可溶解膜及制造方法
专利名称：可溶解膜及制造方法
技术领域：
本发明涉及用于传输有效成分的膜。
背景技术：
表现出瞬时可湿润性而之后迅速溶解的膜组合物已经被用于传输或给予治疗或美容物质、包括食品食用香料的食品加香剂(flavor-imparting agent)或包含在膜内的其它成分。此类膜一般包括水溶性可食用聚合物，例如诸如普鲁兰多糖(pullulan)和/或淀粉。在暴露于含水环境例如口腔之后，膜溶解，藉此，包含在其中的物质被释放。尽管许多物质已经以膜形式被配制用于经口递送，但一些物质已经证明难于整合到可溶解膜中，或者难于在可检测的水平下整合，例如不能在足够高从而给予香味进发或者药理效应的水平下被释放到口中。因此，在本领域对制备可以被用于此类物质的传输的膜的方法存在需求，目的是扩大可以使用膜进行输送的物质的类型。本发明着眼于这种需求。
发明概述
本发明提供了含活性物的可溶解膜，其制备方法如下形成包括有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后将膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，更一般地为大约10重量％水分以下。被用在本发明的实践中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。在一个实施方案中，活性物是咖啡碱。本发明的一个实施方案提供可溶解的含咖啡碱的膜，其包括基于所述膜的重量，按干重计算至少大约18％的咖啡碱。每单剂量膜含有大约20mg至大约30mg咖啡碱的单剂量可溶解膜是优选的实施方案。本发明也提供制作含有有效成分的含活性物可溶解膜的方法。本发明的方法包括，形成有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后将膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，优选地为大约10重量％水分以下。被用在本发明的实践中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。本发明也提供了给予有效成分到需要或期望具体有效成分的个体的方法。所述方法包括施用含活性物的可溶解膜于个体的潮湿区域，在施用之后，活性物被释放。被用在本发明实践的含活性物的可溶解膜中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。膜可以被给予的方式包括但不限于口服和局部给药。
发明详述
本发明涉及可以被用于给予物质的膜，所述物质在此被称为“活性物”、“有效成分”、“活性剂”以及类似物，其在足够或有效的水平下被给予，以赋予期望的作用。词语“物质(substance)”和词语“活性物(active)”在此被交替使用，用于指要传输的成分，即，膜作为该成分传输的载体或媒介。有效成分包括“药物(drugs)”、“生物活性剂(bioactive agent)”、“制剂(preparations)”、“药剂(medicaments)”、“治疗剂(therapeutic agents)”、“生理作用剂(physiological agents)”和“药物制剂(pharmaceutical agent)”，并包括用在诊断、治愈、缓解、抑制、治疗或预防状况或疾病或者影响身体的结构或功能的物质。皮肤保养剂(skin-wellness agents)包括在本词语中。足够的水平或含量是指活性剂以给予期望作用所需的量存在，所述期望作用例如期望的器官感觉效应、生理或治疗效应。活性物以足够产生期望结果例如状况的治疗中的期望治疗结果的量存在，在此也被称为有效量。例如，药物的有效量指药物的无毒而足够的量，以提供随具体一段时间的选择效应。构成有效量的量根据膜中所引入的具体活性物、被治疗的状况、与所选择的活性物一起给予的任何其它活性物、膜的其它组分、期望的治疗持续时间、膜的大小以及类似物而变化。这样的量是本领域普通技术人员可容易地确定的。活性物发挥的作用可以被感知，并且可以以两种方式进行测量。足以赋予期望作用的活性物的水平通过其被感知的强度和其被感知的特性可以被测量。强度被定义为例如味觉、嗅觉或生理反应的总强度(例如强烈、中等、弱或轻微等)。特性被定义为例如味觉、嗅觉、生理或药理反应的感知描述(巧克力、胡椒薄荷、柑橘类、高度警觉(hightened alertness)、疾病或损伤的症状的改善以及类似情况)。单剂型一般为单个膜，例如被配制用于经口递送的一条膜，但是可以指在基本相同的时间被给予的多个膜。在此方面，一个或两个药片被推荐作为单剂量而给药，例如取决于体重、年龄或类似因素，这在医学领域中是常见的。词语“基本含水环境(substantially aqueous environment)”意指其中载体膜溶解，更优选地迅速溶解，释放活性物的环境。一般地，基本含水环境是在口腔内，例如在舌头上的表面，或者可以是食品产品，诸如一杯水或果汁、汤或类似物。包括潮湿环境，例如由严重的烧伤或类似情况而导致的损伤组织。词语迅速溶解(rapidly dissolves)意指载体膜在小于大约60秒内溶解。应当理解，膜和活性物都可以溶解在含水环境中，或者可选地，膜可以溶解，而活性物被释放到含水环境中，之后它可以被吞咽，或者它可以扩散通过粘膜。优选在一些水平下是水溶性的活性物，并且包括仅在搅拌之后、在施用热之后、在pH改变之后、或者施用热和/或搅拌和/或pH改变之后可以溶解在含水环境中的活性物。用在本发明的实践中的优选的活性物在室温下(22℃)具有大约1g/4mL以下的水溶解度。在一个实施方案中，活性物是在室温下具有大约1g/10mL以下溶解度的活性物。已经发现，一些物质当溶解或分散在水环境中时，可以以足够的水平合并到膜成分中，以提供期望的作用，例如期望的味道或期望的药理或治疗效果。本发明的一个实施方案涉及含有有效成分的可溶解膜。在一个实施方案中，根据本发明的可递送的有效成分是在一定水平下为水溶性的活性物。合并到膜中并通过可溶解膜传输的特别优选的物质是咖啡碱。在本发明的实践中，活性物在室温下或高于室温下被溶解或分散在水环境中。活性物可以首先溶解或分散在水中，然后将含活性物的溶液或悬浮液与成膜成分混合而形成混合物。可选地和更优选地，活性物可以被溶解或分散在成膜成分的溶液中而形成混合物。然后将混合物涂布到合适的基底上而形成膜，然后干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，更一般地大约5重量％至大约15重量％水分，甚至更一般地大约6重量％至大约10重量％水分。所形成的含有活性物的膜可以被风干或者在热风下干燥。然后膜可以被切割成期望的尺寸，包装和贮存。在一个实施方案中，本发明提供了干燥的水溶性膜，其含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱作为活性物质。在一个特别优选的实施方案中，基于最终配制的膜的重量，所制备的膜按干重计算含有至少大约18％，更优选地，至少大约20％，甚至更优选地至少大约25％的咖啡碱。除了成膜成分和期望的活性物外，本发明的膜也可以含有其它成分，例如味道掩蔽剂以掩盖苦味或者所选择活性物的另外不期望的味道。