调节香草素－1受体(vr1)功能的取代氨基杂双环类前药的制作方法
专利名称：调节香草素－1受体(vr1)功能的取代氨基杂双环类前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氨基杂双环及其药学上可接受的盐的前药，它们可用作治疗化合物，尤其治疗通过调节香草素-1受体(VR1)功能缓解的疼痛和其它病症。本发明前药具有出乎意料之外的使许多药物可生物利用的优良物理化学性质。
一段时间以来，公认红辣椒(chilli peppers)的药理活性成分是酚酰胺辣椒碱。辣椒碱应用于人粘膜或经皮注射到人体时造成强烈的灼烧样疼痛。作为镇痛药局部使用辣椒碱的有益作用也已公认。但是，对介导这些辣椒碱反应的基础分子药理学的认识最近才开始。
UCSF的Caterina及其同事在1997年已克隆出称为香草素VR1受体的辣椒碱受体(Nature，398816，1997)。VR1受体是感觉神经上发现的阳离子通道，这类感觉神经分布在皮肤、内脏、外周组织和脊髓。激活VR1引起感觉神经纤维中的动作电位，它最终产生疼痛感觉。重要的是，不仅辣椒碱而且酸性pH和有害的热刺激均能激活VR1受体。它也可被多种炎性介质敏化，并因此显然是疼痛刺激的多觉型集合体。
原型VR1拮抗剂是抗辣椒碱(Walpole等，J.Med.Chem.，371942，1994)-IC50为420nM的VR1。近来，报道了一系列新的亚微摩尔拮抗剂(Lee等，Bioorg.Med.Chem.，91713，2001)，但这些报道未提供体内效力的证据。亲和力高的多的拮抗剂衍生自‘超强’激动剂仙人掌毒素。碘-仙人掌毒素(Wahl等，Mol.Pharmacol.，599，2001)是VR1的纳摩尔拮抗剂，但不具有适宜口服药物的性质。后者同样符合于Garcia-Martinez所述的微摩尔拟肽拮抗剂(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，992374，2002)。最近，国际(PCT)专利公布号WO 02/08221描述了新的VR1系列拮抗剂，据称，它们在多种动物模型中有效力。我们在本文中描述另一种新的系列VR1调节剂。这些调节剂主要包括VR1拮抗剂，但也包括VR1部分拮抗剂和VR1部分激动剂。已证明此类化合物在疼痛动物模型中有效。
本发明提供式(I)化合物 其中T1和T4中的一个为N，另一个为C；T2和T3中的一个为N，另一个为C(CH2)nR2或N；X、Y和Z独立为N或C(CH2)nR3；R1为Ar1，或R1为任选被1个或2个Ar1基团取代的C1-6烷基；Ar1为环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、金刚烷基(adamantyl)、苯基、萘基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子；或9元或10元双环杂芳环，其中苯基或定义同上的6元杂芳环与定义同上的6元或5元杂芳环稠合；Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；Ar为苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S；Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S，并任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代；R2和R3独立为氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、含1、2或3个氮原子的6元杂芳环或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13；
R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成含氮杂环；和A-为药学上可接受的阴离子。
在一个实施方案中，Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；和Ar为苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S，Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S。
当Y为C(CH2)nR3时，得到优选的母核结构。在该情形中，通常优选X为N，Z为C(CH2)nR3，T4为N，T2和T3为N或T2为C(CH2)nR2，T3为N或T2为N，T3为C(CH2)nR2；或X和Z为C(CH2)nR3，T2、T3和T4为N；或X为N，Z为C(CH2)nR3，T3为C(CH2)nR2，T2和T1为N；或X、Z、T2、T3和T4为N。其它母核结构包括其中X和Z为N，T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的那些结构；或X和Z为C(CH2)nR3，T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的那些结构；或X为C(CH2)nR3，Z为N，T3和T4为N，T2为C(CH2)nR2的那些结构。
优选R1为Ar1或被1或2个、优选1个Ar1基团取代的C1-4烷基尤其是C1-2烷基。特别是R1可以为Ar1。R1可以为丁基。R1可以为环己基、哌啶基或金刚烷基。
优选Ar1为苯基、异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、上述定义的6元杂芳环例如吡啶基或金刚烷基，未取代或被上述定义的1、2或3个取代基取代。因此，Ar1可以为苯基、吡啶基、哌啶基、丁基、金刚烷基或环己基。尤其是，取代基选自卤素、羟基、氰基、CF3、SF5、OCF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、-NR6R7、氰基C1-4烷基、卤代C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、(卤素)(羟基)C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基或上述定义的5元杂芳环，其中苯基或5元杂芳环未取代或被C1-4烷基或卤素取代。更优选取代基选自CF3、OCF3、SF5、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、C1-4烷基磺酰基、氰基C1-4烷基、氰基C3-6环烷基、C1-4烷基吡唑、卤代苯基、卤代C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C3-6环烷基、(卤素)(羟基)C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷基羰基。因此，取代基可选自CF3、OCF3、SF5、甲基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、异丙基、甲硫基、羟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、1-三氟甲基乙烯-1-基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丙-1-基、溴、2-甲基吡唑-3-基、4-氟苯基、三氟甲基羰基、苯基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、环己基、1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基、1-羟基-2-甲基-2-丙基、氰基、乙氧基羰基、-OCH2O-、-CH2CH2CH2-和二甲氨基。
因此，Ar1可以为苯基、萘基、异喹啉基或吡啶基，尤其是苯基或吡啶基，特别是苯基。尤其是，Ar1可未被取代或被1或2个取代基取代。Ar1可未被取代。Ar1可被取代。
因此，优选的R1基团包括4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯基、2-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2-异丙基苯基、3-甲基噻吩(thiophene)基、2-萘基、4-三氟甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、5-异喹啉基、2-三氟甲基吡啶-6-基和3-三氟甲基吡啶-6-基。
进一步优选的R1基团包括2-苯乙基、3-氟苯基甲基、二苯甲基、(1S)-1-苯乙基和3，4-二氯苯甲基。
还进一步优选的R1基团包括4-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-甲基噻吩基、1-三氟甲基乙烯-1-基苯基、4-(五氟硫基)苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-氯吡啶-5-基、4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、4-(1-氰基-1-环丙基)苯基、4-溴苯基、4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、丁基、金刚烷-1-基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基、环己基、1-苯基哌啶-4-基、4-异丙基苯基、4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基、4-环己基苯基、4-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基、4-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)苯基、4-三氟甲基苯乙基、4-氰基苯基、4-叔丁基环己基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基、3-甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基和3-氟-4-三氟甲基苯基。R1可以为4-三氟甲基苯基。
优选Ar为苯基或含1或2个氮原子的5元或6元环。更优选Ar为苯基、吡啶基或咪唑基，尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，例如3-取代吡啶-2-基。Ar也可以为哒嗪基。
优选Ar未被取代或被1或2个取代基取代。更尤其是Ar被1个取代基取代，尤其在与分子其余部分连接位点的邻位被取代。
优选Ar上的取代基选自卤素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、氰基、羟基C1-4烷基和上述定义的5元杂芳环，例如噻唑基或吡唑基，任选被C1-4烷基例如甲基取代。
更优选Ar上的取代基选自卤素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、卤代C1-4烷基和氨基C1-4烷基。更优选它们选自卤素、CF3、C1-2烷氧基和C1-2烷基，例如CF3、甲基和甲氧基。因此，Ar可以为3-三氟甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或1-甲基咪唑-2-基。Ar也可以为3-氯吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基、3-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基、3-乙酰基吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、4-甲基哒嗪-3-基、4-三氟甲基哒嗪-3-基和2-甲氧基苯基。Ar可以为3-三氟甲基吡啶-2-基。
优选R2为氢、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-NR6R7、-CO2H、氰基、酰氨基、苯基、吡啶基、吗啉基、咪唑基或C1-4烷基咪唑基。这些基团可通过亚乙基或亚甲基连接基团与分子的其余部分连接，当连接基团存在时，优选为亚甲基。
因此，优选R2和R3为氢、卤素、CF3、C1-2烷基、C1-2烷氧基、OCF3或-NR6R7。R2和R3尤其是氢或卤素，例如氯。R2和R3通常为氢。R2的具体实施方案为氢、氰基、溴、1-甲基咪唑-2-基、甲基、酰氨基、苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吗啉-4-基甲基、二甲氨基甲基、咪唑-1-基甲基和羧基。R3可以为氢、卤素，例如溴或氯，或氰基。
优选R6和R7为氢、甲基或乙基。R6和R7可都为氢，一个可以为氢，而另一个可以为甲基。在一个实施方案中，它们都为甲基。
n通常为0、1或2，优选0或1，最通常优选为0。
在优选的实施方案中，T4为N，Y和Z为CR3。更优选T4为N，Y和Z为CH。
为避免歧意，CH(R10)OC(O)R11部分总是与氮原子连接。
优选A-为氯离子。
优选R10为氢或C1-4烷基，例如甲基。
优选R11为C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
优选R12和R13为氢或C1-4烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
R11的具体实施方案为2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
因此，本发明提供一类式I″化合物 其中X为CH或N；T2和T3中的一个为N，另一个为C(CH2)nR2；R2为氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、含1、2或3个氮原子的6元杂芳环或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13，其中R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环；R14和R15独立为C1-6烷基、CF3、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或OCF3；和A-为药学上可接受的阴离子。
优选R10为氢或C1-4烷基，例如甲基。
优选R11为C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
优选R12和R13为氢或C1-4烷基，或与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
R11的具体实施方案为2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
优选R2为氢、C1-6烷基或氰基。R2可以为氢。
优选R14为甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
优选R15为甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
本发明还提供式IA化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定义同上。这些取代基优选的定义适用于该亚类。
优选这样的式IA化合物其中R2为氢，Ar为未被取代或被甲基、CF3或甲氧基取代的苯基或吡啶基，R1为通常在4位被CF3取代的苯基。Ar更尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，优选在3位被CF3取代。
本发明还提供式IB化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。在式IB化合物的一个实施方案中，T3为N。
优选这样的式IB化合物其中Ar为吡啶基，尤其当被羟基、甲基、甲氧基或CF3取代时；R1为苯基，尤其当被CF3取代时；和R3为氢或氯。Ar可被甲基、甲氧基或CF3取代。尤其优选其中Ar为3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基的化合物。
本发明还提供式IC化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时，且R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。
本发明还提供式ID化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。在一个实施方案中，式ID化合物中的T3为N。优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3或Cl取代时；R1为苯基，尤其被CF3、氰基或氯取代时。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时；R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。R1可以为4-氯苯基或4-氰基苯基。
本发明提供式IE化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时；R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。
本发明的具体实施方案包括1)氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2)氯化5-(1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；3)氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；4)氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；5)氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；6)氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；7)氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
8)氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-；和9)氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-。
可转化为本发明前药的化合物实例包括1)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)N-(4-叔丁基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)N-苯基-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；4)N-[2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)N-(3-氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；6)N-[3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；7)N-(2，4-二氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；8)N-[4-甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；9)N-[2-(1-甲基乙基)苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；10)N-[3-甲基硫基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；11)N-(2-萘基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
12)N-{4-三氟甲氧基苯基}-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；13)N-(2-苯基乙基)-7-[3-三氟甲基-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；14)N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；15)N-[3-氟苯基甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；16)2-({7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}氨基)苄腈；17)N-(二苯甲基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；18)N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；19)N-(2，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；20)N-(3，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；21)N-[4-二甲氨基苯基]-N-{7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}胺；22)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；23)N-(4-氯-2-甲基苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；24)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；25)N-[2-氟-6-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
