用于医疗器械和治疗的聚合物no供体前药纳米纤维涂层的制作方法
专利名称：用于医疗器械和治疗的聚合物no供体前药纳米纤维涂层的制作方法
用于医疗器械和治疗的聚合物NO供体前药纳米纤维涂层
背景技术：
本发明涉及向需要给予NO的部位递送治疗量的一氧化氮(NO) 的涂层和医疗器械。更具体而言，本发明涉及在延缓的活化之后放出 一氧化氮的纤维材料。本发明的纳米纤维的功能是携带和隔离试剂， 当水、血液或其它已知是活化剂的流体与纳米纤维接触时，所述试剂 可以反应以释放出NO气体。隔离作用减缓了活化剂向NO前体的扩 散并从而延缓该前体向NO的转变。已知NO抑制血小板的聚集和减少平滑肌增殖，已知这可以减 少再狭窄(restenosis)。当直接向特定部位递送的时候，它显示出防止或 减少如下部位的炎症在该部位，医务人员已将外来物体或器械诸如 支架或其它可植入器械引入患者中。研究者已找出多种方法来向损伤组织和向有损伤危险的组织 和器官递送NO。 NO可以全身性地递送，但这样的递送可能随之带来 不希望的副作用，见美国专利号5，814，656。理想的情况是，NO应当 以受控制的方式特定地向那些己被损伤或有损伤危险的组织和器官递 送。本发明通过提供延迟释放NO的涂层和医疗器械满足了这个需要， 该延迟给予医师植入器械的时间。从而，在很大程度上，只有需要NO 治疗的组织接受NO剂量。不溶性的聚合物NO-亲核复合体(NONOate)也已在Sm池等， 美国专利号5,519,020中被一般性地描述，用以向特定组织局部递送 NO。然而，该专利并没有讨论阻止活化，以使器械最初施用的时间与 NO的产生变得显著时的时间之间基本存在延迟。在可植入医疗器械上 使用聚合物NO-亲核复合体作为涂层也在Stamler等，美国专利号 5,770,654中被公开。该专利具有相似的缺点，在于它也未能讨论任何 延缓一氧化氮产生的方式。'645的器械从它最初被植入的那一刻起基 本上就是活性的，因为它缺乏阻止活化剂的元件。与之相反，本发明 恰恰加入了这样的元件，其特别针对减缓或延缓一氧化氮前药的活化。
可能地，最接近的相关技术是发明者自己的美国专利号 6,737,447,其公开了用于医疗器械的聚合物涂层，其以受控制的方式 释放一氧化氮。然而，该发明与本发明的不同之处在于，'447的控制 释放的模式是它使用双环氧化物(bisepoxide)来交联涂层，从而压縮该 材料的孔隙率，从而减缓活化剂向涂层的扩散以及减缓一氧化氮从涂 层扩散出来。与其不同，本发明利用第二纤维，其具有更加疏水的特 性或者具有缓冲效果，以阻止、减缓或延缓一氧化氮前体的活化。
发明概述本发明涉及涂层和医疗器械，其向期望给予一氧化氮(NO)的区 域递送治疗量的一氧化氮(NO)。更具体而言，本发明涉及在延缓的 活化之后放出一氧化氮的纤维材料。本发明的纳米纤维的功能是携带 和隔离，以及/或者缓冲围绕NO前体(在下文中称作前药)试剂的环境， 当水、血液或其它已知是活化剂的流体与前体接触时，其释放NO。隔 离作用减缓了活化剂向NO前体的扩散并从而延缓前体转变成NO，而 这是由于第二纤维的疏水特性引起的。此外，缓冲作用形成了紧密围 绕NO前体的更碱性的环境，这导致转变成一氧化氮的速率更慢。在 任何给定的实施方案中，可以利用隔离效应或缓冲效应或二者阻止NO 产生。在任何情况下，隔离效应和缓冲效应是由于掺入纤维而引起， 在下文中将所述纤维称为"第二纤维"。本发明使用比现有技术更小量的NO前药来制造有效量的 NO，这是因为其在空间上被限制在期望给予NO的位置，而一些现有 技术允许NO在血流中循环。从而，以相对小的量，本发明可以放出 治疗量的NO，并且可以用作支架涂层、用于打开支架的气囊、导管、 用于诸如伤口敷料的产品以治疗真菌或寄生感染或治疗愈合不良的伤 □。本发明的核心概念可以应用于其它领域，即CO或过氧化物生 产、杀菌和化学治疗。特别地，使用第二纤维以隔离前体化合物从而 阻止活化剂向其接近并从而延缓产物化合物的释放，这可以应用在其 他领域，即CO或过氧化物生产、杀菌和化学治疗。
本发明涉及一种医疗器械，其包括聚合物载体纤维成分、 一氧化氮前药成分和用于将前药与活化种类隔离的第二纤维。本发明进一 步涉及一种医疗器械，其中所述医疗器械选自脉管移植物、支架、导
管、伤口敷料和外科用线(surgicalthread)。本发明进一步涉及一种医疗 器械，其中聚合物载体纤维成分包括至少一个仲胺部分。本发明进一 步涉及一种医疗器械，其中聚合物载体纤维成分选自聚乙烯亚胺、接 枝于多糖骨架的聚乙烯亚胺和聚(乙烯亚胺)盐。本发明进一步涉及一种 医疗器械，其中聚合物载体纤维成分包括聚(乙烯亚胺)纤维。本发明进 一步涉及一种医疗器械，其中聚合物载体纤维成分包括电纺纳米纤维。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其中一氧化氮前药成分选自二醇二 氮镥烯(diazeniumdiolate)、 O-烷基化的二醇二氮锴烯和O-衍生化的二 醇二氮像烯。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中一氧化氮前药成 分包括二醇二氮铬烯。本发明进一步涉及医疗器械，其进一步包括活 化剂(activator)。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂为质子 供体。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂是选自磷酸盐、 琥珀酸盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨 基酸的缓冲液。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂为水。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其进一步包括流动相(mobilephase)。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其中流动相能够运输活化剂，使得 其与一氧化氮前药成分接触。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中 流动相选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、 多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四 氢呋喃、六甲基磷酰胺。本发明进一步涉及一种医疗器械，其进一步 包括基本上疏水的第二纤维。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中 第二纤维选自聚氨酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、饱和聚酯、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙 烯和聚乙烯吡咯烷酮。下面的术语被特别定义。前药(predrug)，如此处所用，是指将 被修饰以形成药物种类的任何化合物，其中所述修饰可以发生在体内 或体外，可以发生在前药到达身体中需要给予药物的区域之前或之后。 聚合物载体纤维成分(polymeric carrier fiber component)包括至少一禾中 任何如下所述的纤维该纤维能够可逆地与一氧化氮反应以形成官能团，官能团位于纤维之上，相当于一氧化氮前药成分。第二纤维成分， 如此处所用，指的是当器械被插入或植入患者，或以其它方式应用于 患者时，将前药与活化剂隔开的一种或多种纤维，其中活化剂诸如血