本发明另外的实施方案涉及传输期望物质至期望基底的方法，在该传输之后期望物质被释放。在本发明的方法中，期望物质被溶解或悬浮在可溶解膜中，并且膜被传输至期望基底，所述基底包括基本含水环境。本发明进一步的实施方案涉及向需要或者期望有效成分的个体给予该有效成分。所述方法包括将含有效成分的可溶解膜施用于个体的潮湿区域，例如舌头或烧伤的皮肤，在该施用之后活性物被释放。应当理解，就依从方面而言，本发明的膜对治疗年幼的孩子特别有用。本发明的膜发现用途的治疗范围包括如下方面的治疗抗组胺药、疼痛处理或抗炎、抗炎状况、失禁、中枢神经系统状况、激素疗法和避孕、心瓣和强心剂、化妆品、防晕药、戒烟、类固醇和非类固醇治疗、抗菌剂、抗原生动物药、抗真菌药、钙通道阻滞药、支气管扩张药、酶抑制剂如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂加氧酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂、其它抗高血压药、白三烯拮抗剂、抗溃疡药例如H2拮抗剂、抗病毒药和/或免疫调节剂、局部麻醉药、镇咳药、麻醉镇痛药、作用于心脏的产品，例如心房肽(atriopeptides)、抗惊厥药、免疫抑制药、精神疗法、镇静剂、抗凝剂、镇痛药、抗偏头痛剂(antimigrane agents)、抗心律失常剂、止吐药、抗癌剂、神经病药(neurologic agents)、止血药、抗肥胖剂以及类似情况。使用本发明的膜，也可以给予兽医活性物以及农业和园艺方面的物质。应当意识到，与在食品/冲服水(irrigation water)中的给予相比，在兽医和园艺应用上的传输可使给剂量更精确并且浪费更少。活性剂的具体例子包括但不限于苯坐卡因、咖啡碱、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、愈创木酚甘油醚、氯雷他定(loratidine)、L-茶氨酸、奥美拉唑(ompremazole)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedfine hydrochloride)和维生素，如烟酸或视黄醇。用在本发明的实践中的成膜组分不受特别地限定。组分应当是坚固的、柔性的、抗粘连和防潮的，以使它不会自身粘附或粘附其包装，然而当被放置于基本含水环境中时能够迅速溶解。常规用在可溶解膜形成领域中的水溶性固体成膜剂可以被用在本发明中。这样的水溶性聚合物包括但不限于普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉(hydroxypropylated high amylose starch)、糊精、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果聚糖、elsinan、骨胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物(soy protein isolate)、乳清蛋白分离物(whey proteinisolate)、酪蛋白及它们的各种各样的混合物。普鲁兰多糖是天然中性多糖，通过麦芽三糖(三个α-1，4键合的葡萄糖)经由α-1，6键被重复聚合。它是没有味道的、无气味的、无定形的及非结晶的白色粉末。普鲁兰多糖是通过用酵母出芽茁霉(Aureobasidium pullulan)发酵淀粉水解产物，过滤以去除多孔物质(cellular material)，纯化，浓缩，干燥及研磨成粉而制备的。从普鲁兰多糖的水溶液可以制作透明膜。如此处所用的淀粉意欲包括衍生自任何天然来源的所有淀粉，其中的任何一种可以适合本发明的膜。天然淀粉，如该术语被用于此处，是在自然界中发现的淀粉。同样适合的是从通过标准育种技术所获取的植物中所得到的淀粉，所述标准育种技术包括杂交育种、易位、倒位、转化或包括其变异的基因或染色体工程的任何其它方法。另外，从生长自人工诱变(artificial mutation)和上述种属成分的变异(variations of the above generic composition)的植物而来的淀粉也是合适的，这种植物可以通过已知的诱变育种的标准技术而产生。淀粉的一般来源包括谷类、块茎、根、豆类和水果。天然来源可以是玉米、豌豆、马铃薯、甘薯、香蕉、大麦、小麦、米、西米、苋属植物、木薯、竹芋、美人蕉科、高粱和它们的蜡质或高直链淀粉种类。“蜡质”淀粉被定义为含有按重量计算至少约95％的支链淀粉的淀粉。“高直链淀粉”被定义为含有按重量计算至少约40％的直链淀粉的淀粉。优选的基于淀粉的膜将包括变性淀粉。优选地，至少大约50％，更优选地至少大约65％，甚至更优选地至少大约90％的淀粉将是变性淀粉。使用本领域中已知的任何改性技术，包括物理和/或化学和/或酶法改性，淀粉可以被变性。在由WO 95/04082为代表的专利簇中所述的物理变性淀粉，例如剪切淀粉(sheared starches)或热抑制淀粉(thermally-inhibited starches)可以适合用在此处。化学改性产物也意欲被包括作为原料，并且包括而不限于那些已经被交联的、乙酰化和有机酯化的、羟乙基化和羟丙基化的、磷酸化和无机酯化的、阳离子的、阴离子的、非离子和两性离子的以及它们的琥珀酸酯和取代的琥珀酸酯衍生物。此类改性在本领域中是已知的，例如在Modified StarchesProperties and Uses，Ed.Wurzburg，CRC Press，Inc.，Florida(1986)中。源自任何一种淀粉的转化产物在此同样有用，包括通过氧化、酶致转变(enzyme conversion)、酸解、热和/或酸糊精化而制备的流质或稀糊淀粉(fluidity or thin-boiling starches)、热和/或剪切产物。此外合适的是预胶化淀粉，其在本领域中是已知的，例如被公开在美国专利号4,465,702、5,037,929、5,131,953和5,149,799中。预胶化淀粉的常规方法也是本领域普通技术人员已知的，并且例如在Chapter XXII-″Production and Use of Pregelatinized Starch″，StarchChemistryand Technology，Vol.III Industrial Aspects，R.L.Whistler and E.F.Paschall，Editors，Academic Press，New York 1967中得以描述。用在此处的具有合适的性质的任何淀粉或淀粉掺合物可以通过本领域已知的任何方法被纯化，以便去除淀粉中多糖本身的或者在加工过程中产生的味道和颜色。用于处理淀粉的合适的纯化工艺公开在EP554818(Kasica等)为代表的专利簇中。针对期望以粒状或预胶化形状使用的淀粉的碱洗技术也是有用的，并且在由美国专利4,477,480(Seidel)和5,187,272(Bertalan等)代表的专利簇中得以描述。特别合适的淀粉是能够乳化或包封有效成分的淀粉，这样不再需要另外的包封剂或乳化剂，这样的淀粉包括而不限于羟烷基化淀粉，例如羟丙基化或羟乙基化淀粉，以及琥珀酸化淀粉(succinatedstarches)，例如辛烯基琥珀酸化(octenylsuccinated)或十二烷基琥珀酸化淀粉(dodecylsuccinated starches)。