26)N-[4-氟-2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；27)N-[4-氟-3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；28)N-[2-氯-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；29)N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；30)N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；31)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；32)5-氯-7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；33)5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；34)5-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；35)6-氯-N-(5-异喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；36)7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；37)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；38)7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；39)N-(5-异喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
40)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；41)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺；42)4-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺；43)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；44)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[5-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；45)N-(5-甲基吡啶-2-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；46)[7-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺；和47)[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺。
进一步优选的可转化为本发明前药的化合物包括1)7-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)7-(3-溴-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)7-[3-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；4)7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)7-(3-乙氧基羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
6)7-(3-氰基-2-吡啶基)-N-4-三氟甲基苯基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；7)N-(4-氯苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；8)N-(4-甲苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；9)N-(4-(2-羟乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；10)N-(4-甲磺酰基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；11)N-(2-氯-5-吡啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；12)N-(4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；13)N-(4-(1-环丙基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；14)N-(4-溴苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；15)N-(4-(2-甲基-3-吡唑并苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；16)N-(4-(4-氟苯基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；17)N-丁基-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；18)N-(1-金刚烷基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；19)N-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
20)N-(1-环己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；21)N-(1-苯基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；22)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-氰基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；23)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；24)N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；25)N-(4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；26)N-(4-环己基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；27)N-(4-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；28)N-(4-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；29)N-(2-4-三氟甲基苯乙基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；30)N-(反式)-(4-叔丁基环己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；31)N-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；32)7-(4-甲基哒嗪-3-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；33)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[5-三氟甲基嘧啶-4-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
34)5-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；35)5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；36)N-(4-氯苯基)-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；37)5-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；38)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲腈；39)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲酰胺；40)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；41)3-(3-甲基吡啶-2-基)-7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲腈；42)5-苯基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；43)5-吡啶-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；44)5-吡啶-3-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；45)5-(吗啉-4-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；46)5-[二甲氨基甲基]-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；47)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；
48)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲酸；49)7-[1-氧化-3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；50)2-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；51)3-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈；52)2-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；53)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[6-三氟甲基吡啶-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；54)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；55)N-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；56)N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；57)N-[4-三氟甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；58)N-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；59)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；60)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；61)[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺；
62)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；63)4-({7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基}氨基)苄腈；64)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；65)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；66)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；67)3-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；68)N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；69)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2a]吡啶-3-胺；70)N-[4-三氟甲基苯基]-2-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺；和71)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。
可转化为本发明前药的其它化合物包括1)N-(4-氟苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)N-(4-乙酰基苯基-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)N-(3-三氟甲基吡啶-4-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
4)N-(4-甲基噻吩基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)N-(1-三氟甲基乙烯-1-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；6)N-(3-三氟甲基吡啶-6-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；7)N-(4-五氟硫基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；和8)N-(4-氰基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“烷基”或“烷氧基”表示直链或支链基团。适宜的烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。适宜的烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。应按类似方式理解“烷硫基”、“烷基亚磺酰基”和“烷基磺酰基”。
本文中使用的术语“羟基C1-6烷基”表示其中一个或多个(尤其是1-3个，特别是1个)氢原子被羟基置换的C1-6烷基。尤其优选羟基C1-3烷基，例如CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH，最特别是CH2OH。应按类似方式理解“氨基烷基”、“氰基烷基”和“(卤素)(羟基)烷基”。
本文中使用的术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”表示其中一个或多个(尤其是1-3个)氢原子被卤原子、尤其是氟或氯原子置换的C1-6烷基或C1-6烷氧基。优选氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，尤其是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特别是CF3、OCF3和OCH2CF3。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“烯基”和“炔基”表示直链或支链基团。适宜的烯基实例包括乙烯基和烯丙基。适宜的炔基为乙炔基或炔丙基。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“环烷基”表示含环部分的基团。适宜的环烷基实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当被取代时，环己基可具有顺式或反式构型。应按类似于上述烷基衍生物的定义理解术语例如“卤代环烷基”、“氰基环烷基”、“羟基环烷基”、“氨基环烷基”和“(卤素)(羟基)环烷基”。
本文中使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。最优选的卤素为氟和氯。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“羧基”指CO2H。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基羰基”指C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基通过其氧原子与羰基(C＝O)连接，从而形成C1-6烷氧基羰基或卤代C1-6烷氧基羰基。此类酯化羧基的适宜实例包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
6元杂环的实例有吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。
5元杂环的实例有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、二唑、噻二唑和四唑。
本文中使用的术语“稠合的9或10元双环杂芳环系统”表示5，6-、6，5-或6，6-稠合的环系统，其中一个或两个环含环杂原子。优选环系统为芳族或部分饱和，因此优选环系统包含与可不饱和、部分饱和或饱和的5元或6元环稠合的6元芳环。当环系统含大于一个的环杂原子时，至少一个这样的杂原子为氮。应认识到当环杂原子中的一个为氮原子时，这样的杂原子可在稠合环系统的桥头位置。还应认识到当饱和环中的环杂原子中的一个为硫时，这样的杂原子可被氧化为S(O)或S(O)2部分。同样，饱和环中的任何碳原子可被氧化为C＝O部分。
“稠合的9元或10元杂双环环系统”的适宜实例包括异喹啉基、喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、异唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、喹啉酮基、异喹啉酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、二氢苯并嗪酮基(dihydrobenzoxainonyl)、二氢苯并噻二嗪氧化物和二氢苯并噻二嗪二氧化物。
药学上可接受的阴离子可衍生自以下酸盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的N-氧化物。一般而言，可在任何可用的氮原子上形成此类N-氧化物。可通过常规方式，例如在湿氧化铝的存在下，使式(I)化合物与过硫酸氢钾制剂反应形成N-氧化物。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的溶剂合物。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，因而可存在对映体和非对映体。应理解所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。另外，式(I)化合物还可存在互变异构形式，本发明在其范围内包括单一互变异构体及混合物。
本发明还提供药用组合物，该组合物包含一种或多种式(I)化合物以及组合应用的药学上可接受的载体或赋形剂。
优选本发明组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌肠胃外溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置、栓剂、软膏或凝胶；用于口服、肠胃外、鞘内、鼻内、舌下、直肠或局部给药，或用于吸入或吹入给药。尤其优选口服组合物，例如片剂、丸剂、胶囊剂或糯米纸囊剂。为制备例如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用载体例如常规压片组分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其它药用稀释剂例如水混和，形成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，表示活性成分均匀地分散在整个组合物中，以便该组合物可容易地细分为相同有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分为含0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。优选的单位剂型含1-500mg，例如1、5、10、25、50、100、300或500mg活性成分。新组合物的片剂或丸剂可包衣或另外组合以提供具有延长作用时间优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者以包封的形式包裹前者。两种组分可被肠溶层隔离，肠溶层用于阻止在胃中崩解，使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可加入本发明新组合物用于口服或注射的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬液的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在治疗疼痛病症例如下列那些病症时，适宜的剂量水平是约1.0mg-15g/每日，优选约5.0mg-1g/每日，更优选约5mg-500mg/每日，尤其是10mg-100mg/每日。可按每日1-4次的给药方案给予化合物。
应认识到用于任何治疗所需的式(I)化合物的量不仅随选择的具体化合物或组合物变化，而且随给药途径、所治疗病症的性质、患者的年龄和状况而变化，而最终取决于主治医师的判断。
本发明还提供用于治疗人或动物体的上述定义的式(I)化合物。优选所述治疗针对对通过调节(优选拮抗)VR1受体的治疗敏感的病症。
