杂环gaba－a亚型选择性受体调节剂的制作方法
专利名称：杂环gaba－a亚型选择性受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的杂环GABAA亚型选择性受体调节剂在制备药物中的用途，所述的药物用于调节α2亚型GABAA受体和用于治疗患有通过调节GABAA受体来缓解的疾病的受治疗者 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基，和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素，且所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3；或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
具体而言，本发明涉及被取代的7-芳基氨基吡唑化合物及其盐。本发明还涉及新的杂环化合物以及含有所述化合物的药物组合物。
GABA，4-氨基丁酸，是脑中的重要抑制性递质，维持神经元兴奋和抑制之间的平衡。已经鉴别出三种主要类型的GABA受体GABAA、GABAB和GABAC受体。GABAA和GABAC受体是配体门控的离子通道(LGIC)，而GABAB受体是G-蛋白偶联受体。LGIC受体是包括α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亚基的杂五聚体。每个亚基包括四个跨膜域。N-末端结构域和C-结构域是胞外的，激动/拮抗结合位点位于N-末端。在第3和第4跨膜区域之间有细胞内袢(intracellular loop)(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.200043(8)1427-1447)。
虽然在继续研究以定义GABA LGIC受体的组成和解剖分布，然而已知显性基序是α亚型改变的2α2β1γ。含有α1亚基的亚型装配体(assemblies)存在于脑的大部分区域，被认为占大鼠中GABAA受体的40％。含有α2β2/3γ2和α3βnγ2/3寡聚物的亚型装配体被认为分别占大鼠中GABAA受体的18％和17％(R.M.McKernan等人Trend Neurosci 199619139-143)。含有α5亚基的亚型装配体主要在海马区和皮质区表达，被认为代表大鼠中GABAA受体的4％。最常见的受体亚型装配体是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2装配体(H.Mohler等人Neuroch.Res.199520(5)631-636)。
所有已知的GABAA受体含有大量不同的调节位点，它们中的一种是苯并二氮(BZ)结合位点。其它调节位点包括印防己毒素、巴比妥类、神经活性类固醇和乙醇的变构位点。BZ结合位点是最常研究的GABAA受体调节位点，并且是抗焦虑药物如地西泮通过其发挥作用的位点。早期的放射性配体结合研究表明存在两种不同的苯并二氮结合位点BZ1和BZ2。BZ1亚型已经被证明与包含α1亚基与β亚基和γ2的GABAA受体在生理上等同。这是含量最多的一种GABAA受体亚型。两种其它的主要种群是α2βγ2和α3β2/3γ2亚型。这些一起组成了约另外35％的总GABAA受体所有组成部分。α2βγ2和α3β2/3γ2亚型表现出与BZ2亚型在生理学上等同。这些亚型的生理作用迄今仍不清楚，因为具有充足选择性的激动剂或拮抗剂是未知的。
巴比妥类和苯并二氮类是临床上首先可用的GABA受体调节剂之一，并且是用于焦虑、抑郁和其它精神病以及抗惊厥的常见处方药。具有相对温和副作用的苯并二氮类是具有较强副作用的巴比妥类的替代选择。不幸的是，大多数早期的苯并二氮类具有相对有限的亚型选择性，导致镇静、依赖性、认知受损、共济失调和增强乙醇作用、耐受和阶段。
遗传学和分子生物学的进步提供了更精确的受体亚型选择性探针，有希望获得选择性更高的药物。含有α1、α2、α3或α5亚基的受体已经被分类为地西泮敏感型受体，而α4或α6被分类为地西泮不敏感型受体。具体而言，α1亚型与镇静有关，并且α1选择性配体具有作为镇静剂的潜能(R.M.McKernan等人Nature Neurosci.20003(6)587-592)。已经鉴别出能结合α1亚型的催眠/镇静化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere，CNS Drug Reviews，199847(5)323-340)。然而，镇静在抗焦虑药中是不期望的。
与苯并二氮位点或其它变构位点选择性结合并增强GABA开放GABAA受体通道的能力的化合物是GABA受体的激动剂(或正性变构调节剂)。与变构位点相互作用但负性调节GABA作用的化合物称为反激动剂(负性变构调节剂)。反激动剂降低GABA开放受体通道的能力。与苯并二氮位点选择性结合且对GABA活性没有或几乎没有作用、但阻断作用于此位点的GABAA受体激动剂或反激动剂的作用的第三类化合物称为拮抗剂。作用于苯并二氮位点的激动剂表现出抗焦虑、镇静和催眠作用，而在该位点作为反激动剂起作用的化合物产生致焦虑(anxiogenic)、认知增强和促惊厥(proconvulsant)作用。
α1选择性GABAA受体激动剂阿吡坦和唑吡坦在临床上是催眠处方药，这进一步表明，至少一些与已知抗焦虑药物有关的镇静经含有α1亚基的GABAA受体介导。因此，相对于α1亚基与α2和/或α3亚基的相互作用更具选择性的GABAA受体激动剂应当是引起镇静的倾向减少的有效抗焦虑药。同样，在α1亚型上为拮抗剂或反激动剂的药物可能对抗由α1调节剂引起的镇静或催眠。
选择性α2和α3配体更难以识别，这些受体之间的交叉活性是普遍的。已经报道了对α2/3的选择性是α1的十至一百倍的化合物(参见例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用点突变的小鼠品系进行的实验表明，α2而非α3亚型引起抗焦虑活性(U.Rudolph等人Trends Pharmacol.Sci.2001 22(4)188-194；K.Lw等人Science 2000290131-134)；然而，α3-选择性反激动剂是致焦虑的和促惊厥的(I.J.Collins等人WO 9855480)。因为α2以及还可能有α3选择性配体可能调节(BZ2)位点而不激活催眠镇静位点(BZ1)，所以它们能够充当一类新的非镇静抗焦虑药。其它非-BZ选择性α2GABA调节剂也可表现出抗焦虑性质而没有多数所不希望的作用。
本发明的GABAA受体的选择性配体可用于治疗和/或预防焦虑紊乱，例如有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、包括社交恐怖在内的恐怖症、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱，以及泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁或双相性精神障碍，例如单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、双相I和双相II躁狂症；精神分裂症；学习和认知紊乱，如阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱，例如在受累于时差或倒班工作的受治疗者中；惊厥或癫痫发作，如癫痫症，以及疼痛。
已经研究了其它神经递质系统，调节5-羟色胺能神经传递的药物已经证明在治疗焦虑相关紊乱中有前景。近来，已经介绍了如丁螺旋酮(一种5HT1A受体的部分激动剂)和5-羟色胺摄取抑制剂(常用作抗抑郁药)的药物。GABAA选择性配体可增强某些其它CNS活性化合物的作用。有证据表明，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)当与GABAA选择性配体组合使用时表现出比单独使用时强的抗抑郁活性。
本发明的某些吲唑化合物在于2002年12月3日提交的U.S.10/308,386中已经被公开为促皮质释放素受体的拮抗剂，其全文引入本文作为参考。
如上所述，本发明涉及式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被O-、-S-或-NRf-替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C16烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
通过GABAA受体的正性变构调节剂缓解的前述疾病可选自焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
本发明还涉及作为GABAA受体的正性变构调节剂的式I化合物以及含有式I化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，或者C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换；R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基、C1-6卤代烷基；R3、Ra″、Rb″、Rf、RgRh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6卤代烷基，或者IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基；Ri是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、n、o和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2；o是0；Ri是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rc、Rd、Re、Rj和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是乙炔基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Ra如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，
其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，其中R1是CRcRdRe、CHRfRg、卤素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、ORa或NRaRb；R3是任选被取代的芳基；Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基；Rc是(i)氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，或者(ii)Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-6烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-6烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且Re是氢或C1-9烷基；并且Re是氢、C1-9烷基或C1-6烷氧基烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-6烷基；R2、Ra、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rh、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，其中R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；R3是任选被取代的芳基；Rc和Rd是氢且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氢或C1-9烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-3烷基；R2、R3、Ra″、Rb″、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的药物中的用途，其中R1是IIa或IIb；R3是任选被取代的芳基；R2、Rh、Ra″、Rb″、A、Y、m和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的药物组合物，所述的组合物包含与至少一种稀释剂、赋形剂或载体混合的治疗有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物、前药或其可药用盐，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
除非另有规定，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数称谓，上下文另有明确指示除外。
短语“如上所述”指发明概述中首次提供的定义。
如本文所用的术语“烷基”或“低级烷基”指仅由碳和氢原子组成的单价直链或支链饱合烃基，具有1至10个且包括端值的碳原子，另有指示除外。“低级烷基”指具有1至6个碳原子的“烷基”。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。
如本文所用的术语“链烯基”指具有2至10个碳原子且具有一条或两条烯族双键的未被取代的烃链。如本文所用的“C2-10链烯基”指具有2至10个碳的链烯基。实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
如本文所用的术语“炔基”指具有2至10个碳原子且具有一条或可能时具有两条三键的直链或支链的烃链。如本文所用的“C2-10炔基”指具有2至10个碳的炔基。实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
如本文所用的术语“亚烷基”指含一至六个碳原子且含端值的仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链饱和烃基，另有指示除外。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基、3-甲基亚丙基、2-乙基亚乙基、亚戊基、亚己基等。
如本文所用的术语“烷氧基”指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用的术语“烷硫基”指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷硫基”指带有如前文所定义的“低级烷基”的烷硫基。如本文所用的“C1-10烷硫基”指其中烷基为C1-10的S-烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指基团-S(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”指基团-NR′S(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且R′是氢或C1-3烷基，烷基和芳基如本文定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰氧基”和“芳基磺酰氧基”指基团-OS(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文定义。
如本文所用的术语“氨基磺酰基(或氨磺酰基)”指基团-S(O)2NH2。如本文所用的术语“烷基氨基磺酰基(或N-烷基氨磺酰基)”和“二烷基氨基磺酰基(N，N-二烷基氨磺酰基)”指基团-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氢和低级烷基，且R′和R″分别独立地是低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基。二烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异丙基甲基氨基磺酰基。前缀N-烷基或N，N-二烷基可用芳基、杂芳基、杂环基或其它基团替换，表示其中氨基被不同于烷基的基团取代的情形。
如本文所用的术语“氨基磺酰基氨基”指基团-NR-S(O)2NR′R″。如本文所用的术语“N-烷基氨基磺酰基氨基或氨基磺酰基-N′-烷基氨基”指基团-NRS(O)2NH2或-NHS(O)2NHR′，其中R和R′是如本文定义的烷基。
如本文所用的术语“酰基氨基”指基团-NHC(＝O)R，其中R是氢或如本文定义的低级烷基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”或“氨基羰基”指基团-CONH2。前缀“N-烷基氨甲酰基”或“N，N-二烷基氨甲酰基”分别指基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R”独立地是如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”指基团CONHR′，其中R′是如本文定义的芳基。如本文所用的“氨基羰基烷基”指基团RR′，其中R表示亚烷基且R′是CONRR′，其中R和R′是烷基或氢。
如本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2，且R是如本文定义的烷基。二烷基氨基中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。如本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”或“二烷基氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是如上定义的烷基。如本文所用的“C1-10烷基氨基”指其中烷基是C1-10的-氨基烷基。如本文所用的术语“苯基氨基”指-NHPh，其中Ph表示任选被取代的苯基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”指基团R′R″-，其中R′是如本文定义的烷氧基且R″是如本文定义的亚烷基，可以理解，烷氧基烷基的连接点在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基指其中烷基由1-6个碳原子(烷氧基中的碳原子不计算在内)组成的基团。C1-3烷氧基C1-6烷基指其中烷基由1-6个碳原子组成且烷氧基是1-3个碳的基团。实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。
如本文所用的术语“环烷基”指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基团，其可任选被如下基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等。
如本文所用的术语“环烷基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的环烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等。
如本文所用的术语“环烯基”指由一个或多个环组成的单价不饱和碳环基团，其可任选被如下基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。环烯基的实例包括但不限于环丁烯-1-基、3-乙基环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、3-氟环庚烯-1-基等。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、溴、溴或碘以及它们的组合。
如本文所用的术语“卤代烷基”指在任意位置被一个或多个如本文所定义的卤素原子取代的如本文所定义的低级烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
如本文所用的术语“芳基”指具有至少一个芳环的6-12个环碳原子的单环或二环，可以理解芳基的连接点在芳环上。芳基任选独立地被一个或多个取代基、优选一个至三个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体而言，术语芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。
如本文所用的术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或双环，具有至少一个含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子且其余环原子为碳的芳环，可以理解，杂芳基的连接点在芳环上。对本领域技术人员众所周知的是，杂芳基环比它们的全碳副本具有较低的芳香性。因此，对于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基环任选独立地被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R”独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体而言，术语杂芳基指具有5至6个环原子、包括1至2个杂原子在内的单环芳香基团，包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基，以及它们的衍生物。另外，术语杂芳基指具有9至10个环原子、包括1至3个杂原子在内的双环芳香基团，包括但不限于苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基和苯并噻吩基，以及它们的衍生物。
如本文所用的术语“杂烷基”指其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基替换的如本文定义的烷基，可以理解，杂烷基的连接点是经碳原子的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且Rb和Rc独立地选自氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
如本文所用的术语“杂环基”指饱和或不饱和的非芳香单环或二环，其具有3至10个环原子，其中一个或两个环原子是选自NR′、O或S(O)n(其中R′是烷基、杂烷基或氢且n是0至2的整数)的杂原子且其余环原子为碳。杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基和酰基。术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、四氢嘧啶-5-基、四氢嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫吗啉代基-1-氧化物、硫吗啉代基-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢喹啉-1-基和四氢异喹啉-2-基等。
如本文所用的术语“芳基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的芳基。芳基烷基的实例包括但不限于4-氟苯基甲基、苄基、3，4-二氯苯基乙基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于例如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基等。
如本文所用的术语“杂环基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的杂环基。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、吗啉-1-基丙基等。
如本文所用的术语“烷基氨基”指基团-NR′R″，其中R′是氢或如本文定义的烷基且R″是如本文定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、环丙基甲基氨基、二环丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。术语二烷基氨基指其中R′是烷基的情形。
如本文所用的术语“酰基”指式-C(O)H的甲酰基，或者式-C(O)R′的羰基，其中R′选自如本文定义的C1-18烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或氨基，其中所述的氨基任选被烷基单取代或二取代，或者所述的氨基被含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中。
如本文所用的术语“烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是如本文定义的烷基或氢。烷叉基的实例包括但不限于乙叉基、丙叉基、丁叉基等。
如本文所用的术语“环烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′与它们所连接的碳一起形成二价的如本文定义的环烷基。环烷叉基的实例包括但不限于环戊叉基、3-氟环己叉基等。
“环烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢且R′是如本文定义的环烷基。环烷基-烷叉基的实例包括但不限于环丙基甲叉基、环己基甲叉基、1-环戊基乙叉基等。C4-7环烷基C1-3烷叉基指其中环烷基是4-7个碳原子且烷叉基是1-3个碳原子的部分。
如本文所用的术语“环烷基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢且R′是如本文定义的环烷基烷基。环烷基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-环戊基乙叉基、1-环己基丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“杂烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的杂烷基、卤代烷基、烷基或氢，且R′是如本文定义的杂烷基或卤代烷基。杂烷叉基的实例包括但不限于3，3，3-三氟丙叉基、2-羟基丁叉基、3-氨基丙叉基等。
如本文所用的术语“杂环叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′与它们所连接的碳一起形成二价的如本文定义的杂环基。杂环叉基的实例包括但不限于吡咯烷叉-2-基、四氢吡喃叉-4-基、哌啶叉-4-基等。
如本文所用的术语“杂环基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂环基。杂环基-烷叉基的实例包括但不限于4-哌啶基甲叉基、4-甲基-1-哌嗪基甲叉基等。
如本文所用的术语“杂环基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂环基烷基。杂环基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-四氢吡喃-4-基乙叉基、1-(哌啶-3-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“芳基烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的芳基、烷基或氢，且R′是如本文定义的芳基。芳基烷叉基的实例包括但不限于4-氯苯基甲叉基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲叉基等。
如本文所用的术语“芳基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的芳基烷基。芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)乙叉基、1-(3，4-二氯苯基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂芳基。杂芳基烷叉基的实例包括但不限于3-吡啶基甲叉、4-氯-2-嘧啶基甲叉等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙叉基、1-(噻吩-2-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“苯基磺酰基”指单价基团C6H5SO2-。苯基可以是未被取代的或者被一个或多个如“芳基”定义中所定义的适宜取代基取代。