液或淋巴。术语活化剂(activator)包括激发一氧化氮前药成分产生一氧 化氮的任何化合物。
说明性实施方案的详细描述
本发明涉及涂层和器械，其产生治疗量一氧化氮并将其递送到 需要给予NO的有机体的部位。 一般而言，本发明采取纤维混合物的 形式。所述混合物的一些纤维是衍生化的，这使得它们在被激发以放 出NO的时候可以放出NO。重要的是，其它"第二"纤维不是衍生 化的，相反地，其目的是给纤维混合物提供结构，和/或用以将衍生化 纤维的产生NO的部分与倾向于激发NO放出的种类隔离。可选地， 它们的功能是缓冲NO前药的环境以便减缓它转变成NO。在这样进行 时，第二纤维倾向于调节NO从本发明释放的速度，并阻止器械的组 成部分——产生NO的部分的活化。本发明的一个说明性的实施方案包括用以打开血管的金属支 架上的涂层。此类的器械必须通过血管将其送入而植入患者，从与支 架将要最终被安放的区域有一些距离的部位开始。从而，位于插入位 置的组织与需要给予一氧化氮的部位有一些距离。因此，位于插入部 位的组织，以及插入位置和支架要被最终植入的部位之间的所有位置 的组织都优选地不暴露于NO。本发明通过前述固定的NO产生延迟达 到了这个目的。 —般地说，本发明包含三个要素(1)聚合物载体纤维成分， (2) —氧化氮前药，和(3)第二纤维成分。聚合物载体纤维成分包括任 何如下所述的纤维或具有如下所述部位的纤维该纤维或部位能够与 一氧化氮可逆地反应以形成官能团，该官能团位于纤维之上，这相当 于一氧化氮前药成分。可接受的纤维倾向于含有仲胺部分，因为己知 仲胺与一氧化氮反应，形成二醇二氮锱烯，其经历放出一氧化氮的一 级反应。为了激发放出NO的反应， 一氧化氮前药成分，即例如二醇 二氮镥烯，必须与质子源发生化学接触和反应，下文中将质子源称为活化剂。可以预期，许多类型的化合物都可以是活化剂，因为激发分
解反应只需要非常小的Bronsted酸性。因此，水、醇、多元醇和类似 物的酸性都足够使其作为活化剂。其它活化剂的种类包括体液，特别 是血液、淋巴、胆汁和类似物。为了将NO暴露基本上限制在那些需 要给予NO的部位，活化被阻止从而为器械向患者的植入或插入留出 需要的吋间。这种阻止作用是通过第二纤维的作用实现的，所述第二 纤维或者将前药与倾向于激发前药到药的反应(predrug-to-drug reaction) 的种类隔开，或者缓冲前药周围的环境，从而减缓它向药物形式转变 的速率。优选地，本发明的三个要素可以包括单一的纤维，因为该纤 维充当载体，包括前药，并且具有提供结构和/或隔离前药的"第二" 纤维成分。但是，这些要素可以作为两个或三个独立的成分被提供。
聚合物载体纤维成分聚合物载体纤维成分包括能够可逆地与一氧化氮反应以形成 官能团的任何纤维，该官能团位于纤维上，相当于一氧化氮前药成分。 可接受的纤维倾向于含有仲胺部分，因为已知仲胺与一氧化氮反应形
成二醇二氮镜烯，其经历放出一氧化氮的一级反应(i-n)。可接受的 载体纤维成分包含聚合物，包括但不限于聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、 聚丁烯亚胺、聚氨酯和聚酰胺。进一步可接受的载体纤维成分包括接 枝于惰性骨架的任何前述聚合物，如接枝于另外相对惰性骨架的聚乙 烯亚胺，所述惰性骨架诸如多糖骨架，特别是纤维素骨架。更进一步 可接受的载体纤维成分包括任何包含仲胺部分的可纤维化的材料。
(I ) PEI结构
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聚乙烯亚胺
(II) PEI NO-亲核复合体结构<formula>formula see original document page 9</formula>
NO衍生化的聚乙烯亚胺用于形成依照本发明的载体纤维成分的优选材料是重均分子 量大于约200,000的高密度线性聚乙烯亚胺(I -11)。线性PEI可溶于如 水和乙醇的普通溶剂中。PEI纤维可以通过本领域已知的电纺工艺 (electrospinning process)形成。本领域技术人员也应意识到，依照本发 明，PEI纤维可通过电纺以外的方法形成。本领域已知的任何将有机聚 合物制成纤维的方法都可以使用。例如，挤出法(extrusionmethod),诸 如湿纺(wet spinning)、干纺(dry spinning)、熔纺(melt spinning)和凝胶纺 (gel spinning),都是可接受的制成符合本发明的纤维的方法。 一般而言， 较细旦(denier)的纤维产生具有更大表面积、从而具有更多一氧化氮前 药部分的纤维毡(fibermat)，这一般带来更好的性能。因此，电纺是制 造PEI纤维的优选方法。 —般而言，本发明可以采取非织造纤维毡(nonwoven fiber mat) 的形式，其中聚合物载体纤维和第二纤维被共纺(cospim)，使得它们或 多或少地随机分布。本发明也可以采取分层的非织造纤维毡的形式， 其中载体纤维被纺到基底上，随后通过紡织第二纤维基本上被覆盖和 隔开。在每种情况下，非织造纤维毡可以采取医疗器械诸如支架上的 涂层的形式。
一氧化氮前药成分 —般而言，本发明的一氧化氮前药成分包含任何如下述的任何 化学实体其在被本发明活化剂激发以放出一氧化氮的时候放出一氧 化氮。在本领域中应该意识到，这些前药成分可以采取许多形式，包 括但不限于二醇二氮像烯(有时称为NO-亲核复合体(NONOate))。本领 域应进一步意识到，这些前药成分可以采取O-烷基化的二醇二氮镥烯 或任何O-衍生化的二醇二氮错烯的形式，其中O-衍生物可以转变回二醇二氮镥烯。此类的O-衍生化的NO-亲核复合体一般比盐更稳定。特 别地，分解反应的活化能一般基本上比非O-衍生化形式的高。因此， 衍生物倾向于或者在缺乏酶活化剂的情况下不放出NO，或者显著地延 长NO-亲核复合体的半衰期。非O-衍生化的二醇二氮镜烯官能团，即 盐，是本发明的优选的一氧化氮前药成分，并已知其通过一级机理在 质子源，即活化剂存在的情况下分解。 PEI与NO反应通常导致二醇二氮餘烯的形成，这引起PEI失 去其在乙醇中的溶解性，以及在一些情况下变得不溶于水。当NO改 性的PEI聚合物暴露于水时，它们以可预知的方式开始分解，导致NO 的释放。典型的来自PEI纤维毡的NO释放过程(release profile)—般很 短，有代表性的时间是1到2天。