本发明化合物具有预防或治疗其中疼痛和/或炎症为主的、包括慢性和急性疼痛病症的疾病和病症的用途。此类病症包括类风湿性关节炎；骨关节炎；术后疼痛；肌骨骼疼痛，尤其创伤后疼痛；脊柱疼痛；肌筋膜疼痛综合征；包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛发性头痛的头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；外阴切开术痛；灼伤，和尤其与其有关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛例如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口面部痛例如牙痛、腹痛、妇科疼痛例如痛经、与膀胱炎和分娩痛有关的疼痛、慢性盆腔痛、慢性前列腺炎和子宫内膜异位；与神经和根损害有关的疼痛，例如与周围神经紊乱有关的疼痛，例如神经陷夹和臂丛撕脱、切断术、周围神经病、三叉神经痛、非典型性面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎；包括瘙痒、血液透析引起的痒和接触性皮炎的瘙痒病症；粘膜暴露(例如通过摄取、吸入或眼接触)于辣椒碱和相关刺激物例如催泪瓦斯、辣椒或胡椒喷雾剂引起的疼痛(以及支气管收缩和炎症)；神经病性疼痛病症，例如糖尿病性神经病、化疗引起的神经病和疱疹后神经痛；“非疼痛性”神经病；复杂性区域疼痛综合征；与癌有关的疼痛，通常称为癌痛；中枢神经系统疼痛，例如脊髓或脑干损伤引起的疼痛；腰背痛、坐骨神经痛和关节强硬性脊椎炎；痛风；瘢痕疼痛；过敏性肠综合征；炎性肠病；包括膀胱逼肌反射亢进和膀胱过敏的尿失禁；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、囊性纤维化、哮喘和鼻炎，鼻炎包括过敏性鼻炎例如季节性和常年性鼻炎，以及非过敏性鼻炎；自身免疫性疾病；和免疫缺陷疾病。
因此，按照再一方面，本发明提供用于制备药物的式(I)化合物，该药物用于治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病。
本发明还提供治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的组合物。
按照再一或另一方面，本发明提供用于制备药物的式(I)化合物，该药物用于治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症。
本发明还提供治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的组合物。
按照本发明的再一方面，可能需要用本发明化合物和一种或多种其它适用于治疗具体病症的药理活性药物联合治疗任何前述病症。式(I)化合物和一种或多种其它药理活性药物可同时、序贯或联合给予患者。
因此，例如为治疗或预防疼痛和/或炎症，本发明化合物可与以下药物联合使用其它镇痛药，例如乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)、阿司匹林和其它NSAID包括选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，以及阿片类镇痛药尤其吗啡；NR2B拮抗剂；缓激肽拮抗剂；抗偏头痛药物；抗惊厥药物，例如奥卡西平和卡马西平；抗抑郁药物(例如TCA、SSRI、SNRI、P物质拮抗剂等)、脊髓阻断剂(spinal blocks)、加巴喷丁、普加巴林和哮喘治疗药(例如θ2-肾上腺素能受体激动剂或白三烯D4拮抗剂(例如孟鲁司特)。
具体的抗炎药包括双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康和舒林酸、依托度酸、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和tilicoxib。用于与本发明化合物联合的适宜的阿片类镇痛药包括吗啡、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、羟吗啡酮、阿芬太尼、丁丙诺啡、布托诺啡、芬太尼、舒芬太尼、杜冷丁、美沙酮、纳布啡、丙氧芬和喷他佐辛；或其药学上可接受的盐。用于与本发明化合物联合的适宜的抗偏头痛药物包括CGRP-拮抗剂、麦角胺或5-HT1激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦(zolmatriptan)或利扎曲普坦。
因此，在本发明的再一方面中，提供含本发明化合物、镇痛药和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
在本发明的再一或另一方面中，提供含本发明化合物和镇痛药的联合制剂产品，用于在治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症中同时、分别或序贯使用。
在无水溶剂例如无水乙腈中，在盐例如碘化钠的存在下，在约90℃下，可通过使式I′化合物与式XXX化合物反应约15h制备式I化合物 其中A、X、Y、Z、T1、T2、T3、T4、Ar、R1、R10和R11定义同上。
可通过使式II化合物与式III化合物反应，制备其中T3和T4为N的式I′化合物 W-R1(III)其中Ar、R1、R2、T2、X、Y和Z定义同上，W为异氰酸酯或异硫氰酸酯基。当W为异氰酸酯基时，反应在乙腈的存在下进行，加热至约90℃，保持约12h，随后加入氧氯化磷，通常加热回流约12h，通常重复该最后步骤。
当W为异硫氰酸酯基时，通常将反应物在溶剂例如对-二甲苯/N，N-二甲基乙酰胺中加热至60℃-100℃，保持约1h，之后可加入活化剂如二环己基碳二亚胺，再在约100℃下加热约1h。反应也可在溶剂例如乙腈中，在约室温下进行约15h，随后在微波中，在约150℃下和乙酸银(I)一起加热约10分钟。
可通过使式IV化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，在溶剂例如异丙醇中，在约100℃下，与肼通常为其一水合物反应约15h，制备其中T2为N的式II化合物。可重复该步骤一次或两次以提高收率。
可通过用式VI化合物处理式V化合物，制备式IV化合物Ar-Cl (V)其中Ar、X、Y和Z定义同上，R40为Cl或Sn(烷基)3，例如Sn(甲基)3或Sn(正丁基)3。当R40为Cl时，在适用于Suzuki偶联反应的条件下(参见例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.，1991，63，419-422)，例如在钯催化剂例如四(三苯膦)合钯(O)、(1，1′-二(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯或(1，4-二(二苯膦基)丁烷)二氯化钯的存在下，在适宜的溶剂例如醚，例如二甲氧基乙烷或二烷，或芳烃例如甲苯中，在高温下和在碱例如碳酸钠的存在下，它可被引发转化为基团B(OH)2。当R40为Sn(烷基)3时，在适用于Stille偶联反应的条件下(参见例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，508-524)，例如在钯催化剂例如四(三苯膦)合钯(O)或二(三苯膦)氯化钯(II)的存在下，在适宜的溶剂例如醚，例如二烷，或芳烃例如甲苯中，在高温下，和在催化剂例如LiCl和CuI的存在下，便利地进行反应。
可通过在约100℃下，与氧氯化磷反应约1h，将得到的化合物转化为需要的氯化物IV。
或者，可通过使式ArH化合物与式X化合物反应 其中X、Y和Z定义同上，V为保护基团例如四氢吡喃基，制备式IV化合物。通常使反应在强碱例如BuLi的存在下，在氯化锌和催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在约-78℃至室温下进行约2h。得到的产物可用氧氯化磷脱保护，其中在约90℃加热约10min。
可通过使式VII化合物 其中n、Ar、X、Y和Z定义同上，在氢化环境例如H2/Pd/C中，通常在溶剂例如甲醇中，在约室温下与氨水反应约1h，制备其中T2为C(CH2)nR2的式II化合物。
可通过使相应的酰胺与脱水剂例如Burgess试剂在溶剂例如二氯甲烷中反应最长达6h，制备式VII腈。可由相应的羧酸酯与氨水在溶剂例如甲醇中反应约3h，制备该酰胺。
可使相应的式IV化合物在一氧化碳气氛下，在乙醇中，在钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2.CHCl3和碱例如乙酸钠的存在下，在约90℃下保持约2h，制备该羧酸乙酯。
在备选的路线中，可通过使式VIII化合物与式IX化合物反应制备式I化合物 Hal-R1(IX)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定义同上，Hal为溴或碘。反应通常在催化剂例如三(二亚苄基)合二钯和碳酸铯存在下，在溶剂例如1，4-二烷中，在约100℃下进行15min-18h。用催化剂例如xantphos促进反应。
可通过使相应的硝基化合物用例如Lindlar催化剂在MeOH∶EtOAc中，在Parr氢化器中，在H2下还原约30min，制备式VIII化合物。
可通过在约0℃下，用例如浓H2SO4和发烟硝酸的混合物硝化式XI化合物约30min，制备该硝基化合物 其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z和Ar定义同上。
可通过使式XVII化合物与溴乙醛或氯乙醛，在溶剂例如乙醇中，在弱碱例如碳酸氢钠的存在下，在约回流下反应约18h，制备其中T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的式XI化合物。可通过使溴乙醛二甲缩醛与酸例如氢溴酸，在溶剂例如水中反应，原位制备溴乙醛。
如上所述，也可通过Suzuki反应，例如用双(频哪醇基)二硼使式V化合物与式XII化合物反应 其中X、Y、Z、T1、T2、T3和T4定义同上，制备式XI化合物。
可通过使式XIII化合物与式XIV化合物反应 其中n、R2和R3定义同上，在乙酸的存在下，在溶剂例如乙醇中回流约4h，制备式XII化合物，其中T1＝T2＝X＝N，T3＝C(CH2)nR2和Y＝Z＝C(CH2)nR3。
也可通过在约80℃下，用例如甲酸使式II化合物环合约30min，制备式XI化合物。
可通过通常在冰乙酸中，在约135℃下，使式IV化合物与氨基硫脲反应约12h，制备其中T2＝T3＝T4＝N的式VIII化合物。
通过使式XV化合物 其中Ar定义同上，依次与一水合肼和氧氯化磷反应，提供制备其中X＝N，Y＝CCl和Z＝CH的式IV化合物的备选路线。前一个反应通常在冰乙酸中进行，逐步加入浓硫酸，随后加热至约125℃，保持约3h。
可通过使式XVI化合物
其中Ar定义同上，在约室温下，在溶剂例如甲醇中，在碱例如碳酸钾的存在下，与乙醛酸一水合物反应约15h，随后通过与甲酸和硫酸的混合物反应，通常回流约3h，制备式XV化合物。
可通过使式XVII化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，与氯乙醛反应，通常在溶剂例如乙醇中，在碱例如碳酸氢钠的存在下回流约18h，制备其中T2＝T4＝N，且T3＝CH的式XI化合物。也可通过使式XVIII化合物与氨水反应制备式XVII化合物，通常在溶剂例如水中，在微波中，在约140℃下反应约30分钟。
可通过例如在H2下，在约室温下，用Raney镍将其中T2为N的式II化合物还原约48h，制备式XVII化合物。
按备选的方法，可通过使式XVIII化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，在溶剂例如乙醇中，与一水合肼反应，回流约16h，制备式II化合物。
可通过使式XIX化合物
其中Ar定义同上，在溶剂例如水中，在约0℃至室温下，与通常为氢碘酸盐的aminomethanehydrazonathionate反应约1h，可制备其中X＝Z＝N，且Y＝CH的式XVIII化合物。
也可通过使式XX化合物与式XXI化合物反应，制备式I化合物 R1-NH2(XXI)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定义同上。反应通常在溶剂例如二烷中，在酸催化剂例如氢溴酸的存在下，在微波中进行约15min。
可通过例如用溴，在缓冲液例如乙酸和乙酸钠的混合物的存在下，在约120℃下，使式XI化合物溴化约2h，制备式XX化合物。
可通过本领域中已知方法将式I化合物转化为式I的其它化合物。甚至可通过常规方法将任何中间体官能化。例如，通过在催化剂例如Pd/C的存在下，在溶剂例如无水乙醇中，在约80℃下与甲酸铵反应约15h，可将具有R3基团为氯的化合物转化为R3基团为氢的化合物。
通过进行适当的上述Stille Compling反应，可将其中Ar或Ar1被溴取代的化合物转化为其中Ar或Ar1被芳基取代的化合物。
可使具有乙酰基的化合物在溶剂如四氢呋喃中，在-40℃至0℃下，与甲基化试剂例如甲基溴化镁反应约15h，得到2-羟基丙-2-基类似物。可通过与例如过硫酸氢钾制剂，在溶剂例如氯仿中，在催化剂例如氧化铝的存在下反应，通常回流约18h，制备其中吡啶部分的氮原子被氧化的化合物。
可通过与溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺，在溶剂例如二氯甲烷中，在约室温下反应约5min，使其中R2为H的式I′化合物溴化为其中R2为Br的式I′化合物。该化合物可经历Suzuki偶联反应，得到其中R2为芳基的式I化合物。可通过在催化剂例如锌粉和偶联剂例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺中，在约160℃下，在微波中与氰化锌反应约20min，使溴原子被氰基置换。可通过例如在约80℃下，在微波中用浓盐酸水解约20分钟，将氰基转化为甲酰胺基团。可通过使其中R2为氢的式I′化合物在酸例如乙酸的存在下，在溶剂例如水中，在约室温下与甲醛和含氮部分例如吗啉或二甲胺反应20-24h，制备其中在(CH2)nR2中n为1，和其中R2通过氮原子与亚甲基结合的化合物。可通过与一氧化碳，在乙醇中，在乙酸钠和偶联剂例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的存在下，在约回流下反应约3h，随后例如在甲醇、水和四氢呋喃的混合物中，在碱例如氢氧化锂的存在下，在约室温下水解酯约24h，由其中R2为溴的式I′化合物制备其中R2为羧基的式I′化合物。
上述未提及制备的中间体有市售或可按本领域中已知方法用市售化合物制备。制备这些中间体的一些中间体的方法在描述和实施例中提供。
在任一上述合成顺序的过程中，可能必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry.J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些实现。可用本领域中的已知方法，在适宜的随后阶段除去保护基团。
以下实施例用于举例说明本发明化合物的制备。
注and＝和通用中间体描述13-氯-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪向5-氯哒嗪-3-酮(8.6g，62.9mmol)和二硼酸二(频哪醇)酯(16.8g，66.2mmol)在无水1，4-二烷(100ml)中的混合物中加入二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.3g，3.1mmol)和乙酸钾(18.5g，188.5mmol)，向混合物鼓泡通入氮气10min。在100℃下，将混合物加热15h。冷却至室温，将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(10.9g，60mmol)和二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.3g，3.1mmol)的混合物和2M碳酸钠(100ml)依次加入黑色混合物中，鼓泡通入氮气10min。将得到的混合物在100℃下加热15h，冷却至室温，倾入乙酸乙酯/乙醇/水(500/100/100ml)的混合物中。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取两次(每次200ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，吸附到硅胶上。经闪层析(乙酸乙酯)纯化，得到5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪-3-酮(4.9g，32％)，为灰白色固体，MS(ES(M+1))242。
将该哒嗪酮(4.8g，20mmol)悬浮于氧氯化磷(30ml，322mmol)中，将混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将均一的深色溶液减压蒸发，在氯仿和水(各50ml)之间再分配。通过分次加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至8，分离各相。再经过两次萃取后，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，使化合物吸附到硅胶上，经闪柱(50％乙酸乙酯-异己烷)纯化，得到标题化合物(3.9g，75％)，MS(ES(M+1))260/262。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.85(1H，dd，J＝7.5and 4.5)，8.16(1H，d，J＝1.5)，8.45(1H，d，J＝7.5)，9.02(1H，d，J＝4.5)，9.43(1H，d，J＝1.5)ppm.
描述2N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺向描述1(3.5g，13.8mmol)在无水异丙醇(20ml)中的混合物中加入一水合肼(3,4ml，70mmol)，将混合物在100℃下加热15h。冷却至室温后，将溶液减压浓缩，将甲苯加入得到的油状物中。再将混合物减压浓缩，将整个过程重复两次，得到3-肼基-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪(3.2g，91％)，为红色浆状物，它在室温下经过3天结晶。
将该哒嗪(0.56g，2.2mmol)溶于无水乙腈(10ml)，滴加入异氰酸4-三氟甲基苯基酯(0.43g，2.3mmol)的3ml乙腈溶液，同时在室温下搅拌。将溶液在90℃下加热12h，冷却至室温。将氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)滴加到悬浮液中，将得到的混合物加热回流12h。再加入氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)后，将混合物再加热回流12h，tlc表明原料完全转化。将得到的黄色溶液倾入氯仿和水的混合物(200/20ml)中，通过分次加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至8，分离各相。再经过两次萃取后，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，使化合物吸附到硅胶上，经闪柱(50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.45g，48％)，为淡黄色-黄色固体，MS(ES(M+1))425。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.70(2H，d，J＝8.7)，7.81(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.07(2H，d，J＝8.7)，8.37(1H，d，J＝1.4)，8.45(1H，d，J＝8.0)，8.77(1H，d，J＝1.4)，9.03(1H，d，J＝4.6)，10.32(1H，s)ppm.
描述35-[3-三氟甲基吡啶-2-基]哒嗪-3-胺将Raney镍(50％水悬浮液，2ml)加入3-肼基-5-[3-三氟甲基吡啶-2-基]哒嗪(取自描述2；1.10g，4.31mmol)的乙醇(100ml)溶液。然后在氢气球下，将混合物搅拌48h。然后在玻璃纤维垫上将催化剂滤除，将固体用乙醇彻底洗涤。将滤液蒸发，然后用强阳离子交换(SCX)离子交换柱将残渣纯化，用甲醇洗去非碱性杂质，然后用2M甲醇氨水溶液洗脱。将碱性组分蒸发，得到标题化合物，为红色-棕色固体(573mg)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(1H，br.d，J5)，8.48(1H，d，J2)，8.37(1H，d，J8)，7.75(1H，dd，J8，5)，6.82(1H，d，J2)，6.60(2H，br.s)；m/z(ES+)241(M+H+).
描述47-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪将描述3(570mg，2.38mmol)溶于乙醇(10ml)。然后加入碳酸氢钠(400mg，4.75mmol)，随后加入氯乙醛(45％水溶液，450μl，约3.25mmol)，将反应混合物加热回流18h。冷却至室温后，加入闪式二氧化硅，将溶剂除去，残渣经闪柱层析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(1H，d，J5)，8.68(1H，d，J2)，8.44(1H，br.s)，8.42(1H，d，J8)，8.25(1H，br.s)，7.93(1H，s)7.78(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)265(M+H+).
描述53-硝基-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪在0℃下，将描述4(337mg，1.28mmol)溶于浓硫酸(3ml)。然后在10min内，滴加浓硫酸和发烟硝酸的硝化混合物(1∶1，2ml)。然后将混合物升温至室温，搅拌20h，然后倾入冰水(150ml)中。通过加入33％氨水溶液使混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，残渣经闪柱层析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，得到标题化合物(240mg)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(1H，d，J2)，9.06(1H，d，J5)，8.93(1H，s)，8.2(1H，d，J2)，8.47(1H，d，J8)，7.84(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)310(M+H+).
描述6
7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺将Lindlar催化剂(100mg)的乙醇(1ml)浆状物加入描述5(170mg，0.55mmo)的乙醇-乙酸乙酯(1∶1，10ml)混合物溶液中。然后在室温下，在氢气球下将反应混合物搅拌5h。然后将混合物过滤，将催化剂用乙醇(5ml)洗涤，然后将滤液蒸发。将甲苯(5ml)加入残渣，再蒸发，得到标题化合物(153mg)，为红色油状物，它不含乙醇，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.98(1H，d，J5)，8.54(1H，s)，8.38(1H，d，J8)，7.96(1H，s)，7.71(1H，dd，J8，5)，7.21(1H，s)，5.74(2H，s)；m/z(ES+)280(M+H+).