如本文所用的术语“烷氧羰基”指单价基团-C(O)-OR，其中R是如本文定义的低级烷基。烷氧羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。
术语“烷氧基烷基羰基”指单价基团-C(O)-R-OR′，其中R是如本文定义的亚烷基且R′是如本文定义的低级烷基。烷氧基烷基羰基的实例包括但不限于甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基等。
可以理解，本文所述的定义可附加形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
“任选的”或“任选”意味着随后所述的事件或情况可以但不需要发生，并且该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选的键”意味着该键可以存在也可以不存在，并且该说明包括单键、双键或叁键。
“离去基团”表示具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基和酰氧基等。
“保护基团”指选择性阻断多官能化合物的一个反应活性位点以至化学反应选择性地在另一未被保护的反应活性位点(意指在合成化学中通常与之有关)进行的基团。本发明的某些过程依赖于保护基团来阻断试剂中存在的反应活性氧原子。醇羟基或酚羟基的可接受的保护基团(可随后选择性地除去)包括作为乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚、甲基或烷基醚等保护的羟基。羧基的保护或阻断基团与羟基类似，优选是叔丁基、苄基或甲基酯。
“氨基保护基团”指这样的保护基团意欲保护氮原子避免在合成过程中发生不期望的反应的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基团，因为它们相对易于除去，例如当为BOC时通过与温和的酸如三氟乙酸或盐酸在乙酸乙酯溶剂中接触来除去，或者当为CBZ时通过催化氢化除去。
“羟基保护基团”指保护羟基的保护基团，否则羟基将被某些化学反应修饰。适宜的羟基保护基团包括醚形成基团，可在所有其它反应步骤完成后容易地除去，例如在它们的苯基环上任选被取代的苄基或三苯甲基。其它适宜的羟基保护基团包括烷基醚基团、四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基团和烯丙基。
“去保护”指保护基团在选择性反应完成后被除去的过程。某些保护基团由于它们的便利性或相对易于除去因而是优选的。被保护羟基或羧基的去保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂的醇溶液、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本发明的反应中的溶剂是惰性溶剂。
“异构化”表示这样的化合物，它们具有相同的分子式，但是它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间中的排列不同。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时称旋光异构体。与四个不相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”表示具有一个手性中心的化合物。它具有两种相反手性的对映异构形式，可以以单独的对映异构体存在，或者可以以对映异构体的混合物存在。含有等量的相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物既可以以单独的非对映异构体存在，也可以以非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以借助该手性中心的绝对构型(R或S)进行表征。绝对构型表示与该手性中心连接的取代基的空间排列。与有关手性中心连接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的“定序规则”(Sequence Rule)进行定序[Cahn等人，Angew.Chem.Inter.编辑.1966，5385；勘误511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(伦敦)1951，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116]。
“几何异构体”指由于它们存在双键旋转受阻产生的非对映异构体。这些构型通过命名字首的“顺式”和“反式”或者Z和E来区分，这表明基团根据Cahn-Ingold-Prelog规则在分子中双键的同侧或对侧。
“阻转异构体”指由于它们在中间键上存在大基团旋转受阻产生的异构体。
“基本纯的”指与其它可能的构型相比存在至少约90摩尔百分比、更优选至少约95摩尔百分比、最优选约98摩尔百分比的所需对映异构体或立体异构体。
“可药用”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括兽医学及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括(1)与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时所生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“晶形”(或多晶型物)指其中化合物可结晶成不同晶体填充排列的晶体结构，所有这些化合物具有相同的元素组成。不同晶形通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可使得一种晶形占主导地位。
“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化学计量的溶剂。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物借助一个或多个水分子与一个物质分子结合而生成，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“前药”或“前体药物”表示化合物的无药理活性的形式，它必须在给药后由受治疗者经体内代谢(例如通过体液或酶)为化合物的药理活性形式，以产生所需的药理效果。如下制备式I或式II化合物的前药以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I或式II化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I或式II化合物其中式I或式II化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任意可以被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I或式II化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、氨基官能团的N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等。
前药能够在吸收之前、吸收期间、吸收之后或者在特定部位被代谢。尽管很多化合物的代谢主要发生在肝脏，然而几乎所有其它组织和器官、尤其是肺都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可例如用于改善生物利用度、提高受治疗者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味或胃肠道刺激性)、改变溶解度(例如为了静脉内应用)、提供延长或持续释放或传送、改善配制的容易程度或者提供化合物的靶点特异性释放。本文所指的化合物包括化合物的前药形式。前药在下列文献中有描述“药物设计和药物作用的有机化学”(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic出版社，圣地亚哥，1992，第8章″前药和药物传送系统″，第352-401页)；“前药设计”(Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985)；“经前药及类似物的生物药剂学性质设计”(Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche编辑，美国药学协会，华盛顿，1977)；和“药物传送系统”(Drug DeliverySystems，R.L.Juliano编辑，牛津大学出版社，牛津城，1980)。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
“疾病状态”指任意疾病、病症、症状或适应症。
疾病状态的“治疗”包括(1)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
“心境障碍”或“情感障碍”指其中心境的普遍紊乱构成核心表现的病理心理学病症。这些术语包括焦虑和相关神经症，尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感障碍”的实例包括但不限于抑郁症、重症抑郁性障碍、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童癖嗜诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、单相性精神障碍、表现有失眠和进食紊乱的双相性精神障碍、情绪恶劣、双重抑郁、病态及临床抑郁症、躁狂症和躁郁循环性气质。
本文所述的式I化合物可通过标准合成方法来制备。具体而言，对于其中R2、R3和n如上所述的某些式I化合物可由中间体溴吡唑7来制备，中间体溴吡唑7的合成如流程1所示。
流程1 根据流程1，任选被取代的苯胺1(R3是任选独立地被一至三个取代基取代的苯基)用具有ω-离去基团如卤素的甲酸衍生物酰化，得到酰胺2，随后在碱性条件下环化至具有离去基团的碳上，产生3。N-芳基内酰胺3转化为相应的硫酮4，去质子化，C-酰化，同时S-甲基化，形成甲酸甲酯5。用R2-取代的肼处理5，得到吡唑啉酮-稠合的杂环6，将其溴化得到溴吡唑7。其中R3是杂芳基的化合物可通过用任选被取代的杂芳基胺替换苯胺来类似地制备。例如，化合物1-12(表1)以2-二甲基氨基-4-甲基-5-氨基吡啶为原料来制备(T.Ebara等人JP54028330[CAN 9140904])。
流程2 中间体溴吡唑7被转化为如流程2所示的式I化合物，对于式I而言，其中R2、R3、R5、Rd、Re和n如上所述。中间体溴吡唑7被金属化，与醛或酮(ReC(O)CH2R5)反应，得到醇8a，其可被消去生成相应的烯烃9。根据Re和R5的性质，由消去反应得到烯烃9所产生的双键立体化学可以是E-双键、Z-双键或两者各种比例的混合物。烯烃9随后通过例如氢化反应，得到烷烃10。10中如上定义的Rd分别相应于醇8a或烯烃9的CH2-R5或CH-R5。或者，醇8a可以被去氧，例如在自由基条件下被去氧，直接得到烷烃10。7的金属化得到负碳离子，其通常用于通过用各种亲电子试剂淬灭来制备各种3-取代的化合物，所述亲电子试剂包括烷基卤、正电性卤衍生物(如Br2和DAST)、二甲基二硫化物、甲烷硫代磺酸甲酯等。所列实例并非限制性的，可选的亲电子试剂将容易地被本领域技术人员识别。
流程3 或者，中间体溴吡唑7被转化为如流程3所示的其中R3是RaRbN的式I化合物，对于式I而言，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。使中间体溴吡唑7金属化，与二氧化碳或二氧化碳等同物反应，得到甲酸11。经酰胺重排，例如通过Hofmann、Lossen或Schmidt反应，或者如流程3所示通过涉及中间体氨甲酸酯12的Curtius重排，酸11被转化为相应的胺13。分别通过采用适宜醛或酮和还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的还原胺化或依次还原胺化，胺13被转化为单或二取代的胺14。或者，通过用适宜的羧酸衍生物如相应的酰氯酰化并用适宜的还原剂如二硼烷、硼烷-THF复合物等还原，胺13被转化为单或二取代的胺14。胺13向单或二取代的胺14的另一可选转化是用适宜的烷化剂如甲基碘、乙基溴等任选在碱性条件下进行的烷基化。可以理解，可以采用与本文所述相同的合成途径引入各取代基Ra和Rb，或者可通过与本文所述不同的合成途径引入各取代基。
流程4
或者，中间体甲酸11被转化为如流程4所示的式I化合物，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。中间体甲酸11被转化为相应的酰胺15并任选进一步还原为胺16。
流程5 或者，吡唑啉酮稠合的杂环6被转化为式I的3-烷氧基吡唑衍生物(17)，其中式I中的R2、R3、Ra和n如上文流程5中所示。
流程6 x＝任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基或者，中间体溴吡唑7被转化为式I的3-芳基吡唑和3-杂芳基吡唑化合物，其中R2、R3和n如上文流程6中所示。根据流程6，中间体溴吡唑7进行金属催化的芳基偶联反应，得到芳基或杂芳基吡唑，例如其中X是任选被取代的苯基的苯基吡唑18。
流程1-6中所示的合成途径适于制备其它式I化合物，包括如下定义的那些化合物，其中如上定义的R3例如是萘基、嘧啶基或吡啶基，它们各自任选被取代。还可以理解，流程1-6的示例性合成序列中的R2可以是如上文定义的保护基团，其可常规地除去，得到R2为氢，或者引入为如上文定义的烷基、芳基、酰基或烷基磺酰基的R2。
本发明的化合物可以用载体配制成多种口服给药剂型。可药用载体可以是固态或液态。口服施用可以是片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂和混悬剂。本发明的化合物当通过其它途径施用时也是有效的，其它施用途径包括连续(静脉滴注)、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包含渗透促进剂)、口腔、经鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方式通常是采用常规日剂量方案的口服，其可根据困扰程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明的一种或多种化合物及它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以是药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包括常规比例的常规成分，可有或无其它活性化合物或要素物质，并且单位剂型可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是固态如片剂或填充胶囊、半固态、粉末、缓释制剂或液态如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。典型制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。
如本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物且通常是安全无毒、即非生物学也非其它方面所不期望的化合物，包括兽用及人药用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂“包括一种和多于一种这样的赋形剂。
固态形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固态载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。液态形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
如本文所用的术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物与包胶材料如载体的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固态形式。
液体制剂也适于口服给药，包括乳剂、糖浆、酏剂和含水溶液，含水混悬液也是适于口服施用的形式。这些还包括在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂分散于水中，可以制备含水混悬液。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。制剂领域的技术人员可在本发明说明书的教导范围内改变制剂，以提供用于特定施用途径的各种制剂，而不会使本发明的组合物不稳定或危害其治疗活性。
对本发明化合物进行改变可使得它们更溶于水或其它溶媒，例如可通过小的改变(例如形成盐、酯化等)可容易地完成，这些是本领域普通技术人员已知的。本领域技术人员还已知的是，改变特定化合物的施用途径和剂量方案，以管理本发明化合物的药动学而在患者中达到最大生物效应。
药物组合物优选是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制备、含有分开量制剂的包装，例如包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适宜数量的任意这些剂型。
给出实施例28的药物组合物以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当看作限制而仅仅是解释和示例本发明的范围。
实施例给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解且实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
已经努力确保所用数值(例如量、温度等)的准确性，但是一些实验误差和偏差(包括校准、数值舍入等的差异)当然应当是允许的。
本发明的化合物可通过下文所示和描述的示例性合成反应流程中描述的多种方法来制备。制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商如Aldrich化学公司处获得，或者可按照参考文献中所给出的本领域技术人员已知的方法来制备，例如“有机合成的Fieser及Fieser′s试剂”(Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons纽约，第1-21卷)；R.C.LaRock的“综合有机转化”(Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999)；“综合有机合成”(Comprehensive OrganicSynthesis，B.Trosth和I.Fleming编辑，第1-9卷Pergamon，牛津，1991)；“综合杂环化学”(Comprehensive Heterocycle Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“综合杂环化学II”(Comprehensive Heterocycle Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons纽约，1991，第1-40卷)。下述合成反应流程仅用于解释可合成本发明化合物的一些方法，可以对这些合成反应流程作出各种改变，并且本领域技术人员参考本申请中的公开内容可以得到提示。
如果需要的话，可以利用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。可以利用常规手段鉴别这些材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述的反应优选在大气压下和惰性气氛中进行，温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程中的一些化合物用通式表示；然而，本领域技术人员将可以立即理解可改变R基团的性质以得到各种本发明所考虑的化合物。而且，反应条件是示例性的，并且替代的条件是众所周知的。下列实施例中的反应序列不意欲限制本发明在权利要求中所给出的范围。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
实施例13-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)
步骤15-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺 向2-氯-4，6-二甲基苯胺(14.7g)和二异丙基乙胺(18mL)在150mL THF中的溶液中加入5-氯戊酰氯(12.2mL)在75mL THF中的溶液。待反应混合物于室温搅拌过夜后，过滤，滤液经旋转蒸发仪浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩，得到固体，将其与己烷和乙醚的1∶1混合物合并。待该混合物搅拌1小时后，过滤，收集固体并干燥，得到12.2g 5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺mp 80.6-82.9℃。
步骤21-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮 将5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺(21.7g)、叔丁醇钾(9.34g)和碘化钠(1.2g)在200mL叔丁醇中合并，将混合物在60℃油浴中搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相另外用乙酸乙酯洗涤。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到18.9g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮，为固体mp 107.7-108.7℃。
步骤31-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮(18.8g)和Lawesson’s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物](19.2g)在150mL甲苯中合并，混合物于80℃油浴中搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液经旋转蒸发仪浓缩，残余物进行硅胶色谱法，用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到19.4g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮mp146.8-148.0℃。
步骤41-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮(5.11g)、碳酸二甲酯(17.0mL)、氢化钠(3.7g，60％矿物油混悬液)和甲醇(0.5mL)在100mL二烷中合并，混合物在120℃油浴中搅拌4小时。待反应物冷却至室温后，加入氯化铵水溶液使之淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤两次。经硫酸镁干燥后，浓缩乙酸乙酯，残余物进行硅胶色谱法，采用丙酮/己烷梯度，得到5.00g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯mp 85.3-87.6℃。
步骤57-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(4.99g)、甲基肼(16.4mL)、对甲苯磺酸一水合物(2.91g)和甲醇(75mL)在用TelfonTM螺旋帽密封的玻璃容器中合并。反应混合物在130℃油浴中拌搅24小时，然后冷却至室温，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，采用甲醇/二氯甲烷梯度，得到3.21g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(1-15)mp 95.9-99.9℃。
步骤63-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(3.16g)和三溴氧化磷(15.5g)合并，于110℃油浴中搅拌4小时。待反应混合物冷却至室温后，将其溶于二氯甲烷中，加入200mL冰/水中。将该混合物剧烈搅拌30分钟。然后分离相，水相另外用二氯甲烷洗涤。所合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到1.16g 3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)mp 106-107℃。
实施例23-溴-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2) 化合物1-2按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4-二氯苯胺替换，且步骤4如下进行1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 在氮氛围下，向39.6mL 3M乙基溴化镁的乙醚溶液中加入100mL无水四氢呋喃。然后滴加16.7mL二异丙胺。然后将反应混合物于80℃加热1小时。冷却至室温后，混合物用6.19g 1-(2，4-二氯苯基)哌啶-2-硫酮在50mL无水四氢呋喃中的溶液处理，于80℃加热30分钟，再次冷却至室温。然后将混合物用10.0mL碳酸二甲酯逐滴处理，于80℃加热26小时。冷却至室温后，加入100g冰并同时加入150mL 1.2M HCl。混合物用100mL二氯甲烷萃取三次。所合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然后于50℃高真空放置以除去沸点较高的挥发性物质。残余物经快速硅胶色谱法纯化，采用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到5.25g 1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯，为黄色固体mp 83-86℃。
化合物1-3至1-11化合物1-3和1-12按照实施例1制备，除了2，4-二氯苯胺分别被2，4，6-三甲基苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替换。
化合物1-4按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替换和5-氯戊酰氯被6-氯己酰氯替换。
化合物1-5按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替换，且在步骤5中甲基肼被肼替换。
化合物1-6、1-7、1-8和1-12按照实施例2制备，除了2，4-二氯苯胺分别被1，3，5-三氯苯胺、4-甲氧基-2-甲基-苯胺、4-氯苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替换。
化合物1-9、1-10和1-11按照实施例1的步骤6制备，除了POBr3被POCl3替换，1-15分别被1-16、1-17和1-18替换。
化合物1-13在实施例2的步骤5中制备。
实施例33-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-14)和3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶硫酸单甲基酯 7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16)从1-7的制备的步骤5中分离。