活化剂 —般地，活化剂(activator)包括激发一氧化氮前药成分产生一氧 化氮的任何化合物。当二醇二氮镥烯是前药时，可接受的活化剂包括 质子源，即Bronsted酸。符合本发明的代表性的活化剂包括但不限于 水，体液诸如血液、淋巴、胆汁和类似物；和甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇以及类似物。在本发明范围的 进一步的活化剂包括通常的含水酸性缓冲液，包括但不限于磷酸盐、 琥珀酸盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨 基酸以及类似物。优选的活化剂包括但不限于水、体液诸如血液或 淋巴，醇，以及通常的含水酸性缓冲溶液。
流动相本领域技术人员将会意识到， 一氧化氮前药成分和活化剂可以 以这样的方式在空间上隔开该方式需要流动相将活化剂带到前药并 从而引发反应。下文中此类流体被称为流动相。在许多情况中，在通 常的操作条件下活化剂本身就是流体，所以不需要额外的载体流体。 在这些情况中可以省略流动相。可接受的流动相包括任何能够将活化 剂运输到前药成分的流体，其中运输的方式是将活化剂放置成与前药 有物理化学接触，使得能够发生产生一氧化氮的反应。
流动相是本发明的一种成分，其仅在活化剂在没有帮助的情况 下不能达到一氧化氮前药成分的时候是需要的。 一般而言，流动相将 活化剂带到一氧化氮前药，使得二者发生物理化学接触，引起一氧化 氮的放出。由此可见，流动相并不主要地以催化剂或反应剂的方式参 与到分解中，相反，它们主要是运送活化剂的载体。然而， 一种化合 物能够引发前药放出NO的事实并不妨碍它也被归类为流动相。例如， 水的酸性足够引起NO-亲核复合体放出NO，但它也可以溶解和向NO-亲核复合体前药运送诸如磷酸盐的活化剂，从而充当磷酸盐的运输载 体。因此，水可以被双重归类为活化剂和流动相。
可接受流动相包括流体，优选为液体，其能够将活性剂送到前 药成分。更具体而言，本发明范围中的流动相是能够溶解活化剂的液 体。更具体而言，当二醇二氮镥烯是前药成分时，流动相优选为或多 或少地极性的液体，特别是极性溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四氢呋喃、六甲基磷酰胺，以及类似物。
第二纤维第二纤维的作用是将前药与活化剂隔开，缓冲NO前药周围的 区域，或二者兼有，从而减缓前药转变为药物形式。因此，第二纤维 可以具有基本上疏水的特性。由此，它们相当于活化剂与前药反应并 释放NO所必须穿过的物理屏障。可选地，第二纤维可以具有碱性官 能团，其使NO前药周围的环境碱性更强，从而减缓它转变成药物形 式。因此，NO的产生基本被限制在患者的需要给予NO的区域。
第二纤维在某种程度上也用于稀释释放NO的纤维，即聚合物 载体纤维成分。释放NO的纤维的输出常常太快以至于不能形成单独 包括它们的涂层或器械。合适地，将产生NO的纤维埋入或共纺进入 另一种聚合物制成的纤维，即第二纤维的基体中常常是有意义的。合 适的第二纤维的材料取决于应用，但一般而言，对它们的选择基于它 们的将前药与活化剂隔开的能力，以及机械耐久性和生物降解性。
此外，第二纤维可以是结构纤维，这是就它们可以增加材料的 强度，允许其被制成多种产品，诸如自立式的贴、管或类似物而言。
可以制成第二纤维的聚合物包括但不限于聚氨酯、聚酰胺、聚 乙烯、聚丙烯，聚酯、饱和聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙 烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯垸酮。优选地，第 二纤维基本上是疏水的。考虑支架涂层，作为第二纤维的功能的说明。仅以NO改性 PEI纤维涂覆的支架将会具有快速的NO输出。因此，该涂层将基本上 会使没有损伤危险的并且不需要给予NO的组织暴露于NO。相反，如 果聚氨酯诸如TECOPHILIC ( Noveon IP Holdings Corp的商标，为用 于制造疏水性塑料物品的热塑性聚氨酯化合物)与PEI电纺以形成支 架涂层，则PEI的NO亲核复合体官能团不会马上与患者的血液接触， 因为含水的体液穿过涂覆有聚氨酯的涂层需要时间。
在优选的实施方案中，聚乙烯亚胺纳米纤维与聚氨酯第二纤维 一起电纺于医疗器械或器械部件上。该纳米纤维随后暴露于NO气体， 使得至少部分PEI的仲胺部分与NO反应形成二醇二氮镥烯官能团。 在另一个优选的实施方案中，PEI在电纺前暴露于NO，因此电纺PEI 纤维已经含有二醇二氮镒烯官能团。在每种情况下，PEI的NO亲核复 合体官能团被聚氨酯纳米纤维隔离，从而隔开水分和其它活化剂，直 到器械被植入。暴露于生物流体，诸如血液、淋巴或汗液之后；或者 暴露于其它活化剂，诸如生理缓冲液、醇或多元醇之后，NO气体放出。
在另一实施方案中，任何前述纤维可以被纺在包括但不限于支 架、血管成形术气囊(angioplastyballoon)、导管以及类似物的任何医疗 器械上。所述纤维也可以被纺入非织造纤维毡中，如在例如透皮贴剂、 绷带和类似物中的情况。在另一实施方案中，产生一氧化氮的实体可 以在聚合物载体纤维中被隔离，诸如以沉淀物(precipitate)的方式。在 另一实施方案中，控制纤维的旦(denier)，以便调节NO的输出。例如， 直径较小的纤维可以含有更多的一氧化氮前药成分，从而半径较小的 纤维倾向于具有更高的NO输出。在另一实施方案中，第二纤维包括 可生物降解或生物可吸收材料，使得以此类第二纤维制成的器械或其 组成部分倾向于被对象有机体自身消耗。在另一实施方案中，本发明 采取脉管移植物的形式。本发明的另一实施方案采取导管的形式。本 发明的又一实施方案是伤口敷料，如以绷带的形式。
为了示范本发明的实施，提供了下面的实施例。然而，实施方 案不应该被看成对本发明的范围的限制。权利要求将用来限定本发明。