描述7N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺将描述6(150mg，0.55mol)、4-溴三氟甲苯(125mg，77μl，0.55mmol)和碳酸铯(254mg，0.78mmol)在1，4-二烷(5ml)中的混合物脱气(N2×3)，然后加入9，9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)呫吨[xantphos](19.3mg，0.033mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(10.2mg，0.011mmol)，将混合物再次脱气(N2×3)。然后在氮气下，将反应物加热至100℃，保持24h，然后冷却至室温，用四氢呋喃(20ml)稀释。然后使混合物通过玻璃纤维垫过滤，将滤液蒸发。残渣经闪柱层析(1∶39的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，还通过质谱引导的制备HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色-橙色固体(115mg)。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.06(1H，s)，9.02(1H，d，J5Hz)，8.70(1H，d，J1.5Hz)，8.43(1H，d，J8Hz)，8.24(1H，d，J1.5Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，dd，J8，5Hz)，7.53(2H，d，J8Hz)，6.96(2H，d，J8Hz)；MS(ES(M+1))，424.
描述8
5-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哒嗪-3-甲酸乙酯向在装有冷凝器和鼓泡器的3颈烧瓶中的描述1(0.50g，1.93mmol)的乙醇溶液中加入乙酸钠(0.32g，3.86mmol)。将氮气鼓泡通入得到的溶液，连续10min。加入Pd(dppf)Cl2.CHCl3(0.10g，0.14mmol)，将反应物用一氧化碳冲洗。经过5min快速CO鼓泡后，橙色溶液变深。减慢气流速度，将反应物加热至90℃。2h后，原料消耗完，将溶液用氮气冲洗。将反应物浓缩，在pH 7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯再次洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，粗产物经闪柱层析纯化，用50％-25％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到该乙酯(0.37g，66％)。m/z(ES+)297(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.51(3H，t，J7.1)，4.59(2H，q，J7.1)，7.63(1H，m)，8.20(1H，dd，J8.1，0.8)，8.38(1H，d，J2.1)，8.96(1H，d，J0.7)，9.51(1H，d，J2.1).
描述95-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哒嗪-3-甲酰胺向描述8(150mg)中加入氨的甲醇溶液(2M，10ml)，将反应物搅拌3h。将反应物浓缩，得到需要的酰胺(140mg，100％)。
m/z(ES+)269(M+H+).1H NMR(400MHz，CDCl3)5.96(1H，s)，7.61(1H，ddd，J7.8，4.7，0.9)，8.07(1H，s)，8.19(1H，dd，J7.9，1.0)，8.50(1H，d，J2.2)，8.96(1H，d，J5.0)，9.47(1H，d，J2.2).
描述104-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺在1h内，分3批向描述9(5mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入Burgess试剂(9mg)。3h后，再加入3mg Burgess试剂。6h后，将反应物浓缩，将产物经梯度柱层析分离，用50％乙酸乙酯/己烷-纯乙酸乙酯洗脱，得到需要的腈(4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(1H，ddd，J8.2，4.1，1.3Hz)，7.95(1H，d，J2.2Hz)，8.15(1H，dd，J8.0，1.0Hz)，8.91(1H，s)，9.48(1H，d，J2.2Hz).
将该腈(4mg)溶于氨的甲醇溶液(2M，0.75ml)中。加入2滴10％Pd/C的水浆状物，在氢气球下将反应物搅拌。1h后，产物消耗完，将反应物过滤，将滤液真空浓缩。将粗胺溶于甲苯(1ml)，加入异硫氰酸4-三氟甲基苯基酯(4mg)，将反应物在室温下搅拌2h。再加入异硫氰酸酯(1mg)，将反应物再搅拌90min。加入二环己基碳二亚胺(4mg)，将反应物加热至100℃。45min后，将反应物浓缩，经梯度柱层析纯化，用3∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，随后进行SCX柱层析，依次用甲醇、氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到需要的咪唑并哒嗪(pyridizine)(2.75mg)。
MS(ES(M+1))，4241H NMR(500MHz，MeOH-d4)7.46(1H，s)，7.57(2H，d，J8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J8.1，4.9，0.8Hz)，7.76(2H，d，J8.5Hz)，8.04(1H，d，J2.1Hz)，8.27(1H，d，J2.2Hz)，8.30(1H，dd，J8.1，1.3Hz)，8.90(1H，s).
终产物实施例1氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪向描述2(0.712g，1.68mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物中，加入新戊酸氯甲酯(1.22ml，8.40mmol)和碘化钠(25mg，0.17mmol)，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，将溶液减压浓缩，将乙醚(10ml)加入得到的棕色胶状物中以诱导结晶。将得到的固体过滤，再用乙醚洗涤，在烧结制品上干燥，得到棕色固体，将其溶于二甲亚砜，经过反相HPLC纯化(用二乙胺水溶液/乙腈梯度)。合并紫色产物组分，减压蒸发至干，得到375mg紫色固体，将其溶于乙腈(5ml)，加入1M氯化氢的乙醚溶液直至颜色由紫色变亮黄色(0.7ml；0.7mmol)。加入乙醚(5ml)诱导结晶，将黄色产物过滤，用乙醚(5ml)洗涤，在烧结制品上干燥，得到目标化合物(0.36g；37％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))539。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.60(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.7)，8.58(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝4.6)，9.17(1H，d，J＝1.6)，9.49(1H，d，J＝1.6)，11.46(1H，s)ppm.
实施例2氯化5-(1-(22-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.045g，25％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))553.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.15(9H，s)，1.92(3H，d，J＝6.0)，7.47(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.0)，7.97(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.6)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.13(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.3)，11.42(1H，s)ppm.
实施例3氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.038g，20％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))511.1HNMR(500MHz，DMSO)δ1.92(3H，d，J＝6.0)，2.07(3H，s)，7.52(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝7.9)，7.95(1H，m)，8.03(2H，d，J＝7.9)，8.57(1H，d，J＝8.3)，9.13(2H，m)，9.45(1H，s)，11.43(1H，s)ppm.
实施例4氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.065g，37％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))525.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.11(6H，d，J＝7.0)，2.64(1H，q，J＝7.0)，6.61(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.02(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝5.0)，9.18(1H，d，J＝1.5)，9.48(1H，d，J＝1.5)，11.48(1H，s)ppm.
实施例5氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.13g，42％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))552.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.79(4H，m)，3.24(2H，t，J＝6.6)，3.35(2H，t，J＝6.6)，6.55(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 5.1)，8.03(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.12(1H，d，J＝1.5)，9.15(1H，d，J＝5.1)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.42(1H，s)ppm.
实施例6氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.135g，48％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))539.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.05(3H，d，J＝7.0)，1.12(3H，d，J＝7.0)，1.92(3H，d，J＝6.0)，2.60(1H，sept，J＝7.0)，7.50(1H，q，J＝6.0)，7.84(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.03(2H，d，J＝8.7)，.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.44(1H，s)ppm.
实施例7氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.14g，39％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))555.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(3H，d，J＝6.3)，1.24(3H，d，J＝6.3)，1.94(3H，d，J＝6.0)，4.74(1H，sept，J＝6.3)，7.46(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.1 and 5.0)，8.05(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.1)，9.13(1H，d，J＝1.5)，9.16(1H，d，J＝5.0)，9.46(1H，d，J＝1.5)，11.49(1H，s)ppm.
实施例8氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-按与实施例1相似的方法，用描述7得到目标化合物(0.07g，23％)，为亮黄色固体，
MS(ES(M+))538.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.50(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5)，7.63(2H，d，J＝8.7)，7.92(1H，dd，J＝4.9，8.1)，8.54(1H，d，J＝8.1)，8.76(1H，s)，9.10(1H，d，J＝4.5)，9.17(1H，d，J＝1.8)，9.37(1H，d，J＝1.7)，9.74(1H，s).
实施例9氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-按与实施例1相似的方法，用描述10得到目标化合物(0.06g，20％)，为黄色固体，MS(ES(M+))538。
生物学方法测定体外活性将稳定表达重组人VR1受体的CHO细胞接种到黑壁384孔板中，用测定缓冲液(Hepes-缓冲盐水)冲洗两次，然后和1μM Fluo-3-AM一起在暗处温育60分钟。再将细胞洗涤两次，除去过量染料，然后与含有辣椒碱和待试化合物的板一起放入Molecular Devices FLIPR。该FLIPR同时进行自动的药理加入和记录从Fluo-3发射的荧光。在所有的实验中，记录基础荧光，然后加入待测化合物，随后加入预先测定浓度的引起最大响应80％的辣椒碱。辣椒碱引起细胞内[Ca2+]增加的抑制，以相对于加入辣椒碱但不存在待测化合物的同一板上的孔数表示。在加入辣椒碱前，单独加入待测化合物后，出现细胞内[Ca2+]增加，如果存在，允许测定内在激动剂或部分激动剂活性。所有上述化合物的IC50小于2μM。
在辣椒碱爪收缩模型中测定体内效力(方法取自Taniguchi等，1997，Br J Pharmacol 122(5)809-12)为在体内测定VR1受体的功能性占据，通常经口给予雄性Sprague Dawley大鼠化合物，在1小时后足底内注射给予辣椒碱(2Tg溶于乙醇)，然后立即记录5分钟内注射后爪收缩的次数。依次用单侧ANOVA、Dunnett检验进行统计分析；与辣椒碱/溶媒处理的大鼠相比，p值＜0.05认为有显著意义。
在炎性疼痛模型中测定体内效力(方法取自Hargreaves等，1988 Pain 32(1)77-88)。
用大鼠角叉菜胶诱发的热痛觉过敏试验测定抗伤害活性。通过将角叉菜胶(0.1ml，在盐水中制成1％λ-角叉菜胶溶液)足底内注射到一只后爪诱发炎性痛觉过敏。通常注射角叉菜胶后2小时经口给予化合物，并在1小时后测定爪缩回潜伏期。用Hargreaves装置测量施用有害热刺激到后爪足底表面的爪缩回潜伏期。热痛觉过敏定义为盐水/溶媒-与角叉菜胶/溶媒-处理的大鼠的爪缩回潜伏期之差。药物处理大鼠的爪缩回潜伏期表示为该反应的百分率。依次用单侧ANOVA、Dunnett检验进行统计分析；与角叉菜胶/溶媒-处理的大鼠相比，p值＜0.05认为有显著意义。
权利要求
1.一种式(I)化合物 其中T1和T4中的一个为N，而另一个为C；T2和T3中的一个为N，而另一个为C(CH2)nR2或N；X、Y和Z独立为N或C(CH2)nR3；R1为Ar1，或R1为任选被1或2个Ar1基团取代的C1-6烷基；Ar1为以下基团环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、金刚烷基、苯基、萘基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子；或9元或10元双环杂芳环，其中苯基或定义同上的6元杂芳环与定义同上的6元或5元杂芳环稠合；Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子、存在至多一个O或S原子的5元杂芳环；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含有5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；Ar为以下基团苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S，Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S，并任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代；R2和R3独立为以下基团氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13；R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成含氮杂环；和A-为药学上可接受的阴离子。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为式(I″)化合物 其中X为CH或N；T2和T3中的一个为N，而另一个为C(CH2)nR2；R2为以下基团氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13，其中R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环；R14和R15独立为C1-6烷基、CF3、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或OCF3；和A-为药学上可接受的阴离子。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IA)化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
4.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IB)化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定义同权利要求1。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IC)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为式(ID)化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定义同权利要求1。
7.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IE)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
8.一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求1-7中任一项的化合物以及组合应用的药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗人或动物体。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于制备药物，该药物用于治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于制备药物，该药物用于治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症。
12.一种治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或包含权利要求1的化合物的组合物。
13.一种治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或包含权利要求1的化合物的组合物。
全文摘要
式(I)化合物可用作治疗化合物，尤其用于治疗通过调节香草素－1受体(VR1)功能缓解的疼痛和其它病症。
文档编号A61K31/4985GK1918159SQ200580005016
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月20日
发明者F·布尔坎普, J·L·卡斯特洛皮内罗, G·J·霍林沃思 申请人:默沙东有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的氨基杂双环及其药学上可接受的盐的前药，它们可用作治疗化合物，尤其治疗通过调节香草素-1受体(VR1)功能缓解的疼痛和其它病症。本发明前药具有出乎意料之外的使许多药物可生物利用的优良物理化学性质。
一段时间以来，公认红辣椒(chilli peppers)的药理活性成分是酚酰胺辣椒碱。辣椒碱应用于人粘膜或经皮注射到人体时造成强烈的灼烧样疼痛。作为镇痛药局部使用辣椒碱的有益作用也已公认。但是，对介导这些辣椒碱反应的基础分子药理学的认识最近才开始。
UCSF的Caterina及其同事在1997年已克隆出称为香草素VR1受体的辣椒碱受体(Nature，398816，1997)。VR1受体是感觉神经上发现的阳离子通道，这类感觉神经分布在皮肤、内脏、外周组织和脊髓。激活VR1引起感觉神经纤维中的动作电位，它最终产生疼痛感觉。重要的是，不仅辣椒碱而且酸性pH和有害的热刺激均能激活VR1受体。它也可被多种炎性介质敏化，并因此显然是疼痛刺激的多觉型集合体。