在氮氛围下，将7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16；0.150g，0.55mmol)和硫酸二甲酯(0.40g，3.2mmol)的混合物于100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经制备型薄层色谱法(甲醇/二氯甲烷3/97)纯化，得到0.010g(6％理论值)1-14，为浅褐色粘稠的油ms(M+H)+＝288。从反应混合物中分离出的主要产物为3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4，-b]吡啶硫酸单甲基酯(17；0.058g；25％理论值)，为无色的油ms(M)+＝302。
表1
实施例44-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)
将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；122mg)和1，10-菲咯啉催化剂溶于3mL无水四氢呋喃中，在氩氛围下将溶液冷却-78℃。向冷溶液中加入正丁基锂(2.0M环己烷溶液)，直至生成暗色的有机锂/菲咯啉复合物。然后另外加入0.17mL丁基锂溶液。10分钟后，经注射器加入4-庚酮(42.6mg)在1mL四氢呋喃中的溶液。使反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后温热至0℃。用氯化铵水溶液淬灭后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到76.0mg 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)，从己烷中重结晶mp 129-130℃。
化合物2-2至2-16化合物2-2按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-3按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(噻吩-2-基)丁酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-4按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-4替换。
化合物2-5按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-2替换。
化合物2-6按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1，3-二甲氧基丙-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-7按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1，4-二-甲氧基丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-8按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(噻唑-2-基)丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-9按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被2-呋喃甲醛替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-10按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被丙醛替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-11按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(1-乙基咪唑-2-基)丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-12按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被四氢吡喃-4-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-13按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被水替换。
化合物2-14和2-15按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被乙醛替换，且化合物1-1分别被化合物1-2和1-3替换。
化合物2-16按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被丙酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
实施例57-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17) 将3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2；0.100g，0.277mmol)在2mL无水THF中的溶液在干冰-丙酮浴中和在氩气氛中冷却至-78℃，用0.21mL 1.6M正丁基锂的己烷溶液处理。10分钟后，将混合物用碘代甲烷处理(0.21mL，0.047g，0.33mmol)，于-78℃搅拌1小时，使之在室温过夜。将反应混合物用40mL饱和氯化铵淬灭，用25mL乙酸乙酯萃取两次。将所合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到79mg粗品。采用乙酸乙酯/甲苯(1∶9)经制备型TLC纯化，得到19mg7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17；23％理论值)，为粉红色固体mp 66.6-76.6℃。
化合物2-18按照实施例5来制备，除了化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-19按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被N-氟苯磺酰亚胺替换(D.F.Duerr，等人，J.Org.Chem.1988 532120)且化合物1-1被化合物1-3替换。该方法以13％产率获得2-19，为棕色固体(M+H)+＝274。
实施例62-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)和7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21) 步骤12-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被亲电子试剂甲烷硫代磺酸甲酯(A.I.Meyers和M.A.Sturgess，Tetrahedron Lett.1988 295339)替换，且化合物1-1被化合物1-3替换，得到2-20，为白色固体(48％理论值；mp＝90.3-91.7℃)。
步骤2将2-20(0.116g，0.38mmol)在8mL丙酮中的溶液用OXONE(过一硫酸钾；0.710g，1.15mmol)溶于2mL水中的溶液处理，得到非均一的黄色混合物。将反应混合物于室温搅拌18小时，用1M氢氧化钠调节pH至14，用20mL乙酸乙酯萃取两次，用10mL二氯甲烷萃取一次。所合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到21mg 7-(2，4-二氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21)，为白色固体(16％理论值)mp 181.6-183℃。
化合物2-22按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被甲苯磺酰基氰化物替换(K.J.Rutan等人，J.Org.Chem 1995 602948)，以20％产率得到2-22mp.128.5-136.6℃。
化合物2-23如实施例5制备，除了碘代甲烷被N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺替换且化合物1-1被化合物1-3替换，以5％产率得到2-23，为粘稠棕色的油。
化合物2-24如实施例5制备，除了碘代甲烷被N，N-二甲基甲酰胺替换且化合物1-1被化合物1-3替换，得到2-24，为棕色固体(21％理论值)mp120.5-123.5℃。
表2.
实施例77-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1) 将4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1；594mg)和对甲苯磺酸一水合物(74mg)在13mL甲苯中合并，将混合物搅拌加热至110℃达11小时。然后使反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相另外用乙酸乙酯洗涤。所合并的乙酸乙酯级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到461mg化合物3-1，从己烷中重结晶mp86.7-88.2℃。
化合物3-2至3-6化合物3-2按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-2替换。
化合物3-3按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-3替换。
化合物3-4按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-4替换。
化合物3-5按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-5替换。
化合物3-6按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-8替换。
化合物3-7按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-14替换。
化合物3-8按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-15替换。
化合物3-9按照实施例6a所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-16替换。
实施例87-(2，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-10) 将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲醛(2-24；0.030g，0.097mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1-重氮基-2-氧代丙基磷酸二甲基酯(0.022g，0.12mmol)[按照P.Callant等人，Syn.Commun 198414(2)155所述制备]处理，混合物在氮氛围下和冰浴中冷却。向该溶液中加入碳酸钾(0.027g，0.19mmol)，得到黄色混合物。移去冰浴，将混合物于室温搅拌7小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到0.013g(43％理论值)3-10mp105-107.5℃。
表3
实施例97-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-1) 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1；41.5mg)溶于乙酸(1mL)中，加入12mg 10％披钯炭。将混合物在1个氢气压下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯处理。将乙酸乙酯滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到10.2mg 4-1，为晶膜ms(MH+)＝374。
化合物4-1至4-5化合物4-2按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-2替换。
化合物4-3按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-3替换。
化合物4-4按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-4替换。
化合物4-5按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-8替换。
化合物4-7按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-9替换。
实施例107-(2，4-二氯-苯基)-3-乙基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-6) 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-乙烯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-7；0.046g，0.15mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入偶氮二甲酸二钾(0.174g，0.90mmol)[按照D.J.Pasto和R.J.Taylor，Organic Reactions 19914091所述制备]。历经40分钟向黄色混悬液中加入乙酸(0.102mL，1.80mmol)的2mL甲醇溶液。将反应混合物再次用偶氮二甲酸二钾(0.087g，0.45mmol)处理，然后历经20分钟加入乙酸(0.051mL，0.90mmol)的1mL甲醇溶液。于室温3小时后，蒸发溶剂，将残余物用10mL饱和碳酸氢钠溶液处理，用25mL二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥，并蒸发，得到41mg粗品。将粗品经硅胶柱色谱法纯化，用0至15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到30mg(65％理论值)4-6，为无色油状ms(M+H)+＝310。
表4
实施例117-(2-氨-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1) 将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；1.46g)和少量1，10-菲咯啉催化剂溶于25mL无水四氢呋喃中，在氩气氛围中冷却至-78℃。滴加正丁基锂的2.0M环己烷溶液至生成暗色的菲咯啉/有机锂复合物。另外加入2.05mL正丁基锂溶液。10分钟后，向反应混合物通入由干冰产生的二氧化碳达5分钟。待反应混合物在-78℃搅拌5分钟后，除去冷却浴，将混合物温热5分钟，然后加入水使之淬灭。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用稀盐酸酸化。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行快速硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到1.11g 5-1mp247.8-248.3℃。
化合物5-2按照实施例11所述的方法制备，除了化合物1-1被1-3替换。
实施例12[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3) 将159mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1)样品与2.5mL叔丁醇合并，加入140μL三乙胺。向该混合物中加入129μL二苯基磷酰基叠氮化物，将反应混合物于85℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物溶于乙酸乙酯中，依次用1M硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥和浓缩。粗品进行快速硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体残余物，将其在少量沸腾己烷中制成浆状。待混合物冷却至室温后，过滤收集固体，得到71mg 5-3mp 171.4-175.7℃。
化合物5-4按照实施例12所述的方法制备，除了叔丁醇被乙醇替换。
实施例13[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]二丙基胺(5-5) 步骤1 向287mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(实施例12)在9mL二氯甲烷中的0℃溶液中加入3mL三氟乙酸。15分钟后，除去冷却浴，历经3小时将反应混合物搅拌温热至室温。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。水相另外用二氯甲烷洗涤，然后将所合并的有机相经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到182mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)mp 234-236℃。
步骤2 向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；55mg)在3mL二氯乙烷中的溶液中加入29μL丙醛，几分钟后加入124mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物于室温搅拌2天，在此期间加入另外的30μL丙醛和另外的62mg三乙酰氧基硼氢化钠以驱使反应完全。将混合物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥和蒸发。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体，将其从己烷中重结晶，得到17mg 5-5mp 90-91℃。
实施例14[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)化合物5-6按照实施例13所述的方法制备，除了步骤2如下进行步骤2 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；45.7mg)和4-庚酮(24μL)溶于3mL二氯乙烷中并在其中搅拌。15分钟后，加入44.5mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在白天于60℃搅拌，在夜间于室温搅拌，为期3天。在此期间，加入另外的109μL 4-庚酮和另外的104mg三乙酰氧基硼氢化钠以驱使反应完全。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥和蒸发。粗品进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到11mg晶状的[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)ms(MH+)＝389。
实施例15[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺(5-7) 步骤1 历经25分钟向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；0.51g)和三乙胺(0.27mL)在二氯甲烷(40mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中滴加丙酰氯(0.17mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得混合物于0℃另外搅拌1小时，然后于室温搅拌14小时。将反应混合物和5％柠檬酸水溶液(40mL)一起搅拌10分钟。层分离，水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将所合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，滗出干燥剂，真空浓缩。将所得残余物经硅胶色谱法纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度，得到N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(7-6；0.49g)，为灰白色固体ms(MH+)＝347。
步骤2 在氮气氛围中，向N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(0.48g)在四氢呋喃(9mL)中的搅拌冷却(0℃)溶液中一次加入甲硼烷-THF复合物(4.1mL 1.0M四氢呋喃溶液)。将所得混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌48小时。将反应混合物用1∶2乙酸/乙酸乙酯(11mL)处理，短暂混和，于室温放置24小时。将所得混合物加入3％氢氧化钠水溶液(75mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将所合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后滗出干燥剂，真空浓缩，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(5-53；0.45g)，为浅黄色固体，直接用于步骤3ms(MH+)＝333。
步骤3
将[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(17mg)用2-呋喃甲醛(9mg)在1，2-二氯乙烷(0.38mL)中的溶液处理。向所得混合物中加入乙酸(15mg)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)。将所得混合物采用旋转振荡器于室温搅拌72小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理，用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。然后将所合并的有机萃取液真空浓缩。将所得橙黄色残余物经制备型反相(C18)高压液相硅胶色谱法(HPLC)纯化(梯度，乙腈-0.1％三氟乙酸＝10∶90至90∶10)，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺三氟乙酸盐(5-7；5mg)，为黄色固体ms(MH+)＝413。
实施例16(1-甲氧基甲基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-40) 将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44；101mg，0.373mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。于室温加入Et3N(0.25mL，1.79mmol)和1-甲氧基-丁-2-酮(65mg，0.636mmol)。经注射器滴加TiCl4的甲苯溶液(1M；0.35mL，0.35mmol)。然后将混合物于室温搅拌过夜。缓慢加入NaCNBH3(120mg，1.9mmol)的甲醇(1mL)溶液。于室温搅拌0.5小时，加入2N NaOH(2mL)使反应物淬灭。加入EtOAc并分离层。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，将残余物经SiO2色谱法纯化(梯度洗脱历经20分钟由2％MeOH在含有0.1％NH4OH的CH2Cl2中的溶液至3％MeOH在含有0.15％NH4OH中的CH2Cl2溶液)，得到102mg 5-40(0.286mmol；77％)。
实施例17甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49) [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯按照实施例12制备，除了化合物5-1被化合物5-2替换。
将[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯(0.150g，0.40mmol)的THF(3mL)溶液通过缓慢加入1M氢化铝锂的THF(0.80mL，0.80mmol)溶液进行处理。将混合物放置在氮氛围下，回流加热8小时。将混合物冷却至室温，滴加10％酒石酸钾钠溶液使过量试剂淬灭。加入乙酸乙酯(40mL)，依次用10％Rochelle盐溶液(40mL)和盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发。将残余物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱，得到0.056g(48％产率)甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49)mp143.3-144.9℃。
化合物5-8按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-2-甲醛替换。
化合物5-9按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-4-甲醛替换。
化合物5-10按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被咪唑-2-甲醛替换。
化合物5-11按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-3-甲醛替换。
化合物5-12按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-13按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替换。
化合物5-14按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被2，3，4-三甲氧基苯甲醛替换。
化合物5-15按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被1-甲基咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-16按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被3-甲基咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-17按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替换，且[7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-53)被(2-甲氧基-乙基)-[7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-54)替换。
