地被1个到3个氟原子取代；R6为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、-CH2OH、-CH2OCH3、或C1-C4烷氧基；R7为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、-O(C1-C4烷基)、氰基、-CH2OH、-CH2O(C1-C2烷基)、-CO(C1-C2烷基)、或-COO(C1-C2烷基)；R11为氢、羟基、氟、或甲氧基；以及R12为氢或C1-C4烷基；但是应该满足如下条件当A为N时，则(a)B不是未取代烷基；(b)R5不是未取代的苯基或单取代的苯基；并且(c)R3不是未取代的烷基；或者这类化合物的药学上可接受的盐。
V.在另一个实施方式中，CRF拮抗剂具有EP 778277中描述的下式
或者是其药学上可接受的盐，其中虚线表示可选的双键；A为氮或CR7；B为-NR1R2、-CR1R2R10、-C(＝CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SCR1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2；D为氮并且单键结合到与其连接的所有原子上，或者D是碳，且或在式I和II中双键结合到E，或在式III中双键结合到两个稠环共用的相邻碳原子，或者D是CH并且在式I和II中单键结合到E；E为氮、CH或碳；F在其单键结合到E时为氧、硫、CHR4或NR4，并且当F双键结合到E时，F为氮或CR4E；G在单键结合到E时为氢、C1-C4烷基、-S(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，其中G的C1-C4烷基中的每一个可选地被一个羟基、-O(C1-C2烷基)或氟基取代；G在双键结合到E时为氧、硫或NH；并且当E为氮并且双键结合到D或F时G不存在；R1为氢、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可选地被1个或2个取代基R8取代，所述取代基R8独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、CF3、-C(＝O)0-(C1-C4)烷基、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中前述R1基团的C1-C4烷基中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键；R2为C1-C12烷基(其可选地包含1个到3个双键或三键)、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基的芳基部分选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基)；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基的1个或2个碳原子和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5至8元环烷基部分的1个或2个碳原子可以可选地并独立地被氧或硫原子替代或被NZ2(其中Z2选自氢、C1-C4烷基、苯甲基和C1-C4烷酰基)替代，并且其中前述R2基团中的每一个可选地被1个到3个独立地选自氯基、氟基、羟基和C1-C4烷基的取代基取代、或者被选自溴基、碘基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的1个取代基取代；-NR1R2或CR1R2R10可以形成饱和3到8元碳环，该碳环可选地包含1个到3个双键，并且其中这样的5到8元环的1个或2个环碳原子可以可选地和独立地被氧或硫原子替代，或者被NZ3(其中Z3为氢、C1-C4烷基、苯甲基或C1-C4烷酰基)替代；R3为氢、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、氯、氟、溴基、碘基、-CN、-S(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)，其中在前述的R3基的(C1-C4烷基)部分中的每一个可选地被选自羟基、氟基和(C1-C2烷氧基)的1个取代基R9取代；每一个R4独立地为氢、(C1-C6烷基)、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、氰基、氨基、硝基、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C4烷基)，其中前述的R4基中的(C1-C6烷基)和(C1-C4烷基)部分中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键，并且可选地被独立地选自羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲基氨基、甲基氨基、乙基氨基、-NHC(＝O)CH3、氟基、氯基、C1-C3硫烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-NO2的1个或2个取代基取代；R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基或C3-C8环烷基(其中包含至少5个环原子的所述环烷基环中的1个或2个碳原子可选地和独立地被氧原子或硫原子替代，或者被NZ4替代，其中Z4为氢、C1-C4烷基或苯甲基)；并且其中前述R5基团中的每一个被1个到4个取代基R12取代，其中所述取代基中的1个到3个可以独立地选自氯、C1-C6烷基和-O(C1-C6烷基)，并且所述取代基中的1个可以选自溴基、碘基、甲酰基、-CN、-CF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)，并且其中前述R5基团中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中每一个可选地被1个或2个独立地选自氟基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基的取代基取代；
R7为氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、-O(C1-C4烷基)-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OCF3、-CF3、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)；R10为氢、羟基、甲氧基或氟；R11为氢或C1-C4烷基；以及Z为NH、氧、硫、-N(C1-C4烷基)、-NC(＝O)(C1-C2烷基)、NC(＝O)O(C1-C2烷基)或CR13R14，其中R13和R14独立地选自氢、三氟甲基和甲基，例外的情况是R13和R14中的一个可以是氰基；但是应该满足如下条件(a)在结构I、II和III的5元环中，不能有彼此相邻的2个双键；并且(b)当R4连接到氮时，其不是卤素、氰基或硝基；或者，这类化合物的药学上可接受的盐。
VI.CRF拮抗剂还可以具有WO 98/05661中公开的下式 其中虚线表示可选的双键；A为氮或CR7；B为-NR1R2、-CR1R2R10、-C(＝CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SCR1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2，并且单键结合到D；或者B为-CR1R2，并且双键结合到D且D为碳；D为氮或CR4并且单键结合到与其连接的所有原子，或者D是碳且双键结合到E或双键结合到B；E为氧、氮、硫、C＝O、C＝S、CR6R12、NR6或CR6；或者E为两原子间隔基团，其中所述原子中的一个为氧、氮、硫、C＝O、C＝S、CR6R12、NR6或CR6，并且另一个为CR6R12或CR9；
K和G独立地为C＝O、C＝S、硫、氧、CHR8或NR8(当与两个相邻原子单键结合时)、或者为氮或CR8(当与相邻环原子双键结合时)；包含D、E、K和G的6-或7-元环可以包含1个到3个双键，0个到2个选自氧、氮和硫的杂原子、以及0个到2个C＝O或C＝S基，其中这样基团的碳原子是环的一部分并且氧原子和硫原子为环上的取代基；R1为C1-C6烷基，该C1-C6烷基可选地被独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、CF3、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的1个或2个取代基取代，其中前述R1基中的C1-C4烷基中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键；R2为可选地包含1个到3个双键或三键的C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基的芳基部分选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基)；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基的1个或2个碳原子和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5到8元环烷基部分的1个或2个碳原子可选地并且独立地被氧或硫替代，并且其中前述R2基团中的每一个可选地被独立地选自氯基、氟基、羟基和C1-C4烷基的1个到3个取代基取代、或者被选自C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的1个取代基取代；
-NR1R2或CR1R2R10可以形成选自饱和3到8元环，其中的5到8元环可选地包含1个或2个双键，并且其中这样的5至8元环的1个或2个环碳原子可选地并且独立地被氧或硫原子替代，或者被NZ3(其中Z3为氢或C1-C4烷基)替代；R3为氢、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、氯基、氟基、溴基、碘基、-S(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)；R4为氢、C1-C2烷基、羟基或氟；连接到碳原子的每一个R6、R8和R9独立地选自氢、C1-C2烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、羟基甲基、甲酰基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、-O(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C2烷基)、-CO(C1-C2烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C2烷基)，其中前述的R6、R8、和R9基团中的C1-C2烷基中的每一个可选地包含1个双键或三键；并且连接到氮原子的每一个R6、R8、和R9独立地选自氢和C1-C4烷基；R5为取代苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，其中前述R5基团中的每一个被1个到4个取代基R15取代，其中所述取代基中的1个到3个可以独立地选自氯、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6烷基)，并且所述取代基中的一个可以独立地选自溴基、碘基、甲酰基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)，并且其中前述R5基团中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个可选地被独立地选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基的1个或2个取代基取代；R7为氢、甲基、卤素(例如、氯、氟、碘或溴)、羟基、甲氧基、-C(＝O)(C1-C2烷基)、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、三氟甲氧基、羟基甲基、三氟甲基或甲酰基；R10为氢、羟基、甲氧基或氟；R11为氢或C1-C4烷基；R12为氢或甲基；以及
Z为NH、氧、硫、-N(C1-C4烷基)，或CR13R14(其中R13和R14独立地选自氢和甲基，例外的情况是R13和R14中的一个可选地为氰基)；但是应该满足如下条件(a)在式I的6元或7元环结构中，不能有两个彼此相邻的双键；以及(b)当D是碳并且双键结合到B时，则B为CR1R2；或者这类化合物的药学上可接受的盐。