原型VR1拮抗剂是抗辣椒碱(Walpole等，J.Med.Chem.，371942，1994)-IC50为420nM的VR1。近来，报道了一系列新的亚微摩尔拮抗剂(Lee等，Bioorg.Med.Chem.，91713，2001)，但这些报道未提供体内效力的证据。亲和力高的多的拮抗剂衍生自‘超强’激动剂仙人掌毒素。碘-仙人掌毒素(Wahl等，Mol.Pharmacol.，599，2001)是VR1的纳摩尔拮抗剂，但不具有适宜口服药物的性质。后者同样符合于Garcia-Martinez所述的微摩尔拟肽拮抗剂(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，992374，2002)。最近，国际(PCT)专利公布号WO 02/08221描述了新的VR1系列拮抗剂，据称，它们在多种动物模型中有效力。我们在本文中描述另一种新的系列VR1调节剂。这些调节剂主要包括VR1拮抗剂，但也包括VR1部分拮抗剂和VR1部分激动剂。已证明此类化合物在疼痛动物模型中有效。
本发明提供式(I)化合物 其中T1和T4中的一个为N，另一个为C；T2和T3中的一个为N，另一个为C(CH2)nR2或N；X、Y和Z独立为N或C(CH2)nR3；R1为Ar1，或R1为任选被1个或2个Ar1基团取代的C1-6烷基；Ar1为环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、金刚烷基(adamantyl)、苯基、萘基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子；或9元或10元双环杂芳环，其中苯基或定义同上的6元杂芳环与定义同上的6元或5元杂芳环稠合；Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；Ar为苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S；Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S，并任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代；R2和R3独立为氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、含1、2或3个氮原子的6元杂芳环或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13；
R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成含氮杂环；和A-为药学上可接受的阴离子。
在一个实施方案中，Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；和Ar为苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S，Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代的5元杂芳环，其中至多一个杂原子为O或S。
当Y为C(CH2)nR3时，得到优选的母核结构。在该情形中，通常优选X为N，Z为C(CH2)nR3，T4为N，T2和T3为N或T2为C(CH2)nR2，T3为N或T2为N，T3为C(CH2)nR2；或X和Z为C(CH2)nR3，T2、T3和T4为N；或X为N，Z为C(CH2)nR3，T3为C(CH2)nR2，T2和T1为N；或X、Z、T2、T3和T4为N。其它母核结构包括其中X和Z为N，T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的那些结构；或X和Z为C(CH2)nR3，T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的那些结构；或X为C(CH2)nR3，Z为N，T3和T4为N，T2为C(CH2)nR2的那些结构。
优选R1为Ar1或被1或2个、优选1个Ar1基团取代的C1-4烷基尤其是C1-2烷基。特别是R1可以为Ar1。R1可以为丁基。R1可以为环己基、哌啶基或金刚烷基。
优选Ar1为苯基、异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、上述定义的6元杂芳环例如吡啶基或金刚烷基，未取代或被上述定义的1、2或3个取代基取代。因此，Ar1可以为苯基、吡啶基、哌啶基、丁基、金刚烷基或环己基。尤其是，取代基选自卤素、羟基、氰基、CF3、SF5、OCF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、-NR6R7、氰基C1-4烷基、卤代C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、(卤素)(羟基)C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基或上述定义的5元杂芳环，其中苯基或5元杂芳环未取代或被C1-4烷基或卤素取代。更优选取代基选自CF3、OCF3、SF5、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、C1-4烷基磺酰基、氰基C1-4烷基、氰基C3-6环烷基、C1-4烷基吡唑、卤代苯基、卤代C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C3-6环烷基、(卤素)(羟基)C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷基羰基。因此，取代基可选自CF3、OCF3、SF5、甲基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、异丙基、甲硫基、羟甲基、甲基磺酰基、乙酰基、1-三氟甲基乙烯-1-基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丙-1-基、溴、2-甲基吡唑-3-基、4-氟苯基、三氟甲基羰基、苯基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、环己基、1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基、1-羟基-2-甲基-2-丙基、氰基、乙氧基羰基、-OCH2O-、-CH2CH2CH2-和二甲氨基。
因此，Ar1可以为苯基、萘基、异喹啉基或吡啶基，尤其是苯基或吡啶基，特别是苯基。尤其是，Ar1可未被取代或被1或2个取代基取代。Ar1可未被取代。Ar1可被取代。
因此，优选的R1基团包括4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯基、2-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2-异丙基苯基、3-甲基噻吩(thiophene)基、2-萘基、4-三氟甲氧基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、5-异喹啉基、2-三氟甲基吡啶-6-基和3-三氟甲基吡啶-6-基。
进一步优选的R1基团包括2-苯乙基、3-氟苯基甲基、二苯甲基、(1S)-1-苯乙基和3，4-二氯苯甲基。
还进一步优选的R1基团包括4-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-甲基噻吩基、1-三氟甲基乙烯-1-基苯基、4-(五氟硫基)苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-氯吡啶-5-基、4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、4-(1-氰基-1-环丙基)苯基、4-溴苯基、4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、丁基、金刚烷-1-基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基、环己基、1-苯基哌啶-4-基、4-异丙基苯基、4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基、4-环己基苯基、4-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基、4-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)苯基、4-三氟甲基苯乙基、4-氰基苯基、4-叔丁基环己基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基、3-甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基和3-氟-4-三氟甲基苯基。R1可以为4-三氟甲基苯基。
优选Ar为苯基或含1或2个氮原子的5元或6元环。更优选Ar为苯基、吡啶基或咪唑基，尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，例如3-取代吡啶-2-基。Ar也可以为哒嗪基。
优选Ar未被取代或被1或2个取代基取代。更尤其是Ar被1个取代基取代，尤其在与分子其余部分连接位点的邻位被取代。
优选Ar上的取代基选自卤素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、氰基、羟基C1-4烷基和上述定义的5元杂芳环，例如噻唑基或吡唑基，任选被C1-4烷基例如甲基取代。
更优选Ar上的取代基选自卤素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、卤代C1-4烷基和氨基C1-4烷基。更优选它们选自卤素、CF3、C1-2烷氧基和C1-2烷基，例如CF3、甲基和甲氧基。因此，Ar可以为3-三氟甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或1-甲基咪唑-2-基。Ar也可以为3-氯吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基、3-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基、3-乙酰基吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、4-甲基哒嗪-3-基、4-三氟甲基哒嗪-3-基和2-甲氧基苯基。Ar可以为3-三氟甲基吡啶-2-基。
优选R2为氢、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-NR6R7、-CO2H、氰基、酰氨基、苯基、吡啶基、吗啉基、咪唑基或C1-4烷基咪唑基。这些基团可通过亚乙基或亚甲基连接基团与分子的其余部分连接，当连接基团存在时，优选为亚甲基。
因此，优选R2和R3为氢、卤素、CF3、C1-2烷基、C1-2烷氧基、OCF3或-NR6R7。R2和R3尤其是氢或卤素，例如氯。R2和R3通常为氢。R2的具体实施方案为氢、氰基、溴、1-甲基咪唑-2-基、甲基、酰氨基、苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吗啉-4-基甲基、二甲氨基甲基、咪唑-1-基甲基和羧基。R3可以为氢、卤素，例如溴或氯，或氰基。
优选R6和R7为氢、甲基或乙基。R6和R7可都为氢，一个可以为氢，而另一个可以为甲基。在一个实施方案中，它们都为甲基。
n通常为0、1或2，优选0或1，最通常优选为0。
在优选的实施方案中，T4为N，Y和Z为CR3。更优选T4为N，Y和Z为CH。
为避免歧意，CH(R10)OC(O)R11部分总是与氮原子连接。
优选A-为氯离子。
优选R10为氢或C1-4烷基，例如甲基。
优选R11为C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
优选R12和R13为氢或C1-4烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
R11的具体实施方案为2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
因此，本发明提供一类式I″化合物 其中X为CH或N；T2和T3中的一个为N，另一个为C(CH2)nR2；R2为氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、含1、2或3个氮原子的6元杂芳环或含1、2、3或4个选自O、N和S杂原子的5元杂芳环，其中存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13，其中R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环；R14和R15独立为C1-6烷基、CF3、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或OCF3；和A-为药学上可接受的阴离子。
优选R10为氢或C1-4烷基，例如甲基。
优选R11为C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
优选R12和R13为氢或C1-4烷基，或与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
R11的具体实施方案为2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
优选R2为氢、C1-6烷基或氰基。R2可以为氢。
优选R14为甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
优选R15为甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
本发明还提供式IA化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定义同上。这些取代基优选的定义适用于该亚类。
优选这样的式IA化合物其中R2为氢，Ar为未被取代或被甲基、CF3或甲氧基取代的苯基或吡啶基，R1为通常在4位被CF3取代的苯基。Ar更尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，优选在3位被CF3取代。
本发明还提供式IB化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。在式IB化合物的一个实施方案中，T3为N。
优选这样的式IB化合物其中Ar为吡啶基，尤其当被羟基、甲基、甲氧基或CF3取代时；R1为苯基，尤其当被CF3取代时；和R3为氢或氯。Ar可被甲基、甲氧基或CF3取代。尤其优选其中Ar为3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基的化合物。
本发明还提供式IC化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时，且R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。
本发明还提供式ID化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。在一个实施方案中，式ID化合物中的T3为N。优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3或Cl取代时；R1为苯基，尤其被CF3、氰基或氯取代时。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时；R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。R1可以为4-氯苯基或4-氰基苯基。
本发明提供式IE化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同上述式I，包括列举的优选项。尤其优选这样的化合物其中Ar为吡啶基，尤其被CF3取代时；R1为苯基，尤其被CF3取代时。Ar通常为优选3位被取代的吡啶-2-基，R1为4-三氟甲基苯基。
本发明的具体实施方案包括1)氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2)氯化5-(1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；3)氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；4)氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；5)氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；6)氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；7)氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
8)氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-；和9)氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-。
可转化为本发明前药的化合物实例包括1)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)N-(4-叔丁基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)N-苯基-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；4)N-[2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)N-(3-氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；6)N-[3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；7)N-(2，4-二氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；8)N-[4-甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；9)N-[2-(1-甲基乙基)苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；10)N-[3-甲基硫基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；11)N-(2-萘基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
12)N-{4-三氟甲氧基苯基}-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；13)N-(2-苯基乙基)-7-[3-三氟甲基-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；14)N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；15)N-[3-氟苯基甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；16)2-({7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}氨基)苄腈；17)N-(二苯甲基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；18)N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；19)N-(2，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；20)N-(3，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；21)N-[4-二甲氨基苯基]-N-{7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}胺；22)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；23)N-(4-氯-2-甲基苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；24)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；25)N-[2-氟-6-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
26)N-[4-氟-2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；27)N-[4-氟-3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；28)N-[2-氯-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；29)N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；30)N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；31)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；32)5-氯-7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；33)5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；34)5-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；35)6-氯-N-(5-异喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；36)7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；37)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；38)7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；39)N-(5-异喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