化合物5-18按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-19按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-20按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-21按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被丙醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-22按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-23按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙基甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-24按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-25按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-26按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-27按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-28按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-29按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙烷甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-30按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-31按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-32按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻吩-2-甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-33按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被乙醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-34按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被乙醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-35按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丙醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-36按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被3-戊酮替换。
化合物5-37按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，3-二甲氧基-丙-2-酮替换。
化合物5-38按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，4-二甲氧基-丁酮替换。
化合物5-39按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙基甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-40按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-丁酮替换。
化合物5-41按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-戊酮替换。
化合物5-42如下制备采用Schotten-Bauman反应，用苯磺酰氯处理丙基7-(2，4，6-三甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-55)。
化合物5-43和5-44如实施例13，步骤1来制备，除了[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3)分别被[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯和[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯替换。
化合物5-46如实施例13，步骤2来制备，除了化合物5-45被5-43替换。
化合物5-47如实施例13，步骤2来制备，除了丙醛被甲醛替换，且化合物5-45被5-44替换。
化合物5-48如实施例15，步骤3来制备，除了化合物5-53被[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-55)替换，且呋喃-2-甲醛被3-氰基丙醛替换。
化合物5-50如下制备用3-氯-3-氧代丙酸乙酯使化合物5-55酰化，然后将所得酰胺用氢化铝锂处理。
化合物5-54按照实施例15，步骤1和2所述的方法制备，除了在步骤1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)替换，且丙酰氯被甲氧基乙酰氯替换。
化合物5-55按照实施例实施例15，步骤1和2所述的方法制备，除了在步骤1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44)替换。
表5
实施例181-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟 步骤1在氩气氛围和干冰-丙酮浴中，将3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；0.040g，1.2mmol)在6mL无水THF中的溶液冷却至-78℃，用正丁基锂的己烷溶液(0.83mL，1.32mmol)处理。10分钟后加入1M氯化锌的乙醚溶液(3.59mL，3.59mmol)。移去冷却浴，将反应物于室温搅拌。10分钟后，加入乙酰氯(0.113g，1.44mmol)和四(三苯膦)钯(0)(28mg，0.024mmol)，将棕色溶液搅拌2小时。将混合物倒入25mL饱和氯化铵溶液中，用25mL乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脱，得到23mg(6％产率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮，为无色油状ms(M+H)+＝298。
步骤2 将1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮(20mg，0.067mmol)、甲氧基胺盐酸盐(12mg，0.148mmol)和粉状碳酸钾(39mg，0.26mmol)在2mL 95％乙醇中的混合物于75℃和氮气氛围中加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用50mL乙酸乙酯处理，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经硅胶快速色谱法纯化，用丙酮/己烷(4∶96)洗脱，得到10mg(47％产率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟(6-4)，为棕色油状ms(M+H)+＝327。
实施例191-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮 于-78℃向3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.053g，0.159mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液中加入正丁基锂(0.12mL，0.19mmol)，将黄色溶液于-78℃搅拌10分钟。加入1.0M氯化锌的乙醚溶液(0.45mL，0.45mmol)，将所得浑浊的浅橙色溶液于室温搅拌10分钟，然后加入丁酰氯(0.020mL，0.19mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.003g，0.003mmol)。将金黄色溶液搅拌3小时，然后用1mL饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物在5mL水和5mL二氯甲烷之间分配。水层用5mL二氯甲烷萃取，所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色油状。进行柱色谱法(0-20％EtOAc/己烷)，得到0.021g(41％)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮，为略微不纯的浅黄色油状，未经进一步纯化使用。
表6
实施例207-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸环丙基甲基丙基酰胺 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1；107.0mg)、1-羟基苯并三唑水合物(50.3mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.5mg)、三乙胺(93μL)和N-丙基环丙烷甲基胺(49μL)在4mL二氯甲烷中合并，于室温搅拌过夜。然后将反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。将乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。粗品进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体，从己烷中重结晶，得到75.6mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸环丙基甲基丙基酰胺mp120.6-122.0℃。
实施例21(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮 将125mg 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-2)在5mL二氯甲烷中的混悬液用116μL三乙胺、56mg 1-羟基苯并三唑水合物、88mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和52μL 1，2，3，4-四氢异喹啉处理，在氮氛围中于室温搅拌20小时。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用30mL 0.5M HCl洗涤，用30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到149mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮mp 80.3-87.7℃。
化合物7-3通过用丙酰氯使2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)酰化来制备。
化合物7-4通过用甲氧基乙酰氯使5-52酰化来制备。
实施例222-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐 将140mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮在6mL无水四氢呋喃中的溶液用4mL 1M甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液处理，在氮氛围下于室温搅拌15小时。将混合物用5mL浓HCl缓慢处理，于45℃加热5小时。然后将混合物冷却至室温，小心加入固体碳酸氢钠使之呈碱性。用水稀释后，将混合物用30mL乙酸乙酯洗涤两次。所合并的有机萃取液用30mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶柱进行纯化，用10％丙酮/己烷溶剂洗脱，得到47mg游离碱。采用1M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐，得到49mg 2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐mp236.4-241℃。
表7
实施例237-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将200mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(实施例1，步骤5)和337mg三苯膦在15mL无水四氢呋喃中的混合物用124mg 4-庚醇和224mg氮杂二甲酸二乙基酯处理。将混合物在氮氛围下于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物经快速硅胶柱色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到84mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为无色油状ms(MH+)＝390。
化合物8-2按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被化合物1-13替换。
化合物8-3按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替换。
化合物8-4按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替换。
表8
实施例242-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将200mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、124mg 2-三氟甲基苯基硼酸和14mg四(三苯膦)钯(0)在2mL二烷中的混合物用210mg碳酸钠在2mL水中的溶液处理。将混合物置于氩氛围下，于100℃加热20小时。将混合物冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，用20mL 1M HCl和20mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶柱色谱法纯化，采用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到87mg 2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp 59-63℃。
化合物9-6按照实施例24制备，除了2-三氟甲基苯基硼酸被2，6-二甲氧基苯基硼酸替换。
实施例253-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮 将氧化钌(IV)水合物(22mg)溶于35mL水中，加入高碘酸钠(684mg)。将该混合物快速搅拌，同时滴加3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；505mg)在25mL四氯化碳中的溶液。待混合物于室温搅拌过夜后，加入异丙醇，将混合物另外搅拌1小时。然后经硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，得到54.4mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(9-4)。
实施例262-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b][1，4]嗪 向4-(2，4，6-三甲基苯基)-吗啉-3-酮(4.96g，23mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入POCl3(5mL)，将溶液搅拌2.5小时。真空除去过量POCl3，加入甲基肼(5mL)，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物溶于二氯甲烷，用水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物进行硅胶色谱法，用9∶1甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到672mg 2-甲基-7-(2，4，6，-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b][1，4]嗪，为灰白色固体，mp 103.6-104.8℃。
表9
实施例2735S-TBPS结合分析结合分析基于K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所报道的分析。
匀浆制备按照Gee等人(出处同上)以前描述的改良方法进行含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2构建体的HEK293细胞的膜制备。将在D-PBS(游离钙/镁)缓冲液(调节至pH7.4)中的全HEK 293细胞于7,280×g离心20分钟。弃去上清液后，将沉淀物重新混悬在缓冲液中并于1,820×g离心10分钟。然后，弃去上清液，沉淀物重新混悬在冰冷的制备缓冲液(50mMTris HCl，pH7.4，4℃和150mM KCl)，采用Brinkmann Polytron PT3000(设定为6)均浆化30秒，在4℃于48,000×g离心30分钟。另外重复两次离心和匀浆化步骤，总共3次，然后重新混悬膜，蛋白质终浓度为0.5mg/mL。然后将最终膜制备物的等分试样(30mL)于48,000×g离心30分钟，将所得沉淀于-80℃储存备用。
35S-TBPS结合分析将含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2构建体的膜沉淀在冰上融化，重新混悬在10mL的50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl中，在4℃于48,000×g离心30分钟。弃去上清液后，将沉淀重新混悬在30mL温育缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4，25℃)和150mM KCl)中，蛋白质浓度为约0.5mg/mL。在35S-TBPS竞争性研究中，HEK293膜用35S-TBPS(终浓度5nM)和GABA(1μM)在有或无竞争剂存在下在125μL温育缓冲液中于室温(～22℃)温育2小时，浓度范围为0.01nM至10μM。用印防己毒素(100μM终浓度)分析非特异性结合。结合反应经GF/B滤器通过真空抽滤来终止，所述滤器预先用0.1％聚乙基亚胺浸泡、然后用3×1mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl)洗涤3次。所结合的放射活性采用Packard Microplate 96 well topcount闪烁计数器进行测定。采用ActivityBase and/or Prism(3.0版)分析竞争曲线和估计测试化合物的pIC50值。
实施例28如本实施例中所述，制备经若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
经口服施用的组合物(A)
将各成分混合，配制成每粒含有约100mg的胶囊；一粒胶囊约为一日总剂量。
经口服施用的组合物(B)
将各成分合并，采用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并采用适宜压片机压成片剂(含有约20mg活性化合物)。
经口服施用的组合物(C)
将各成分混合形成经口服施用的混悬剂。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液呈等张。将溶液用剩余的注射用水补足量，在无菌条件下经0.2微米膜滤器过滤并包装。
栓剂制剂(E)
将各成分在蒸汽浴上熔化并混合，倒入模具中，每粒总重2.5克。
局部用制剂(F)
将除水之外的所有成分合并，搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水以使各成分乳化。然后加入适量水至100g。
鼻喷雾制剂(G)将含有约0.025-0.5％活性化合物的各含水混悬液制备成鼻喷雾制剂。制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。经鼻喷雾计量泵传送鼻喷雾制剂，通常每喷传送约50-100微升制剂。通常的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
虽然已经参考具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解，可以对具体的情形、化合物、组合物、方法、方法步骤做出变通以适应本发明的目标宗旨和如权利要求书中所定义的范围。可以不背离本发明的真实宗旨和范围(应参考随后的权利要求书和与该权利要求书等同的所有范围来确定)作出这样的变通。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物在此以如同各篇专利、专利申请和出版物单独引用的程度全文引入作为所有目的的参考。
权利要求
1.式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被O-、-S-或-NRf-替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C16烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
2.权利要求1的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、CHRfRg、卤素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、ORa或NRaRb；R3是任选被取代的芳基；Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基；Rc是(i)氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；或者(ii)Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-6烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，且Re是氢或C1-9烷基；并且Re是氢、C1-9烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-6烷基；和n是0或2。
3.权利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；Rc和Rd是氢且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氢或C1-6烷基；Ri是C1-3烷基。
4.权利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，Rh是氢或C1-3烷基。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中药物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
6.药物组合物，用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐以及至少一种稀释剂、赋形剂或载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
8.式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐， 其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj；IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，或者是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基；C1-6卤代烷基；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3单烷基氨基磺酰基、C1-3二烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C1-6杂烷基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
9.权利要求8的化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6卤代烷基或者IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基；Ri是C1-6烷基，R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H，且m是1。
10.权利要求8的化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2且o是0。
11.权利要求8的化合物，其中R1是乙炔基且R2是甲基或乙基。
12.权利要求8的化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基。
13.权利要求8的化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基。
14.药物组合物，用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱，所述组合物包含治疗有效量的权利要求6-11中任一项的式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐以及至少一种稀释剂、赋形剂或载体。
15.权利要求6-11的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱。
16.权利要求6的用途，其中所述药物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
17.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节α
文档编号A61K31/542GK1921854SQ200580005230
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月18日
发明者D·G·洛黑德, S·诺瓦科维奇, C·奥扬, D·G·普特曼, M·索思 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的杂环GABAA亚型选择性受体调节剂在制备药物中的用途，所述的药物用于调节α2亚型GABAA受体和用于治疗患有通过调节GABAA受体来缓解的疾病的受治疗者 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基，和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素，且所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3；或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
具体而言，本发明涉及被取代的7-芳基氨基吡唑化合物及其盐。本发明还涉及新的杂环化合物以及含有所述化合物的药物组合物。
GABA，4-氨基丁酸，是脑中的重要抑制性递质，维持神经元兴奋和抑制之间的平衡。已经鉴别出三种主要类型的GABA受体GABAA、GABAB和GABAC受体。GABAA和GABAC受体是配体门控的离子通道(LGIC)，而GABAB受体是G-蛋白偶联受体。LGIC受体是包括α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亚基的杂五聚体。每个亚基包括四个跨膜域。N-末端结构域和C-结构域是胞外的，激动/拮抗结合位点位于N-末端。在第3和第4跨膜区域之间有细胞内袢(intracellular loop)(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.200043(8)1427-1447)。