VII.CRF拮抗剂还可以具有WO 98/08847中所公开的下式 或是其药学上可接受的盐，其中虚线表示可选的双键；A为氮或CR7；B为-NR1R2、-CR1R2R10-C(＝CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SC R1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2；J和K各自独立地为氮或碳，并且J和K不同时为氮；D和E各自独立地选自氮、CR4、C＝O、C＝S、硫、氧、CR4R6和NR8；G为氮或碳；在式I中含有D、E、G、K、和J的环可以是饱和的或者不饱和的5-元环并可选地包含1个或2个双键以及可选地在环中包含1个到3个杂原子，并且可选地具有1个或2个C＝O或C＝S基团；R1为可选地被1个或2个取代基取代的C1-C6烷基，所述1个或2个取代基独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、-O-(C1-C4烷基)、CF3、-C(＝O)O-(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中前述R1基中的C1-C4烷基中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键；R2为可选地包含1个到3个双键或三键的C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基的芳基部分选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基)；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基的1个或2个碳原子和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5到8元环烷基部分的1个或2个碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代，或者被NZ2替代，其中Z2选自氢、C1-C4烷基、苯甲基和C1-C4烷酰基，并且其中前述R2基中的每一个可选地被独立地选自氯基、氟基、羟基和C1-C4烷基的1个到3个取代基取代，或者被选自溴基、碘基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的一个取代基取代；-NR1R2或CR1R2R10可以形成饱和3到8元碳环，所述碳环可选地包含1个到3个双键，并且其中该5到8元环的1个或2个环碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代，或者被NZ3替代，其中Z3为氢、C1-C4烷基、苯甲基或C1-C4烷酰基；R3为氢、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、氯、氟、溴基、碘基、(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)、(C1-C2亚烷基)-OH，或-S(C1-C4烷基)；每一个R4独立地为氢、(C1-C6烷基)、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、氰基、氨基、(C1-C2亚烷基)-OH、CF3、CH2SCH3、硝基、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C4烷基)；R6为氢、甲基或乙基；R8为氢或C1-C4烷基；R5为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，并且前述R5基中的每一个被1个到4个取代基R13取代，其中所述取代基中的1个到3个可以独立地选自氟基、氯基、C1-C6烷基和-O(C1-C6烷基)而所述取代基中的1个可以选自溴基、碘基、甲酰基、OH、(C1-C4亚烷基)-OH、(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C2烷基)、-CN、-CF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-S(C1-C6烷基)、(C1-C4亚烷基)-S-(C1-C4烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)，并且其中在前述R5基中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个可选地具有1个或2个双键；R7为氢、C1-C4烷基、卤素(例如、氯、氟、碘或溴)、羟基、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OCF3、-CF3、-CH2OH或-CH2O(C1-C2烷基)；R10为氢、羟基、甲氧基或氟；R11为氢或C1-C4烷基；但是应该满足如下条件a)当J和K都是碳并且D为CR4而E为氮时，则G不能是氮；(b)当J和K都是碳并且D和G为氮时，则E不能为CR4或C＝O或C＝S；(c)当J和K都为碳并且D和E为碳时，则G不能为氮；(d)当G为碳时，其必须双键结合到E；以及(e)在包含J、K、D、E和G的环中，不能有彼此相邻的两个双键；以及这类化合物的药学上可接受的盐。
VIII.其它有用的CRF拮抗剂式具有WO 98/08846中公开的下式
其中虚线表示可选的双键；A为氮或CR7；B为-NR1R2、-CR1R2R10、-C(＝CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SCR1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2；G为氮或CR4并且单键结合到与其连接的所有原子，或者G为碳并且双键结合到K；K在双键结合到G或E时为氮或CR6，或者K在单键结合到2个相邻环原子上时，K为氧、硫、C＝O、C＝S、CR6R12或NR8，或者K为二原子间隔基团，其中所述间隔基团的两个环原子中的一个为氧、氮、硫、C＝O、C＝S、CR6R12、NR6或CR6，而另一个为CR6R12或CR9；D和E各自独立地为C＝O、C＝S、硫、氧、CR4R6或NR8(当单键结合到两个相邻环原子上时)，或者为氮或CR4(当双键结合到相邻环原子上时)；包含D、E、K和G的6-或7-元环可以包含1个到3个双键、0个到2个选自氧、氮和硫的杂原子、以及0个到2个的C＝O或C＝S基团，这样的基团的碳原子是环的一部分并且氧原子和硫原子是环上的取代基；R1为可选地被1个或2个取代基取代的C1-C6烷基，所述1个或2个取代基独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、CF3、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中前述R1基中的C1-C4烷基中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键；R2为可选地包含1个到3个双键或三键的C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基(其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基的芳基部分选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基)；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基的1个或2个碳原子和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5到8元环烷基部分的1个或2个碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代或者被NZ替代，其中Z为氢、C1-C4烷基或苯甲基，并且其中前述R2基团中的每一个可选地被1个到3个独立地选自氯、氟、羟基和C1-C4烷基的取代基取代，或者被1个选自C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的取代基取代；-NR1R2或CR1R2R10可以形成选自饱和3至8元环的环，它的5到8元环的环可选地包含1个或2个双键，并且其中这样的5到8元环的1个或2个环碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代，或者被NZ2替代，其中Z2为氢、苯甲基或C1-C4烷基；R3为氢、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、氯基、氟基、溴基、碘基、-S(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)；每一个R8、R9和R12独立地选自氢和C1-C2烷基；每一个连接到碳原子的R4和R6独立地选自氢和C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、羟基(C1-C2烷基)、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-CH2SCH3、-S(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C4烷基)，其中前述R4和R6基中的C1-C2烷基部分中的每一个可选地包含1个双键或三键；并且R6在连接到氮原子时，R6选自氢和C1-C4烷基；R5为取代苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，其中前述R5基团中的每一个被2个到4个取代基R13取代，其中所述取代基中的至多3个可以独立地选自氯、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6烷基)，并且其中所述取代基中的一个可以独立地选自溴基、碘基、甲酰基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-(C0-C1亚烷基)-S-(C1-C2烷基)、-(C0-C1亚烷基)-SO-(C1-C2烷基)、-(C0-C1亚烷基)-SO2-(C1-C2烷基)和-(C1-C4亚烷基)-OH，并且其中前述R5基中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个可选地被1个或2个独立地选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基的取代基取代；R7为氢、甲基、卤素(例如、氯、氟、碘或溴)、羟基、甲氧基、-C(＝O)(C1-C2烷基)、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、羟基甲基、三氟甲基或甲酰基；R10为氢、羟基、甲氧基或氟；以及R11为氢或C1-C4烷基；但是应该满足如下条件在式I中的包含D、E、K和G的环中，不能有两个彼此相邻的双键；以及这类化合物的药学上可接受的盐。
IX.CRF拮抗剂还可以具有WO 95/10506中公开的下式 或者是其药学上可接受的盐或前药，其中Y为CR3a、N，或CR29；
当Y为CR3a或N时R1在每次出现时独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、C1-C2卤代烷基、NR6R7、OR8、和S(O)nR8；R3为C1-C4烷基、芳基、C3-C6环烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、硝基、NR6R7、OR8、S(O)nR8C(＝O)R9、C(＝O)NR6R7、C(＝S)NR6R7、-(CHR16)kNR6R7、(CH2)kOR8、C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n-烷基、-(CHR16)R25、-C(CN)(R25)(R16)(R25不是含-NH-环)、-C(＝O)R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12、NR10CH(R11)CO2R12；取代C1-C4烷基、取代C2-C4链烯基、取代C2-C4炔基、取代C1-C4烷氧基、芳基-(取代C1-C4)烷基、芳基-(取代C1-C4)烷氧基、取代C3-C6环烷基、氨基-(取代C1-C4)烷基、取代C1-C4烷基氨基(其中在任何含碳取代基上可以发生R27取代)；2-吡啶基、咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2、5-二甲基-3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-苯并-噻嗪基、4-吡嗪基、氮杂环丁烷、苯基、1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、氮杂卓基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、呋咕基、咪唑烷基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、β-咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、呫吨基；或1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基(其中的任一中可以被0-3个选自酮基和C1-C4烷基的基团取代)；J、K、和L在每次出现时独立地选自由N、CH、和CX’组成的组；
M为CR5或N；V为CR1a或N；Z为CR2或N；R1a、R2、和R3a在每次出现时独立地选自由氢、卤素、卤代甲基、C1-C3烷基和氰基组成的组；R4为(CH2)mOR16、C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X为卤素、芳基、杂芳基、S(O)2R8、SR8、卤代甲基、-(CH2)pOR8、氰基、-(CHR16)pNR14R15、-C(＝O)R8、C1-C6烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C10链烯基、C2-C10炔基、C2-C10烷氧基、芳基-(C2-C10)-烷基、C3-C6环烷基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、硝基、硫基-(C1-C10)-烷基、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、-C(＝NOR16)H、或-C(＝O)NR14R15，其中在任何含碳取代基上可以发生R18取代；X’在每次出现时独立地选自由氢、卤素、芳基、杂芳基、S(O)nR8、卤代甲基、-(CHR16)pOR8、氰基、-(CHR16)pNR14R15、C(＝O)R8、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基-(C1-C10)-烷基、C3-C6环烷基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、硝基、硫基-(C1-C10)-烷基、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、-C(＝NOR16)H、和-C(＝O)NR14R15组成的组，其中在任何含碳取代基上可以发生R16取代；R5为卤素、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、-(CHR16)pOR8、-(CHR16)pS(O)nR8、-(CHR6)pNR14R15、C3-C6环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基-(C2-C10)-烷基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、氰基、C3-C6环烷氧基、硝基、氨基-(C2-C10)-烷基、硫基-(C2-C10)-烷基、SOn(R8)、C(＝O)R8-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，其中在任何含碳取代基上可以发生R18取代；R6和R7在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、(C4-C12)-环烷基烷基、-(CH2)kR13、(CHR16)pOR8、