线性聚乙烯亚胺(L-PEI)的合成是在底部具有排液阀门(dmin stopcock)的2L三颈圆底瓶中进行的；其装配有温度计孔、回流冷凝器、 添加漏斗、搅拌器和加热套。伴随快速搅拌300ml去离子水，聚(2-乙 基-2-隨唑啉)或聚乙基瞎唑啉500,000 MW(49.6g， 0.5mol碱)被缓慢加 入其中，并且混合物在室温下被搅拌数小时，直到聚合物溶解。向搅 拌的溶液中缓慢加入75g (0.75 mol)硫酸；然后将混合物在IO(TC回流 下搅拌。18小时后，增强搅动并另外加入200ml去离子水。蒸馏头被 置于瓶上，约250 ml馏出物(水和丙酸)被去除。回流时，加入250ml50X的氢氧化钠，其伴随超过15分钟的 搅拌。粘稠的黄色(轻质油脂色(浅奶油色)聚合物相粘附在搅拌器的轴 上，加入200 ml去离子水。苛性层(caustic layer)被排出，聚合物块与 500 ml去离子水一同搅拌。聚合物被500 ml去离子水在85°- IO(TC下 搅拌溶解。将溶液倒入烧杯，冷却之后聚合物结晶。另外加入250ml 去离子水；对白色的胶状块进行剧烈搅拌，通过抽滤收集聚合物。
聚合物于9(TC被重新溶解在1.3 L去离子水中并再度使其结 晶，此吋对其进行过滤。这个重结晶和过滤的过程进行三次。首先对 聚合物进行风干，随后在40-60°C， 25mmHg下进行烘箱干燥，持续5 天，得到产率为97%。得到的半透明固体储存在琥珀色容器内，于 dissecator中保存。使用NMR对聚合物进行表征，确定聚合物是线性 聚乙烯亚胺。将得到的半透明固体倒入瓶中，溶于热(55-6(TC)氯仿/甲醇溶 液中(90%:10%的比例)。 一旦聚合物完全溶解，溶液随后被移进另一 个具有过量乙醚的瓶中以沉淀聚合物。聚合物溶液一与乙醚接触，就 开始出现白色细小沉淀物。醚被滗出，颗粒在氮气下被干燥。将较大 的LPEI块从壁上刮下，与干冰(或液氮)混合，在研钵内粉碎，然后移 到瓶中，以在氮气流中将其干燥。产物过20目筛，然后贮存于琥珀色 容器中，于dissecator中保存。 NO改性的化合物的制备是通过将颗粒状L-PEI与乙腈共同放 入具有磁力搅拌子(magnetic stir bar)的高压玻璃瓶(ACE玻璃(ACEGlass))中。将经搅拌的混合物以氩气吹扫，减压，然后与NO气罐连通。 随后使混合物达到80 psi的NO，并在持续搅拌下使之反应13天。这 之后，放出NO气，然后以氩对混合物进行吹扫和冲洗。产物通过使 用旋转蒸发器(rotoevaporator)除去溶剂，并以乙醚清洗3次而分离。用 Sievers 280i NO分析仪(Sievers 280i NO Analyzer)对得到的颗粒进行分 析。将LPEINO颗粒(0.05g)悬浮于在乙醇和THF(80: 20)中的20 %(w/w)Tecoflex聚合物溶液中。聚合物溶液(LPEINO颗粒/Tecoflex聚 合物)从锥形金属贮存器(reservior)中被纺，其悬有连接电源的铜线，并 且目标平板覆以铝箔；以有助于纤维的转移。用来纺纳米纤维的金属 锥的直径为1.5mm，间隔距离为33cm，电压为30kV，室温。使用相 同的步骤用Tecophilic聚合物制造纤维。当受到活化剂作用时，这些中 的每一种都随时间释放NO。许多不背离本发明范围和精神的修改和变换对本领域技术人 员将是显而易见的。本发明并不恰好地限于在此阐述的说明性的实施 方案。
权利要求
1. 一种医疗器械，其包括聚合物载体纤维成分，其中所述载体纤维能够可逆地与一氧化氮反应；一氧化氮前药；和第二纤维成分，其中所述第二种纤维的功能是将所述前药与反应种类隔开。
2. 权利要求l的医疗器械，其中所述医疗器械选自脉管移植物、 支架、导管和伤口敷料。
3. 权利要求1的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括至 少一个仲胺部分。
4. 权利要求3的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分选自聚 乙烯亚胺、接枝于多糖骨架的聚乙烯亚胺、以及聚乙烯亚胺盐。
5. 权利要求3的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括聚 乙烯亚胺纤维。
6. 权利要求3的器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括电纺纳 米纤维。
7. 权利要求1的医疗器械，其中所述一氧化氮前药成分选自二醇 二氮错烯、O-烷基化的二醇二氮櫞烯和O-衍生化的二醇二氮镥烯。
8. 权利要求1的医疗器械，其中所述一氧化氮前药成分包括二醇 二氮镜烯。
9. 权利要求l的器械，进一步包括活化剂。
10. 权利要求9的器械，其中所述活化剂是质子供体。
11. 权利要求10的器械，其中所述活化剂是选自磷酸盐、琥珀酸 盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨基酸的 缓冲液。
12. 权利要求10的器械，其中所述活化剂是水。
13. 权利要求l的器械，进一步包括流动相。
14. 权利要求13的器械，其中所述流动相能够运输活化剂，使其 接触一氧化氮前药成分。
15. 权利要求14的器械，其中所述流动相选自水、甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N,N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四氢呋喃、六甲基磷酰胺。
16. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维基本上疏水。
17. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维选自聚氨酯、聚酰胺、 聚乙烯、聚丙烯、聚酯、饱和聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙j:希、聚苯乙j;希、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。
18. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维成分赋予附加的强度。
19. 权利要求18的器械，其中所述第二纤维成分赋予足够的强 度，以允许器械成为无需基底协助的自立式器械。
全文摘要
本发明涉及纳米纤维，其在延迟的时间段之后产生治疗量的一氧化氮，这容许向患者安装或植入器械的时间。从而，一氧化氮的释放被限制在有机体的需要给予NO的区域。延迟的时间是通过将产生NO的纤维与倾向于隔开前者的产生NO的官能团的纤维共纺来实现。本发明的纤维可以并入到医疗器械，诸如支架或其它可植入的医疗器械，以防止在植入的区域形成粘连或创伤。
文档编号A61K45/06GK101420989SQ200580005169