使用乳化或包封淀粉是特别有用的，因为膜材料(淀粉组分、活化剂和任选的添加剂)的溶液或分散体可以被贮存，用于后面的加工。羟烷基化淀粉具有形成较柔软的膜的更多的优势，使得较少需要或不需要增塑剂。淀粉的分子量对于其在膜中的功能也是重要的，特别是对于膜强度。例如，糊精不适合用在本发明中。淀粉组分可以是单一变性淀粉、变性淀粉的掺合物或者变性和天然淀粉的掺合物。掺合物对降低膜的成本或者对更容易地实现众多期望的性能和功能是特别有用的。如果使用天然淀粉，它们仅可以以较少的量被使用，特别地按淀粉组分的重量计算小于15％，更特别地小于大约10％。淀粉组分也可以含有纤维素质或树胶，例如普鲁兰多糖，其与淀粉完全相容且基本上可代替淀粉。其它纤维素质和树胶包括而不限于羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、水状胶体(hydrocolloids)、鹿角菜胶、树胶和藻酸盐。然而，纤维素质或树胶不是膜的基本成分，并且可以在按淀粉组分的重量计算小于大约15％，更特别地小于大约10％的水平下被使用，或者甚至可不存在于膜中。因为淀粉一般没有普鲁兰多糖贵，所以通过用淀粉代替至少部分普鲁兰多糖，特别地按重量计算小于大约50％，更特别地小于大约85％，最特别地小于大约90％的普鲁兰多糖，普鲁兰多糖膜的成本可以被减少，而不损失普鲁兰多糖膜的基本功能。至少一种增塑剂可以被加入，以增加膜的表观柔顺性(apparentflexibility)。此外，固体多羟基化合物增塑剂一般对吸湿和粘连将提供较好的抗性。本领域普通技术人员可以选择增塑剂以满足膜的期望需要，例如选择可食用增塑剂用于口服膜。在本发明中有用的增塑剂包括多元醇、多元羧酸和聚酯。有用的多元醇的例子包括但不限于乙二醇，丙二醇，糖醇，例如山梨醇、甘露糖醇(manitol)、麦芽糖醇、乳糖醇；单糖、二糖和寡糖，例如果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、高果糖玉米糖浆固体(high fructose corn syrup solid)和抗坏血酸。多元羧酸的例子包括但不限于柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、聚丙烯酸和聚顺丁烯二酸。聚酯的例子包括但不限于甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯。更一般地，增塑剂为甘油、丙二醇、山梨醇和/或乙二醇。增塑剂可以以任何期望的量存在，特别地按含活性物配制膜的重量计算从0至大约50％，更特别地从10％至大约30％。食用香料可以被用作掩盖剂或活性物。可以使用天然或人工香料。这些香料可以选自合成的食用油质香精(flavor oils)和食用芳香剂(flavoring aromatics)和/或油、精油树脂(oleo resins)和来自植物、叶、花、果实等的提取物，以及它们的组合。代表性的食用油质香精包括薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油(peppermint oil)、丁香油、月桂油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻的油、鼠尾草的油和苦杏仁的油。同样有用的是人造的、天然的或合成的水果香料，例如香草、巧克力、咖啡、可可豆和柑橘树油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、梨、杏等。这些食用香料可以被单独或混合使用。一般所使用的香料包括薄荷，例如胡椒薄荷、人造香草、肉桂衍生物以及各种水果香料，或者被单独使用或者以混合物使用。也可以使用食用香料例如醛和酯，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙基乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁子香酚酯、对甲基苯甲醚(p-methylanisole)等。一般而言，可以使用任何食用香料或食品添加剂，诸如在Chemicals Used in FoodProcessing，publication 1274by the National Academy of Sciences，pages63-258中所述的那些。醛类食用香料的更多的例子包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(柑、柠檬)；乙基香草(ethyl vanillin)(香草、奶油)；天芥菜精，即胡椒醛(香草、奶油)；香草(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(alpha-amyl cinnarnaldehyde)(辣水果香料)；丁醛(黄油、干酪)；戊醛(黄油、干酪)；香茅醛(modifies，许多类型)；癸醛(柑橘类水果)；醛C-8(柑橘类水果)；醛C-9(柑橘类水果)；醛C-12(柑橘类水果)；2-乙基丁醛(浆果水果)；己烯醛，即反-2(浆果水果)；甲苯基醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚醛，即甜瓜醛(瓜)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；和2-十二碳烯醛(2-dodecenal)(柑橘类、中国柑橘)；樱桃；葡萄；它们的混合物；以及类似物。所使用的食用香料的量通常是针对诸如香料类型、个体香料、期望浓度和需要掩盖的味道这类因素而进行优选的对象。因此，该量可以被改变，目的是获得在成品中期望的结果。这样的变更在本领域普通技术人员的能力内，而不需进行过多的试验。一般而言，大约0.1至大约30wt％的量是可用的，其中大约2至大约25wt％的量是优选的，大约8至大约15wt％的量是更优选的。任选的组分基于多种原因可以被加入，包括而不限于增甜剂，天然和人造的；乳化剂例如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；湿润剂；表面活性剂；着色剂，更特别是食用级着色剂；蛋白质，例如明胶；树胶，例如瓜耳胶；除了香料之外，香味增强剂。此类任选的组分一般以较少的量被加入，特别地，基于最终配制的产品的重量，总计按重量计算小于大约30％。通过本领域中已知的多种方法可以制备膜。例如淀粉可以与其它膜成分被分散在水或者其它溶剂中，并干燥成为膜形式。在可选的方法中，淀粉和其它干燥的组分可以被掺合，然后与任何另外的膜组分分散在水或其它溶剂中，并干燥为膜形式。采用本领域中已知的任何技术，包括但不限于湿法塑型(wet casting)、冷冻干燥和挤出成型(extrusion molding)，通过将膜制成合适厚度的固化形式，膜可以由此类分散体或溶液形成。所述分散体或溶液也可以被直接涂敷或喷洒到另一种可食用的食品上，例如药片或食物，并且干燥而形成可食用的膜。用于制备本发明的膜的特别合适的方法是通过制作膜组分的溶液而制备涂布组合物，加入活性组分，并施加热以促使活性物进入溶液。