40)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；41)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺；42)4-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺；43)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；44)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[5-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；45)N-(5-甲基吡啶-2-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；46)[7-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺；和47)[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺。
进一步优选的可转化为本发明前药的化合物包括1)7-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)7-(3-溴-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)7-[3-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；4)7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)7-(3-乙氧基羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
6)7-(3-氰基-2-吡啶基)-N-4-三氟甲基苯基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；7)N-(4-氯苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；8)N-(4-甲苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；9)N-(4-(2-羟乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；10)N-(4-甲磺酰基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；11)N-(2-氯-5-吡啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；12)N-(4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；13)N-(4-(1-环丙基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；14)N-(4-溴苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；15)N-(4-(2-甲基-3-吡唑并苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；16)N-(4-(4-氟苯基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；17)N-丁基-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；18)N-(1-金刚烷基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；19)N-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
20)N-(1-环己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；21)N-(1-苯基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；22)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-氰基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；23)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；24)N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；25)N-(4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；26)N-(4-环己基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；27)N-(4-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；28)N-(4-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；29)N-(2-4-三氟甲基苯乙基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；30)N-(反式)-(4-叔丁基环己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；31)N-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；32)7-(4-甲基哒嗪-3-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；33)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[5-三氟甲基嘧啶-4-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
34)5-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；35)5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；36)N-(4-氯苯基)-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；37)5-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；38)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲腈；39)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲酰胺；40)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；41)3-(3-甲基吡啶-2-基)-7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲腈；42)5-苯基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；43)5-吡啶-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；44)5-吡啶-3-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；45)5-(吗啉-4-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；46)5-[二甲氨基甲基]-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；47)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-胺；
48)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲酸；49)7-[1-氧化-3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；50)2-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；51)3-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈；52)2-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；53)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[6-三氟甲基吡啶-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；54)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；55)N-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；56)N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；57)N-[4-三氟甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；58)N-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；59)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；60)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺；61)[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺；
62)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；63)4-({7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基}氨基)苄腈；64)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；65)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；66)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；67)3-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；68)N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；69)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2a]吡啶-3-胺；70)N-[4-三氟甲基苯基]-2-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺；和71)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。
可转化为本发明前药的其它化合物包括1)N-(4-氟苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；2)N-(4-乙酰基苯基-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；3)N-(3-三氟甲基吡啶-4-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；
4)N-(4-甲基噻吩基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；5)N-(1-三氟甲基乙烯-1-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；6)N-(3-三氟甲基吡啶-6-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；7)N-(4-五氟硫基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺；和8)N-(4-氰基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“烷基”或“烷氧基”表示直链或支链基团。适宜的烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。适宜的烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。应按类似方式理解“烷硫基”、“烷基亚磺酰基”和“烷基磺酰基”。
本文中使用的术语“羟基C1-6烷基”表示其中一个或多个(尤其是1-3个，特别是1个)氢原子被羟基置换的C1-6烷基。尤其优选羟基C1-3烷基，例如CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH，最特别是CH2OH。应按类似方式理解“氨基烷基”、“氰基烷基”和“(卤素)(羟基)烷基”。
本文中使用的术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”表示其中一个或多个(尤其是1-3个)氢原子被卤原子、尤其是氟或氯原子置换的C1-6烷基或C1-6烷氧基。优选氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，尤其是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特别是CF3、OCF3和OCH2CF3。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“烯基”和“炔基”表示直链或支链基团。适宜的烯基实例包括乙烯基和烯丙基。适宜的炔基为乙炔基或炔丙基。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“环烷基”表示含环部分的基团。适宜的环烷基实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当被取代时，环己基可具有顺式或反式构型。应按类似于上述烷基衍生物的定义理解术语例如“卤代环烷基”、“氰基环烷基”、“羟基环烷基”、“氨基环烷基”和“(卤素)(羟基)环烷基”。
本文中使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。最优选的卤素为氟和氯。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“羧基”指CO2H。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基羰基”指C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基通过其氧原子与羰基(C＝O)连接，从而形成C1-6烷氧基羰基或卤代C1-6烷氧基羰基。此类酯化羧基的适宜实例包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
6元杂环的实例有吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。
5元杂环的实例有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、二唑、噻二唑和四唑。
本文中使用的术语“稠合的9或10元双环杂芳环系统”表示5，6-、6，5-或6，6-稠合的环系统，其中一个或两个环含环杂原子。优选环系统为芳族或部分饱和，因此优选环系统包含与可不饱和、部分饱和或饱和的5元或6元环稠合的6元芳环。当环系统含大于一个的环杂原子时，至少一个这样的杂原子为氮。应认识到当环杂原子中的一个为氮原子时，这样的杂原子可在稠合环系统的桥头位置。还应认识到当饱和环中的环杂原子中的一个为硫时，这样的杂原子可被氧化为S(O)或S(O)2部分。同样，饱和环中的任何碳原子可被氧化为C＝O部分。
“稠合的9元或10元杂双环环系统”的适宜实例包括异喹啉基、喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、异唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、喹啉酮基、异喹啉酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、二氢苯并嗪酮基(dihydrobenzoxainonyl)、二氢苯并噻二嗪氧化物和二氢苯并噻二嗪二氧化物。
药学上可接受的阴离子可衍生自以下酸盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的N-氧化物。一般而言，可在任何可用的氮原子上形成此类N-氧化物。可通过常规方式，例如在湿氧化铝的存在下，使式(I)化合物与过硫酸氢钾制剂反应形成N-氧化物。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的溶剂合物。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，因而可存在对映体和非对映体。应理解所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。另外，式(I)化合物还可存在互变异构形式，本发明在其范围内包括单一互变异构体及混合物。
本发明还提供药用组合物，该组合物包含一种或多种式(I)化合物以及组合应用的药学上可接受的载体或赋形剂。
优选本发明组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌肠胃外溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置、栓剂、软膏或凝胶；用于口服、肠胃外、鞘内、鼻内、舌下、直肠或局部给药，或用于吸入或吹入给药。尤其优选口服组合物，例如片剂、丸剂、胶囊剂或糯米纸囊剂。为制备例如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用载体例如常规压片组分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其它药用稀释剂例如水混和，形成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，表示活性成分均匀地分散在整个组合物中，以便该组合物可容易地细分为相同有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分为含0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。优选的单位剂型含1-500mg，例如1、5、10、25、50、100、300或500mg活性成分。新组合物的片剂或丸剂可包衣或另外组合以提供具有延长作用时间优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者以包封的形式包裹前者。两种组分可被肠溶层隔离，肠溶层用于阻止在胃中崩解，使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可加入本发明新组合物用于口服或注射的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬液的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在治疗疼痛病症例如下列那些病症时，适宜的剂量水平是约1.0mg-15g/每日，优选约5.0mg-1g/每日，更优选约5mg-500mg/每日，尤其是10mg-100mg/每日。可按每日1-4次的给药方案给予化合物。
应认识到用于任何治疗所需的式(I)化合物的量不仅随选择的具体化合物或组合物变化，而且随给药途径、所治疗病症的性质、患者的年龄和状况而变化，而最终取决于主治医师的判断。
本发明还提供用于治疗人或动物体的上述定义的式(I)化合物。优选所述治疗针对对通过调节(优选拮抗)VR1受体的治疗敏感的病症。
本发明化合物具有预防或治疗其中疼痛和/或炎症为主的、包括慢性和急性疼痛病症的疾病和病症的用途。此类病症包括类风湿性关节炎；骨关节炎；术后疼痛；肌骨骼疼痛，尤其创伤后疼痛；脊柱疼痛；肌筋膜疼痛综合征；包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛发性头痛的头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；外阴切开术痛；灼伤，和尤其与其有关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛例如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口面部痛例如牙痛、腹痛、妇科疼痛例如痛经、与膀胱炎和分娩痛有关的疼痛、慢性盆腔痛、慢性前列腺炎和子宫内膜异位；与神经和根损害有关的疼痛，例如与周围神经紊乱有关的疼痛，例如神经陷夹和臂丛撕脱、切断术、周围神经病、三叉神经痛、非典型性面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎；包括瘙痒、血液透析引起的痒和接触性皮炎的瘙痒病症；粘膜暴露(例如通过摄取、吸入或眼接触)于辣椒碱和相关刺激物例如催泪瓦斯、辣椒或胡椒喷雾剂引起的疼痛(以及支气管收缩和炎症)；神经病性疼痛病症，例如糖尿病性神经病、化疗引起的神经病和疱疹后神经痛；“非疼痛性”神经病；复杂性区域疼痛综合征；与癌有关的疼痛，通常称为癌痛；中枢神经系统疼痛，例如脊髓或脑干损伤引起的疼痛；腰背痛、坐骨神经痛和关节强硬性脊椎炎；痛风；瘢痕疼痛；过敏性肠综合征；炎性肠病；包括膀胱逼肌反射亢进和膀胱过敏的尿失禁；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、囊性纤维化、哮喘和鼻炎，鼻炎包括过敏性鼻炎例如季节性和常年性鼻炎，以及非过敏性鼻炎；自身免疫性疾病；和免疫缺陷疾病。
