用于治疗hiv感染的膦酸核苷衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗hiv感染的膦酸核苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括施用以下面式(1)表示的膦酸核苷衍生物、其可药用盐、立体异构体 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢或表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或3-6-元的具有1或2个选自氮和氧的杂原子的杂环基，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团可由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示经硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)，以及涉及其制备方法。
背景技术：
嘌呤或嘧啶衍生物具有抗癌和抗病毒活性，并且包括AZT、3TC和ACV在内的多于10种的化合物已经商业化。特别是，自从无环的膦酸核苷衍生物显示出有效的抗病毒效果之后，已经将cidopovir作为抗病毒剂而商业化，并且现在包括PMEA和PMPA在内的许多化合物进入了临床试验阶段。然而，早期研发的化合物在毒性或药物活性方面是不理想的，从而仍然期望研发无毒性而具有较高活性的化合物。迄今报道的对嘌呤或嘧啶衍生物或者无环的膦酸核苷衍生物的先前的研究如下。专利US 5817647；US 5977061；US 5886179；US 5837871；US 6069249；WO99/09031；WO 96/09307；WO 95/22330；US 5935946；US 5877166；US 5792756；期刊International Journal ofAntimicrobial Agents 12(1999)，81-95；Nature 323(1986)，464；Heterocycles 31(1990)，1571；J.Med.Chem. 42(1999)，2064；Pharmacology & Therapeutics 85(2000)，251；Antiviral Chemistry& Chemotherapy 5(1994)，57-63；Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 10(2000)2687-2690；Biochemical Pharmacology 60(2000)，1907-1913；Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8(1997)557-564；Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42(1999)2885-2892。
本发明的公开内容因此，本发明的一个目的是提供具有好的抗病毒剂效用的式(1)化合物、其可药用盐或异构体。
本发明的另一个目的是提供用于制备式(1)化合物的方法。
本发明还有另外的目的是提供有利地用于制备式(1)化合物的中间物。
实施本发明的最好方式如下表示的根据本发明的式(1)化合物是一种膦酸核苷衍生物，其具有天然碱基例如腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶或其衍生物 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或表示C1-C7-酰基、C6-C12芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1个或2个选自氮和氧的3-6元的杂环，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团可由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数而Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
由于根据本发明的式(1)化合物可能在结构中具有一个或多个不对称碳原子，这依赖于取代基的种类，所以它可以以单独的对映体、非对映体或其混合物，包括外消旋化合物的形式存在。而且，当双键包含于结构中时，它可以以E或Z异构体的形式存在。因此，本发明还包括所有的这些异构体和它们的混合物。
根据本发明的式(1)化合物还可以形成可药用盐。这种盐包括含有可药用阴离子的无毒性酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等的盐，与有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等的盐，或与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等的盐，特别优选为与硫酸、甲磺酸或氢卤酸等的盐。
在显示有效药学活性的式(1)化合物中，优选的化合物是这样的化合物，其中 表示单键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示由C1-C5烷基取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元的杂环。
Y表示-O-、-S-或-N(Z)-，其中Z表示氢、羟基、C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基，Q表示具有下式的基团 其中X1表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基)，并且X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基或C1-C7-烷基氨基。
最优选的化合物是那些化合物，即其中 表示单键，R1、R3、R7和R8彼此独立地表示氢，R2表示氢或甲基，R4和R5彼此独立地表示叔丁基羰基氧甲基、异丙氧基羰基氧甲基或2，2，2-三氟乙基，Y表示-O-，Q表示 其中X1表示氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，而X2表示氨基的化合物。
本发明的化合物可用作抗病毒剂，并且特别用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)。
根据本发明的式(1)化合物的典型实例在下面的表1和7中描述。
表1a
表1b
表1c
表1d
表1e
表1f
表2a
表2b
表2c
表2d
表2e
表3a
表3b
表4a
表5
表6
表7 上表1和7中描述的化合物中，更特别优选的化合物如下({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)；({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)；3-[({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物4)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物6)；({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物7)；3-[({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物8)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)；({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)；3-[({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物12)；[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物15)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物16)；[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物18)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基]氧基]甲基膦酸(化合物19)；3-{({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物20)；({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物21)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物22)；({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)；3-[({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物24)；({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物26)；[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)；8，8-二甲基-3-{[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物32)；[