公开日2009年4月29日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年1月22日
发明者D·J·史密斯, D·雷内克 申请人:阿克伦大学
用于医疗器械和治疗的聚合物NO供体前药纳米纤维涂层
背景技术：
本发明涉及向需要给予NO的部位递送治疗量的一氧化氮(NO) 的涂层和医疗器械。更具体而言，本发明涉及在延缓的活化之后放出 一氧化氮的纤维材料。本发明的纳米纤维的功能是携带和隔离试剂， 当水、血液或其它已知是活化剂的流体与纳米纤维接触时，所述试剂 可以反应以释放出NO气体。隔离作用减缓了活化剂向NO前体的扩 散并从而延缓该前体向NO的转变。已知NO抑制血小板的聚集和减少平滑肌增殖，已知这可以减 少再狭窄(restenosis)。当直接向特定部位递送的时候，它显示出防止或 减少如下部位的炎症在该部位，医务人员已将外来物体或器械诸如 支架或其它可植入器械引入患者中。研究者已找出多种方法来向损伤组织和向有损伤危险的组织 和器官递送NO。 NO可以全身性地递送，但这样的递送可能随之带来 不希望的副作用，见美国专利号5，814，656。理想的情况是，NO应当 以受控制的方式特定地向那些己被损伤或有损伤危险的组织和器官递 送。本发明通过提供延迟释放NO的涂层和医疗器械满足了这个需要， 该延迟给予医师植入器械的时间。从而，在很大程度上，只有需要NO 治疗的组织接受NO剂量。不溶性的聚合物NO-亲核复合体(NONOate)也已在Sm池等， 美国专利号5,519,020中被一般性地描述，用以向特定组织局部递送 NO。然而，该专利并没有讨论阻止活化，以使器械最初施用的时间与 NO的产生变得显著时的时间之间基本存在延迟。在可植入医疗器械上 使用聚合物NO-亲核复合体作为涂层也在Stamler等，美国专利号 5,770,654中被公开。该专利具有相似的缺点，在于它也未能讨论任何 延缓一氧化氮产生的方式。'645的器械从它最初被植入的那一刻起基 本上就是活性的，因为它缺乏阻止活化剂的元件。与之相反，本发明 恰恰加入了这样的元件，其特别针对减缓或延缓一氧化氮前药的活化。
可能地，最接近的相关技术是发明者自己的美国专利号 6,737,447,其公开了用于医疗器械的聚合物涂层，其以受控制的方式 释放一氧化氮。然而，该发明与本发明的不同之处在于，'447的控制 释放的模式是它使用双环氧化物(bisepoxide)来交联涂层，从而压縮该 材料的孔隙率，从而减缓活化剂向涂层的扩散以及减缓一氧化氮从涂 层扩散出来。与其不同，本发明利用第二纤维，其具有更加疏水的特 性或者具有缓冲效果，以阻止、减缓或延缓一氧化氮前体的活化。
发明概述本发明涉及涂层和医疗器械，其向期望给予一氧化氮(NO)的区 域递送治疗量的一氧化氮(NO)。更具体而言，本发明涉及在延缓的 活化之后放出一氧化氮的纤维材料。本发明的纳米纤维的功能是携带 和隔离，以及/或者缓冲围绕NO前体(在下文中称作前药)试剂的环境， 当水、血液或其它已知是活化剂的流体与前体接触时，其释放NO。隔 离作用减缓了活化剂向NO前体的扩散并从而延缓前体转变成NO，而 这是由于第二纤维的疏水特性引起的。此外，缓冲作用形成了紧密围 绕NO前体的更碱性的环境，这导致转变成一氧化氮的速率更慢。在 任何给定的实施方案中，可以利用隔离效应或缓冲效应或二者阻止NO 产生。在任何情况下，隔离效应和缓冲效应是由于掺入纤维而引起， 在下文中将所述纤维称为"第二纤维"。本发明使用比现有技术更小量的NO前药来制造有效量的 NO，这是因为其在空间上被限制在期望给予NO的位置，而一些现有 技术允许NO在血流中循环。从而，以相对小的量，本发明可以放出 治疗量的NO，并且可以用作支架涂层、用于打开支架的气囊、导管、 用于诸如伤口敷料的产品以治疗真菌或寄生感染或治疗愈合不良的伤 □。本发明的核心概念可以应用于其它领域，即CO或过氧化物生 产、杀菌和化学治疗。特别地，使用第二纤维以隔离前体化合物从而 阻止活化剂向其接近并从而延缓产物化合物的释放，这可以应用在其 他领域，即CO或过氧化物生产、杀菌和化学治疗。
本发明涉及一种医疗器械，其包括聚合物载体纤维成分、 一氧化氮前药成分和用于将前药与活化种类隔离的第二纤维。本发明进一 步涉及一种医疗器械，其中所述医疗器械选自脉管移植物、支架、导
管、伤口敷料和外科用线(surgicalthread)。本发明进一步涉及一种医疗 器械，其中聚合物载体纤维成分包括至少一个仲胺部分。本发明进一 步涉及一种医疗器械，其中聚合物载体纤维成分选自聚乙烯亚胺、接 枝于多糖骨架的聚乙烯亚胺和聚(乙烯亚胺)盐。本发明进一步涉及一种 医疗器械，其中聚合物载体纤维成分包括聚(乙烯亚胺)纤维。本发明进 一步涉及一种医疗器械，其中聚合物载体纤维成分包括电纺纳米纤维。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其中一氧化氮前药成分选自二醇二 氮镥烯(diazeniumdiolate)、 O-烷基化的二醇二氮锴烯和O-衍生化的二 醇二氮像烯。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中一氧化氮前药成 分包括二醇二氮铬烯。本发明进一步涉及医疗器械，其进一步包括活 化剂(activator)。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂为质子 供体。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂是选自磷酸盐、 琥珀酸盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨 基酸的缓冲液。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中活化剂为水。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其进一步包括流动相(mobilephase)。 本发明进一步涉及一种医疗器械，其中流动相能够运输活化剂，使得 其与一氧化氮前药成分接触。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中 流动相选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、 多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四 氢呋喃、六甲基磷酰胺。本发明进一步涉及一种医疗器械，其进一步 包括基本上疏水的第二纤维。本发明进一步涉及一种医疗器械，其中 第二纤维选自聚氨酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、饱和聚酯、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙 烯和聚乙烯吡咯烷酮。下面的术语被特别定义。前药(predrug)，如此处所用，是指将 被修饰以形成药物种类的任何化合物，其中所述修饰可以发生在体内 或体外，可以发生在前药到达身体中需要给予药物的区域之前或之后。 聚合物载体纤维成分(polymeric carrier fiber component)包括至少一禾中 任何如下所述的纤维该纤维能够可逆地与一氧化氮反应以形成官能团，官能团位于纤维之上，相当于一氧化氮前药成分。第二纤维成分， 如此处所用，指的是当器械被插入或植入患者，或以其它方式应用于 患者时，将前药与活化剂隔开的一种或多种纤维，其中活化剂诸如血