虽然在继续研究以定义GABA LGIC受体的组成和解剖分布，然而已知显性基序是α亚型改变的2α2β1γ。含有α1亚基的亚型装配体(assemblies)存在于脑的大部分区域，被认为占大鼠中GABAA受体的40％。含有α2β2/3γ2和α3βnγ2/3寡聚物的亚型装配体被认为分别占大鼠中GABAA受体的18％和17％(R.M.McKernan等人Trend Neurosci 199619139-143)。含有α5亚基的亚型装配体主要在海马区和皮质区表达，被认为代表大鼠中GABAA受体的4％。最常见的受体亚型装配体是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2装配体(H.Mohler等人Neuroch.Res.199520(5)631-636)。
所有已知的GABAA受体含有大量不同的调节位点，它们中的一种是苯并二氮(BZ)结合位点。其它调节位点包括印防己毒素、巴比妥类、神经活性类固醇和乙醇的变构位点。BZ结合位点是最常研究的GABAA受体调节位点，并且是抗焦虑药物如地西泮通过其发挥作用的位点。早期的放射性配体结合研究表明存在两种不同的苯并二氮结合位点BZ1和BZ2。BZ1亚型已经被证明与包含α1亚基与β亚基和γ2的GABAA受体在生理上等同。这是含量最多的一种GABAA受体亚型。两种其它的主要种群是α2βγ2和α3β2/3γ2亚型。这些一起组成了约另外35％的总GABAA受体所有组成部分。α2βγ2和α3β2/3γ2亚型表现出与BZ2亚型在生理学上等同。这些亚型的生理作用迄今仍不清楚，因为具有充足选择性的激动剂或拮抗剂是未知的。
巴比妥类和苯并二氮类是临床上首先可用的GABA受体调节剂之一，并且是用于焦虑、抑郁和其它精神病以及抗惊厥的常见处方药。具有相对温和副作用的苯并二氮类是具有较强副作用的巴比妥类的替代选择。不幸的是，大多数早期的苯并二氮类具有相对有限的亚型选择性，导致镇静、依赖性、认知受损、共济失调和增强乙醇作用、耐受和阶段。
遗传学和分子生物学的进步提供了更精确的受体亚型选择性探针，有希望获得选择性更高的药物。含有α1、α2、α3或α5亚基的受体已经被分类为地西泮敏感型受体，而α4或α6被分类为地西泮不敏感型受体。具体而言，α1亚型与镇静有关，并且α1选择性配体具有作为镇静剂的潜能(R.M.McKernan等人Nature Neurosci.20003(6)587-592)。已经鉴别出能结合α1亚型的催眠/镇静化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere，CNS Drug Reviews，199847(5)323-340)。然而，镇静在抗焦虑药中是不期望的。
与苯并二氮位点或其它变构位点选择性结合并增强GABA开放GABAA受体通道的能力的化合物是GABA受体的激动剂(或正性变构调节剂)。与变构位点相互作用但负性调节GABA作用的化合物称为反激动剂(负性变构调节剂)。反激动剂降低GABA开放受体通道的能力。与苯并二氮位点选择性结合且对GABA活性没有或几乎没有作用、但阻断作用于此位点的GABAA受体激动剂或反激动剂的作用的第三类化合物称为拮抗剂。作用于苯并二氮位点的激动剂表现出抗焦虑、镇静和催眠作用，而在该位点作为反激动剂起作用的化合物产生致焦虑(anxiogenic)、认知增强和促惊厥(proconvulsant)作用。
α1选择性GABAA受体激动剂阿吡坦和唑吡坦在临床上是催眠处方药，这进一步表明，至少一些与已知抗焦虑药物有关的镇静经含有α1亚基的GABAA受体介导。因此，相对于α1亚基与α2和/或α3亚基的相互作用更具选择性的GABAA受体激动剂应当是引起镇静的倾向减少的有效抗焦虑药。同样，在α1亚型上为拮抗剂或反激动剂的药物可能对抗由α1调节剂引起的镇静或催眠。
选择性α2和α3配体更难以识别，这些受体之间的交叉活性是普遍的。已经报道了对α2/3的选择性是α1的十至一百倍的化合物(参见例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用点突变的小鼠品系进行的实验表明，α2而非α3亚型引起抗焦虑活性(U.Rudolph等人Trends Pharmacol.Sci.2001 22(4)188-194；K.Lw等人Science 2000290131-134)；然而，α3-选择性反激动剂是致焦虑的和促惊厥的(I.J.Collins等人WO 9855480)。因为α2以及还可能有α3选择性配体可能调节(BZ2)位点而不激活催眠镇静位点(BZ1)，所以它们能够充当一类新的非镇静抗焦虑药。其它非-BZ选择性α2GABA调节剂也可表现出抗焦虑性质而没有多数所不希望的作用。
本发明的GABAA受体的选择性配体可用于治疗和/或预防焦虑紊乱，例如有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、包括社交恐怖在内的恐怖症、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱，以及泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁或双相性精神障碍，例如单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、双相I和双相II躁狂症；精神分裂症；学习和认知紊乱，如阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱，例如在受累于时差或倒班工作的受治疗者中；惊厥或癫痫发作，如癫痫症，以及疼痛。
已经研究了其它神经递质系统，调节5-羟色胺能神经传递的药物已经证明在治疗焦虑相关紊乱中有前景。近来，已经介绍了如丁螺旋酮(一种5HT1A受体的部分激动剂)和5-羟色胺摄取抑制剂(常用作抗抑郁药)的药物。GABAA选择性配体可增强某些其它CNS活性化合物的作用。有证据表明，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)当与GABAA选择性配体组合使用时表现出比单独使用时强的抗抑郁活性。
本发明的某些吲唑化合物在于2002年12月3日提交的U.S.10/308,386中已经被公开为促皮质释放素受体的拮抗剂，其全文引入本文作为参考。
如上所述，本发明涉及式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被O-、-S-或-NRf-替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C16烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
通过GABAA受体的正性变构调节剂缓解的前述疾病可选自焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
本发明还涉及作为GABAA受体的正性变构调节剂的式I化合物以及含有式I化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，或者C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换；R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基、C1-6卤代烷基；R3、Ra″、Rb″、Rf、RgRh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6卤代烷基，或者IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基；Ri是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、n、o和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2；o是0；Ri是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rc、Rd、Re、Rj和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是乙炔基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Ra如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定义；及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，
其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，其中R1是CRcRdRe、CHRfRg、卤素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、ORa或NRaRb；R3是任选被取代的芳基；Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基；Rc是(i)氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，或者(ii)Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-6烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-6烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且Re是氢或C1-9烷基；并且Re是氢、C1-9烷基或C1-6烷氧基烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-6烷基；R2、Ra、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rh、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐，其中R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；R3是任选被取代的芳基；Rc和Rd是氢且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氢或C1-9烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-3烷基；R2、R3、Ra″、Rb″、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的药物中的用途，其中R1是IIa或IIb；R3是任选被取代的芳基；R2、Rh、Ra″、Rb″、A、Y、m和p如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱的药物组合物，所述的组合物包含与至少一种稀释剂、赋形剂或载体混合的治疗有效量的式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物、前药或其可药用盐，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定义。
除非另有规定，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数称谓，上下文另有明确指示除外。
短语“如上所述”指发明概述中首次提供的定义。
如本文所用的术语“烷基”或“低级烷基”指仅由碳和氢原子组成的单价直链或支链饱合烃基，具有1至10个且包括端值的碳原子，另有指示除外。“低级烷基”指具有1至6个碳原子的“烷基”。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。
如本文所用的术语“链烯基”指具有2至10个碳原子且具有一条或两条烯族双键的未被取代的烃链。如本文所用的“C2-10链烯基”指具有2至10个碳的链烯基。实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
如本文所用的术语“炔基”指具有2至10个碳原子且具有一条或可能时具有两条三键的直链或支链的烃链。如本文所用的“C2-10炔基”指具有2至10个碳的炔基。实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
如本文所用的术语“亚烷基”指含一至六个碳原子且含端值的仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链饱和烃基，另有指示除外。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基、3-甲基亚丙基、2-乙基亚乙基、亚戊基、亚己基等。
如本文所用的术语“烷氧基”指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用的术语“烷硫基”指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷硫基”指带有如前文所定义的“低级烷基”的烷硫基。如本文所用的“C1-10烷硫基”指其中烷基为C1-10的S-烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指基团-S(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”指基团-NR′S(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且R′是氢或C1-3烷基，烷基和芳基如本文定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰氧基”和“芳基磺酰氧基”指基团-OS(＝O)2R，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文定义。
如本文所用的术语“氨基磺酰基(或氨磺酰基)”指基团-S(O)2NH2。如本文所用的术语“烷基氨基磺酰基(或N-烷基氨磺酰基)”和“二烷基氨基磺酰基(N，N-二烷基氨磺酰基)”指基团-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氢和低级烷基，且R′和R″分别独立地是低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基。二烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异丙基甲基氨基磺酰基。前缀N-烷基或N，N-二烷基可用芳基、杂芳基、杂环基或其它基团替换，表示其中氨基被不同于烷基的基团取代的情形。
如本文所用的术语“氨基磺酰基氨基”指基团-NR-S(O)2NR′R″。如本文所用的术语“N-烷基氨基磺酰基氨基或氨基磺酰基-N′-烷基氨基”指基团-NRS(O)2NH2或-NHS(O)2NHR′，其中R和R′是如本文定义的烷基。
如本文所用的术语“酰基氨基”指基团-NHC(＝O)R，其中R是氢或如本文定义的低级烷基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”或“氨基羰基”指基团-CONH2。前缀“N-烷基氨甲酰基”或“N，N-二烷基氨甲酰基”分别指基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R”独立地是如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”指基团CONHR′，其中R′是如本文定义的芳基。如本文所用的“氨基羰基烷基”指基团RR′，其中R表示亚烷基且R′是CONRR′，其中R和R′是烷基或氢。
如本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2，且R是如本文定义的烷基。二烷基氨基中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。如本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”或“二烷基氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是如上定义的烷基。如本文所用的“C1-10烷基氨基”指其中烷基是C1-10的-氨基烷基。如本文所用的术语“苯基氨基”指-NHPh，其中Ph表示任选被取代的苯基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”指基团R′R″-，其中R′是如本文定义的烷氧基且R″是如本文定义的亚烷基，可以理解，烷氧基烷基的连接点在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基指其中烷基由1-6个碳原子(烷氧基中的碳原子不计算在内)组成的基团。C1-3烷氧基C1-6烷基指其中烷基由1-6个碳原子组成且烷氧基是1-3个碳的基团。实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。
如本文所用的术语“环烷基”指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基团，其可任选被如下基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等。
如本文所用的术语“环烷基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的环烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等。
如本文所用的术语“环烯基”指由一个或多个环组成的单价不饱和碳环基团，其可任选被如下基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。环烯基的实例包括但不限于环丁烯-1-基、3-乙基环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、3-氟环庚烯-1-基等。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、溴、溴或碘以及它们的组合。
如本文所用的术语“卤代烷基”指在任意位置被一个或多个如本文所定义的卤素原子取代的如本文所定义的低级烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
如本文所用的术语“芳基”指具有至少一个芳环的6-12个环碳原子的单环或二环，可以理解芳基的连接点在芳环上。芳基任选独立地被一个或多个取代基、优选一个至三个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体而言，术语芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。
如本文所用的术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或双环，具有至少一个含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子且其余环原子为碳的芳环，可以理解，杂芳基的连接点在芳环上。对本领域技术人员众所周知的是，杂芳基环比它们的全碳副本具有较低的芳香性。因此，对于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基环任选独立地被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R”独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体而言，术语杂芳基指具有5至6个环原子、包括1至2个杂原子在内的单环芳香基团，包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基，以及它们的衍生物。另外，术语杂芳基指具有9至10个环原子、包括1至3个杂原子在内的双环芳香基团，包括但不限于苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基和苯并噻吩基，以及它们的衍生物。
如本文所用的术语“杂烷基”指其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基替换的如本文定义的烷基，可以理解，杂烷基的连接点是经碳原子的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且Rb和Rc独立地选自氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
如本文所用的术语“杂环基”指饱和或不饱和的非芳香单环或二环，其具有3至10个环原子，其中一个或两个环原子是选自NR′、O或S(O)n(其中R′是烷基、杂烷基或氢且n是0至2的整数)的杂原子且其余环原子为碳。杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基和酰基。术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、四氢嘧啶-5-基、四氢嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫吗啉代基-1-氧化物、硫吗啉代基-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢喹啉-1-基和四氢异喹啉-2-基等。
如本文所用的术语“芳基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的芳基。芳基烷基的实例包括但不限于4-氟苯基甲基、苄基、3，4-二氯苯基乙基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于例如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基等。
如本文所用的术语“杂环基烷基”指基团-R′R″，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是如本文定义的杂环基。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、吗啉-1-基丙基等。
如本文所用的术语“烷基氨基”指基团-NR′R″，其中R′是氢或如本文定义的烷基且R″是如本文定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、环丙基甲基氨基、二环丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。术语二烷基氨基指其中R′是烷基的情形。
如本文所用的术语“酰基”指式-C(O)H的甲酰基，或者式-C(O)R′的羰基，其中R′选自如本文定义的C1-18烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或氨基，其中所述的氨基任选被烷基单取代或二取代，或者所述的氨基被含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中。
如本文所用的术语“烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是如本文定义的烷基或氢。烷叉基的实例包括但不限于乙叉基、丙叉基、丁叉基等。
如本文所用的术语“环烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′与它们所连接的碳一起形成二价的如本文定义的环烷基。环烷叉基的实例包括但不限于环戊叉基、3-氟环己叉基等。
“环烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢且R′是如本文定义的环烷基。环烷基-烷叉基的实例包括但不限于环丙基甲叉基、环己基甲叉基、1-环戊基乙叉基等。C4-7环烷基C1-3烷叉基指其中环烷基是4-7个碳原子且烷叉基是1-3个碳原子的部分。
如本文所用的术语“环烷基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢且R′是如本文定义的环烷基烷基。环烷基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-环戊基乙叉基、1-环己基丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“杂烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的杂烷基、卤代烷基、烷基或氢，且R′是如本文定义的杂烷基或卤代烷基。杂烷叉基的实例包括但不限于3，3，3-三氟丙叉基、2-羟基丁叉基、3-氨基丙叉基等。
如本文所用的术语“杂环叉基”指二价基团＝CRR′，其中R和R′与它们所连接的碳一起形成二价的如本文定义的杂环基。杂环叉基的实例包括但不限于吡咯烷叉-2-基、四氢吡喃叉-4-基、哌啶叉-4-基等。
如本文所用的术语“杂环基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂环基。杂环基-烷叉基的实例包括但不限于4-哌啶基甲叉基、4-甲基-1-哌嗪基甲叉基等。
如本文所用的术语“杂环基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂环基烷基。杂环基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-四氢吡喃-4-基乙叉基、1-(哌啶-3-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“芳基烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的芳基、烷基或氢，且R′是如本文定义的芳基。芳基烷叉基的实例包括但不限于4-氯苯基甲叉基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲叉基等。
如本文所用的术语“芳基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的芳基烷基。芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)乙叉基、1-(3，4-二氯苯基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂芳基。杂芳基烷叉基的实例包括但不限于3-吡啶基甲叉、4-氯-2-嘧啶基甲叉等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基-烷叉基”指二价基团＝CRR′，其中R是如本文定义的烷基或氢，且R′是如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙叉基、1-(噻吩-2-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的术语“苯基磺酰基”指单价基团C6H5SO2-。苯基可以是未被取代的或者被一个或多个如“芳基”定义中所定义的适宜取代基取代。
如本文所用的术语“烷氧羰基”指单价基团-C(O)-OR，其中R是如本文定义的低级烷基。烷氧羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。
术语“烷氧基烷基羰基”指单价基团-C(O)-R-OR′，其中R是如本文定义的亚烷基且R′是如本文定义的低级烷基。烷氧基烷基羰基的实例包括但不限于甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基等。
可以理解，本文所述的定义可附加形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
“任选的”或“任选”意味着随后所述的事件或情况可以但不需要发生，并且该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选的键”意味着该键可以存在也可以不存在，并且该说明包括单键、双键或叁键。