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基)甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物38)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基}甲基膦酸酯(化合物45)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基}甲基膦酸酯(化合物46)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物47)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物52)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-异丙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物53)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物54)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物58)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物61)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物62)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物63)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}环丙基)氧基)甲基膦酸酯(化合物64)；[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物65)；{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)；3-({[1-{2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基]环丙基}氧基)甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)；二{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物71)；二{[(异丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物72)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物79)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-吡咯烷羧酸酯(化合物80)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-哌啶)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物83)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物84)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[(1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物85)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物86)；3-({[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基新戊酸酯(化合物87)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物88)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物89)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物90)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物91)；二([(叔丁氧基羰基)氧基]甲基){[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物92)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物93)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)；({1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物99)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物102)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物103)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物105)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物106)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物107)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物108)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物109)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基]甲基膦酸酯(化合物110)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}-2-甲基环丙基)氧基)甲基膦酸酯(化合物112)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物113)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物114)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物115)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物116)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物117)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物118)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物119)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物120)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物121)；[{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸(化合物122)；[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基膦酸(化合物125)；3-{[{(1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基)(甲基)氨基}甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物126)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸酯(化合物127)；3-{[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物129)；(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物130)；(E)-2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物131)；(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物132)；3-((E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物133)；3-((E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物134)；(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)；2-[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]乙基膦酸(化合物141)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物142)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)；3-(2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物145)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物149)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物150)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物151)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物152)；和二{(异丙氧基羰基)氧基}甲基)[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物153)。