活性物以这样的量被加入，使得最终含活性物的单剂量可溶解膜包括预定的有效量。例如，对于单条剂量给药，咖啡碱的目标剂量给药水平一般为每条大约20mg至大约30mg的咖啡碱。使用刀、棒或挤出模涂方法(extrusion die coating)，将所制备的含有活性物和成膜的混合物施用于基底，干燥涂布的底物，以去除大部分溶剂，并从基底上转移膜。合适的基底包括但不限于硅氧烷弹性体、金属箔和金属化多层箔(metalized polyfoils)、含有聚四氟乙烯材料或其等价物的复合箔或膜、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blockamide copolymers)、聚氨酯、聚偏1，1-二氯乙烯、尼龙、聚乙烯、聚酯和用在本领域中作为可勃利基底的其它此类材料。膜不是完全干燥的，一些程度的水或其它溶剂保留。水的量可以被控制，以获得期望的功能性。例如，较多的水一般导致较柔性的膜，而太多的水则导致粘连(即层叠的膜互相粘结而难于分离)并且是粘性的膜。一般地，本发明的膜将具有小于大约15重量％水分，优选地大约5重量％至大约15重量％水分，甚至更优选地大约6重量％至大约10重量％水分的含湿量。膜厚将部分取决于期望的最终用途。一般地，膜厚将在大约10至500微米，特别地25至200微米的范围内。当被制备为用于迅速溶解在口腔中的口服膜时，膜厚更优选从大约50至150微米。本发明的膜可以被制作为制品的形式，例如带、贴片、薄片、敷料或者本领域普通技术人员已知的任何其它形式。可以以任何期望的单位形式生产剂量体系。除了具有各种各样的形状之外，所生产的剂量单位可以具有各种各样的尺寸，这取决于最终用途应用(例如是设计用于口服还是局部给药)。一般地，制品(device)将为条的形式，其大小适合在不使膜弯曲或折叠的情况下将预选量的药物传输至口腔中。厚度可以在宽范围内变化，一般从大约1至大约5密耳，优选地从大约3至大约5密耳厚，更一般地从大约4至大约5密耳厚。一般地，宽度大约1英寸，长度大约11/4英寸和厚度大约4密耳的条(按重量计算大约105mg)将被用于口服。膜表现出抗湿性和抗粘连，而当暴露于水时，例如被放置在舌头或其它基底表面上时，则迅速湿润，之后快速溶解。淀粉的湿润性和溶解速率可以被本领域普通技术人员修改，以针对具体的传输方案。例如，当膜是口服膜时，更迅速的溶解一般是优选的，而其它用途时，较不迅速的溶解可以被容忍。通过操纵普鲁兰多糖和/或淀粉组分和控制其它组分，本领域普通技术人员也可以修改膜组合物，以提供透明和其它期望特性。膜可以被用于传输任何活性剂，用于众多应用，包括个人护理、皮肤护理、伤口护理、药物和口气清新。除了人应用之外，兽医、农业和园艺应用被考虑在内。本发明的膜可以被层叠起来，用于多剂量包装，或者如果需要的话，可以以单剂型进行包装。下列实施例被提出，目的仅仅用于举例说明。
实施例1[55]使用剧烈搅拌，将40g变性食物淀粉和0.5g鹿角菜胶溶解在70℃温度的100g中。一旦均匀，在搅拌下加入10g甘油和5g丙二醇、12g香料和10g增甜剂(一种或多种)。将20g咖啡碱加入到均匀的溶液中。然后将FD&C染料加入，为溶液提供期望的颜色。在溶液从混合容器向涂布位置转移的过程中，保持混合和温度。溶液被涂布且干燥，并随后转变为适合口服的片。
表1
实施例2[56]使用剧烈搅拌，将40g变性淀粉和0.5g结冷胶(gellan)溶解在40℃温度的100g中。然后在搅拌下加入10g甘油和5g丙二醇、10g香料和7g增甜剂(一种或多种)，直到溶液均匀为止。将15g氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)加入均匀溶液中。然后加入FD&C染料，以提供溶液期望的颜色。溶液被涂布且干燥，并随后转变为适合口服的片。
表权利要求
1.含活性物的可溶解膜，其是通过形成包括有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布到基底材料上形成膜，然后将所述膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下而制备的，所述有效成分在室温下具有大约1g/4mL以下的水溶解度，并且其在所述膜中的存在量足以在给予单剂型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
2.权利要求1所述的膜，其中所述有效成分在室温下具有大约1g/10mL以下的水溶解度。
3.权利要求1所述的膜，其中所述混合物是溶液形式。
4.权利要求3所述的膜，其中所述溶液是在应用热和/或混合物的搅拌之后而形成的。
5.权利要求1所述的膜，其中所述混合物是悬浮液形式。
6.权利要求3所述的膜，其中所述有效成分是咖啡碱。
7.权利要求6所述的膜，其基于最终配制的膜的重量，含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱。
8.权利要求7所述的膜，含有按干重计算至少大约20％的咖啡碱。
9.权利要求8所述的膜，含有按干重计算至少大约25％的咖啡碱。
10.权利要求1所述的膜，其中所述成膜成分包括淀粉组分，所述淀粉组分含有至少大约85％的变性淀粉。
11.权利要求10所述的膜，其中所述淀粉选自羟烷基化的淀粉和琥珀酸化的淀粉。
12.一种制造含活性物的可溶解膜的方法，所述膜含有有效成分，所述方法包括形成所述有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布到基底材料上形成膜，然后将所述膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，所述有效成分在室温下具有大约1g/4mL以下的水溶解度，并且其使用的量足以在给予单剂型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
13.权利要求12所述的方法，其中所述混合物是溶液形式或者悬浮液形式。
14.可溶解的含咖啡碱的膜，其基于所述膜的重量，含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱。
15.权利要求14所述的单剂量可溶解膜，每单剂量膜含有大约20mg至大约30mg的咖啡碱。
16.一种向需要或期望有效成分的个体给予所述有效成分的方法，所述方法包括应用权利要求1所述的含活性物可溶解膜于个体的潮湿区域，在该应用之后所述活性物被释放。
17.权利要求16所述的方法，其中所述膜被应用于舌头。
18.权利要求16所述的方法，其中所述膜被应用于受伤组织。
19.权利要求18所述的方法，其中所述受伤组织是皮肤。
20.权利要求17所述的方法，其中所述有效成分是咖啡碱。
全文摘要
用于给予有效成分的可溶解膜，其在室温下具有1g/4mL以下的水溶解度。
文档编号A61K9/70GK1921832SQ200580005171
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月20日
发明者T·马内戈尔德, R·G·泽林斯基 申请人:国家淀粉及化学投资控股公司