“离去基团”表示具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基和酰氧基等。
“保护基团”指选择性阻断多官能化合物的一个反应活性位点以至化学反应选择性地在另一未被保护的反应活性位点(意指在合成化学中通常与之有关)进行的基团。本发明的某些过程依赖于保护基团来阻断试剂中存在的反应活性氧原子。醇羟基或酚羟基的可接受的保护基团(可随后选择性地除去)包括作为乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚、甲基或烷基醚等保护的羟基。羧基的保护或阻断基团与羟基类似，优选是叔丁基、苄基或甲基酯。
“氨基保护基团”指这样的保护基团意欲保护氮原子避免在合成过程中发生不期望的反应的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基团，因为它们相对易于除去，例如当为BOC时通过与温和的酸如三氟乙酸或盐酸在乙酸乙酯溶剂中接触来除去，或者当为CBZ时通过催化氢化除去。
“羟基保护基团”指保护羟基的保护基团，否则羟基将被某些化学反应修饰。适宜的羟基保护基团包括醚形成基团，可在所有其它反应步骤完成后容易地除去，例如在它们的苯基环上任选被取代的苄基或三苯甲基。其它适宜的羟基保护基团包括烷基醚基团、四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基团和烯丙基。
“去保护”指保护基团在选择性反应完成后被除去的过程。某些保护基团由于它们的便利性或相对易于除去因而是优选的。被保护羟基或羧基的去保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂的醇溶液、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本发明的反应中的溶剂是惰性溶剂。
“异构化”表示这样的化合物，它们具有相同的分子式，但是它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间中的排列不同。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时称旋光异构体。与四个不相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”表示具有一个手性中心的化合物。它具有两种相反手性的对映异构形式，可以以单独的对映异构体存在，或者可以以对映异构体的混合物存在。含有等量的相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物既可以以单独的非对映异构体存在，也可以以非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以借助该手性中心的绝对构型(R或S)进行表征。绝对构型表示与该手性中心连接的取代基的空间排列。与有关手性中心连接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的“定序规则”(Sequence Rule)进行定序[Cahn等人，Angew.Chem.Inter.编辑.1966，5385；勘误511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(伦敦)1951，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116]。
“几何异构体”指由于它们存在双键旋转受阻产生的非对映异构体。这些构型通过命名字首的“顺式”和“反式”或者Z和E来区分，这表明基团根据Cahn-Ingold-Prelog规则在分子中双键的同侧或对侧。
“阻转异构体”指由于它们在中间键上存在大基团旋转受阻产生的异构体。
“基本纯的”指与其它可能的构型相比存在至少约90摩尔百分比、更优选至少约95摩尔百分比、最优选约98摩尔百分比的所需对映异构体或立体异构体。
“可药用”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括兽医学及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括(1)与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时所生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“晶形”(或多晶型物)指其中化合物可结晶成不同晶体填充排列的晶体结构，所有这些化合物具有相同的元素组成。不同晶形通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可使得一种晶形占主导地位。
“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化学计量的溶剂。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物借助一个或多个水分子与一个物质分子结合而生成，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“前药”或“前体药物”表示化合物的无药理活性的形式，它必须在给药后由受治疗者经体内代谢(例如通过体液或酶)为化合物的药理活性形式，以产生所需的药理效果。如下制备式I或式II化合物的前药以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I或式II化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I或式II化合物其中式I或式II化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任意可以被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I或式II化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、氨基官能团的N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等。
前药能够在吸收之前、吸收期间、吸收之后或者在特定部位被代谢。尽管很多化合物的代谢主要发生在肝脏，然而几乎所有其它组织和器官、尤其是肺都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可例如用于改善生物利用度、提高受治疗者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味或胃肠道刺激性)、改变溶解度(例如为了静脉内应用)、提供延长或持续释放或传送、改善配制的容易程度或者提供化合物的靶点特异性释放。本文所指的化合物包括化合物的前药形式。前药在下列文献中有描述“药物设计和药物作用的有机化学”(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic出版社，圣地亚哥，1992，第8章″前药和药物传送系统″，第352-401页)；“前药设计”(Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985)；“经前药及类似物的生物药剂学性质设计”(Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche编辑，美国药学协会，华盛顿，1977)；和“药物传送系统”(Drug DeliverySystems，R.L.Juliano编辑，牛津大学出版社，牛津城，1980)。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
“疾病状态”指任意疾病、病症、症状或适应症。
疾病状态的“治疗”包括(1)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
“心境障碍”或“情感障碍”指其中心境的普遍紊乱构成核心表现的病理心理学病症。这些术语包括焦虑和相关神经症，尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感障碍”的实例包括但不限于抑郁症、重症抑郁性障碍、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童癖嗜诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、单相性精神障碍、表现有失眠和进食紊乱的双相性精神障碍、情绪恶劣、双重抑郁、病态及临床抑郁症、躁狂症和躁郁循环性气质。
本文所述的式I化合物可通过标准合成方法来制备。具体而言，对于其中R2、R3和n如上所述的某些式I化合物可由中间体溴吡唑7来制备，中间体溴吡唑7的合成如流程1所示。
流程1 根据流程1，任选被取代的苯胺1(R3是任选独立地被一至三个取代基取代的苯基)用具有ω-离去基团如卤素的甲酸衍生物酰化，得到酰胺2，随后在碱性条件下环化至具有离去基团的碳上，产生3。N-芳基内酰胺3转化为相应的硫酮4，去质子化，C-酰化，同时S-甲基化，形成甲酸甲酯5。用R2-取代的肼处理5，得到吡唑啉酮-稠合的杂环6，将其溴化得到溴吡唑7。其中R3是杂芳基的化合物可通过用任选被取代的杂芳基胺替换苯胺来类似地制备。例如，化合物1-12(表1)以2-二甲基氨基-4-甲基-5-氨基吡啶为原料来制备(T.Ebara等人JP54028330[CAN 9140904])。
流程2 中间体溴吡唑7被转化为如流程2所示的式I化合物，对于式I而言，其中R2、R3、R5、Rd、Re和n如上所述。中间体溴吡唑7被金属化，与醛或酮(ReC(O)CH2R5)反应，得到醇8a，其可被消去生成相应的烯烃9。根据Re和R5的性质，由消去反应得到烯烃9所产生的双键立体化学可以是E-双键、Z-双键或两者各种比例的混合物。烯烃9随后通过例如氢化反应，得到烷烃10。10中如上定义的Rd分别相应于醇8a或烯烃9的CH2-R5或CH-R5。或者，醇8a可以被去氧，例如在自由基条件下被去氧，直接得到烷烃10。7的金属化得到负碳离子，其通常用于通过用各种亲电子试剂淬灭来制备各种3-取代的化合物，所述亲电子试剂包括烷基卤、正电性卤衍生物(如Br2和DAST)、二甲基二硫化物、甲烷硫代磺酸甲酯等。所列实例并非限制性的，可选的亲电子试剂将容易地被本领域技术人员识别。
流程3 或者，中间体溴吡唑7被转化为如流程3所示的其中R3是RaRbN的式I化合物，对于式I而言，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。使中间体溴吡唑7金属化，与二氧化碳或二氧化碳等同物反应，得到甲酸11。经酰胺重排，例如通过Hofmann、Lossen或Schmidt反应，或者如流程3所示通过涉及中间体氨甲酸酯12的Curtius重排，酸11被转化为相应的胺13。分别通过采用适宜醛或酮和还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的还原胺化或依次还原胺化，胺13被转化为单或二取代的胺14。或者，通过用适宜的羧酸衍生物如相应的酰氯酰化并用适宜的还原剂如二硼烷、硼烷-THF复合物等还原，胺13被转化为单或二取代的胺14。胺13向单或二取代的胺14的另一可选转化是用适宜的烷化剂如甲基碘、乙基溴等任选在碱性条件下进行的烷基化。可以理解，可以采用与本文所述相同的合成途径引入各取代基Ra和Rb，或者可通过与本文所述不同的合成途径引入各取代基。
流程4
或者，中间体甲酸11被转化为如流程4所示的式I化合物，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。中间体甲酸11被转化为相应的酰胺15并任选进一步还原为胺16。
流程5 或者，吡唑啉酮稠合的杂环6被转化为式I的3-烷氧基吡唑衍生物(17)，其中式I中的R2、R3、Ra和n如上文流程5中所示。
流程6 x＝任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基或者，中间体溴吡唑7被转化为式I的3-芳基吡唑和3-杂芳基吡唑化合物，其中R2、R3和n如上文流程6中所示。根据流程6，中间体溴吡唑7进行金属催化的芳基偶联反应，得到芳基或杂芳基吡唑，例如其中X是任选被取代的苯基的苯基吡唑18。
流程1-6中所示的合成途径适于制备其它式I化合物，包括如下定义的那些化合物，其中如上定义的R3例如是萘基、嘧啶基或吡啶基，它们各自任选被取代。还可以理解，流程1-6的示例性合成序列中的R2可以是如上文定义的保护基团，其可常规地除去，得到R2为氢，或者引入为如上文定义的烷基、芳基、酰基或烷基磺酰基的R2。
本发明的化合物可以用载体配制成多种口服给药剂型。可药用载体可以是固态或液态。口服施用可以是片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂和混悬剂。本发明的化合物当通过其它途径施用时也是有效的，其它施用途径包括连续(静脉滴注)、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包含渗透促进剂)、口腔、经鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方式通常是采用常规日剂量方案的口服，其可根据困扰程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明的一种或多种化合物及它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以是药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包括常规比例的常规成分，可有或无其它活性化合物或要素物质，并且单位剂型可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是固态如片剂或填充胶囊、半固态、粉末、缓释制剂或液态如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。典型制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。
如本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物且通常是安全无毒、即非生物学也非其它方面所不期望的化合物，包括兽用及人药用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂“包括一种和多于一种这样的赋形剂。
固态形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固态载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。液态形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
如本文所用的术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物与包胶材料如载体的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固态形式。
液体制剂也适于口服给药，包括乳剂、糖浆、酏剂和含水溶液，含水混悬液也是适于口服施用的形式。这些还包括在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂分散于水中，可以制备含水混悬液。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。制剂领域的技术人员可在本发明说明书的教导范围内改变制剂，以提供用于特定施用途径的各种制剂，而不会使本发明的组合物不稳定或危害其治疗活性。
对本发明化合物进行改变可使得它们更溶于水或其它溶媒，例如可通过小的改变(例如形成盐、酯化等)可容易地完成，这些是本领域普通技术人员已知的。本领域技术人员还已知的是，改变特定化合物的施用途径和剂量方案，以管理本发明化合物的药动学而在患者中达到最大生物效应。
药物组合物优选是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制备、含有分开量制剂的包装，例如包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适宜数量的任意这些剂型。
给出实施例28的药物组合物以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当看作限制而仅仅是解释和示例本发明的范围。
实施例给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解且实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
已经努力确保所用数值(例如量、温度等)的准确性，但是一些实验误差和偏差(包括校准、数值舍入等的差异)当然应当是允许的。
本发明的化合物可通过下文所示和描述的示例性合成反应流程中描述的多种方法来制备。制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商如Aldrich化学公司处获得，或者可按照参考文献中所给出的本领域技术人员已知的方法来制备，例如“有机合成的Fieser及Fieser′s试剂”(Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons纽约，第1-21卷)；R.C.LaRock的“综合有机转化”(Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999)；“综合有机合成”(Comprehensive OrganicSynthesis，B.Trosth和I.Fleming编辑，第1-9卷Pergamon，牛津，1991)；“综合杂环化学”(Comprehensive Heterocycle Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“综合杂环化学II”(Comprehensive Heterocycle Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons纽约，1991，第1-40卷)。下述合成反应流程仅用于解释可合成本发明化合物的一些方法，可以对这些合成反应流程作出各种改变，并且本领域技术人员参考本申请中的公开内容可以得到提示。
如果需要的话，可以利用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。可以利用常规手段鉴别这些材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述的反应优选在大气压下和惰性气氛中进行，温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程中的一些化合物用通式表示；然而，本领域技术人员将可以立即理解可改变R基团的性质以得到各种本发明所考虑的化合物。而且，反应条件是示例性的，并且替代的条件是众所周知的。下列实施例中的反应序列不意欲限制本发明在权利要求中所给出的范围。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
实施例13-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)
步骤15-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺 向2-氯-4，6-二甲基苯胺(14.7g)和二异丙基乙胺(18mL)在150mL THF中的溶液中加入5-氯戊酰氯(12.2mL)在75mL THF中的溶液。待反应混合物于室温搅拌过夜后，过滤，滤液经旋转蒸发仪浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩，得到固体，将其与己烷和乙醚的1∶1混合物合并。待该混合物搅拌1小时后，过滤，收集固体并干燥，得到12.2g 5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺mp 80.6-82.9℃。
步骤21-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮 将5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺(21.7g)、叔丁醇钾(9.34g)和碘化钠(1.2g)在200mL叔丁醇中合并，将混合物在60℃油浴中搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相另外用乙酸乙酯洗涤。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到18.9g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮，为固体mp 107.7-108.7℃。
步骤31-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮(18.8g)和Lawesson’s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物](19.2g)在150mL甲苯中合并，混合物于80℃油浴中搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液经旋转蒸发仪浓缩，残余物进行硅胶色谱法，用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到19.4g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮mp146.8-148.0℃。
步骤41-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮(5.11g)、碳酸二甲酯(17.0mL)、氢化钠(3.7g，60％矿物油混悬液)和甲醇(0.5mL)在100mL二烷中合并，混合物在120℃油浴中搅拌4小时。待反应物冷却至室温后，加入氯化铵水溶液使之淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤两次。经硫酸镁干燥后，浓缩乙酸乙酯，残余物进行硅胶色谱法，采用丙酮/己烷梯度，得到5.00g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯mp 85.3-87.6℃。
步骤57-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮 将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(4.99g)、甲基肼(16.4mL)、对甲苯磺酸一水合物(2.91g)和甲醇(75mL)在用TelfonTM螺旋帽密封的玻璃容器中合并。反应混合物在130℃油浴中拌搅24小时，然后冷却至室温，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，采用甲醇/二氯甲烷梯度，得到3.21g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(1-15)mp 95.9-99.9℃。
步骤63-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(3.16g)和三溴氧化磷(15.5g)合并，于110℃油浴中搅拌4小时。待反应混合物冷却至室温后，将其溶于二氯甲烷中，加入200mL冰/水中。将该混合物剧烈搅拌30分钟。然后分离相，水相另外用二氯甲烷洗涤。所合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到1.16g 3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)mp 106-107℃。
实施例23-溴-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2) 化合物1-2按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4-二氯苯胺替换，且步骤4如下进行1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 在氮氛围下，向39.6mL 3M乙基溴化镁的乙醚溶液中加入100mL无水四氢呋喃。然后滴加16.7mL二异丙胺。然后将反应混合物于80℃加热1小时。冷却至室温后，混合物用6.19g 1-(2，4-二氯苯基)哌啶-2-硫酮在50mL无水四氢呋喃中的溶液处理，于80℃加热30分钟，再次冷却至室温。然后将混合物用10.0mL碳酸二甲酯逐滴处理，于80℃加热26小时。冷却至室温后，加入100g冰并同时加入150mL 1.2M HCl。混合物用100mL二氯甲烷萃取三次。所合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然后于50℃高真空放置以除去沸点较高的挥发性物质。残余物经快速硅胶色谱法纯化，采用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到5.25g 1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯，为黄色固体mp 83-86℃。
化合物1-3至1-11化合物1-3和1-12按照实施例1制备，除了2，4-二氯苯胺分别被2，4，6-三甲基苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替换。
化合物1-4按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替换和5-氯戊酰氯被6-氯己酰氯替换。
化合物1-5按照实施例1所述的方法制备，除了在步骤1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替换，且在步骤5中甲基肼被肼替换。
化合物1-6、1-7、1-8和1-12按照实施例2制备，除了2，4-二氯苯胺分别被1，3，5-三氯苯胺、4-甲氧基-2-甲基-苯胺、4-氯苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替换。
化合物1-9、1-10和1-11按照实施例1的步骤6制备，除了POBr3被POCl3替换，1-15分别被1-16、1-17和1-18替换。
化合物1-13在实施例2的步骤5中制备。
实施例33-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-14)和3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶硫酸单甲基酯 7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16)从1-7的制备的步骤5中分离。
在氮氛围下，将7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16；0.150g，0.55mmol)和硫酸二甲酯(0.40g，3.2mmol)的混合物于100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经制备型薄层色谱法(甲醇/二氯甲烷3/97)纯化，得到0.010g(6％理论值)1-14，为浅褐色粘稠的油ms(M+H)+＝288。从反应混合物中分离出的主要产物为3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4，-b]吡啶硫酸单甲基酯(17；0.058g；25％理论值)，为无色的油ms(M)+＝302。
表1
实施例44-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)