根据本发明的式(1)化合物可以通过如下说明的方法制备，并因此，本发明的另一个目的是提供这种制备方法。然而，该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、使用的反应物的量等，不局限于下面说明的那些。本发明的化合物还可以通过任选地组合多种本说明书中描述或本领域已知的合成方法方便地制备，并且这种组合是本发明所属领域的一般技术人员容易实施的。
本发明的式(1)化合物可以得以制备，特征在于由下面的式(2)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和Y是如先前描述定义的，以及L表示离去基团，优选为甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素，与由下面式(3)表示的化合物反应QH(3)其中Q是如先前描述定义，产生式(1)化合物，由下面的式(9)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和L是如先前描述定义，且R9和R10彼此独立地表示经任选取代的烷基，与式(3)化合物反应产生由下面的式(10)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Q、R9和R10是如先前描述定义，并且产生的式(10)化合物在存在路易斯酸时水解产生由下面的式(1a)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q是如先前描述定义，或(c)将基团R4’和R5’引入式(1a)化合物产生由下面的式(1b)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q是如先前描述定义，并且R4’和R5’分别表示氢除外的R4和R5，或此外让因而获得的化合物接受常规转化(见USP 6,037,335、5,935,946和5,792,756)。
在上述用于制备式(1)化合物的方法变体(a)-(c)中，反应可以在溶剂中和存在碱的情况下进行。对于溶剂，可以提及一种或多种选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺的溶剂，而对于碱，可以提及一种或多种选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基氢(hydrogen bis(trimethylsilyl)amide)、氨基钠、碳酸铯和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的碱。在方法变体(b)中使用的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基卤化物。而且，在用于将基团R4’和R5’引入式(1a)化合物的方法变体(c)中，将这种化合物在存在碱的情况下与卤代烷发生醚形成反应，或者用亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷处理这种化合物产生二氯膦酸酯衍生物，其随后与合适的醇或胺反应以产生期望的化合物。
在上述的方法中用作初始材料的式(2)膦酸酯化合物本身就是一种新的化合物。因此，本发明的另一个目的是提供式(2)化合物。
式(2)化合物，其中Y是0，R1是氢，并且R2、R3、R7和R8的每一个是氢或烷基，即为下面的式(8)化合物，可以得以制备，特征在于(i)由下面的式(4)表示的、其醇基团受保护的乙基乙醇酸酯 其中P1表示醇-保护基团，优选苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，在存在四异丙醇钛[Ti(OiPr)4]时与乙基溴化镁[C2H5MgBr]或相应的烷基溴化镁或烷基氯化镁反应，(ii)产生的由下面的式(5)表示的环丙醇 其中P1是如先前描述定义并且R2’、R3’、R7’和R8’的每一个表示氢或烷基，在存在碱的情况下与由下面的式(6)表示的化合物发生醚-形成反应 其中L、R4和R5是如先前描述定义，产生由下面的式(7)表示的膦酸酯化合物 其中P1、R2’、R3’、R7’、R8’、R4和R5是如先前描述定义，并且(iii)除去产生的式(7)化合物的醇-保护基团并引入离去基团(L)产生由下面的式(8)表示的化合物
其中L、R2′、R3′、R7′、R8′、R4和R5的定义如前所述。
用于制备式(8)的最简单化合物(即所有的R2’、R3’、R7’和R8’是氢)的方法简要描述于下面的反应方案1中反应方案1 上述方法的特定反应条件可参考下面的制备和实施例。
此外，其中Y是-CH2-，并且R1、R2、R3、R7和R8每一个是氢的式(2)化合物，即下面的式(11)化合物 其中L、R4和R5是如先前描述定义，可以通过如下面的反应方案2中描述的方法制备反应方案2
反应方案2可如下简要描述(i)根据一种已知的方法(见JOC，1975，Vol.40，2969-2970)，将二烷基丙二酸酯与二卤代乙烷反应以产生其中环丙基得以引入至它的2-位置的丙二酸。(ii)还原丙二酸产生二醇化合物，随后用合适的保护基保护它的一个羟基(P1是如先前描述定义的)。随后，将另外一个羟基氧化成醛基。(iii)将得到的醛化合物与四烷基亚甲基二膦酸酯反应产生期望的膦酸酯化合物。(iv)还原因此获得的膦酸酯化合物产生无不饱和键的化合物，除去醇-保护基团(P1)，并引入离去基团(L)产生式(11)化合物。
此外，其中Y是-N(CH3)-并且R1、R2、R3、R7和R8的每一个是氢的式(2)化合物，即下面的式(12)化合物 其中L、R4和R5是如先前描述定义，可以通过如下面的反应方案3中描述的方法制备反应方案3 反应方案3可如下简要说明。(i)将二乙基1，1-环丙基二羧酸酯选择性水解产生一元羧酸。(ii)根据已知的Curtious反应将氨基引入该一元羧酸(见S.Linke，G.T.Tisue和W.Lowowski，J.Am.Chem.Soc.1967，89，6308)。(iii)氨基用合适的保护基保护[P2可以是氨基甲酸酯或多种苄基保护基，或烷基(甲基、乙基等)]。(iv)将相对的酯基团还原成羟基，随后保护该羟基(P1是如先前描述定义)。(v)在存在氢化钠的情况下，将用保护基保护的该化合物与甲基碘反应将甲基引入至氨基。(vi)除去氨-保护基并且将产生的化合物与二烷基溴甲基膦酸酯反应产生期望的膦酸酯化合物。(vii)从因而获得的膦酸酯化合物中除去醇-保护基团(p′)并然后引入离去基团(L)产生式(12)化合物。
上述方法的特定反应条件可以参考下面的制备和实施例。反应完成后，可以通过常用的操作方法，例如色谱法、再结晶等来进一步分离和纯化得到的产物。
本发明的式(1)化合物可有效地用作抗病毒剂。因此，本发明的另一个目的是提供用于治疗病毒性疾病的组合物，其包含与可药用载体一起的作为活性成分的式(1)化合物、其可药用盐、水合物、溶剂化物或异构体。
当根据本发明的活性化合物用于临床目的时，其优选以通常每天每kg体重0.1-10000mg，优选0.5-100mg的范围的量施用。总的日剂量可以一次或多次施用。然而，患者的具体施用剂量可随着使用的特定化合物、受试患者的体重、性别或卫生状况、饮食、施用的时间或方法、排泄率、试剂的混合比率、受治疾病的严重性等而不同。
本发明的化合物可以以注射或口服制剂的形式施用。
注射剂，例如用于注射的已灭菌的水混悬液或油混悬液，可以根据已知的方法使用合适的分散剂、湿润剂或助悬剂制备。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格液和等渗NaCl溶液，并且已灭菌的不挥发油(fixing oil)也可方便地用作溶剂或悬浮介质。包括甘油单酯、甘油二酯在内的任何非刺激性不挥发油可用于该目的。脂肪酸例如油酸也可用于注射剂。
作为用于口服施用的固体制剂，可以提及胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂等，优选为胶囊和片剂。制备成包有肠溶衣的制剂的片剂和丸剂也是理想的。固体制剂可通过将根据本发明的式(1)活性化合物与至少一种载体混合制备，所述的载体选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等、润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂和粘合剂。
当临床应用根据本发明的化合物来获得理想抗病毒效果时，式(1)的活性化合物可以与一种或多种选自已知的抗癌或抗病毒剂的物质联合施用。
然而，包含本发明化合物的制剂不仅局限于上面说明的那些，而是可以包含任何可用于治疗或预防癌症或病毒性疾病的物质。
下面的制备(1-35)和实施例(1-52)由Choi等在国际公开号WO02/057288，38-82页中公开，并且在这里明确地引用作为参考。