液或淋巴。术语活化剂(activator)包括激发一氧化氮前药成分产生一氧 化氮的任何化合物。
说明性实施方案的详细描述
本发明涉及涂层和器械，其产生治疗量一氧化氮并将其递送到 需要给予NO的有机体的部位。 一般而言，本发明采取纤维混合物的 形式。所述混合物的一些纤维是衍生化的，这使得它们在被激发以放 出NO的时候可以放出NO。重要的是，其它"第二"纤维不是衍生 化的，相反地，其目的是给纤维混合物提供结构，和/或用以将衍生化 纤维的产生NO的部分与倾向于激发NO放出的种类隔离。可选地， 它们的功能是缓冲NO前药的环境以便减缓它转变成NO。在这样进行 时，第二纤维倾向于调节NO从本发明释放的速度，并阻止器械的组 成部分——产生NO的部分的活化。本发明的一个说明性的实施方案包括用以打开血管的金属支 架上的涂层。此类的器械必须通过血管将其送入而植入患者，从与支 架将要最终被安放的区域有一些距离的部位开始。从而，位于插入位 置的组织与需要给予一氧化氮的部位有一些距离。因此，位于插入部 位的组织，以及插入位置和支架要被最终植入的部位之间的所有位置 的组织都优选地不暴露于NO。本发明通过前述固定的NO产生延迟达 到了这个目的。 —般地说，本发明包含三个要素(1)聚合物载体纤维成分， (2) —氧化氮前药，和(3)第二纤维成分。聚合物载体纤维成分包括任 何如下所述的纤维或具有如下所述部位的纤维该纤维或部位能够与 一氧化氮可逆地反应以形成官能团，该官能团位于纤维之上，这相当 于一氧化氮前药成分。可接受的纤维倾向于含有仲胺部分，因为己知 仲胺与一氧化氮反应，形成二醇二氮锱烯，其经历放出一氧化氮的一 级反应。为了激发放出NO的反应， 一氧化氮前药成分，即例如二醇 二氮镥烯，必须与质子源发生化学接触和反应，下文中将质子源称为活化剂。可以预期，许多类型的化合物都可以是活化剂，因为激发分
解反应只需要非常小的Bronsted酸性。因此，水、醇、多元醇和类似 物的酸性都足够使其作为活化剂。其它活化剂的种类包括体液，特别 是血液、淋巴、胆汁和类似物。为了将NO暴露基本上限制在那些需 要给予NO的部位，活化被阻止从而为器械向患者的植入或插入留出 需要的吋间。这种阻止作用是通过第二纤维的作用实现的，所述第二 纤维或者将前药与倾向于激发前药到药的反应(predrug-to-drug reaction) 的种类隔开，或者缓冲前药周围的环境，从而减缓它向药物形式转变 的速率。优选地，本发明的三个要素可以包括单一的纤维，因为该纤 维充当载体，包括前药，并且具有提供结构和/或隔离前药的"第二" 纤维成分。但是，这些要素可以作为两个或三个独立的成分被提供。
聚合物载体纤维成分聚合物载体纤维成分包括能够可逆地与一氧化氮反应以形成 官能团的任何纤维，该官能团位于纤维上，相当于一氧化氮前药成分。 可接受的纤维倾向于含有仲胺部分，因为已知仲胺与一氧化氮反应形
成二醇二氮镜烯，其经历放出一氧化氮的一级反应(i-n)。可接受的 载体纤维成分包含聚合物，包括但不限于聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、 聚丁烯亚胺、聚氨酯和聚酰胺。进一步可接受的载体纤维成分包括接 枝于惰性骨架的任何前述聚合物，如接枝于另外相对惰性骨架的聚乙 烯亚胺，所述惰性骨架诸如多糖骨架，特别是纤维素骨架。更进一步 可接受的载体纤维成分包括任何包含仲胺部分的可纤维化的材料。
(I ) PEI结构
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聚乙烯亚胺
(II) PEI NO-亲核复合体结构<formula>formula see original document page 9</formula>
NO衍生化的聚乙烯亚胺用于形成依照本发明的载体纤维成分的优选材料是重均分子 量大于约200,000的高密度线性聚乙烯亚胺(I -11)。线性PEI可溶于如 水和乙醇的普通溶剂中。PEI纤维可以通过本领域已知的电纺工艺 (electrospinning process)形成。本领域技术人员也应意识到，依照本发 明，PEI纤维可通过电纺以外的方法形成。本领域已知的任何将有机聚 合物制成纤维的方法都可以使用。例如，挤出法(extrusionmethod),诸 如湿纺(wet spinning)、干纺(dry spinning)、熔纺(melt spinning)和凝胶纺 (gel spinning),都是可接受的制成符合本发明的纤维的方法。 一般而言， 较细旦(denier)的纤维产生具有更大表面积、从而具有更多一氧化氮前 药部分的纤维毡(fibermat)，这一般带来更好的性能。因此，电纺是制 造PEI纤维的优选方法。 —般而言，本发明可以采取非织造纤维毡(nonwoven fiber mat) 的形式，其中聚合物载体纤维和第二纤维被共纺(cospim)，使得它们或 多或少地随机分布。本发明也可以采取分层的非织造纤维毡的形式， 其中载体纤维被纺到基底上，随后通过紡织第二纤维基本上被覆盖和 隔开。在每种情况下，非织造纤维毡可以采取医疗器械诸如支架上的 涂层的形式。
一氧化氮前药成分 —般而言，本发明的一氧化氮前药成分包含任何如下述的任何 化学实体其在被本发明活化剂激发以放出一氧化氮的时候放出一氧 化氮。在本领域中应该意识到，这些前药成分可以采取许多形式，包 括但不限于二醇二氮像烯(有时称为NO-亲核复合体(NONOate))。本领 域应进一步意识到，这些前药成分可以采取O-烷基化的二醇二氮镥烯 或任何O-衍生化的二醇二氮错烯的形式，其中O-衍生物可以转变回二醇二氮镥烯。此类的O-衍生化的NO-亲核复合体一般比盐更稳定。特 别地，分解反应的活化能一般基本上比非O-衍生化形式的高。因此， 衍生物倾向于或者在缺乏酶活化剂的情况下不放出NO，或者显著地延 长NO-亲核复合体的半衰期。非O-衍生化的二醇二氮镜烯官能团，即 盐，是本发明的优选的一氧化氮前药成分，并已知其通过一级机理在 质子源，即活化剂存在的情况下分解。 PEI与NO反应通常导致二醇二氮餘烯的形成，这引起PEI失 去其在乙醇中的溶解性，以及在一些情况下变得不溶于水。当NO改 性的PEI聚合物暴露于水时，它们以可预知的方式开始分解，导致NO 的释放。典型的来自PEI纤维毡的NO释放过程(release profile)—般很 短，有代表性的时间是1到2天。