因此，按照再一方面，本发明提供用于制备药物的式(I)化合物，该药物用于治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病。
本发明还提供治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的组合物。
按照再一或另一方面，本发明提供用于制备药物的式(I)化合物，该药物用于治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症。
本发明还提供治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的组合物。
按照本发明的再一方面，可能需要用本发明化合物和一种或多种其它适用于治疗具体病症的药理活性药物联合治疗任何前述病症。式(I)化合物和一种或多种其它药理活性药物可同时、序贯或联合给予患者。
因此，例如为治疗或预防疼痛和/或炎症，本发明化合物可与以下药物联合使用其它镇痛药，例如乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)、阿司匹林和其它NSAID包括选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，以及阿片类镇痛药尤其吗啡；NR2B拮抗剂；缓激肽拮抗剂；抗偏头痛药物；抗惊厥药物，例如奥卡西平和卡马西平；抗抑郁药物(例如TCA、SSRI、SNRI、P物质拮抗剂等)、脊髓阻断剂(spinal blocks)、加巴喷丁、普加巴林和哮喘治疗药(例如θ2-肾上腺素能受体激动剂或白三烯D4拮抗剂(例如孟鲁司特)。
具体的抗炎药包括双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康和舒林酸、依托度酸、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和tilicoxib。用于与本发明化合物联合的适宜的阿片类镇痛药包括吗啡、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、羟吗啡酮、阿芬太尼、丁丙诺啡、布托诺啡、芬太尼、舒芬太尼、杜冷丁、美沙酮、纳布啡、丙氧芬和喷他佐辛；或其药学上可接受的盐。用于与本发明化合物联合的适宜的抗偏头痛药物包括CGRP-拮抗剂、麦角胺或5-HT1激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦(zolmatriptan)或利扎曲普坦。
因此，在本发明的再一方面中，提供含本发明化合物、镇痛药和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
在本发明的再一或另一方面中，提供含本发明化合物和镇痛药的联合制剂产品，用于在治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症中同时、分别或序贯使用。
在无水溶剂例如无水乙腈中，在盐例如碘化钠的存在下，在约90℃下，可通过使式I′化合物与式XXX化合物反应约15h制备式I化合物 其中A、X、Y、Z、T1、T2、T3、T4、Ar、R1、R10和R11定义同上。
可通过使式II化合物与式III化合物反应，制备其中T3和T4为N的式I′化合物 W-R1(III)其中Ar、R1、R2、T2、X、Y和Z定义同上，W为异氰酸酯或异硫氰酸酯基。当W为异氰酸酯基时，反应在乙腈的存在下进行，加热至约90℃，保持约12h，随后加入氧氯化磷，通常加热回流约12h，通常重复该最后步骤。
当W为异硫氰酸酯基时，通常将反应物在溶剂例如对-二甲苯/N，N-二甲基乙酰胺中加热至60℃-100℃，保持约1h，之后可加入活化剂如二环己基碳二亚胺，再在约100℃下加热约1h。反应也可在溶剂例如乙腈中，在约室温下进行约15h，随后在微波中，在约150℃下和乙酸银(I)一起加热约10分钟。
可通过使式IV化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，在溶剂例如异丙醇中，在约100℃下，与肼通常为其一水合物反应约15h，制备其中T2为N的式II化合物。可重复该步骤一次或两次以提高收率。
可通过用式VI化合物处理式V化合物，制备式IV化合物Ar-Cl (V)其中Ar、X、Y和Z定义同上，R40为Cl或Sn(烷基)3，例如Sn(甲基)3或Sn(正丁基)3。当R40为Cl时，在适用于Suzuki偶联反应的条件下(参见例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.，1991，63，419-422)，例如在钯催化剂例如四(三苯膦)合钯(O)、(1，1′-二(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯或(1，4-二(二苯膦基)丁烷)二氯化钯的存在下，在适宜的溶剂例如醚，例如二甲氧基乙烷或二烷，或芳烃例如甲苯中，在高温下和在碱例如碳酸钠的存在下，它可被引发转化为基团B(OH)2。当R40为Sn(烷基)3时，在适用于Stille偶联反应的条件下(参见例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，508-524)，例如在钯催化剂例如四(三苯膦)合钯(O)或二(三苯膦)氯化钯(II)的存在下，在适宜的溶剂例如醚，例如二烷，或芳烃例如甲苯中，在高温下，和在催化剂例如LiCl和CuI的存在下，便利地进行反应。
可通过在约100℃下，与氧氯化磷反应约1h，将得到的化合物转化为需要的氯化物IV。
或者，可通过使式ArH化合物与式X化合物反应 其中X、Y和Z定义同上，V为保护基团例如四氢吡喃基，制备式IV化合物。通常使反应在强碱例如BuLi的存在下，在氯化锌和催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在约-78℃至室温下进行约2h。得到的产物可用氧氯化磷脱保护，其中在约90℃加热约10min。
可通过使式VII化合物 其中n、Ar、X、Y和Z定义同上，在氢化环境例如H2/Pd/C中，通常在溶剂例如甲醇中，在约室温下与氨水反应约1h，制备其中T2为C(CH2)nR2的式II化合物。
可通过使相应的酰胺与脱水剂例如Burgess试剂在溶剂例如二氯甲烷中反应最长达6h，制备式VII腈。可由相应的羧酸酯与氨水在溶剂例如甲醇中反应约3h，制备该酰胺。
可使相应的式IV化合物在一氧化碳气氛下，在乙醇中，在钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2.CHCl3和碱例如乙酸钠的存在下，在约90℃下保持约2h，制备该羧酸乙酯。
在备选的路线中，可通过使式VIII化合物与式IX化合物反应制备式I化合物 Hal-R1(IX)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定义同上，Hal为溴或碘。反应通常在催化剂例如三(二亚苄基)合二钯和碳酸铯存在下，在溶剂例如1，4-二烷中，在约100℃下进行15min-18h。用催化剂例如xantphos促进反应。
可通过使相应的硝基化合物用例如Lindlar催化剂在MeOH∶EtOAc中，在Parr氢化器中，在H2下还原约30min，制备式VIII化合物。
可通过在约0℃下，用例如浓H2SO4和发烟硝酸的混合物硝化式XI化合物约30min，制备该硝基化合物 其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z和Ar定义同上。
可通过使式XVII化合物与溴乙醛或氯乙醛，在溶剂例如乙醇中，在弱碱例如碳酸氢钠的存在下，在约回流下反应约18h，制备其中T2和T4为N，T3为C(CH2)nR2的式XI化合物。可通过使溴乙醛二甲缩醛与酸例如氢溴酸，在溶剂例如水中反应，原位制备溴乙醛。
如上所述，也可通过Suzuki反应，例如用双(频哪醇基)二硼使式V化合物与式XII化合物反应 其中X、Y、Z、T1、T2、T3和T4定义同上，制备式XI化合物。
可通过使式XIII化合物与式XIV化合物反应 其中n、R2和R3定义同上，在乙酸的存在下，在溶剂例如乙醇中回流约4h，制备式XII化合物，其中T1＝T2＝X＝N，T3＝C(CH2)nR2和Y＝Z＝C(CH2)nR3。
也可通过在约80℃下，用例如甲酸使式II化合物环合约30min，制备式XI化合物。
可通过通常在冰乙酸中，在约135℃下，使式IV化合物与氨基硫脲反应约12h，制备其中T2＝T3＝T4＝N的式VIII化合物。
通过使式XV化合物 其中Ar定义同上，依次与一水合肼和氧氯化磷反应，提供制备其中X＝N，Y＝CCl和Z＝CH的式IV化合物的备选路线。前一个反应通常在冰乙酸中进行，逐步加入浓硫酸，随后加热至约125℃，保持约3h。
可通过使式XVI化合物
其中Ar定义同上，在约室温下，在溶剂例如甲醇中，在碱例如碳酸钾的存在下，与乙醛酸一水合物反应约15h，随后通过与甲酸和硫酸的混合物反应，通常回流约3h，制备式XV化合物。
可通过使式XVII化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，与氯乙醛反应，通常在溶剂例如乙醇中，在碱例如碳酸氢钠的存在下回流约18h，制备其中T2＝T4＝N，且T3＝CH的式XI化合物。也可通过使式XVIII化合物与氨水反应制备式XVII化合物，通常在溶剂例如水中，在微波中，在约140℃下反应约30分钟。
可通过例如在H2下，在约室温下，用Raney镍将其中T2为N的式II化合物还原约48h，制备式XVII化合物。
按备选的方法，可通过使式XVIII化合物 其中Ar、X、Y和Z定义同上，在溶剂例如乙醇中，与一水合肼反应，回流约16h，制备式II化合物。
可通过使式XIX化合物
其中Ar定义同上，在溶剂例如水中，在约0℃至室温下，与通常为氢碘酸盐的aminomethanehydrazonathionate反应约1h，可制备其中X＝Z＝N，且Y＝CH的式XVIII化合物。
也可通过使式XX化合物与式XXI化合物反应，制备式I化合物 R1-NH2(XXI)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定义同上。反应通常在溶剂例如二烷中，在酸催化剂例如氢溴酸的存在下，在微波中进行约15min。
可通过例如用溴，在缓冲液例如乙酸和乙酸钠的混合物的存在下，在约120℃下，使式XI化合物溴化约2h，制备式XX化合物。
可通过本领域中已知方法将式I化合物转化为式I的其它化合物。甚至可通过常规方法将任何中间体官能化。例如，通过在催化剂例如Pd/C的存在下，在溶剂例如无水乙醇中，在约80℃下与甲酸铵反应约15h，可将具有R3基团为氯的化合物转化为R3基团为氢的化合物。
通过进行适当的上述Stille Compling反应，可将其中Ar或Ar1被溴取代的化合物转化为其中Ar或Ar1被芳基取代的化合物。
可使具有乙酰基的化合物在溶剂如四氢呋喃中，在-40℃至0℃下，与甲基化试剂例如甲基溴化镁反应约15h，得到2-羟基丙-2-基类似物。可通过与例如过硫酸氢钾制剂，在溶剂例如氯仿中，在催化剂例如氧化铝的存在下反应，通常回流约18h，制备其中吡啶部分的氮原子被氧化的化合物。
可通过与溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺，在溶剂例如二氯甲烷中，在约室温下反应约5min，使其中R2为H的式I′化合物溴化为其中R2为Br的式I′化合物。该化合物可经历Suzuki偶联反应，得到其中R2为芳基的式I化合物。可通过在催化剂例如锌粉和偶联剂例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺中，在约160℃下，在微波中与氰化锌反应约20min，使溴原子被氰基置换。可通过例如在约80℃下，在微波中用浓盐酸水解约20分钟，将氰基转化为甲酰胺基团。可通过使其中R2为氢的式I′化合物在酸例如乙酸的存在下，在溶剂例如水中，在约室温下与甲醛和含氮部分例如吗啉或二甲胺反应20-24h，制备其中在(CH2)nR2中n为1，和其中R2通过氮原子与亚甲基结合的化合物。可通过与一氧化碳，在乙醇中，在乙酸钠和偶联剂例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的存在下，在约回流下反应约3h，随后例如在甲醇、水和四氢呋喃的混合物中，在碱例如氢氧化锂的存在下，在约室温下水解酯约24h，由其中R2为溴的式I′化合物制备其中R2为羧基的式I′化合物。
上述未提及制备的中间体有市售或可按本领域中已知方法用市售化合物制备。制备这些中间体的一些中间体的方法在描述和实施例中提供。
在任一上述合成顺序的过程中，可能必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry.J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些实现。可用本领域中的已知方法，在适宜的随后阶段除去保护基团。
以下实施例用于举例说明本发明化合物的制备。
注and＝和通用中间体描述13-氯-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪向5-氯哒嗪-3-酮(8.6g，62.9mmol)和二硼酸二(频哪醇)酯(16.8g，66.2mmol)在无水1，4-二烷(100ml)中的混合物中加入二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.3g，3.1mmol)和乙酸钾(18.5g，188.5mmol)，向混合物鼓泡通入氮气10min。在100℃下，将混合物加热15h。冷却至室温，将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(10.9g，60mmol)和二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.3g，3.1mmol)的混合物和2M碳酸钠(100ml)依次加入黑色混合物中，鼓泡通入氮气10min。将得到的混合物在100℃下加热15h，冷却至室温，倾入乙酸乙酯/乙醇/水(500/100/100ml)的混合物中。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取两次(每次200ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，吸附到硅胶上。经闪层析(乙酸乙酯)纯化，得到5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪-3-酮(4.9g，32％)，为灰白色固体，MS(ES(M+1))242。
将该哒嗪酮(4.8g，20mmol)悬浮于氧氯化磷(30ml，322mmol)中，将混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将均一的深色溶液减压蒸发，在氯仿和水(各50ml)之间再分配。通过分次加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至8，分离各相。再经过两次萃取后，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，使化合物吸附到硅胶上，经闪柱(50％乙酸乙酯-异己烷)纯化，得到标题化合物(3.9g，75％)，MS(ES(M+1))260/262。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.85(1H，dd，J＝7.5and 4.5)，8.16(1H，d，J＝1.5)，8.45(1H，d，J＝7.5)，9.02(1H，d，J＝4.5)，9.43(1H，d，J＝1.5)ppm.
描述2N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺向描述1(3.5g，13.8mmol)在无水异丙醇(20ml)中的混合物中加入一水合肼(3,4ml，70mmol)，将混合物在100℃下加热15h。冷却至室温后，将溶液减压浓缩，将甲苯加入得到的油状物中。再将混合物减压浓缩，将整个过程重复两次，得到3-肼基-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哒嗪(3.2g，91％)，为红色浆状物，它在室温下经过3天结晶。
将该哒嗪(0.56g，2.2mmol)溶于无水乙腈(10ml)，滴加入异氰酸4-三氟甲基苯基酯(0.43g，2.3mmol)的3ml乙腈溶液，同时在室温下搅拌。将溶液在90℃下加热12h，冷却至室温。将氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)滴加到悬浮液中，将得到的混合物加热回流12h。再加入氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)后，将混合物再加热回流12h，tlc表明原料完全转化。将得到的黄色溶液倾入氯仿和水的混合物(200/20ml)中，通过分次加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至8，分离各相。再经过两次萃取后，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，使化合物吸附到硅胶上，经闪柱(50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.45g，48％)，为淡黄色-黄色固体，MS(ES(M+1))425。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.70(2H，d，J＝8.7)，7.81(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.07(2H，d，J＝8.7)，8.37(1H，d，J＝1.4)，8.45(1H，d，J＝8.0)，8.77(1H，d，J＝1.4)，9.03(1H，d，J＝4.6)，10.32(1H，s)ppm.
描述35-[3-三氟甲基吡啶-2-基]哒嗪-3-胺将Raney镍(50％水悬浮液，2ml)加入3-肼基-5-[3-三氟甲基吡啶-2-基]哒嗪(取自描述2；1.10g，4.31mmol)的乙醇(100ml)溶液。然后在氢气球下，将混合物搅拌48h。然后在玻璃纤维垫上将催化剂滤除，将固体用乙醇彻底洗涤。将滤液蒸发，然后用强阳离子交换(SCX)离子交换柱将残渣纯化，用甲醇洗去非碱性杂质，然后用2M甲醇氨水溶液洗脱。将碱性组分蒸发，得到标题化合物，为红色-棕色固体(573mg)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(1H，br.d，J5)，8.48(1H，d，J2)，8.37(1H，d，J8)，7.75(1H，dd，J8，5)，6.82(1H，d，J2)，6.60(2H，br.s)；m/z(ES+)241(M+H+).
描述47-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪将描述3(570mg，2.38mmol)溶于乙醇(10ml)。然后加入碳酸氢钠(400mg，4.75mmol)，随后加入氯乙醛(45％水溶液，450μl，约3.25mmol)，将反应混合物加热回流18h。冷却至室温后，加入闪式二氧化硅，将溶剂除去，残渣经闪柱层析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(1H，d，J5)，8.68(1H，d，J2)，8.44(1H，br.s)，8.42(1H，d，J8)，8.25(1H，br.s)，7.93(1H，s)7.78(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)265(M+H+).
描述53-硝基-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪在0℃下，将描述4(337mg，1.28mmol)溶于浓硫酸(3ml)。然后在10min内，滴加浓硫酸和发烟硝酸的硝化混合物(1∶1，2ml)。然后将混合物升温至室温，搅拌20h，然后倾入冰水(150ml)中。通过加入33％氨水溶液使混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，残渣经闪柱层析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，得到标题化合物(240mg)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(1H，d，J2)，9.06(1H，d，J5)，8.93(1H，s)，8.2(1H，d，J2)，8.47(1H，d，J8)，7.84(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)310(M+H+).
描述6
7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺将Lindlar催化剂(100mg)的乙醇(1ml)浆状物加入描述5(170mg，0.55mmo)的乙醇-乙酸乙酯(1∶1，10ml)混合物溶液中。然后在室温下，在氢气球下将反应混合物搅拌5h。然后将混合物过滤，将催化剂用乙醇(5ml)洗涤，然后将滤液蒸发。将甲苯(5ml)加入残渣，再蒸发，得到标题化合物(153mg)，为红色油状物，它不含乙醇，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.98(1H，d，J5)，8.54(1H，s)，8.38(1H，d，J8)，7.96(1H，s)，7.71(1H，dd，J8，5)，7.21(1H，s)，5.74(2H，s)；m/z(ES+)280(M+H+).