技术领域：
本发明涉及用于传输有效成分的膜。
背景技术：
表现出瞬时可湿润性而之后迅速溶解的膜组合物已经被用于传输或给予治疗或美容物质、包括食品食用香料的食品加香剂(flavor-imparting agent)或包含在膜内的其它成分。此类膜一般包括水溶性可食用聚合物，例如诸如普鲁兰多糖(pullulan)和/或淀粉。在暴露于含水环境例如口腔之后，膜溶解，藉此，包含在其中的物质被释放。尽管许多物质已经以膜形式被配制用于经口递送，但一些物质已经证明难于整合到可溶解膜中，或者难于在可检测的水平下整合，例如不能在足够高从而给予香味进发或者药理效应的水平下被释放到口中。因此，在本领域对制备可以被用于此类物质的传输的膜的方法存在需求，目的是扩大可以使用膜进行输送的物质的类型。本发明着眼于这种需求。
发明概述
本发明提供了含活性物的可溶解膜，其制备方法如下形成包括有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后将膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，更一般地为大约10重量％水分以下。被用在本发明的实践中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。在一个实施方案中，活性物是咖啡碱。本发明的一个实施方案提供可溶解的含咖啡碱的膜，其包括基于所述膜的重量，按干重计算至少大约18％的咖啡碱。每单剂量膜含有大约20mg至大约30mg咖啡碱的单剂量可溶解膜是优选的实施方案。本发明也提供制作含有有效成分的含活性物可溶解膜的方法。本发明的方法包括，形成有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后将膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，优选地为大约10重量％水分以下。被用在本发明的实践中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。本发明也提供了给予有效成分到需要或期望具体有效成分的个体的方法。所述方法包括施用含活性物的可溶解膜于个体的潮湿区域，在施用之后，活性物被释放。被用在本发明实践的含活性物的可溶解膜中的有效成分是在室温下具有大约1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在给予单剂型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。膜可以被给予的方式包括但不限于口服和局部给药。
发明详述
本发明涉及可以被用于给予物质的膜，所述物质在此被称为“活性物”、“有效成分”、“活性剂”以及类似物，其在足够或有效的水平下被给予，以赋予期望的作用。词语“物质(substance)”和词语“活性物(active)”在此被交替使用，用于指要传输的成分，即，膜作为该成分传输的载体或媒介。有效成分包括“药物(drugs)”、“生物活性剂(bioactive agent)”、“制剂(preparations)”、“药剂(medicaments)”、“治疗剂(therapeutic agents)”、“生理作用剂(physiological agents)”和“药物制剂(pharmaceutical agent)”，并包括用在诊断、治愈、缓解、抑制、治疗或预防状况或疾病或者影响身体的结构或功能的物质。皮肤保养剂(skin-wellness agents)包括在本词语中。足够的水平或含量是指活性剂以给予期望作用所需的量存在，所述期望作用例如期望的器官感觉效应、生理或治疗效应。活性物以足够产生期望结果例如状况的治疗中的期望治疗结果的量存在，在此也被称为有效量。例如，药物的有效量指药物的无毒而足够的量，以提供随具体一段时间的选择效应。构成有效量的量根据膜中所引入的具体活性物、被治疗的状况、与所选择的活性物一起给予的任何其它活性物、膜的其它组分、期望的治疗持续时间、膜的大小以及类似物而变化。这样的量是本领域普通技术人员可容易地确定的。活性物发挥的作用可以被感知，并且可以以两种方式进行测量。足以赋予期望作用的活性物的水平通过其被感知的强度和其被感知的特性可以被测量。强度被定义为例如味觉、嗅觉或生理反应的总强度(例如强烈、中等、弱或轻微等)。特性被定义为例如味觉、嗅觉、生理或药理反应的感知描述(巧克力、胡椒薄荷、柑橘类、高度警觉(hightened alertness)、疾病或损伤的症状的改善以及类似情况)。单剂型一般为单个膜，例如被配制用于经口递送的一条膜，但是可以指在基本相同的时间被给予的多个膜。在此方面，一个或两个药片被推荐作为单剂量而给药，例如取决于体重、年龄或类似因素，这在医学领域中是常见的。词语“基本含水环境(substantially aqueous environment)”意指其中载体膜溶解，更优选地迅速溶解，释放活性物的环境。一般地，基本含水环境是在口腔内，例如在舌头上的表面，或者可以是食品产品，诸如一杯水或果汁、汤或类似物。包括潮湿环境，例如由严重的烧伤或类似情况而导致的损伤组织。词语迅速溶解(rapidly dissolves)意指载体膜在小于大约60秒内溶解。应当理解，膜和活性物都可以溶解在含水环境中，或者可选地，膜可以溶解，而活性物被释放到含水环境中，之后它可以被吞咽，或者它可以扩散通过粘膜。优选在一些水平下是水溶性的活性物，并且包括仅在搅拌之后、在施用热之后、在pH改变之后、或者施用热和/或搅拌和/或pH改变之后可以溶解在含水环境中的活性物。用在本发明的实践中的优选的活性物在室温下(22℃)具有大约1g/4mL以下的水溶解度。在一个实施方案中，活性物是在室温下具有大约1g/10mL以下溶解度的活性物。已经发现，一些物质当溶解或分散在水环境中时，可以以足够的水平合并到膜成分中，以提供期望的作用，例如期望的味道或期望的药理或治疗效果。本发明的一个实施方案涉及含有有效成分的可溶解膜。在一个实施方案中，根据本发明的可递送的有效成分是在一定水平下为水溶性的活性物。合并到膜中并通过可溶解膜传输的特别优选的物质是咖啡碱。在本发明的实践中，活性物在室温下或高于室温下被溶解或分散在水环境中。活性物可以首先溶解或分散在水中，然后将含活性物的溶液或悬浮液与成膜成分混合而形成混合物。可选地和更优选地，活性物可以被溶解或分散在成膜成分的溶液中而形成混合物。然后将混合物涂布到合适的基底上而形成膜，然后干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，更一般地大约5重量％至大约15重量％水分，甚至更一般地大约6重量％至大约10重量％水分。所形成的含有活性物的膜可以被风干或者在热风下干燥。然后膜可以被切割成期望的尺寸，包装和贮存。在一个实施方案中，本发明提供了干燥的水溶性膜，其含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱作为活性物质。在一个特别优选的实施方案中，基于最终配制的膜的重量，所制备的膜按干重计算含有至少大约18％，更优选地，至少大约20％，甚至更优选地至少大约25％的咖啡碱。