-(C1-C6烷基)-芳基、杂芳基、-S(O)z-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基组成的组，其中所述芳基或杂芳基可选地被1-3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、硝基、羧基、CO2(C1-C6烷基)、氰基、和S(O)2-(C1-C6-烷基)的基团取代；或者可以一起形成可选地被0-3个R17取代的-(CH2)pA(CH2)r-；或者，当与共同连接的氮一起来看时，可以一起形成杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基的基团取代；A为CH2、O、NR25、C(＝O)、S(O)n、N(C(＝O)R17)、N(R19)、C(H)(NR14R15)、C(H)(OR20)、C(H)(C(＝O)R21)或N(S(O)nR21)；R8在每一次出现时独立地选自由以下基团组成的组氢；C1-C6烷基；-(C4-C12)环烷基烷基；(CH2)tR22；C3-C10环烷基；-NR6R7；芳基；杂芳基；-NR16(CH2)nR6R7；-(CH2)kR25；和(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基(两者中的任一种可选地被1-3个选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、硝基、羧基、CO2(C1-C6烷基)、氰基、和S(O)2(C1-C6-烷基)的基团取代)；R9在每次出现时独立地选自R10、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、被0-3个R18取代的芳基、和0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10、R16、R24、和R2在每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；R11为被0-3个选自如下基团的基团取代的C1-C4烷基酮基、氨基、巯基、羟基、胍基、对羟基苯基、咪唑基、苯基、吲哚基和二氢吲哚基，或者当与相邻的R10一起时形成(CH2)t；R12为氢或者是对于氮的适当的胺基保护基或对于羧基的适当的羧基保护基；R13在每次出现时独立地选自由CN、OR19、SR19、和C3-C6环烷基组成的组；R14和R15在每次出现时独立地选自由氢、C4-C10、环烷基-烷基、和R19组成的组；R17在每次出现时独立地选自由R10、C1-C4烷氧基、卤素、OR23、SR23、NR23R24、和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基组成的组；
R18在每次出现时独立地选自由R10、羟基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C4烷氧基、C(＝O)R24和氰基组成的组；R19在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)wR22、和被0-3个R18取代的芳基组成的组；R20在每次出现时独立地选自由R10、C(＝O)R31、和C2-C4链烯基组成的组；R21在每次出现时独立地选自由R10、C1-C4烷氧基、NR23R24、和羟基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由氰基、OR24、SR24、NR23R24、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)nR31、和-C(＝O)R25组成的组；可选地可被0-3个R17取代的R25在每次出现时独立地选自由苯基、吡唑基、咪唑基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-苯并噻嗪基、4-吡嗪基、氮杂环丁烷基、1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、氮杂卓基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、呋咕基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基苯并咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑烷基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、β-咔啉基、四氢呋喃基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、呫吨基组成的组；以及选自1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基(两者中的任一中可以被0-3个选自酮基和C1-C4烷基的基团取代)；可选地可被0-3个R17取代的R25a在每次出现时独立地选自由H和R25组成的组；
R27在每次出现时独立地选自由C1-C3烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C2-C4烷氧基、芳基、硝基、氰基、卤素、芳氧基、和可选地通过O链接的杂环组成的组；R31在每次出现时独立地选自由C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C10环烷基-烷基、和芳基-(C1-C4)烷基组成的组；k、m、和r在每次出现时独立地选自1-4；n在每次出现时独立地选自0-2，p、q、和z在每次出现时独立地选自0-3；t和w在每次出现时独立地选自1-6，如果当J为CX′并且K和L都是CH、且M为CR5，则(A)当V和Y为N，Z为CH并且R1和R3为甲基时，(1)若R4为甲基，则(a)当X为OH且X′为H时，R5不能是甲基；(b)当X和X′为-OCH3时，R5不能是-NHCH3或-N(CH3)2；以及(c)当X和X′为-OCH2CH3时，R5不能是-N(CH3)2；(2)若R4为乙基，则(a)当X和X′为-OCH3时，R5不能是甲基胺；(b)当X为Br并且X′为OH时，R5不能是OH；以及(c)当X为-SCH3并且X′为H时，R5不能是-CH2OH或-CH2N(CH3)2；(B)当V和Y为N、Z为CH、R4为乙基、R5为异丙基、X为Br、X′为H，并且(1)R1为CH3时，则(a)R3不能是OH、哌嗪-1-基、-CH2、-哌啶-1-基、-CH2-(N-4-甲基哌嗪-1-基)、-C(O)NH-苯基、-CO2H、-CH2O-(4-吡啶基)、-C(O)NH2、2-吲哚基、-CH2O-(4-羧基苯基)、-N(CH2CH3)(2-溴-4-异丙基苯基)；
(2)R2为-CH2CH2CH3时，则R3不能是-CH2CH2CH3；(C)当V、Y和Z为N、R4为乙基，并且(1)R5为异丙基、X为溴、X′为H时，则(a)当R1为CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN以及(b)当R1为-N(CH3)2时，R3不能是-N(CH3)2；(2)R5为-OCH3、X为-OCH3、并且X′为H时，则R3和R1不能都是氯；另外如果当J、K、和L都是CH并且M为CR5时，则(D)V、Y、和Z中的至少一个必须是N；(E)当V为CR1a时，Z和Y不能都是N；(F)当Y为CR3a时，Z和V不能都是N；(G)当Z为CR2时，V和Y必须都是N；(H)只有当V和Y都是N或者当V为CR1a并且Y为CR3a时，Z可以是N；(I)当V和Y为N、Z为CR2、并且R2为H或C1-C3烷基、R4为C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2、5-二甲基-3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-苯并噻嗪基、或4-吡嗪基；(J)当V和Y为N；Z为CR2；R2为H或C1-C3烷基；R4为C1-C4烷基、R5、X、和/或X′为OH、卤素、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氰基、氨基、氨基甲酰基或C1-C4烷酰基；并且R1为C1-C4烷基，则R4不能是-NH(取代苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代苯基)；并且其中、当Y为CR29时J、K、L、M、Z、A、k、m、n、p、q、r、t、w、R3、R10、R11、R12、R13、R16、R18、R19、R21、R23、R24、R25、和R27按如上定义，并且除了以上所定义的之外，R25a还可以是C1-C4烷基，但是V为N；R1为C1-C2烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C2-C4烷氧基、卤素、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或N-甲基氨基甲基；
R2在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C3、烷基、硝基、氨基、和-CO2R10组成的组；R4与R29一起形成5-元环，并且当R29为-C(R30)＝或-N＝时为-C(R26)＝或-N＝，或者当R29为-CH(R30)-时R4为-CH(R26)-；X为Cl、Br、I、S(O)nR8、OR8、卤代甲基、-(CHR16)pOR8、氰基、-(CHR16)pNR14R15、C(＝O)R8、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10、烷氧基、芳基-(C1-C10)-烷基、C3-C6环烷基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、硝基、硫基-(C1-C10)-烷基、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR14R15，其中在任何含碳取代基上可以发生R18取代；X’为氢、Cl、Br、I、S(O)nR8、-(CHR16)pOR8、卤代甲基、氰基、-(CHR16)pNR14R15、C(＝O)R8、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C2-C10、炔基、C1-C10烷氧基、芳基-(C1-C10)-烷基、C3-C6环烷基、芳基-(C2-C10)-烷氧基、硝基、硫基-(C2-C10)-烷基、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，其中在任何含碳取代基上可以发生R18取代；R5为卤素、-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C6烷氧基、(CHR16)pOR5、(CHR16)pS(O)nR8、(CHR16)pNR14R15、C3-C6环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基-(C2-C10)-烷基、芳基-(C1-C10)-烷氧基、氰基、C3-C6环烷氧基、硝基、氨基-(C1-C10)-烷基、硫基-(C1-C10)-烷基、SOn(R8)、C(＝O)R8、-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，其中在任何含碳取代基上可以发生R18取代；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)kR13、(C4-C12)-环烷基烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-芳基、杂芳基、芳基、-S(O)z-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基(其中所述芳基或杂芳基可选地被1-3个选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、硝基、羧基、CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团取代)；或者可以一起形成可选地被0-3个R17取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者当与共同连接的氮一起来看时，可以一起形成杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基的基团取代；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、-(C4-C12)环烷基烷基、(CH2)tR22、C3-C10环烷基、-(C1-C6烷基)-芳基、杂芳基、-NR16、-N(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25、-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基(其可选地被1-3个选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、硝基、羧基、CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团取代)；R9在每次出现时独立地选自R10、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基和被0-3个R18取代的芳基；R14和R15在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)tR22和被0-3个R18取代的芳基组成的组；R17在每次出现时独立地选自由R10、C1-C4烷氧基、卤素、OR23、SR23和NR23R24组成的组；R20在每次出现时独立地选自由R10和C(＝O)R31组成的组；R22在每次出现时独立地选自由氰基、OR24、SR24、NR23R24、C3-C6环烷基、-S(O)nR31和-C(＝O)R25组成的组；R26为氢或卤素；R28为C1-C2、烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、氢、C1-C2烷氧基、卤素或C2-C4烷基氨基；R29与R4一起形成5元环，并且当R4为-CH(R28)-时它是-CH(R30)-，当R4为-C(R28)＝或-N＝时它是-C(R30)＝或-N＝；R30为氢、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤素、C1-C2链烯基、硝基、酰氨基、羧基或氨基；R31为C1-C4烷基、C3-C7环烷基或芳基-(C1-C4)烷基；如果当J、K、和L都是CH、M为CR5、Z为CH、R3为CH3、R28为H、R5为异丙基、X为Br、X′为H，并且R1为CH3时，则R30不能是H、-CO2H或-CH2NH2；并且如果当J、K和L都是CH；M为CR5；Z为N；且(A)R29为-C(R30)＝时；则R28或R30中的一个为氢；(B)R29为N时；则R3不是卤素、NH2、NO2、CF3、CO2H、CO2-烷基、烷基、酰基、烷氧基、OH或-(CH2)mO烷基；