描述7N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺将描述6(150mg，0.55mol)、4-溴三氟甲苯(125mg，77μl，0.55mmol)和碳酸铯(254mg，0.78mmol)在1，4-二烷(5ml)中的混合物脱气(N2×3)，然后加入9，9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)呫吨[xantphos](19.3mg，0.033mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(10.2mg，0.011mmol)，将混合物再次脱气(N2×3)。然后在氮气下，将反应物加热至100℃，保持24h，然后冷却至室温，用四氢呋喃(20ml)稀释。然后使混合物通过玻璃纤维垫过滤，将滤液蒸发。残渣经闪柱层析(1∶39的MeOH-CH2Cl2洗脱液)纯化，还通过质谱引导的制备HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色-橙色固体(115mg)。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.06(1H，s)，9.02(1H，d，J5Hz)，8.70(1H，d，J1.5Hz)，8.43(1H，d，J8Hz)，8.24(1H，d，J1.5Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，dd，J8，5Hz)，7.53(2H，d，J8Hz)，6.96(2H，d，J8Hz)；MS(ES(M+1))，424.
描述8
5-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哒嗪-3-甲酸乙酯向在装有冷凝器和鼓泡器的3颈烧瓶中的描述1(0.50g，1.93mmol)的乙醇溶液中加入乙酸钠(0.32g，3.86mmol)。将氮气鼓泡通入得到的溶液，连续10min。加入Pd(dppf)Cl2.CHCl3(0.10g，0.14mmol)，将反应物用一氧化碳冲洗。经过5min快速CO鼓泡后，橙色溶液变深。减慢气流速度，将反应物加热至90℃。2h后，原料消耗完，将溶液用氮气冲洗。将反应物浓缩，在pH 7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯再次洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，粗产物经闪柱层析纯化，用50％-25％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到该乙酯(0.37g，66％)。m/z(ES+)297(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.51(3H，t，J7.1)，4.59(2H，q，J7.1)，7.63(1H，m)，8.20(1H，dd，J8.1，0.8)，8.38(1H，d，J2.1)，8.96(1H，d，J0.7)，9.51(1H，d，J2.1).
描述95-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哒嗪-3-甲酰胺向描述8(150mg)中加入氨的甲醇溶液(2M，10ml)，将反应物搅拌3h。将反应物浓缩，得到需要的酰胺(140mg，100％)。
m/z(ES+)269(M+H+).1H NMR(400MHz，CDCl3)5.96(1H，s)，7.61(1H，ddd，J7.8，4.7，0.9)，8.07(1H，s)，8.19(1H，dd，J7.9，1.0)，8.50(1H，d，J2.2)，8.96(1H，d，J5.0)，9.47(1H，d，J2.2).
描述104-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺在1h内，分3批向描述9(5mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入Burgess试剂(9mg)。3h后，再加入3mg Burgess试剂。6h后，将反应物浓缩，将产物经梯度柱层析分离，用50％乙酸乙酯/己烷-纯乙酸乙酯洗脱，得到需要的腈(4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(1H，ddd，J8.2，4.1，1.3Hz)，7.95(1H，d，J2.2Hz)，8.15(1H，dd，J8.0，1.0Hz)，8.91(1H，s)，9.48(1H，d，J2.2Hz).
将该腈(4mg)溶于氨的甲醇溶液(2M，0.75ml)中。加入2滴10％Pd/C的水浆状物，在氢气球下将反应物搅拌。1h后，产物消耗完，将反应物过滤，将滤液真空浓缩。将粗胺溶于甲苯(1ml)，加入异硫氰酸4-三氟甲基苯基酯(4mg)，将反应物在室温下搅拌2h。再加入异硫氰酸酯(1mg)，将反应物再搅拌90min。加入二环己基碳二亚胺(4mg)，将反应物加热至100℃。45min后，将反应物浓缩，经梯度柱层析纯化，用3∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，随后进行SCX柱层析，依次用甲醇、氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到需要的咪唑并哒嗪(pyridizine)(2.75mg)。
MS(ES(M+1))，4241H NMR(500MHz，MeOH-d4)7.46(1H，s)，7.57(2H，d，J8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J8.1，4.9，0.8Hz)，7.76(2H，d，J8.5Hz)，8.04(1H，d，J2.1Hz)，8.27(1H，d，J2.2Hz)，8.30(1H，dd，J8.1，1.3Hz)，8.90(1H，s).
终产物实施例1氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪向描述2(0.712g，1.68mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物中，加入新戊酸氯甲酯(1.22ml，8.40mmol)和碘化钠(25mg，0.17mmol)，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，将溶液减压浓缩，将乙醚(10ml)加入得到的棕色胶状物中以诱导结晶。将得到的固体过滤，再用乙醚洗涤，在烧结制品上干燥，得到棕色固体，将其溶于二甲亚砜，经过反相HPLC纯化(用二乙胺水溶液/乙腈梯度)。合并紫色产物组分，减压蒸发至干，得到375mg紫色固体，将其溶于乙腈(5ml)，加入1M氯化氢的乙醚溶液直至颜色由紫色变亮黄色(0.7ml；0.7mmol)。加入乙醚(5ml)诱导结晶，将黄色产物过滤，用乙醚(5ml)洗涤，在烧结制品上干燥，得到目标化合物(0.36g；37％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))539。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.60(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.7)，8.58(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝4.6)，9.17(1H，d，J＝1.6)，9.49(1H，d，J＝1.6)，11.46(1H，s)ppm.
实施例2氯化5-(1-(22-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.045g，25％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))553.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.15(9H，s)，1.92(3H，d，J＝6.0)，7.47(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.0)，7.97(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.6)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.13(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.3)，11.42(1H，s)ppm.
实施例3氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.038g，20％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))511.1HNMR(500MHz，DMSO)δ1.92(3H，d，J＝6.0)，2.07(3H，s)，7.52(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝7.9)，7.95(1H，m)，8.03(2H，d，J＝7.9)，8.57(1H，d，J＝8.3)，9.13(2H，m)，9.45(1H，s)，11.43(1H，s)ppm.
实施例4氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.065g，37％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))525.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.11(6H，d，J＝7.0)，2.64(1H，q，J＝7.0)，6.61(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.02(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝5.0)，9.18(1H，d，J＝1.5)，9.48(1H，d，J＝1.5)，11.48(1H，s)ppm.
实施例5氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.13g，42％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))552.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.79(4H，m)，3.24(2H，t，J＝6.6)，3.35(2H，t，J＝6.6)，6.55(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 5.1)，8.03(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.12(1H，d，J＝1.5)，9.15(1H，d，J＝5.1)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.42(1H，s)ppm.
实施例6氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.135g，48％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))539.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.05(3H，d，J＝7.0)，1.12(3H，d，J＝7.0)，1.92(3H，d，J＝6.0)，2.60(1H，sept，J＝7.0)，7.50(1H，q，J＝6.0)，7.84(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.03(2H，d，J＝8.7)，.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.44(1H，s)ppm.
实施例7氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按与实施例1相似的方法，得到目标化合物(0.14g，39％)，为亮黄色固体，MS(ES(M+))555.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(3H，d，J＝6.3)，1.24(3H，d，J＝6.3)，1.94(3H，d，J＝6.0)，4.74(1H，sept，J＝6.3)，7.46(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.1 and 5.0)，8.05(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.1)，9.13(1H，d，J＝1.5)，9.16(1H，d，J＝5.0)，9.46(1H，d，J＝1.5)，11.49(1H，s)ppm.
实施例8氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-按与实施例1相似的方法，用描述7得到目标化合物(0.07g，23％)，为亮黄色固体，
MS(ES(M+))538.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.50(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5)，7.63(2H，d，J＝8.7)，7.92(1H，dd，J＝4.9，8.1)，8.54(1H，d，J＝8.1)，8.76(1H，s)，9.10(1H，d，J＝4.5)，9.17(1H，d，J＝1.8)，9.37(1H，d，J＝1.7)，9.74(1H，s).
实施例9氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-按与实施例1相似的方法，用描述10得到目标化合物(0.06g，20％)，为黄色固体，MS(ES(M+))538。
生物学方法测定体外活性将稳定表达重组人VR1受体的CHO细胞接种到黑壁384孔板中，用测定缓冲液(Hepes-缓冲盐水)冲洗两次，然后和1μM Fluo-3-AM一起在暗处温育60分钟。再将细胞洗涤两次，除去过量染料，然后与含有辣椒碱和待试化合物的板一起放入Molecular Devices FLIPR。该FLIPR同时进行自动的药理加入和记录从Fluo-3发射的荧光。在所有的实验中，记录基础荧光，然后加入待测化合物，随后加入预先测定浓度的引起最大响应80％的辣椒碱。辣椒碱引起细胞内[Ca2+]增加的抑制，以相对于加入辣椒碱但不存在待测化合物的同一板上的孔数表示。在加入辣椒碱前，单独加入待测化合物后，出现细胞内[Ca2+]增加，如果存在，允许测定内在激动剂或部分激动剂活性。所有上述化合物的IC50小于2μM。
在辣椒碱爪收缩模型中测定体内效力(方法取自Taniguchi等，1997，Br J Pharmacol 122(5)809-12)为在体内测定VR1受体的功能性占据，通常经口给予雄性Sprague Dawley大鼠化合物，在1小时后足底内注射给予辣椒碱(2Tg溶于乙醇)，然后立即记录5分钟内注射后爪收缩的次数。依次用单侧ANOVA、Dunnett检验进行统计分析；与辣椒碱/溶媒处理的大鼠相比，p值＜0.05认为有显著意义。
在炎性疼痛模型中测定体内效力(方法取自Hargreaves等，1988 Pain 32(1)77-88)。
用大鼠角叉菜胶诱发的热痛觉过敏试验测定抗伤害活性。通过将角叉菜胶(0.1ml，在盐水中制成1％λ-角叉菜胶溶液)足底内注射到一只后爪诱发炎性痛觉过敏。通常注射角叉菜胶后2小时经口给予化合物，并在1小时后测定爪缩回潜伏期。用Hargreaves装置测量施用有害热刺激到后爪足底表面的爪缩回潜伏期。热痛觉过敏定义为盐水/溶媒-与角叉菜胶/溶媒-处理的大鼠的爪缩回潜伏期之差。药物处理大鼠的爪缩回潜伏期表示为该反应的百分率。依次用单侧ANOVA、Dunnett检验进行统计分析；与角叉菜胶/溶媒-处理的大鼠相比，p值＜0.05认为有显著意义。
权利要求
1.一种式(I)化合物 其中T1和T4中的一个为N，而另一个为C；T2和T3中的一个为N，而另一个为C(CH2)nR2或N；X、Y和Z独立为N或C(CH2)nR3；R1为Ar1，或R1为任选被1或2个Ar1基团取代的C1-6烷基；Ar1为以下基团环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、金刚烷基、苯基、萘基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子；或9元或10元双环杂芳环，其中苯基或定义同上的6元杂芳环与定义同上的6元或5元杂芳环稠合；Ar1任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、氨基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(卤素)(羟基)C1-6烷基、(卤素)(羟基)C3-6环烷基、苯基和含1、2或3个杂原子、存在至多一个O或S原子的5元杂芳环；其中苯基和5元杂芳环任选被C1-6烷基、卤素、羟基或氰基取代；当两个C1-6烷基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成含有5或6个碳原子的部分饱和环；当两个C1-6烷氧基在Ar1上的相邻位置取代时，那么它们与它们所连接的碳原子一起可形成部分饱和的5元或6元环；Ar为以下基团苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S，Ar任选被1、2或3个选自以下的基团取代卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，至多一个杂原子为O或S，并任选被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基或氰基取代；R2和R3独立为以下基团氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13；R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成含氮杂环；和A-为药学上可接受的阴离子。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为式(I″)化合物 其中X为CH或N；T2和T3中的一个为N，而另一个为C(CH2)nR2；R2为以下基团氢、卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基；含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，存在至多一个O或S原子，其中苯基、6元杂芳环和5元杂芳环任选被卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、卤素、氨基或氰基取代；R6和R7独立为氢或C1-6烷基；当R6和R7都为C1-6烷基时，那么它们与它们所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和含氮环；n为0、1、2或3；R10和R11独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NR12R13，其中R12和R13独立为氢或C1-6烷基，或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环；R14和R15独立为C1-6烷基、CF3、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或OCF3；和A-为药学上可接受的阴离子。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IA)化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
4.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IB)化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定义同权利要求1。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IC)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为式(ID)化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定义同权利要求1。
7.权利要求1的化合物，所述化合物为式(IE)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定义同权利要求1。
8.一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求1-7中任一项的化合物以及组合应用的药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗人或动物体。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于制备药物，该药物用于治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于制备药物，该药物用于治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症。
12.一种治疗或预防可通过调节VR1活性缓解的生理疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或包含权利要求1的化合物的组合物。
13.一种治疗或预防其中疼痛和/或炎症为主的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或包含权利要求1的化合物的组合物。
全文摘要
式(I)化合物可用作治疗化合物，尤其用于治疗通过调节香草素－1受体(VR1)功能缓解的疼痛和其它病症。
文档编号A61K31/4985GK1918159SQ200580005016
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月20日
发明者F·布尔坎普, J·L·卡斯特洛皮内罗, G·J·霍林沃思 申请人:默沙东有限公司
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