除了成膜成分和期望的活性物外，本发明的膜也可以含有其它成分，例如味道掩蔽剂以掩盖苦味或者所选择活性物的另外不期望的味道。本发明另外的实施方案涉及传输期望物质至期望基底的方法，在该传输之后期望物质被释放。在本发明的方法中，期望物质被溶解或悬浮在可溶解膜中，并且膜被传输至期望基底，所述基底包括基本含水环境。本发明进一步的实施方案涉及向需要或者期望有效成分的个体给予该有效成分。所述方法包括将含有效成分的可溶解膜施用于个体的潮湿区域，例如舌头或烧伤的皮肤，在该施用之后活性物被释放。应当理解，就依从方面而言，本发明的膜对治疗年幼的孩子特别有用。本发明的膜发现用途的治疗范围包括如下方面的治疗抗组胺药、疼痛处理或抗炎、抗炎状况、失禁、中枢神经系统状况、激素疗法和避孕、心瓣和强心剂、化妆品、防晕药、戒烟、类固醇和非类固醇治疗、抗菌剂、抗原生动物药、抗真菌药、钙通道阻滞药、支气管扩张药、酶抑制剂如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂加氧酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂、其它抗高血压药、白三烯拮抗剂、抗溃疡药例如H2拮抗剂、抗病毒药和/或免疫调节剂、局部麻醉药、镇咳药、麻醉镇痛药、作用于心脏的产品，例如心房肽(atriopeptides)、抗惊厥药、免疫抑制药、精神疗法、镇静剂、抗凝剂、镇痛药、抗偏头痛剂(antimigrane agents)、抗心律失常剂、止吐药、抗癌剂、神经病药(neurologic agents)、止血药、抗肥胖剂以及类似情况。使用本发明的膜，也可以给予兽医活性物以及农业和园艺方面的物质。应当意识到，与在食品/冲服水(irrigation water)中的给予相比，在兽医和园艺应用上的传输可使给剂量更精确并且浪费更少。活性剂的具体例子包括但不限于苯坐卡因、咖啡碱、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、愈创木酚甘油醚、氯雷他定(loratidine)、L-茶氨酸、奥美拉唑(ompremazole)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedfine hydrochloride)和维生素，如烟酸或视黄醇。用在本发明的实践中的成膜组分不受特别地限定。组分应当是坚固的、柔性的、抗粘连和防潮的，以使它不会自身粘附或粘附其包装，然而当被放置于基本含水环境中时能够迅速溶解。常规用在可溶解膜形成领域中的水溶性固体成膜剂可以被用在本发明中。这样的水溶性聚合物包括但不限于普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉(hydroxypropylated high amylose starch)、糊精、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果聚糖、elsinan、骨胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物(soy protein isolate)、乳清蛋白分离物(whey proteinisolate)、酪蛋白及它们的各种各样的混合物。普鲁兰多糖是天然中性多糖，通过麦芽三糖(三个α-1，4键合的葡萄糖)经由α-1，6键被重复聚合。它是没有味道的、无气味的、无定形的及非结晶的白色粉末。普鲁兰多糖是通过用酵母出芽茁霉(Aureobasidium pullulan)发酵淀粉水解产物，过滤以去除多孔物质(cellular material)，纯化，浓缩，干燥及研磨成粉而制备的。从普鲁兰多糖的水溶液可以制作透明膜。如此处所用的淀粉意欲包括衍生自任何天然来源的所有淀粉，其中的任何一种可以适合本发明的膜。天然淀粉，如该术语被用于此处，是在自然界中发现的淀粉。同样适合的是从通过标准育种技术所获取的植物中所得到的淀粉，所述标准育种技术包括杂交育种、易位、倒位、转化或包括其变异的基因或染色体工程的任何其它方法。另外，从生长自人工诱变(artificial mutation)和上述种属成分的变异(variations of the above generic composition)的植物而来的淀粉也是合适的，这种植物可以通过已知的诱变育种的标准技术而产生。淀粉的一般来源包括谷类、块茎、根、豆类和水果。天然来源可以是玉米、豌豆、马铃薯、甘薯、香蕉、大麦、小麦、米、西米、苋属植物、木薯、竹芋、美人蕉科、高粱和它们的蜡质或高直链淀粉种类。“蜡质”淀粉被定义为含有按重量计算至少约95％的支链淀粉的淀粉。“高直链淀粉”被定义为含有按重量计算至少约40％的直链淀粉的淀粉。优选的基于淀粉的膜将包括变性淀粉。优选地，至少大约50％，更优选地至少大约65％，甚至更优选地至少大约90％的淀粉将是变性淀粉。使用本领域中已知的任何改性技术，包括物理和/或化学和/或酶法改性，淀粉可以被变性。在由WO 95/04082为代表的专利簇中所述的物理变性淀粉，例如剪切淀粉(sheared starches)或热抑制淀粉(thermally-inhibited starches)可以适合用在此处。化学改性产物也意欲被包括作为原料，并且包括而不限于那些已经被交联的、乙酰化和有机酯化的、羟乙基化和羟丙基化的、磷酸化和无机酯化的、阳离子的、阴离子的、非离子和两性离子的以及它们的琥珀酸酯和取代的琥珀酸酯衍生物。此类改性在本领域中是已知的，例如在Modified StarchesProperties and Uses，Ed.Wurzburg，CRC Press，Inc.，Florida(1986)中。源自任何一种淀粉的转化产物在此同样有用，包括通过氧化、酶致转变(enzyme conversion)、酸解、热和/或酸糊精化而制备的流质或稀糊淀粉(fluidity or thin-boiling starches)、热和/或剪切产物。此外合适的是预胶化淀粉，其在本领域中是已知的，例如被公开在美国专利号4,465,702、5,037,929、5,131,953和5,149,799中。预胶化淀粉的常规方法也是本领域普通技术人员已知的，并且例如在Chapter XXII-″Production and Use of Pregelatinized Starch″，StarchChemistryand Technology，Vol.III Industrial Aspects，R.L.Whistler and E.F.Paschall，Editors，Academic Press，New York 1967中得以描述。用在此处的具有合适的性质的任何淀粉或淀粉掺合物可以通过本领域已知的任何方法被纯化，以便去除淀粉中多糖本身的或者在加工过程中产生的味道和颜色。用于处理淀粉的合适的纯化工艺公开在EP554818(Kasica等)为代表的专利簇中。针对期望以粒状或预胶化形状使用的淀粉的碱洗技术也是有用的，并且在由美国专利4,477,480(Seidel)和5,187,272(Bertalan等)代表的专利簇中得以描述。