(C)R29为N时；若X或X′为溴或甲基且R5为硝基，则R28不是甲基；或者(D)R29为N；且R1为CH3；R3为氨基时；则R5不是卤素或甲基。
此组中的优选化合物包括如下化合物，其中i)V为N，R1为甲基；并且R3为芳基、NR6R7或OR8；ii)V为N，R1为甲基；R3为芳基、NR6R7或OR8；并且R4为甲基或乙基；iii)V为N，R1为甲基；R3为芳基、NR6R7或OR8；R4为甲基或乙基；并且X为O(C1-C4烷基)、Br或C1-C4烷基；iv)V为N，R1为甲基；R3为芳基、NR6R7或OR8；R4为甲基、乙基；X为OMe、Br或(C1-C4烷基)，M为C1-C4烷基、Br、Cl或O(C1-C4烷基)；以及v)V为N，R1为甲基；R3为芳基、NR6R7、OR8；或R4为甲基、乙基；X为OMe、Br或C1-C4烷基，M为C1-C4烷基、Br、Cl或O(C1-C4烷基)；并且L为CH或N。
X.本发明还包括WO 97/00868中公开的下式的氨基噻唑衍生物的用途 其中R1和R2中的每一个独立地为卤素原子；C1-C5羟基烷基；C1-C5烷基；C7-C10芳烷基；C1-C5烷氧基；三氟甲基；硝基；睛；其中R为氢、C1-C5烷基或C7-C10芳烷基的基团-SR；其中R为C1-C5烷基或芳烷基(其中该芳基部分为C6-C8且烷基部分为C1-C4)的基团S-CO-R；其中R′为氢或C1-C5烷基的基团-COOR′；其中R′和R″同前面对于R′的定义的基团-CONR′R″；其中R′和R″同前面对于R′的定义的基团-NR′R″；其中Ra和Rb与连接到其上的氮原子一起形成5-到7-元杂环的基团CONRaRb或NRaRb；或其中R′和R″同前面对于R′的定义的基团-NHCO-NR′R″；R3为氢或同对于R1的定义并且R2为氢原子；C1-5烷基；卤素；羟基甲基；或甲酰基；R5为C1-C5烷基；C3-C7环烷基；环烷基烷基(其中环烷基部分为C3-C7并且烷基部分为C1-C5)；或者C5-C6链烯基；n为0或1；R6为C1-5烷基；烷氧基烷基(其中烷基部分为C1-C5)；C3-C7环烷基；环烷基烷基(其中环烷基部分为C3-C7并且烷基部分为C1-C5)；环烷基氧烷基(其中环烷基为C3-C7并且烷基为C1-C4)；羟基烷基氧基烷基(其中烷基为C2-C10)；或者烷氧基烷基氧基烷基(烷基为C3-C12)；以及Z为可选被取代的双环-或三环芳基或杂芳基；以及其立体异构体和/或加成盐。
XI.还可以使用WO 97/29109中公开的下式的CRF拮抗剂 并包括其立体异构体和药学上可接受的酸加成盐形式，其中R1为NR4R5或OR5；R2为C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基硫基、R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚硫酰或C1-C6烷基硫基；R4为氢、C1-C6烷基、单-或双(C3-C6环烷基)甲基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧C1-C6烷基或C1-C6烷基氧C1-C6烷基；R5为C1-C8烷基、单-或双(C3-C6环烷基)甲基、Ar1CH2、C3-C6链烯基、C1-C6烷基氧C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-C6烷基硫基C1-C6烷基、吗啉基、单-或双(C1-C6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、咪唑基取代的C1-C6烷基；或式-Alk-O-CO-Ar1的基；
或者R4和R5和与其连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基，并可选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基氧C1-C6烷基取代；以及Ar为苯基；被1、2或3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-C6烷基氧基、苯甲基氧基、C1-C6烷基硫基、硝基、氨基和单-或双(C1-C6烷基)氨基的取代基取代的苯基；吡啶基；被1至2或3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-C6烷基氧基、苯甲基氧基、C1-C6烷基硫基、硝基、氨基、单-或双(C1-C6烷基)氨基和哌啶基的取代基取代的吡啶基；并且其中所述取代苯基可选地进一步被1个或多个卤素取代；Ar1为苯基；被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、三氟甲基和被吗啉基取代的C1-C6烷基的取代基取代的苯基；或吡啶基；并且Alk为C1-C6烷撑；但是应该满足如下条件不包括5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1、5-a]-嘧啶和2、5-二甲基-7-(甲基氨基)-3-苯基-吡唑并[1、5-a]嘧啶。
优选的具有该式的化合物是其中R2为甲基；R3为氢或C1-C6烷基；并且Ar为取代苯基或3-吡啶基的化合物。
XII.还可以使用WO 97/29110中公开的具有下式的CRF拮抗剂 并包括其立体异构体和药学上可接受的酸加成盐形式，其中X为S、SO或SO2；R1为NR4R5或OR5；R2为C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基硫基；
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚硫酰或C1-C6烷基硫基；R4为氢、C1-6烷基、单-或双(C3-C6环烷基)甲基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基或C1-C6烷基氧基C1-C6烷基；R5为C1-C8烷基、单-或双(C3-C6环烷基)甲基、Ar1CH2、C3-C6链烯基、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-C6烷基硫基C1-C6烷基、吗啉基、单-或双(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、咪唑基取代的C1-C6烷基；或者是-Alk-O-CO-ArI的基；或R4和R5与和其连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基，并可选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基氧基C1-C6烷基取代；Ar为苯基；被1、2或3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-C6烷基氧基、苯甲基氧基、C1-C6烷基硫基、硝基、氨基和单-或双(C1-C6烷基)氨基的取代基取代的苯基；吡啶基；被1、2或3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-C6烷基氧基、苯甲氧基、C1-C6烷基硫基、硝基、氨基、单-或双(C1-C6烷基)氨基和哌啶基的取代基取代的吡啶基；并且其中所述取代苯基可选地进一步被1个或多个卤素取代；Ar1为苯基；被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基，三氟甲基和吗啉基取代的C1-C6烷基的取代基取代的苯基；或吡啶基；以及Alk为C1-C6烷撑。
此组中的优选的化合物包括如下化合物，其中i)R2为甲基；ii)R2为甲基；并且Ar为取代苯基或3-吡啶基；iii)R2为甲基；R3为甲基；并且Ar为取代苯基或3-吡啶基。
可用于实施本发明的具体CRF拮抗剂包括但不限于如下化合物4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶；
(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；丁基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基-胺；4-(丁基-乙基氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶；N-丁基-N-乙基-2，5-二甲基-NN-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶-4，6-二胺；[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基苯基)-胺；6-(乙基-丙基-氨基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；3-{(4-甲基-苯甲基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-1-丙醇；二乙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；2-{丁基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；二丁基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；丁基-乙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲基-3-甲基磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二-1-丙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二烯丙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-氯-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基-4-基]-(1-乙基-丙基)胺；丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-乙基胺； 吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基丙基)-胺；4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；(1-乙基丙基)-[3，5，6-三甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-胺；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(1-乙基丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2，5，6-三甲基-7-(1-丙基丁基)-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；9-(1-乙基丙基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；1-(1-乙基丙基)-3，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基丙基)-3，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘-3-羧酸甲基酯；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘-3-羧酸异丙基酯；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]1，5-二氮杂萘-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，6-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，6-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-3，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-3-氧杂-[1，6]-1，5-二氮杂萘-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-3，3，6-三甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；7-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙基-丙基-胺；[6-溴-5-溴甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-胺；[6-溴-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-甲基-胺；7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；(±)-2，5-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并-[3，2-d]嘧啶；2，5-二甲基-4-(S)-(四氢-呋喃-3-基氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并-[3，2-d]嘧啶；2，5-二甲基-4-(1-丙基-丁氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；4-仲丁基硫烷基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(丁基-乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(丙基-乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(二乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(丁基-乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(丙基-乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(二乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-喹啉-4-基]-胺；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉-4-基]-胺；