活化剂 —般地，活化剂(activator)包括激发一氧化氮前药成分产生一氧 化氮的任何化合物。当二醇二氮镥烯是前药时，可接受的活化剂包括 质子源，即Bronsted酸。符合本发明的代表性的活化剂包括但不限于 水，体液诸如血液、淋巴、胆汁和类似物；和甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇以及类似物。在本发明范围的 进一步的活化剂包括通常的含水酸性缓冲液，包括但不限于磷酸盐、 琥珀酸盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨 基酸以及类似物。优选的活化剂包括但不限于水、体液诸如血液或 淋巴，醇，以及通常的含水酸性缓冲溶液。
流动相本领域技术人员将会意识到， 一氧化氮前药成分和活化剂可以 以这样的方式在空间上隔开该方式需要流动相将活化剂带到前药并 从而引发反应。下文中此类流体被称为流动相。在许多情况中，在通 常的操作条件下活化剂本身就是流体，所以不需要额外的载体流体。 在这些情况中可以省略流动相。可接受的流动相包括任何能够将活化 剂运输到前药成分的流体，其中运输的方式是将活化剂放置成与前药 有物理化学接触，使得能够发生产生一氧化氮的反应。
流动相是本发明的一种成分，其仅在活化剂在没有帮助的情况 下不能达到一氧化氮前药成分的时候是需要的。 一般而言，流动相将 活化剂带到一氧化氮前药，使得二者发生物理化学接触，引起一氧化 氮的放出。由此可见，流动相并不主要地以催化剂或反应剂的方式参 与到分解中，相反，它们主要是运送活化剂的载体。然而， 一种化合 物能够引发前药放出NO的事实并不妨碍它也被归类为流动相。例如， 水的酸性足够引起NO-亲核复合体放出NO，但它也可以溶解和向NO-亲核复合体前药运送诸如磷酸盐的活化剂，从而充当磷酸盐的运输载 体。因此，水可以被双重归类为活化剂和流动相。
可接受流动相包括流体，优选为液体，其能够将活性剂送到前 药成分。更具体而言，本发明范围中的流动相是能够溶解活化剂的液 体。更具体而言，当二醇二氮镥烯是前药成分时，流动相优选为或多 或少地极性的液体，特别是极性溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四氢呋喃、六甲基磷酰胺，以及类似物。
第二纤维第二纤维的作用是将前药与活化剂隔开，缓冲NO前药周围的 区域，或二者兼有，从而减缓前药转变为药物形式。因此，第二纤维 可以具有基本上疏水的特性。由此，它们相当于活化剂与前药反应并 释放NO所必须穿过的物理屏障。可选地，第二纤维可以具有碱性官 能团，其使NO前药周围的环境碱性更强，从而减缓它转变成药物形 式。因此，NO的产生基本被限制在患者的需要给予NO的区域。
第二纤维在某种程度上也用于稀释释放NO的纤维，即聚合物 载体纤维成分。释放NO的纤维的输出常常太快以至于不能形成单独 包括它们的涂层或器械。合适地，将产生NO的纤维埋入或共纺进入 另一种聚合物制成的纤维，即第二纤维的基体中常常是有意义的。合 适的第二纤维的材料取决于应用，但一般而言，对它们的选择基于它 们的将前药与活化剂隔开的能力，以及机械耐久性和生物降解性。
此外，第二纤维可以是结构纤维，这是就它们可以增加材料的 强度，允许其被制成多种产品，诸如自立式的贴、管或类似物而言。
可以制成第二纤维的聚合物包括但不限于聚氨酯、聚酰胺、聚 乙烯、聚丙烯，聚酯、饱和聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙 烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯垸酮。优选地，第 二纤维基本上是疏水的。考虑支架涂层，作为第二纤维的功能的说明。仅以NO改性 PEI纤维涂覆的支架将会具有快速的NO输出。因此，该涂层将基本上 会使没有损伤危险的并且不需要给予NO的组织暴露于NO。相反，如 果聚氨酯诸如TECOPHILIC ( Noveon IP Holdings Corp的商标，为用 于制造疏水性塑料物品的热塑性聚氨酯化合物)与PEI电纺以形成支 架涂层，则PEI的NO亲核复合体官能团不会马上与患者的血液接触， 因为含水的体液穿过涂覆有聚氨酯的涂层需要时间。
在优选的实施方案中，聚乙烯亚胺纳米纤维与聚氨酯第二纤维 一起电纺于医疗器械或器械部件上。该纳米纤维随后暴露于NO气体， 使得至少部分PEI的仲胺部分与NO反应形成二醇二氮镥烯官能团。 在另一个优选的实施方案中，PEI在电纺前暴露于NO，因此电纺PEI 纤维已经含有二醇二氮镒烯官能团。在每种情况下，PEI的NO亲核复 合体官能团被聚氨酯纳米纤维隔离，从而隔开水分和其它活化剂，直 到器械被植入。暴露于生物流体，诸如血液、淋巴或汗液之后；或者 暴露于其它活化剂，诸如生理缓冲液、醇或多元醇之后，NO气体放出。
在另一实施方案中，任何前述纤维可以被纺在包括但不限于支 架、血管成形术气囊(angioplastyballoon)、导管以及类似物的任何医疗 器械上。所述纤维也可以被纺入非织造纤维毡中，如在例如透皮贴剂、 绷带和类似物中的情况。在另一实施方案中，产生一氧化氮的实体可 以在聚合物载体纤维中被隔离，诸如以沉淀物(precipitate)的方式。在 另一实施方案中，控制纤维的旦(denier)，以便调节NO的输出。例如， 直径较小的纤维可以含有更多的一氧化氮前药成分，从而半径较小的 纤维倾向于具有更高的NO输出。在另一实施方案中，第二纤维包括 可生物降解或生物可吸收材料，使得以此类第二纤维制成的器械或其 组成部分倾向于被对象有机体自身消耗。在另一实施方案中，本发明 采取脉管移植物的形式。本发明的另一实施方案采取导管的形式。本 发明的又一实施方案是伤口敷料，如以绷带的形式。
为了示范本发明的实施，提供了下面的实施例。然而，实施方 案不应该被看成对本发明的范围的限制。权利要求将用来限定本发明。