特别合适的淀粉是能够乳化或包封有效成分的淀粉，这样不再需要另外的包封剂或乳化剂，这样的淀粉包括而不限于羟烷基化淀粉，例如羟丙基化或羟乙基化淀粉，以及琥珀酸化淀粉(succinatedstarches)，例如辛烯基琥珀酸化(octenylsuccinated)或十二烷基琥珀酸化淀粉(dodecylsuccinated starches)。使用乳化或包封淀粉是特别有用的，因为膜材料(淀粉组分、活化剂和任选的添加剂)的溶液或分散体可以被贮存，用于后面的加工。羟烷基化淀粉具有形成较柔软的膜的更多的优势，使得较少需要或不需要增塑剂。淀粉的分子量对于其在膜中的功能也是重要的，特别是对于膜强度。例如，糊精不适合用在本发明中。淀粉组分可以是单一变性淀粉、变性淀粉的掺合物或者变性和天然淀粉的掺合物。掺合物对降低膜的成本或者对更容易地实现众多期望的性能和功能是特别有用的。如果使用天然淀粉，它们仅可以以较少的量被使用，特别地按淀粉组分的重量计算小于15％，更特别地小于大约10％。淀粉组分也可以含有纤维素质或树胶，例如普鲁兰多糖，其与淀粉完全相容且基本上可代替淀粉。其它纤维素质和树胶包括而不限于羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、水状胶体(hydrocolloids)、鹿角菜胶、树胶和藻酸盐。然而，纤维素质或树胶不是膜的基本成分，并且可以在按淀粉组分的重量计算小于大约15％，更特别地小于大约10％的水平下被使用，或者甚至可不存在于膜中。因为淀粉一般没有普鲁兰多糖贵，所以通过用淀粉代替至少部分普鲁兰多糖，特别地按重量计算小于大约50％，更特别地小于大约85％，最特别地小于大约90％的普鲁兰多糖，普鲁兰多糖膜的成本可以被减少，而不损失普鲁兰多糖膜的基本功能。至少一种增塑剂可以被加入，以增加膜的表观柔顺性(apparentflexibility)。此外，固体多羟基化合物增塑剂一般对吸湿和粘连将提供较好的抗性。本领域普通技术人员可以选择增塑剂以满足膜的期望需要，例如选择可食用增塑剂用于口服膜。在本发明中有用的增塑剂包括多元醇、多元羧酸和聚酯。有用的多元醇的例子包括但不限于乙二醇，丙二醇，糖醇，例如山梨醇、甘露糖醇(manitol)、麦芽糖醇、乳糖醇；单糖、二糖和寡糖，例如果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、高果糖玉米糖浆固体(high fructose corn syrup solid)和抗坏血酸。多元羧酸的例子包括但不限于柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、聚丙烯酸和聚顺丁烯二酸。聚酯的例子包括但不限于甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯。更一般地，增塑剂为甘油、丙二醇、山梨醇和/或乙二醇。增塑剂可以以任何期望的量存在，特别地按含活性物配制膜的重量计算从0至大约50％，更特别地从10％至大约30％。食用香料可以被用作掩盖剂或活性物。可以使用天然或人工香料。这些香料可以选自合成的食用油质香精(flavor oils)和食用芳香剂(flavoring aromatics)和/或油、精油树脂(oleo resins)和来自植物、叶、花、果实等的提取物，以及它们的组合。代表性的食用油质香精包括薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油(peppermint oil)、丁香油、月桂油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻的油、鼠尾草的油和苦杏仁的油。同样有用的是人造的、天然的或合成的水果香料，例如香草、巧克力、咖啡、可可豆和柑橘树油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、梨、杏等。这些食用香料可以被单独或混合使用。一般所使用的香料包括薄荷，例如胡椒薄荷、人造香草、肉桂衍生物以及各种水果香料，或者被单独使用或者以混合物使用。也可以使用食用香料例如醛和酯，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙基乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁子香酚酯、对甲基苯甲醚(p-methylanisole)等。一般而言，可以使用任何食用香料或食品添加剂，诸如在Chemicals Used in FoodProcessing，publication 1274by the National Academy of Sciences，pages63-258中所述的那些。醛类食用香料的更多的例子包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(柑、柠檬)；乙基香草(ethyl vanillin)(香草、奶油)；天芥菜精，即胡椒醛(香草、奶油)；香草(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(alpha-amyl cinnarnaldehyde)(辣水果香料)；丁醛(黄油、干酪)；戊醛(黄油、干酪)；香茅醛(modifies，许多类型)；癸醛(柑橘类水果)；醛C-8(柑橘类水果)；醛C-9(柑橘类水果)；醛C-12(柑橘类水果)；2-乙基丁醛(浆果水果)；己烯醛，即反-2(浆果水果)；甲苯基醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚醛，即甜瓜醛(瓜)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；和2-十二碳烯醛(2-dodecenal)(柑橘类、中国柑橘)；樱桃；葡萄；它们的混合物；以及类似物。所使用的食用香料的量通常是针对诸如香料类型、个体香料、期望浓度和需要掩盖的味道这类因素而进行优选的对象。因此，该量可以被改变，目的是获得在成品中期望的结果。这样的变更在本领域普通技术人员的能力内，而不需进行过多的试验。一般而言，大约0.1至大约30wt％的量是可用的，其中大约2至大约25wt％的量是优选的，大约8至大约15wt％的量是更优选的。任选的组分基于多种原因可以被加入，包括而不限于增甜剂，天然和人造的；乳化剂例如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；湿润剂；表面活性剂；着色剂，更特别是食用级着色剂；蛋白质，例如明胶；树胶，例如瓜耳胶；除了香料之外，香味增强剂。此类任选的组分一般以较少的量被加入，特别地，基于最终配制的产品的重量，总计按重量计算小于大约30％。通过本领域中已知的多种方法可以制备膜。例如淀粉可以与其它膜成分被分散在水或者其它溶剂中，并干燥成为膜形式。在可选的方法中，淀粉和其它干燥的组分可以被掺合，然后与任何另外的膜组分分散在水或其它溶剂中，并干燥为膜形式。采用本领域中已知的任何技术，包括但不限于湿法塑型(wet casting)、冷冻干燥和挤出成型(extrusion molding)，通过将膜制成合适厚度的固化形式，膜可以由此类分散体或溶液形成。所述分散体或溶液也可以被直接涂敷或喷洒到另一种可食用的食品上，例如药片或食物，并且干燥而形成可食用的膜。