8-(1-羟基甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-羟基甲基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-羟基甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(1-羟基甲基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-羟基甲基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-二乙基氨基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(乙基-丙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；5-(1-羟基甲基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-羟基甲基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-二乙基氨基-5-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(乙基-丙基-氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑；4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙基氨基]噻唑；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-氯异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-1-甲氧基萘-2-基]-N-丙基氨基]噻唑；
4-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-[N-6-甲氧基异喹啉-5-基]-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-乙氧基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2[N-(2，3-二甲基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-溴-2-甲氧基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，6-二甲基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(环丙基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7(N-丙基-N-环丙烷甲基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-烯丙基-N-环丙烷甲基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二烯丙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丁基-N-环丙烷甲基-氨基)吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-环丙烷甲基-氨基)吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二丙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；3-[6-(二甲基氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-7-(N-丙基-N-甲基氧基乙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；7-(N-二乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶；7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基-2，5，二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶；[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2-甲基-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；[3-(2-甲基-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-二丙基-胺；[2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；[2，5-二甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；和4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯。
用于制造上述的CRF拮抗剂的方法在通过引用被并入本文中的国际专利公布WO 95/33750中有描述。
特别优选的组合物、方法和组件包包含下面的CRF拮抗剂中的一种4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶；(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或者5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘，以及如下非典型抗精神病药物中的一种
奥氮平，氯氮平，齐拉西酮，或其药学上可接受的盐。
在本发明的优选的组件包中，包含CRF拮抗剂的药物组合物是包含如上所定义的特别优选的CRF拮抗剂中的一种的药物组合物，并且包含非典型抗精神病药物的药物组合物是包含如上所定义的特别优选的非典型抗精神病药物中的一种的药物组合物。
本发明的优选的治疗方法是采用如上所定义的特别优选的CRF拮抗剂和特别优选的非典型抗精神病药物的那些方法。
同样优选的是如下的方法，所述方法使用如上所定义的特别优选的CRF拮抗剂和特别优选的非典型抗精神病药物或者使用本发明的药物组合物治疗与衰老或肥胖相关的骨质疏松症或虚弱，与心血管或心脏相关的疾病特别是高血压、心动过速以及充血性心脏衰竭；加速骨折修复；减弱大手术之后的蛋白质分解代谢反应；减少由于慢性病造成的精神萎靡和蛋白质损失；加速伤口愈合；或者加速烧伤病人或经过大外科手术的病人的康复。
用于本发明的化合物可以具有光学中心，并因此可以产生不同的对映异构构型。用于本发明的化合物包括化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它的立体异构体，以及其外消旋和其它混合物。单独的异构体可以通过已知方法获得，诸如光学拆分、光学选择性反应或者在最终产物或者中间产物的制备中进行色谱分离。
优选地，在治疗哺乳动物(优选人类)时，与单个的化合物相比，本发明的药学活性化合物的组合表现出协同效应和/或表现出较小的副作用。因此，在治疗特定的疾病时，在一定的剂量水平下，本发明的药学活性化合物的组合表现出较当给药单独的化合物时可预期的活性更好的活性，并且表现出较当给药单独的化合物时可预期的更少或者不那么严重的副作用，或者表现出较当给药单独的化合物时可预期的更好的活性和更少或者不那么严重的副作用的两者结合。
术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的阳离子盐两者。术语“药学上可接受的阳离子盐”意在定义但不限于诸如碱金属盐(例如，钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐、铵盐，以及与有机胺(诸如苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、苯明(N-苄基苯乙基胺)、二乙基胺、哌嗪、缓血酸胺(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因)的盐之类的盐。术语″药学上可接受的酸加成盐″意在定义但不限于诸如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲烷璜酸盐(甲璜酸盐)和对甲苯璜酸盐(tosylate)。
具体实施例方式
本发明的组合物和组合可以通过口服、肠胃外(例如肌肉、腹腔内、静脉、皮下注射或者经由一植入体)、鼻、阴道、直肠、舌下或者局部途径给药来进行给药，并且可以与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂进行配方，以提供适于各个给药途径的剂型。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒等，并且对于非人类哺乳动物(猫和狗是目前优选的非人类哺乳动物)，固体剂型可以包括与食物的混合物和可咀嚼形式。在这样的固体剂型中，本发明的化合物和组合可以与至少一种惰性的药学上可接受的载体(诸如蔗糖、乳糖、淀粉等)混合。作为惯例，这样的剂型还可以包括除这样的惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂(诸如硬脂酸镁)。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，剂型还可以包括缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠衣来制备。在可咀嚼形式的情形中，剂型可以包括调味剂和芳香剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其包含常用于本领域的惰性稀释剂(诸如水)。除了这样的惰性稀释剂，组合物还可以包括佐剂(诸如润湿剂)、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等。悬浮液形式的齐拉西酮配方在2002年10月25日递交的并且通过引用被全文并入本文的美国专利申请No.60/42195中有描述。齐拉西酮的新的可注射储存(depot)配方在2002年10月25日递交的并且通过引用被全文并入本文的美国专利申请No.60/421473中有描述。
根据本发明的用于肠胃外给药的配置品包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液等。非水溶剂或者赋形剂的示例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。这样的剂型还可以包括诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂之类的佐药。可以例如通过经过细菌滞留过滤器过滤、通过向组合物中加入灭菌剂、通过照射组合物、或通过加热组合物，来对其进行灭菌。它们还可以以无菌固体组合物的形式被制备，所述无菌固体组合物在即将使用之前可以被溶解在无菌水或者某些其它的无菌可注射的介质中。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，所述栓剂除了活性物质之外还可以包含诸如可可油或栓剂蜡的赋形剂。
用于鼻或者舌下给药的组合物也可以用本领域公知的标准配方制备。
本发明的药物组合物可以由立即释放和受控释放特性的组合构成。这样的组合物可采用尺寸范围在纳米粒子到微米粒子的活性成分的组合的形式，或者采用具有不同的释放速率的多种小球的形式。本发明的片剂或者胶囊组合物可以包括具有缓释或者受控释放的形式的非典型抗精神病药物和具有立即释放形式的CRF拮抗剂。或者，非典型抗精神病药物可以为立即释放形式，而CRF拮抗剂可以为缓释或受控释放形式。
制备各种具有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，并且根据本公开对于本领域技术人员来说将是明显的。例如，制备小球的方法在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，19th Edition(1995)中有描述。延长释放小球或者通过包衣立即释放小球或者通过基体体系来制备。包衣可以例如在包衣锅或在流化床包覆干燥机中实施。挤出和随后的滚圆是用于制备药物小球的已知方法(J.W.Conine et a1.，Drug&Cosmetic Ind.106，38-41(1970))。但是，可以使用诸如造粒的其它方法。可以在高速混合制粒机或者旋转流化床团聚机中使粒子团聚，以形成球形颗粒或小球。这些方法在K.W.Olson和A.M.Mehta的Int.J.Pharm.Tech&.Prod.Mfr.618-24，1985中有描述。小球也可以通过挤出湿块料或者熔融物随后进行滚圆来制备，例如在C.Vervaet，L.Baert & J.P.Remon Int.J.Pharm.116(1995)131-146中所述的。所使用的赋形剂典型地是诸如微晶纤维素的具有塑性性质的那些赋形剂，但是也可以是甘露醇。一般添加少量的聚合物粘结剂。还可以加入诸如十二烷基璜酸钠的表面活性剂，以使挤出更容易。
根据本发明的药物组合物可以包括0.1％-95％的本发明的治疗剂，优选1％-70％。在任何情况下，将被给药的组合物或配方将包含对于治疗将治疗的病症或疾病对象而言有效量的根据本发明的一定量治疗剂。
本发明的组合物的两种活性成分可以被同时或以任何次序依次联合给药，或者可以作为单一的药物组合物给药。
用于本发明的药物组合物包括与药学上可接受的载体结合的一种或者两种活性化合物。优选地，这些组合物具有单位剂型，诸如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、无菌不经胃肠溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、点滴、ampyules、自动注射器装置或者栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、皮下或直肠给药，或者用于通过吸入或吹入法给药。为了制备诸如片剂的固体组合物，将主要的活性成分与药物载体(例如，常规的制片剂成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它的药物稀释剂(诸如水)混合，以形成固体的预制组合物，其包含本发明的化合物或者其药学上可接受的盐的均匀混合物。