将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；122mg)和1，10-菲咯啉催化剂溶于3mL无水四氢呋喃中，在氩氛围下将溶液冷却-78℃。向冷溶液中加入正丁基锂(2.0M环己烷溶液)，直至生成暗色的有机锂/菲咯啉复合物。然后另外加入0.17mL丁基锂溶液。10分钟后，经注射器加入4-庚酮(42.6mg)在1mL四氢呋喃中的溶液。使反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后温热至0℃。用氯化铵水溶液淬灭后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥，经旋转蒸发仪浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到76.0mg 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)，从己烷中重结晶mp 129-130℃。
化合物2-2至2-16化合物2-2按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-3按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(噻吩-2-基)丁酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-4按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-4替换。
化合物2-5按照实施例4所述的方法制备，除了化合物1-1被化合物1-2替换。
化合物2-6按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1，3-二甲氧基丙-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-7按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1，4-二-甲氧基丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-8按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(噻唑-2-基)丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-9按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被2-呋喃甲醛替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-10按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被丙醛替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-11按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被1-(1-乙基咪唑-2-基)丁-2-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-12按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被四氢吡喃-4-酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-13按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被水替换。
化合物2-14和2-15按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被乙醛替换，且化合物1-1分别被化合物1-2和1-3替换。
化合物2-16按照实施例4所述的方法制备，除了4-庚酮被丙酮替换，且化合物1-1被化合物1-3替换。
实施例57-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17) 将3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2；0.100g，0.277mmol)在2mL无水THF中的溶液在干冰-丙酮浴中和在氩气氛中冷却至-78℃，用0.21mL 1.6M正丁基锂的己烷溶液处理。10分钟后，将混合物用碘代甲烷处理(0.21mL，0.047g，0.33mmol)，于-78℃搅拌1小时，使之在室温过夜。将反应混合物用40mL饱和氯化铵淬灭，用25mL乙酸乙酯萃取两次。将所合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到79mg粗品。采用乙酸乙酯/甲苯(1∶9)经制备型TLC纯化，得到19mg7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17；23％理论值)，为粉红色固体mp 66.6-76.6℃。
化合物2-18按照实施例5来制备，除了化合物1-1被化合物1-3替换。
化合物2-19按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被N-氟苯磺酰亚胺替换(D.F.Duerr，等人，J.Org.Chem.1988 532120)且化合物1-1被化合物1-3替换。该方法以13％产率获得2-19，为棕色固体(M+H)+＝274。
实施例62-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)和7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21) 步骤12-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被亲电子试剂甲烷硫代磺酸甲酯(A.I.Meyers和M.A.Sturgess，Tetrahedron Lett.1988 295339)替换，且化合物1-1被化合物1-3替换，得到2-20，为白色固体(48％理论值；mp＝90.3-91.7℃)。
步骤2将2-20(0.116g，0.38mmol)在8mL丙酮中的溶液用OXONE(过一硫酸钾；0.710g，1.15mmol)溶于2mL水中的溶液处理，得到非均一的黄色混合物。将反应混合物于室温搅拌18小时，用1M氢氧化钠调节pH至14，用20mL乙酸乙酯萃取两次，用10mL二氯甲烷萃取一次。所合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到21mg 7-(2，4-二氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21)，为白色固体(16％理论值)mp 181.6-183℃。
化合物2-22按照实施例5来制备，除了碘代甲烷被甲苯磺酰基氰化物替换(K.J.Rutan等人，J.Org.Chem 1995 602948)，以20％产率得到2-22mp.128.5-136.6℃。
化合物2-23如实施例5制备，除了碘代甲烷被N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺替换且化合物1-1被化合物1-3替换，以5％产率得到2-23，为粘稠棕色的油。
化合物2-24如实施例5制备，除了碘代甲烷被N，N-二甲基甲酰胺替换且化合物1-1被化合物1-3替换，得到2-24，为棕色固体(21％理论值)mp120.5-123.5℃。
表2.
实施例77-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1) 将4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1；594mg)和对甲苯磺酸一水合物(74mg)在13mL甲苯中合并，将混合物搅拌加热至110℃达11小时。然后使反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相另外用乙酸乙酯洗涤。所合并的乙酸乙酯级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到461mg化合物3-1，从己烷中重结晶mp86.7-88.2℃。
化合物3-2至3-6化合物3-2按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-2替换。
化合物3-3按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-3替换。
化合物3-4按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-4替换。
化合物3-5按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-5替换。
化合物3-6按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-8替换。
化合物3-7按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-14替换。
化合物3-8按照实施例7所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-15替换。
化合物3-9按照实施例6a所述的方法制备，除了化合物2-1被化合物2-16替换。
实施例87-(2，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-10) 将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲醛(2-24；0.030g，0.097mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1-重氮基-2-氧代丙基磷酸二甲基酯(0.022g，0.12mmol)[按照P.Callant等人，Syn.Commun 198414(2)155所述制备]处理，混合物在氮氛围下和冰浴中冷却。向该溶液中加入碳酸钾(0.027g，0.19mmol)，得到黄色混合物。移去冰浴，将混合物于室温搅拌7小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到0.013g(43％理论值)3-10mp105-107.5℃。
表3
实施例97-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-1) 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1；41.5mg)溶于乙酸(1mL)中，加入12mg 10％披钯炭。将混合物在1个氢气压下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯处理。将乙酸乙酯滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到10.2mg 4-1，为晶膜ms(MH+)＝374。
化合物4-1至4-5化合物4-2按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-2替换。
化合物4-3按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-3替换。
化合物4-4按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-4替换。
化合物4-5按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-8替换。
化合物4-7按照实施例9所述的方法制备，除了化合物3-1被化合物3-9替换。
实施例107-(2，4-二氯-苯基)-3-乙基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-6) 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-乙烯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-7；0.046g，0.15mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入偶氮二甲酸二钾(0.174g，0.90mmol)[按照D.J.Pasto和R.J.Taylor，Organic Reactions 19914091所述制备]。历经40分钟向黄色混悬液中加入乙酸(0.102mL，1.80mmol)的2mL甲醇溶液。将反应混合物再次用偶氮二甲酸二钾(0.087g，0.45mmol)处理，然后历经20分钟加入乙酸(0.051mL，0.90mmol)的1mL甲醇溶液。于室温3小时后，蒸发溶剂，将残余物用10mL饱和碳酸氢钠溶液处理，用25mL二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥，并蒸发，得到41mg粗品。将粗品经硅胶柱色谱法纯化，用0至15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到30mg(65％理论值)4-6，为无色油状ms(M+H)+＝310。
表4
实施例117-(2-氨-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1) 将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；1.46g)和少量1，10-菲咯啉催化剂溶于25mL无水四氢呋喃中，在氩气氛围中冷却至-78℃。滴加正丁基锂的2.0M环己烷溶液至生成暗色的菲咯啉/有机锂复合物。另外加入2.05mL正丁基锂溶液。10分钟后，向反应混合物通入由干冰产生的二氧化碳达5分钟。待反应混合物在-78℃搅拌5分钟后，除去冷却浴，将混合物温热5分钟，然后加入水使之淬灭。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用稀盐酸酸化。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行快速硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到1.11g 5-1mp247.8-248.3℃。
化合物5-2按照实施例11所述的方法制备，除了化合物1-1被1-3替换。
实施例12[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3) 将159mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1)样品与2.5mL叔丁醇合并，加入140μL三乙胺。向该混合物中加入129μL二苯基磷酰基叠氮化物，将反应混合物于85℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物溶于乙酸乙酯中，依次用1M硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥和浓缩。粗品进行快速硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体残余物，将其在少量沸腾己烷中制成浆状。待混合物冷却至室温后，过滤收集固体，得到71mg 5-3mp 171.4-175.7℃。
化合物5-4按照实施例12所述的方法制备，除了叔丁醇被乙醇替换。
实施例13[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]二丙基胺(5-5) 步骤1 向287mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(实施例12)在9mL二氯甲烷中的0℃溶液中加入3mL三氟乙酸。15分钟后，除去冷却浴，历经3小时将反应混合物搅拌温热至室温。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。水相另外用二氯甲烷洗涤，然后将所合并的有机相经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到182mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)mp 234-236℃。
步骤2 向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；55mg)在3mL二氯乙烷中的溶液中加入29μL丙醛，几分钟后加入124mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物于室温搅拌2天，在此期间加入另外的30μL丙醛和另外的62mg三乙酰氧基硼氢化钠以驱使反应完全。将混合物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥和蒸发。残余物进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体，将其从己烷中重结晶，得到17mg 5-5mp 90-91℃。
实施例14[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)化合物5-6按照实施例13所述的方法制备，除了步骤2如下进行步骤2 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；45.7mg)和4-庚酮(24μL)溶于3mL二氯乙烷中并在其中搅拌。15分钟后，加入44.5mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在白天于60℃搅拌，在夜间于室温搅拌，为期3天。在此期间，加入另外的109μL 4-庚酮和另外的104mg三乙酰氧基硼氢化钠以驱使反应完全。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯经硫酸镁干燥和蒸发。粗品进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到11mg晶状的[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)ms(MH+)＝389。
实施例15[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺(5-7) 步骤1 历经25分钟向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；0.51g)和三乙胺(0.27mL)在二氯甲烷(40mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中滴加丙酰氯(0.17mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得混合物于0℃另外搅拌1小时，然后于室温搅拌14小时。将反应混合物和5％柠檬酸水溶液(40mL)一起搅拌10分钟。层分离，水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将所合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，滗出干燥剂，真空浓缩。将所得残余物经硅胶色谱法纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度，得到N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(7-6；0.49g)，为灰白色固体ms(MH+)＝347。
步骤2 在氮气氛围中，向N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(0.48g)在四氢呋喃(9mL)中的搅拌冷却(0℃)溶液中一次加入甲硼烷-THF复合物(4.1mL 1.0M四氢呋喃溶液)。将所得混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌48小时。将反应混合物用1∶2乙酸/乙酸乙酯(11mL)处理，短暂混和，于室温放置24小时。将所得混合物加入3％氢氧化钠水溶液(75mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将所合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后滗出干燥剂，真空浓缩，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(5-53；0.45g)，为浅黄色固体，直接用于步骤3ms(MH+)＝333。
步骤3
将[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(17mg)用2-呋喃甲醛(9mg)在1，2-二氯乙烷(0.38mL)中的溶液处理。向所得混合物中加入乙酸(15mg)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)。将所得混合物采用旋转振荡器于室温搅拌72小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理，用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。然后将所合并的有机萃取液真空浓缩。将所得橙黄色残余物经制备型反相(C18)高压液相硅胶色谱法(HPLC)纯化(梯度，乙腈-0.1％三氟乙酸＝10∶90至90∶10)，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺三氟乙酸盐(5-7；5mg)，为黄色固体ms(MH+)＝413。
实施例16(1-甲氧基甲基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-40) 将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44；101mg，0.373mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。于室温加入Et3N(0.25mL，1.79mmol)和1-甲氧基-丁-2-酮(65mg，0.636mmol)。经注射器滴加TiCl4的甲苯溶液(1M；0.35mL，0.35mmol)。然后将混合物于室温搅拌过夜。缓慢加入NaCNBH3(120mg，1.9mmol)的甲醇(1mL)溶液。于室温搅拌0.5小时，加入2N NaOH(2mL)使反应物淬灭。加入EtOAc并分离层。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，将残余物经SiO2色谱法纯化(梯度洗脱历经20分钟由2％MeOH在含有0.1％NH4OH的CH2Cl2中的溶液至3％MeOH在含有0.15％NH4OH中的CH2Cl2溶液)，得到102mg 5-40(0.286mmol；77％)。
实施例17甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49) [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯按照实施例12制备，除了化合物5-1被化合物5-2替换。
将[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯(0.150g，0.40mmol)的THF(3mL)溶液通过缓慢加入1M氢化铝锂的THF(0.80mL，0.80mmol)溶液进行处理。将混合物放置在氮氛围下，回流加热8小时。将混合物冷却至室温，滴加10％酒石酸钾钠溶液使过量试剂淬灭。加入乙酸乙酯(40mL)，依次用10％Rochelle盐溶液(40mL)和盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发。将残余物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱，得到0.056g(48％产率)甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49)mp143.3-144.9℃。
化合物5-8按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-2-甲醛替换。
化合物5-9按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-4-甲醛替换。
化合物5-10按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被咪唑-2-甲醛替换。
化合物5-11按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被吡啶-3-甲醛替换。
化合物5-12按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-13按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替换。
化合物5-14按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被2，3，4-三甲氧基苯甲醛替换。
化合物5-15按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被1-甲基咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-16按照实施例15所述的方法制备，除了在步骤3中2-呋喃甲醛被3-甲基咪唑-4-甲醛替换。
化合物5-17按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替换，且[7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-53)被(2-甲氧基-乙基)-[7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-54)替换。
化合物5-18按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-19按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-20按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-21按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被丙醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-22按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-23按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙基甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-24按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-25按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-26按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-27按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-28按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-29按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙烷甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-30按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-31按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-32按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被噻吩-2-甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-33按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被乙醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-34按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被乙醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-35按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被正丙醛替换，且化合物5-53被化合物5-55替换。