用于制备本发明的膜的特别合适的方法是通过制作膜组分的溶液而制备涂布组合物，加入活性组分，并施加热以促使活性物进入溶液。活性物以这样的量被加入，使得最终含活性物的单剂量可溶解膜包括预定的有效量。例如，对于单条剂量给药，咖啡碱的目标剂量给药水平一般为每条大约20mg至大约30mg的咖啡碱。使用刀、棒或挤出模涂方法(extrusion die coating)，将所制备的含有活性物和成膜的混合物施用于基底，干燥涂布的底物，以去除大部分溶剂，并从基底上转移膜。合适的基底包括但不限于硅氧烷弹性体、金属箔和金属化多层箔(metalized polyfoils)、含有聚四氟乙烯材料或其等价物的复合箔或膜、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blockamide copolymers)、聚氨酯、聚偏1，1-二氯乙烯、尼龙、聚乙烯、聚酯和用在本领域中作为可勃利基底的其它此类材料。膜不是完全干燥的，一些程度的水或其它溶剂保留。水的量可以被控制，以获得期望的功能性。例如，较多的水一般导致较柔性的膜，而太多的水则导致粘连(即层叠的膜互相粘结而难于分离)并且是粘性的膜。一般地，本发明的膜将具有小于大约15重量％水分，优选地大约5重量％至大约15重量％水分，甚至更优选地大约6重量％至大约10重量％水分的含湿量。膜厚将部分取决于期望的最终用途。一般地，膜厚将在大约10至500微米，特别地25至200微米的范围内。当被制备为用于迅速溶解在口腔中的口服膜时，膜厚更优选从大约50至150微米。本发明的膜可以被制作为制品的形式，例如带、贴片、薄片、敷料或者本领域普通技术人员已知的任何其它形式。可以以任何期望的单位形式生产剂量体系。除了具有各种各样的形状之外，所生产的剂量单位可以具有各种各样的尺寸，这取决于最终用途应用(例如是设计用于口服还是局部给药)。一般地，制品(device)将为条的形式，其大小适合在不使膜弯曲或折叠的情况下将预选量的药物传输至口腔中。厚度可以在宽范围内变化，一般从大约1至大约5密耳，优选地从大约3至大约5密耳厚，更一般地从大约4至大约5密耳厚。一般地，宽度大约1英寸，长度大约11/4英寸和厚度大约4密耳的条(按重量计算大约105mg)将被用于口服。膜表现出抗湿性和抗粘连，而当暴露于水时，例如被放置在舌头或其它基底表面上时，则迅速湿润，之后快速溶解。淀粉的湿润性和溶解速率可以被本领域普通技术人员修改，以针对具体的传输方案。例如，当膜是口服膜时，更迅速的溶解一般是优选的，而其它用途时，较不迅速的溶解可以被容忍。通过操纵普鲁兰多糖和/或淀粉组分和控制其它组分，本领域普通技术人员也可以修改膜组合物，以提供透明和其它期望特性。膜可以被用于传输任何活性剂，用于众多应用，包括个人护理、皮肤护理、伤口护理、药物和口气清新。除了人应用之外，兽医、农业和园艺应用被考虑在内。本发明的膜可以被层叠起来，用于多剂量包装，或者如果需要的话，可以以单剂型进行包装。下列实施例被提出，目的仅仅用于举例说明。
实施例1[55]使用剧烈搅拌，将40g变性食物淀粉和0.5g鹿角菜胶溶解在70℃温度的100g中。一旦均匀，在搅拌下加入10g甘油和5g丙二醇、12g香料和10g增甜剂(一种或多种)。将20g咖啡碱加入到均匀的溶液中。然后将FD&C染料加入，为溶液提供期望的颜色。在溶液从混合容器向涂布位置转移的过程中，保持混合和温度。溶液被涂布且干燥，并随后转变为适合口服的片。
表1
实施例2[56]使用剧烈搅拌，将40g变性淀粉和0.5g结冷胶(gellan)溶解在40℃温度的100g中。然后在搅拌下加入10g甘油和5g丙二醇、10g香料和7g增甜剂(一种或多种)，直到溶液均匀为止。将15g氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)加入均匀溶液中。然后加入FD&C染料，以提供溶液期望的颜色。溶液被涂布且干燥，并随后转变为适合口服的片。
表权利要求
1.含活性物的可溶解膜，其是通过形成包括有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布到基底材料上形成膜，然后将所述膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下而制备的，所述有效成分在室温下具有大约1g/4mL以下的水溶解度，并且其在所述膜中的存在量足以在给予单剂型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
2.权利要求1所述的膜，其中所述有效成分在室温下具有大约1g/10mL以下的水溶解度。
3.权利要求1所述的膜，其中所述混合物是溶液形式。
4.权利要求3所述的膜，其中所述溶液是在应用热和/或混合物的搅拌之后而形成的。
5.权利要求1所述的膜，其中所述混合物是悬浮液形式。
6.权利要求3所述的膜，其中所述有效成分是咖啡碱。
7.权利要求6所述的膜，其基于最终配制的膜的重量，含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱。
8.权利要求7所述的膜，含有按干重计算至少大约20％的咖啡碱。
9.权利要求8所述的膜，含有按干重计算至少大约25％的咖啡碱。
10.权利要求1所述的膜，其中所述成膜成分包括淀粉组分，所述淀粉组分含有至少大约85％的变性淀粉。
11.权利要求10所述的膜，其中所述淀粉选自羟烷基化的淀粉和琥珀酸化的淀粉。
12.一种制造含活性物的可溶解膜的方法，所述膜含有有效成分，所述方法包括形成所述有效成分和成膜成分的混合物，将该混合物涂布到基底材料上形成膜，然后将所述膜干燥至含湿量为大约15重量％水分以下，所述有效成分在室温下具有大约1g/4mL以下的水溶解度，并且其使用的量足以在给予单剂型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
13.权利要求12所述的方法，其中所述混合物是溶液形式或者悬浮液形式。
14.可溶解的含咖啡碱的膜，其基于所述膜的重量，含有按干重计算至少大约18％的咖啡碱。
15.权利要求14所述的单剂量可溶解膜，每单剂量膜含有大约20mg至大约30mg的咖啡碱。
16.一种向需要或期望有效成分的个体给予所述有效成分的方法，所述方法包括应用权利要求1所述的含活性物可溶解膜于个体的潮湿区域，在该应用之后所述活性物被释放。
17.权利要求16所述的方法，其中所述膜被应用于舌头。
18.权利要求16所述的方法，其中所述膜被应用于受伤组织。
19.权利要求18所述的方法，其中所述受伤组织是皮肤。
20.权利要求17所述的方法，其中所述有效成分是咖啡碱。
全文摘要
用于给予有效成分的可溶解膜，其在室温下具有1g/4mL以下的水溶解度。
文档编号A61K9/70GK1921832SQ200580005171
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月20日
发明者T·马内戈尔德, R·G·泽林斯基 申请人:国家淀粉及化学投资控股公司
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