当称这些预制组合物是均匀的时，意思是活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以被容易地细分成等同有效的单位剂型(诸如片剂、丸剂和胶囊)。然后将该预制组合物细分成上述类型的单位剂型，该单位剂型包含0.1到约2000mg的各种本发明的活性成分。典型的单位剂型包含1到300mg(例如1，2，5，10，25，50或100mg)的活性成分。新组合物的片剂或丸剂可以被包衣，或者以其它方式被配制以提供可获得长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者具有包裹在前者上的形式。两种组分可以被肠衣层分开，所述肠衣层用于阻止在胃中的分解并且允许内部组分完整通过进入到十二指肠，或者允许内部组分延迟释放。各种材料可以被用于这样的肠衣层或包衣，这样的材料包括许多的聚合酸和聚合酸与诸如虫漆、鲸蜡醇和醋酸纤维素酯的混合物。
本发明的组合物和方法中的活性成分的剂量可以变化，但是，必要的是，在这样的组合物中的活性成分的量为可以获得合适剂型的量。所选定的剂量取决于所期望的治疗效果、给药途径、给药的具体化合物、治疗时间、和其它因素。在此提到的所有剂量范围和剂量水平是针对存在于本发明的药物组合物和组件包中的每一种药学活性的化合物，以及用于本发明的方法中的那些。一般来说，向人类和例如哺乳动物的其它动物给药每天0.0001到100mg/kg身体重量的剂量水平。人类的优选剂量范围为每天0.01到5.0mg/kg身体重量，该剂量可以作为单剂或者被分成多剂给药。除人类之外的哺乳动物的优选剂量范围为每天0.01到10.0mg/kg身体重量，该剂量可以作为单剂或者被分成多剂给药。除人类之外的哺乳动物的更优选剂量范围为每天0.1到5.0mg/kg身体重量，该剂量可以作为单剂或者被分成多剂给药。
一般来说，本发明的药物组合物、方法和组件包将以单次或多次剂量以第一和第二治疗剂的治疗有效量的剂量给药。在此所用的术语“治疗有效量”是指对于以适于任何医疗的合理效益/风险比治疗情绪障碍和精神病性障碍或病症来说足够量的化合物。
对于任意特定病人的特定治疗药效剂量水平将取决于各种因素，包括治疗的病症和病症严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；年龄。但是，取决于被治疗的对象的状况，对剂量进行一定的变化将是必要的。在任何情况下，负责给药的人决定对于个体对象的适当的剂量。
在本发明说明书和权利要求书的任何地方所提出的如下剂量和其它剂量是针对具有约65kg到约70kg的普通人类对象的。根据对象的病史，本领域技术人员将能够容易地确定对于其中重量在65kg到70kg范围之外的对象所需的剂量。在此和在权利要求书中提出的所有剂量都是日剂量。
根据病人的状态，个体医师可以选择确切的配方、给药途径和剂量。剂量和间隔可以个别地调整，以提供足以维持治疗效果的活性部分的血浆水平。
更具体地，剂量可以为在本文所列出的专利文献中，或者在Physicians’Desk Reference，57th ed.，Thompson，2003(其通过引用被全文并入本文中)中对于齐拉西酮、奥氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、奎的平所描述的剂量。理想的，当齐拉西酮被选作活性剂时，本发明的组合物中的日剂量包含约5mg到约460mg。优选地，第一组分的每一剂包含约20mg到约320mg的齐拉西酮，并且甚至更优选地，每一剂包含约20mg到约160mg的齐拉西酮。小儿剂量可以更少。例如，此剂型允许全部的日剂量以1次或2次口服剂给药。
本文给出了对于非典型抗精神病药物的剂量一般概述和某些优选剂量。此列表不是意在穷举，而仅仅是对于本发明的所期望的任何组合的指导。
奥氮平约0.25到约100mg，一次/天；优选地，约1到约30mg，一次/天；最优选地，约1到约25mg，一次/天；氯氮平每天约12.5到约900mg；优选地，每天约150到约450mg；利培酮每天约0.25到约16mg；优选地，每天约2-8mg；舍吲哚每天约0.0001到约1.0mg/kg；奎的平约1.0到约40mg/kg，每天一次或分成多剂；更一般而言，根据上述指导的精神，通过选择第一和第二组分化合物的剂量，可以创建本发明的药物组合。
对于本发明的组合物中的CRF拮抗剂的优选剂量为约0.01-100mg/kg病人。
当联合给药(或者以单一的药物组合物或者以独立的多种药物组合物)时，非典型抗精神病药物和CRF拮抗剂以与所期望的症状效果一致的比例存在。具体地，齐拉西酮与CRF拮抗剂的重量比将适当地在0.001∶1到1000∶1之间，并且尤其是在0.01∶1到100∶1之间。
所述药物组合可以以最多每天6次，优选地每天1到4次，尤其优选每天2次，并且最优选地每天1次的疗法给药。
本发明还包括用可以被单独地给药的多种活性成分的组合进行治疗的方法。因此，本发明还涉及将单独的药物组合物以组件包的形式组合的方法。因此，在一个实施方式中，所述组件包包括两种单独的药物组合物促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐；和非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐。组件包还包括用于容纳所述单独的组合物的容器，诸如分开的瓶或者分开的锡箔袋，但是，所述多种单独的组合物也可以被容纳在一个、未分开的容器中。通常，组件包包括用于给药所述单独的组分的说明。当单独的组分优选以不同的剂型(例如，口服和胃肠外)给药时，或者当组合中的单个组分的配量由处方医师要求时，组件包形式是特别有利的。
这样的组件包的示例是所谓的泡罩(blister pack)。泡罩在包装工业中是公知的，并且正被广泛用于包装药物单元剂型(片剂、胶囊等)。泡罩一般由一片较硬的覆盖有优选是透明塑料材料的薄膜的材料构成。在包装过程中，在塑料薄膜中形成凹入部分。凹入部分具有将被包装的片剂或胶囊的性质和尺寸。接着，片剂或胶囊被置于凹入部分中，并且相对较硬的材料片在薄膜的与形成凹入部分的方向相反的一面密封在薄膜上。结果，片剂或胶囊被密封在凹入部分中塑料薄膜和片材之间。优选地，片材的强度使得可以通过手工在凹入部分上施加压力由此在片材中的凹入部分所在位置处形成开口，从而从泡罩取出片剂或胶囊。然后，可以通过该开口取出片剂或胶囊。
理想的是，在组件包上以例如紧挨着片剂或胶囊的数字形式提供记忆帮助，由此该数字对应于所指定的剂型应被服用的疗程天数。这样的记忆帮助的另一个示例是印制在卡片上的例如如下的日历″第一周，星期一，星期二，...等等....第二周，星期一，星期二，...″等等。记忆帮助的其它变化将是明显的。″日剂量″可以是单个片或胶囊，或者是在指定的天内服用的若干片剂或胶囊。并且，促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐的日剂量可以由1个片剂或胶囊构成，而非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐的日剂量可以由若干片剂或胶囊构成，反之亦然。记忆帮助应该反应此剂量。
在本发明的另一个具体实施方式
中，提供了分配器，其被设计来以各个剂量期望的服用次序每次分配日剂量。优选地，分配器装配有记忆帮助，以便于进一步遵照服用方法。这样的记忆帮助的示例为机械计数器，其指明已经分配的日剂量的数量。这样的记忆帮助的另一个示例为电池供电的微芯片存储器，其耦合有液晶显示装置，或者是可听见的提醒信号，其例如读出上一次服用日剂量的日期和/或提醒下一次剂量将被服用的时间。
在另一个实施方式中，本发明的组件包包含药物组合物、包装、以及包装插入物。这样的组件包的药物组合物包含促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或非典型抗精神病药物。本发明的包括含有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的药物组合物的组件包不同于已知的包括含有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的药物组合物的组件包，不同之处在于，在组件包的包装上和/或在包装插入物上注明了该药物组合物与包含非典型抗精神病药物的药物组合物一起给药。本发明的包含非典型抗精神病药物的药物组合物的组件包不同于已知的包含非典型抗精神病药物的药物组合物的组件包，不同之处在于，在包的包装上和/或在包装插入物上注明了该药物组合物与包含促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的药物组合物一起给药。
在前一段中所使用的术语″一起″意在包括两种药物组合物的同时给药(例如包含一种药物组合物的片剂将被口服给药，同时另一种药物组合物通过灌输的方式被给药，两种片剂或胶囊被一起吞咽等)。术语″一起″还意在包括两种药物组合物以特定的定时方式的给药，即，一种药物组合物在另一种药物组合物给药一定的时间之后被给药。两种药物组合物被给药的时间间隔必须足够短，以使促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂和非典型抗精神病药物同时(优选以协同的方式)表现出活性。确切的时间间隔取决于药物组合物的具体化合物、给药途径、治疗的疾病的类型和严重程度、被治疗的病人的类型、年龄、和状况等，并且可以由医师利用已知的方法结合本发明的公开来确定。一般来说，两种组合物将在一天内被给药，优选在5小时内，更优选在2小时内，甚至更优选在1小时内。最优选地，两种组合物同时或者以一个紧接另一个的方式被给药。
可以用于确定用于实施本发明的化合物的CRF拮抗剂活性的方法如例如在Wynn et al.，Endocrinology，1161653-59(1985)，和Grigoriadis et al.，Peptides，10179-88(1989)中所述的。可以用于确定用于实施本发明的化合物的CRF结合蛋白质抑制活性的方法在Smith et al.，Brain Research，745(1，2)248-56(1997)中有描述。这些方法确定测试化合物对于受体的键合亲和作用，该作用与其作为CRF拮抗剂的预期活性是高度相关的。
可以对于情绪障碍或病症和精神病性障碍或病症来测试本发明的组合(即促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂和非典型抗精神病药物)的有效性，并且可以通过例如测量诸如阳性或阴性症状量表(Positive or NegativeSyndrome Scale，PANSS)和评估阴性症状量表(Scales for the AssessmentofNegative Symptoms，SANS)或BPRS评分之类的指标(Kay et al，13精神分裂症Bulletin，261-276；(1987))，或者以各种动物模型诸如PCP或者去氧麻黄碱诱发运动测试或者条件性回避反应测试，来证实。
本发明的产品具有如下优点其出人意料地提供了较单独给药任一种化合物所期望的更迅速的对于情绪障碍或者精神病性障碍的缓解。
通过下面的实施例进一步说明但不是限制本发明。
实施例1通过将齐拉西酮与CRF拮抗剂在药学上可接受的载体中组合制备药物组合物，所述CRF拮抗剂或者是(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶，(b)(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，(c)(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，或者是(d)5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘。组合物包含相应量的齐拉西酮和CRF拮抗剂，以按天计提供约20mg到约160mg齐拉西酮和约0.1到100mg的CRF拮抗剂。按每天1次、每天2次、每天3次或者每天4次的方式，将组合物给药至病人用于治疗精神分裂症。
实施例2齐拉西酮与CRF拮抗剂联合给药进行了前瞻性的、开放标记的、随机的、伸缩剂量多中心研究，比较了在具有和不具有CRF拮抗剂(以实施例1中所述的CRF拮抗剂的剂量)时的IM(肌肉注射)齐拉西酮对改善患有精神病性障碍的病人的焦虑和精神病的有效性。齐拉西酮通过肌肉注射以10或20mg的剂量给药，如果需要的话，附加日剂量到最大值40mg。
在IM治疗过程中，约一半的齐拉西酮治疗病人接受了至少1个剂量的实施例1的CRF拮抗剂。主要的有效性结果是在简明精神科评价量表(BPRS)、CGI-S和CGI-Improvement(CGI-I)评分中的分值偏离基线的平均变化。在IM治疗过程中每24小时1次并且在第3天末以基线来评价BPRS、CGI-S、和CGI-I。
应该理解，本发明不限于在此所描述的具体实施方式
，而是在不偏离所附权利要求所限定的本新颖的构思的精神和范围的情况可以进行各种变化和修改。
权利要求