线性聚乙烯亚胺(L-PEI)的合成是在底部具有排液阀门(dmin stopcock)的2L三颈圆底瓶中进行的；其装配有温度计孔、回流冷凝器、 添加漏斗、搅拌器和加热套。伴随快速搅拌300ml去离子水，聚(2-乙 基-2-隨唑啉)或聚乙基瞎唑啉500,000 MW(49.6g， 0.5mol碱)被缓慢加 入其中，并且混合物在室温下被搅拌数小时，直到聚合物溶解。向搅 拌的溶液中缓慢加入75g (0.75 mol)硫酸；然后将混合物在IO(TC回流 下搅拌。18小时后，增强搅动并另外加入200ml去离子水。蒸馏头被 置于瓶上，约250 ml馏出物(水和丙酸)被去除。回流时，加入250ml50X的氢氧化钠，其伴随超过15分钟的 搅拌。粘稠的黄色(轻质油脂色(浅奶油色)聚合物相粘附在搅拌器的轴 上，加入200 ml去离子水。苛性层(caustic layer)被排出，聚合物块与 500 ml去离子水一同搅拌。聚合物被500 ml去离子水在85°- IO(TC下 搅拌溶解。将溶液倒入烧杯，冷却之后聚合物结晶。另外加入250ml 去离子水；对白色的胶状块进行剧烈搅拌，通过抽滤收集聚合物。
聚合物于9(TC被重新溶解在1.3 L去离子水中并再度使其结 晶，此吋对其进行过滤。这个重结晶和过滤的过程进行三次。首先对 聚合物进行风干，随后在40-60°C， 25mmHg下进行烘箱干燥，持续5 天，得到产率为97%。得到的半透明固体储存在琥珀色容器内，于 dissecator中保存。使用NMR对聚合物进行表征，确定聚合物是线性 聚乙烯亚胺。将得到的半透明固体倒入瓶中，溶于热(55-6(TC)氯仿/甲醇溶 液中(90%:10%的比例)。 一旦聚合物完全溶解，溶液随后被移进另一 个具有过量乙醚的瓶中以沉淀聚合物。聚合物溶液一与乙醚接触，就 开始出现白色细小沉淀物。醚被滗出，颗粒在氮气下被干燥。将较大 的LPEI块从壁上刮下，与干冰(或液氮)混合，在研钵内粉碎，然后移 到瓶中，以在氮气流中将其干燥。产物过20目筛，然后贮存于琥珀色 容器中，于dissecator中保存。 NO改性的化合物的制备是通过将颗粒状L-PEI与乙腈共同放 入具有磁力搅拌子(magnetic stir bar)的高压玻璃瓶(ACE玻璃(ACEGlass))中。将经搅拌的混合物以氩气吹扫，减压，然后与NO气罐连通。 随后使混合物达到80 psi的NO，并在持续搅拌下使之反应13天。这 之后，放出NO气，然后以氩对混合物进行吹扫和冲洗。产物通过使 用旋转蒸发器(rotoevaporator)除去溶剂，并以乙醚清洗3次而分离。用 Sievers 280i NO分析仪(Sievers 280i NO Analyzer)对得到的颗粒进行分 析。将LPEINO颗粒(0.05g)悬浮于在乙醇和THF(80: 20)中的20 %(w/w)Tecoflex聚合物溶液中。聚合物溶液(LPEINO颗粒/Tecoflex聚 合物)从锥形金属贮存器(reservior)中被纺，其悬有连接电源的铜线，并 且目标平板覆以铝箔；以有助于纤维的转移。用来纺纳米纤维的金属 锥的直径为1.5mm，间隔距离为33cm，电压为30kV，室温。使用相 同的步骤用Tecophilic聚合物制造纤维。当受到活化剂作用时，这些中 的每一种都随时间释放NO。许多不背离本发明范围和精神的修改和变换对本领域技术人 员将是显而易见的。本发明并不恰好地限于在此阐述的说明性的实施 方案。
权利要求
1. 一种医疗器械，其包括聚合物载体纤维成分，其中所述载体纤维能够可逆地与一氧化氮反应；一氧化氮前药；和第二纤维成分，其中所述第二种纤维的功能是将所述前药与反应种类隔开。
2. 权利要求l的医疗器械，其中所述医疗器械选自脉管移植物、 支架、导管和伤口敷料。
3. 权利要求1的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括至 少一个仲胺部分。
4. 权利要求3的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分选自聚 乙烯亚胺、接枝于多糖骨架的聚乙烯亚胺、以及聚乙烯亚胺盐。
5. 权利要求3的医疗器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括聚 乙烯亚胺纤维。
6. 权利要求3的器械，其中所述聚合物载体纤维成分包括电纺纳 米纤维。
7. 权利要求1的医疗器械，其中所述一氧化氮前药成分选自二醇 二氮错烯、O-烷基化的二醇二氮櫞烯和O-衍生化的二醇二氮镥烯。
8. 权利要求1的医疗器械，其中所述一氧化氮前药成分包括二醇 二氮镜烯。
9. 权利要求l的器械，进一步包括活化剂。
10. 权利要求9的器械，其中所述活化剂是质子供体。
11. 权利要求10的器械，其中所述活化剂是选自磷酸盐、琥珀酸 盐、碳酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸和氨基酸的 缓冲液。
12. 权利要求10的器械，其中所述活化剂是水。
13. 权利要求l的器械，进一步包括流动相。
14. 权利要求13的器械，其中所述流动相能够运输活化剂，使其 接触一氧化氮前药成分。
15. 权利要求14的器械，其中所述流动相选自水、甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N,N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和四氢呋喃、六甲基磷酰胺。
16. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维基本上疏水。
17. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维选自聚氨酯、聚酰胺、 聚乙烯、聚丙烯、聚酯、饱和聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙j:希、聚苯乙j;希、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。
18. 权利要求1的器械，其中所述第二纤维成分赋予附加的强度。
19. 权利要求18的器械，其中所述第二纤维成分赋予足够的强 度，以允许器械成为无需基底协助的自立式器械。
全文摘要
本发明涉及纳米纤维，其在延迟的时间段之后产生治疗量的一氧化氮，这容许向患者安装或植入器械的时间。从而，一氧化氮的释放被限制在有机体的需要给予NO的区域。延迟的时间是通过将产生NO的纤维与倾向于隔开前者的产生NO的官能团的纤维共纺来实现。本发明的纤维可以并入到医疗器械，诸如支架或其它可植入的医疗器械，以防止在植入的区域形成粘连或创伤。
文档编号A61K45/06GK101420989SQ200580005169
公开日2009年4月29日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年1月22日
发明者D·J·史密斯, D·雷内克 申请人:阿克伦大学
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