化合物5-36按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被3-戊酮替换。
化合物5-37按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，3-二甲氧基-丙-2-酮替换。
化合物5-38按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，4-二甲氧基-丁酮替换。
化合物5-39按照实施例15，步骤3所述的方法制备，除了2-呋喃甲醛被环丙基甲醛替换，且化合物5-53被化合物5-54替换。
化合物5-40按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-丁酮替换。
化合物5-41按照实施例16所述的方法制备，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-戊酮替换。
化合物5-42如下制备采用Schotten-Bauman反应，用苯磺酰氯处理丙基7-(2，4，6-三甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-55)。
化合物5-43和5-44如实施例13，步骤1来制备，除了[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3)分别被[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯和[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯替换。
化合物5-46如实施例13，步骤2来制备，除了化合物5-45被5-43替换。
化合物5-47如实施例13，步骤2来制备，除了丙醛被甲醛替换，且化合物5-45被5-44替换。
化合物5-48如实施例15，步骤3来制备，除了化合物5-53被[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-55)替换，且呋喃-2-甲醛被3-氰基丙醛替换。
化合物5-50如下制备用3-氯-3-氧代丙酸乙酯使化合物5-55酰化，然后将所得酰胺用氢化铝锂处理。
化合物5-54按照实施例15，步骤1和2所述的方法制备，除了在步骤1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)替换，且丙酰氯被甲氧基乙酰氯替换。
化合物5-55按照实施例实施例15，步骤1和2所述的方法制备，除了在步骤1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44)替换。
表5
实施例181-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟 步骤1在氩气氛围和干冰-丙酮浴中，将3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；0.040g，1.2mmol)在6mL无水THF中的溶液冷却至-78℃，用正丁基锂的己烷溶液(0.83mL，1.32mmol)处理。10分钟后加入1M氯化锌的乙醚溶液(3.59mL，3.59mmol)。移去冷却浴，将反应物于室温搅拌。10分钟后，加入乙酰氯(0.113g，1.44mmol)和四(三苯膦)钯(0)(28mg，0.024mmol)，将棕色溶液搅拌2小时。将混合物倒入25mL饱和氯化铵溶液中，用25mL乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脱，得到23mg(6％产率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮，为无色油状ms(M+H)+＝298。
步骤2 将1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮(20mg，0.067mmol)、甲氧基胺盐酸盐(12mg，0.148mmol)和粉状碳酸钾(39mg，0.26mmol)在2mL 95％乙醇中的混合物于75℃和氮气氛围中加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用50mL乙酸乙酯处理，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经硅胶快速色谱法纯化，用丙酮/己烷(4∶96)洗脱，得到10mg(47％产率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟(6-4)，为棕色油状ms(M+H)+＝327。
实施例191-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮 于-78℃向3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.053g，0.159mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液中加入正丁基锂(0.12mL，0.19mmol)，将黄色溶液于-78℃搅拌10分钟。加入1.0M氯化锌的乙醚溶液(0.45mL，0.45mmol)，将所得浑浊的浅橙色溶液于室温搅拌10分钟，然后加入丁酰氯(0.020mL，0.19mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.003g，0.003mmol)。将金黄色溶液搅拌3小时，然后用1mL饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物在5mL水和5mL二氯甲烷之间分配。水层用5mL二氯甲烷萃取，所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色油状。进行柱色谱法(0-20％EtOAc/己烷)，得到0.021g(41％)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮，为略微不纯的浅黄色油状，未经进一步纯化使用。
表6
实施例207-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸环丙基甲基丙基酰胺 将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1；107.0mg)、1-羟基苯并三唑水合物(50.3mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.5mg)、三乙胺(93μL)和N-丙基环丙烷甲基胺(49μL)在4mL二氯甲烷中合并，于室温搅拌过夜。然后将反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。将乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。粗品进行硅胶色谱法，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到固体，从己烷中重结晶，得到75.6mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸环丙基甲基丙基酰胺mp120.6-122.0℃。
实施例21(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮 将125mg 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-2)在5mL二氯甲烷中的混悬液用116μL三乙胺、56mg 1-羟基苯并三唑水合物、88mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和52μL 1，2，3，4-四氢异喹啉处理，在氮氛围中于室温搅拌20小时。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用30mL 0.5M HCl洗涤，用30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到149mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮mp 80.3-87.7℃。
化合物7-3通过用丙酰氯使2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)酰化来制备。
化合物7-4通过用甲氧基乙酰氯使5-52酰化来制备。
实施例222-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐 将140mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮在6mL无水四氢呋喃中的溶液用4mL 1M甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液处理，在氮氛围下于室温搅拌15小时。将混合物用5mL浓HCl缓慢处理，于45℃加热5小时。然后将混合物冷却至室温，小心加入固体碳酸氢钠使之呈碱性。用水稀释后，将混合物用30mL乙酸乙酯洗涤两次。所合并的有机萃取液用30mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶柱进行纯化，用10％丙酮/己烷溶剂洗脱，得到47mg游离碱。采用1M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐，得到49mg 2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐mp236.4-241℃。
表7
实施例237-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将200mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(实施例1，步骤5)和337mg三苯膦在15mL无水四氢呋喃中的混合物用124mg 4-庚醇和224mg氮杂二甲酸二乙基酯处理。将混合物在氮氛围下于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物经快速硅胶柱色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到84mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为无色油状ms(MH+)＝390。
化合物8-2按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被化合物1-13替换。
化合物8-3按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替换。
化合物8-4按照实施例23制备，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替换。
表8
实施例242-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 将200mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、124mg 2-三氟甲基苯基硼酸和14mg四(三苯膦)钯(0)在2mL二烷中的混合物用210mg碳酸钠在2mL水中的溶液处理。将混合物置于氩氛围下，于100℃加热20小时。将混合物冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，用20mL 1M HCl和20mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经快速硅胶柱色谱法纯化，采用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到87mg 2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp 59-63℃。
化合物9-6按照实施例24制备，除了2-三氟甲基苯基硼酸被2，6-二甲氧基苯基硼酸替换。
实施例253-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮 将氧化钌(IV)水合物(22mg)溶于35mL水中，加入高碘酸钠(684mg)。将该混合物快速搅拌，同时滴加3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；505mg)在25mL四氯化碳中的溶液。待混合物于室温搅拌过夜后，加入异丙醇，将混合物另外搅拌1小时。然后经硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥和浓缩。残余物进行硅胶色谱法，得到54.4mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(9-4)。
实施例262-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b][1，4]嗪 向4-(2，4，6-三甲基苯基)-吗啉-3-酮(4.96g，23mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入POCl3(5mL)，将溶液搅拌2.5小时。真空除去过量POCl3，加入甲基肼(5mL)，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物溶于二氯甲烷，用水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物进行硅胶色谱法，用9∶1甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到672mg 2-甲基-7-(2，4，6，-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b][1，4]嗪，为灰白色固体，mp 103.6-104.8℃。
表9
实施例2735S-TBPS结合分析结合分析基于K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所报道的分析。
匀浆制备按照Gee等人(出处同上)以前描述的改良方法进行含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2构建体的HEK293细胞的膜制备。将在D-PBS(游离钙/镁)缓冲液(调节至pH7.4)中的全HEK 293细胞于7,280×g离心20分钟。弃去上清液后，将沉淀物重新混悬在缓冲液中并于1,820×g离心10分钟。然后，弃去上清液，沉淀物重新混悬在冰冷的制备缓冲液(50mMTris HCl，pH7.4，4℃和150mM KCl)，采用Brinkmann Polytron PT3000(设定为6)均浆化30秒，在4℃于48,000×g离心30分钟。另外重复两次离心和匀浆化步骤，总共3次，然后重新混悬膜，蛋白质终浓度为0.5mg/mL。然后将最终膜制备物的等分试样(30mL)于48,000×g离心30分钟，将所得沉淀于-80℃储存备用。
35S-TBPS结合分析将含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2构建体的膜沉淀在冰上融化，重新混悬在10mL的50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl中，在4℃于48,000×g离心30分钟。弃去上清液后，将沉淀重新混悬在30mL温育缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4，25℃)和150mM KCl)中，蛋白质浓度为约0.5mg/mL。在35S-TBPS竞争性研究中，HEK293膜用35S-TBPS(终浓度5nM)和GABA(1μM)在有或无竞争剂存在下在125μL温育缓冲液中于室温(～22℃)温育2小时，浓度范围为0.01nM至10μM。用印防己毒素(100μM终浓度)分析非特异性结合。结合反应经GF/B滤器通过真空抽滤来终止，所述滤器预先用0.1％聚乙基亚胺浸泡、然后用3×1mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl)洗涤3次。所结合的放射活性采用Packard Microplate 96 well topcount闪烁计数器进行测定。采用ActivityBase and/or Prism(3.0版)分析竞争曲线和估计测试化合物的pIC50值。
实施例28如本实施例中所述，制备经若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
经口服施用的组合物(A)
将各成分混合，配制成每粒含有约100mg的胶囊；一粒胶囊约为一日总剂量。
经口服施用的组合物(B)
将各成分合并，采用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并采用适宜压片机压成片剂(含有约20mg活性化合物)。
经口服施用的组合物(C)
将各成分混合形成经口服施用的混悬剂。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液呈等张。将溶液用剩余的注射用水补足量，在无菌条件下经0.2微米膜滤器过滤并包装。
栓剂制剂(E)
将各成分在蒸汽浴上熔化并混合，倒入模具中，每粒总重2.5克。
局部用制剂(F)
将除水之外的所有成分合并，搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水以使各成分乳化。然后加入适量水至100g。
鼻喷雾制剂(G)将含有约0.025-0.5％活性化合物的各含水混悬液制备成鼻喷雾制剂。制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。经鼻喷雾计量泵传送鼻喷雾制剂，通常每喷传送约50-100微升制剂。通常的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
虽然已经参考具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解，可以对具体的情形、化合物、组合物、方法、方法步骤做出变通以适应本发明的目标宗旨和如权利要求书中所定义的范围。可以不背离本发明的真实宗旨和范围(应参考随后的权利要求书和与该权利要求书等同的所有范围来确定)作出这样的变通。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物在此以如同各篇专利、专利申请和出版物单独引用的程度全文引入作为所有目的的参考。
权利要求
1.式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氢、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、卤素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、C3-8-环烯基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被O-、-S-或-NRf-替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任选被取代的苯基磺酰基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C16烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；Rc是氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和卤素；或者Rd和Re与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或杂环基环；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6环烷基和苯基两者取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-3烷基单取代或二取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
2.权利要求1的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、CHRfRg、卤素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基、ORa或NRaRb；R3是任选被取代的芳基；Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基；Rc是(i)氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；或者(ii)Rc和Rd一起形成二价基团，所述的二价基团选自C1-6烷叉基、C1-6杂烷叉基、C3-6环烷叉基、C3-6环烷基-C1-3烷叉基、C3-6环烷基-C1-6烷叉基、C3-6杂环叉基、C3-6杂环基-C1-3烷叉基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-烷叉基、杂芳基-C1-3烷叉基和杂芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和卤素，且Re是氢或C1-9烷基；并且Re是氢、C1-9烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Ri是C1-6烷基；和n是0或2。
3.权利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；Rc和Rd是氢且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氢或C1-6烷基；Ri是C1-3烷基。
4.权利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定义的式(I)化合物其中，R1是IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，Rh是氢或C1-3烷基。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中药物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
6.药物组合物，用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐以及至少一种稀释剂、赋形剂或载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
8.式I化合物及其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐， 其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj；IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基，或者是C1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被-O-、-S-或-NRf替换； R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基；C1-6卤代烷基；R3是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3单烷基氨基磺酰基、C1-3二烷基氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Rf是氢或C1-10烷基；Rg是C2-10链烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羟基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和卤素；Rj是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C1-6杂烷基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
9.权利要求8的化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6卤代烷基或者IIa或IIb的四唑基C0-3亚烷基；Ri是C1-6烷基，R2是氢或C1-6烷基；R3是任选被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H，且m是1。
10.权利要求8的化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2且o是0。
11.权利要求8的化合物，其中R1是乙炔基且R2是甲基或乙基。
12.权利要求8的化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基。
13.权利要求8的化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亚烷基；R2是甲基或乙基。
14.药物组合物，用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱，所述组合物包含治疗有效量的权利要求6-11中任一项的式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂化物、水合物或其可药用盐以及至少一种稀释剂、赋形剂或载体。
15.权利要求6-11的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABAA受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱。
16.权利要求6的用途，其中所述药物用于治疗焦虑紊乱，有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、恐怖症、社交恐怖、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱、泛化性或物质诱导的焦虑紊乱；抑郁症或双相性精神障碍、单次发作或复发性重症抑郁障碍、情绪恶劣、精神分裂症；学习和认知障碍、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱、惊厥或癫痫紊乱，如癫痫症，以及疼痛。
17.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节α
文档编号A61K31/542GK1921854SQ200580005230
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月18日
发明者D·G·洛黑德, S·诺瓦科维奇, C·奥扬, D·G·普特曼, M·索思 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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