1.一种药物组合物，包括(a)非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐；(b)促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐；以及可选的(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述非典型抗精神病药物是由式A表示的化合物 其中，Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每一种可选被一个氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、氰基、或硝基取代；n为1或2；X和Y连同与其连接的苯基形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；可选地被1-3个(C1-C3)烷基或者一个氯基、氟基或苯基取代的羟吲哚基，所述苯基可选地被一个氯基或氟基取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述非典型抗精神病药物是由式B表示的化合物或者其药学上可接受的盐， 其中R1、R2、R3和R4各自代表氢、羟基、卤素、C1-C6烷基，其中烷基部分包含1-6碳原子的烷氧基或烷基硫基、或三氟甲基，R5表示氢、C1-C6烷基碳原子或具有7-10个碳原子的芳烷基，m为1或2，X表示氧、硫、-N(R6)-基或-CH2-基，且R6表示氢或C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述非典型抗精神病药物选自由奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、奎的平、氨磺必利、利培酮、舍吲哚、阿森那平和齐拉西酮组成的组。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂是具有下式的化合物 其中A为CR7或N；B为NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCHR1R2、OCHR1R2、SCHR1R2、CHR2OR12、CHR2SR12、C(S)R2或C(O)R2；Z为NH、O、S、N(C1-C2烷基)或CR13R14，其中R13和R14各自独立地为氢、三氟甲基、或C1-C4烷基，或者R13和R14中的1个可以是氰基、氯基、溴基、碘基、氟基、羟基、O(C1-C2烷基)、氨基、NH(C1-C2烷基)，或者CR13R14可以是C＝O或环丙基；R1为C1-C6烷基，该C1-C6烷基可以被1个或2个取代基R8取代，该1个或2个取代基R8独立地选自由羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、O-CO-(C1-C4烷基)、O-CO-NH(C1-C4烷基)、O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、NHCO(C1-C4烷基)、COO(C1-C4烷基)、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C4烷基)、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)组成的组，并且所述C1-C6烷基或C1-C4烷基可以包含1个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并噁唑基；3-到8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以包含O、S或N-R9中的1个或2个，其中R9为氢或C1-C4烷基，其中上面所定义的R2可以独立地被氯基、氟基或C1-C4烷基中的1个到3个取代，或被溴基、碘基、C1-C6烷氧基、O-CO-(C1-C6烷基)、O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)中的一个取代，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C4亚烷基可以包含1个双键或三键；或者NR1R2或CR1R2R11可以形成饱和5-到8-元碳环，所述碳环可以包含1个或2个双键或1个或2个O或S；R3为甲基、乙基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、甲氧基、OCF3、甲硫基、甲基磺酰基、CH2OH或CH2OCH3；R4为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、其中n为0、1或2的SOn(C1-C4烷基)、氰基、羟基、CO(C1-C4烷基)、CHO、或COO(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基可以包含1个或2个双键或三键并且可以被羟基、氨基、羧基、NHCOCH3、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)2、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、氟基、氯基、氰基或硝基中的1个或2个取代；R5为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、或吲哚基，其中上述基团R5中的每一个可独立地被氟基、氯基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基中的1个到3个取代，或者羟基、碘基、溴基、甲酰基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C6)(C1-C2烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、或SO2(C1-C6烷基)中的1个取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被氟基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基中的1个或2个取代；R7为氢、C1-C4烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、C(O)(C1-C4烷基)、或C(O)O(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基可以被1个羟基、氯基或溴基、或者1到3个氟基取代；R11为氢、羟基、氟、或甲氧基；R12为氢或C1-C4烷基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂是具有下式的化合物 A为氮或CR7；B为-NR1R2、-CR1R2R10、-C(＝CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SCR1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2；G为氮或CR4并且单键结合到与其连接的所有原子，或者G为碳并且双键结合到K；K在双键结合到G或E时为氮或CR6，或者K在单键结合到2个相邻环原子上时为氧、硫、C＝O、C＝S、CR6R12或NR8，或者K为2原子间隔基团，其中所述间隔基团的两个环原子中的一个为氧、氮、硫、C＝O、C＝S、CR6R12、NR6或CR6、而另一个为CR6R12或CR9；当单键结合到两个相邻环原子上时，D和E各自独立地为C＝O、C＝S、硫、氧、CR4R6或NR8，或者当双键结合到相邻环原子上时，D和E各自独立地为氮或CR4；包含D、E、K和G的6-或7-元环可以包含1个到3个双键、0个到2个选自氧、氮和硫的杂原子、以及0个到2个的C＝O或C＝S基团，这样的基团的碳原子是环的一部分并且氧原子和硫原子是环上的取代基；R1为可选地被1个或2个取代基取代的C1-C6烷基，所述1个或2个取代基独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、碘基、C1-C4烷氧基、CF3、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中前述R1基中的C1-C4烷基中的每一个可选地包含1个或2个双键或三键；R2为可选地包含1个到3个双键或三键的C1-C12烷基、芳基或(C1-C4亚烷基)芳基的C1-C12烷基，其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基的芳基部分选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基的1个或2个碳原子和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5到8元环烷基部分的1个或2个碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代或者被NZ替代，其中Z为氢、C1-C4烷基或苯甲基，并且其中前述R2基团中的每一个可选地被1个到3个独立地选自氯基、氟基、羟基和C1-C4烷基的取代基取代，或者被1个选自C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的取代基取代；-NR1R2或CR1R2R10可以形成选自饱和3到8元环的环，其中的5到8元环可选地包含1个或2个双键，并且其中这样的5到8元环的1个或2个环碳原子可选地并且独立地被氧原子或硫原子替代，或者被NZ2替代，其中Z2为氢、苯甲基或C1-C4烷基；R3为氢、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、氯基、氟基、溴基、碘基、-S(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)；每一个R8、R9和R12独立地选自氢和C1-C2烷基；每一个连接到碳原子的R4和R6独立地选自氢和C1-C6烷基、氟基、氯基、溴基、碘基、羟基、羟基(C1-C2烷基)、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-CH2SCH3、-S(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C4烷基)，其中前述R4和R6基中的C1-C2烷基部分中的每一个可选地包含1个双键或三键；并且R6在连接到氮原子时选自氢和C1-C4烷基；R5为取代苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，其中前述R5基团中的每一个被2个到4个取代基R13取代，其中所述取代基中的至多3个可以独立地选自氯基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6烷基)，并且其中所述取代基中的一个可以独立地选自溴基、碘基、甲酰基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-(C0-C1亚烷基)-S-(C1-C2烷基)、-(C0-C1亚烷基)-SO-(C1-C2烷基)、-(C0-C1亚烷基)-SO2-(C1-C2烷基)和-(C1-C4亚烷基)-OH，并且其中前述R5基中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个可选地被1个或2个独立地选自氟基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基的取代基取代；R7为氢、甲基、卤素(例如、氯、氟、碘或溴)、羟基、甲氧基、-C(＝O)(C1-C2烷基)、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、羟基甲基、三氟甲基或甲酰基；R10为氢、羟基、甲氧基或氟基；以及R11为氢或C1-C4烷基；但是应该满足如下条件在式I中的包含D，E，K和G的环中，不能有两个彼此相邻的双键。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂选自由如下化合物组成的组4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶；(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；丁基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基-胺；4-(丁基-乙基氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶；N-丁基-N-乙基-2，5-二甲基-NN-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶-4，6-二胺；[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基苯基)-胺；6-(乙基-丙基-氨基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；3-{(4-甲基-苯甲基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-1-丙醇；二乙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；2-{丁基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；二丁基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；丁基-乙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲基-3-甲基磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二-1-丙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二烯丙基-[6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-氯-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基-4-基]-(1-乙基-丙基)胺；丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-乙基胺；[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4，b]吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基丙基)-胺；4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；(1-乙基丙基)-[3，5，6-三甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-胺；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(1-乙基丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-7H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2，5，6-三甲基-7-(1-丙基丁基)-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；9-(1-乙基丙基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基丙基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；1-(1-乙基丙基)-3，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基丙基)-3，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘-3-羧酸甲基酯；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘-3-羧酸异丙基酯；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]1，5-二氮杂萘-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]1，5-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，6-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-4，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，6-二氮杂萘；1-(1-乙基-丙基)-3，7-二甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-3-氧杂-[1，6]-1，5-二氮杂萘-2-酮；1-(1-乙基-丙基)-3，3，6-三甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；7-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙基-丙基-胺；[6-溴-5-溴甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-胺；[6-溴-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-甲基-胺；7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；(±)-2，5-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并-[3，2-d]嘧啶；2，5-二甲基-4-(S)-(四氢-呋喃-3-基氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并-[3，2-d]嘧啶；2，5-二甲基-4-(1-丙基-丁氧基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；4-仲丁基硫烷基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(丁基-乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(丙基-乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(二乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(丁基-乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(丙基-乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(二乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴苯基)-喹啉-4-基]-胺；4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂萘-4-酮；8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉-4-基]-胺；8-(1-羟基甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-羟基甲基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；8-(1-羟基甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(1-羟基甲基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；4-(1-羟基甲基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-二乙基氨基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(乙基-丙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；5-(1-羟基甲基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-羟基甲基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(1-乙基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-二乙基氨基-5-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；5-(乙基-丙基-氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘；4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑；4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙基氨基]噻唑；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-氯异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基异喹啉-5-基)-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-1-甲氧基萘-2-基]-N-丙基氨基]噻唑；4-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-[N-6-甲氧基异喹啉-5-基]-N-丙基氨基]噻唑的草酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-乙氧基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2[N-(2，3-二甲基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-溴-2-甲氧基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，6-二甲基萘-1-基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(环丙基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙基氨基]噻唑的氢氯酸盐；3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7(N-丙基-N-环丙烷甲基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-烯丙基-N-环丙烷甲基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二烯丙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丁基-N-环丙烷甲基-氨基)吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-环丙烷甲基-氨基)吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二丙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；3-[6-(二甲基氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-7-(N-丙基-N-甲基氧基乙基氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；7-(N-二乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶；7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基-2，5，二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶；[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2-甲基-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；[3-(2-甲基-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-二丙基-胺；[2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；[2，5-二甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；和4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂选自由如下化合物组成的组4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶；(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；和5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述非典型抗精神病药物选自由齐拉西酮和阿森那平组成的组。
10.一种用于治疗哺乳动物的情绪障碍或者病症、精神病性障碍或病症、或其组合的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药(a)非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐；和(b)促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐，其中，所述(a)和(b)各自可选地并且独立地与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂一起给药。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂选自由如下化合物组成的组4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶；(3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；(3，6-二甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺；和5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯苯基)-1-4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂萘。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述非典型抗精神病药物选自由齐拉西酮和阿森那平组成的组。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述非典型抗精神病药物和所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂被同时或者以特定定时的方式被给药。
14.一种用于治疗哺乳动物与情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或其组合相关的抑郁征候的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药(a)非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐；和(b)促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐，其中，所述(a)和(b)各自可选地并且独立地与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂一起给药，其中所述征候选自抑郁情绪、易怒、忧伤情感和生理节奏改变。
15.一种组件包，包括药物组合物，所述药物组合物包括促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐；容纳所述组合物的包装；以及包装插入物，所述包装插入物可选地与所述包装一体，其中，在所述包装插入物上注明了所述药物组合物被与包含非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐的药物组合物同时地或以特定定时方式向哺乳动物给药。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗诸如人类的哺乳动物的例如情绪障碍或病症、精神病性障碍或病症、或其组合的药物组合物，该组合物包括(a)非典型抗精神病药物、其前药、或者所述非典型抗精神病药物或其前药的药学上可接受的盐；(b)促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、其前药、或者所述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或其前药的药学上可接受的盐；以及可选的(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明还涉及用于治疗前面所述的障碍或病症中的一种或多种的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药前面所述的组分(a)和(b)，其中(a)和(b)各自可选地并且独立地与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂被一起给药。
文档编号A61K31/416GK1917882SQ200580004943
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月1日 优先权日2004年2月13日
发明者史蒂文·约瑟夫·罗马诺 申请人:辉瑞产品公司