制备11-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙醇的合成根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，标题化合物制备如下。将12g(35mmol)的乙基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯溶解于200ml的四氢呋喃(THF)中并加入2.2ml的四异丙醇钛。将29.2ml溴化乙基镁(THF中3.0M)缓慢加入至该混合物中，并室温下搅拌反应溶液12小时，加入20ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去约150ml用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用200ml乙酸乙酯萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物得到11.4g(100％的收率)标题化合物白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.44(q，2H)，0.78(q，2H)，1.09(s，9H)，3.67(s，2H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI344(M+NH4)+，C20H26O2Si制备2二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成将制备1中制备的化合物(6.5g)溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入32ml叔丁醇锂(THF中1.0M)，并将得到的混合物搅拌10分钟。将7.0g二异丙基溴甲基膦酸酯加入至混合物中，并随后将温度升至40℃并且将混合物搅拌4小时。通过在减压下蒸馏除去二甲基甲酰胺(DMF)，加入40ml饱和的氯化铵至残余物，随后将其用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化残余物产生6.8g(收率为70％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(m，2H)，0.88(m，2H)，1.07(s，9H)，1.29(t，12H)，3.78(s，2H)，3.98(d，6H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.67(m，4H)制备3二异丙基{1-[(羟甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成将制备2中制备的化合物(8.3g)溶解于100ml甲醇中，加入3.1g氟化铵，并且将得到的混合物回流加热2小时。反应完成后，通过在减压下蒸馏除去甲醇并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物产生3.6g(收率为82％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.28(d，12H)，2.5(brs，1H)，3.65(s，2H)，3.83(d，2H)，4.82(m，2H)ESI267(M+1)+，C11H23O4P制备4{1-[(二异丙氧基磷酰基)甲氧基]环丙基}甲基甲烷-磺酸酯的合成将制备3中制备的化合物(1.5g)溶解于50ml二氯甲烷中，加入0.85ml三乙胺和0.84g的甲基磺酰氯，并室温下搅拌得到的混合物30分钟。加入饱和的氯化铵终止反应。用二氯甲烷萃取产物并通过在减压下蒸馏浓缩二氯甲烷萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化残余物产生1.63g(收率为81％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.77(m，2H)，1.09(m，2H)，1.32(m，12H)，3.10(s，3H)，3.82(m，2H)，4.33(s，2H)，4.71(m，2H)制备5
二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备4中制备的化合物(430mg)溶解于18ml二甲基甲酰胺中，加入57.6mg(60％纯度)氢化钠和162mg腺嘌呤，并且将得到的混合物回流加热4小时。加入饱和的氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并且在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物产生201mg(收率为44％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(d，6H)，1.34(d，6H)，3.86(d，2H)，4.34(s，2H)，4.71(m，2H)，5.97(br s，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)ESI384(M+1)+，C16H25N5O4P制备6二异丙基({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备4中制备的化合物(1.64g)溶解于70ml二甲基甲酰胺中，加入219mg(60％纯度)的氢化钠和773mg的2-氨基-6-氯-9H-嘌呤，并且将得到的混合物在达到80℃的温度下加热搅拌4小时，加入饱和氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物以产生765mg(收率为40％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，2H)，1.02(t，2H)，1.27(d，6H)，1.28(d，6H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.15(s，1H)ESI418(M+1)+，C16H25CIN5O4P制备7二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备6相同的方法将制备4中制备的化合物(118mg)和胸腺嘧啶反应产生26mg(收率为21％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.95(t，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，3.74(d，2H)，3.89(s，2H)，4.71(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI375(M+1)+，C16H27N2O6P制备81-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇的合成 根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，标题化合物制备如下。将50g(146mmol)的乙基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯溶解于700ml的四氢呋喃(THF)中并加入30.0ml的四异丙醇钛。于-10℃，将290ml的丙基氯化镁(THF中2.0M)缓慢加入至混合物中，并在室温下搅拌反应混合物12小时。加入200ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用2000ml的正己烷萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏正己烷萃取物并且通过硅胶柱纯化得到42g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(t，1H)，0.88(dd，2H)，0.97(d，3H)，1.09(s，9H)，1.1(m，1H)，2.78(s，1H)，3.70(d，1H)，3.86(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI363(M+Na)+，C21H28O2Si制备9二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备2相同的方法使制备8中制备的化合物(4.2g)反应产生3.3g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(t，1H)，0.96(dd，1H)，0.97(d，3H)，1.05(m，1H)，1.06(s，9H)，1.23(t，12H)，3.72(d，1H)，3.95(d，2H)，3.98(d，1H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.68(m，4H)制备10二异丙基{1-[(羟甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备3相同的方法反应制备9中制备的化合物(3.3g)产生1.7g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(t，1H)，0.95(dd，1H)，0.96(m，1H)，1.11(d，3H)，1.35(d，12H)，2.17(br s，1H)，3.80(d，2H)，3.96(d，1H)，4.80(m，2H)
ESI303(M+Na)+，C12H225O4制备11二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备10中制备的化合物(1.5g)溶解于50ml二氯甲烷中，加入0.85ml三乙胺和0.84g甲基磺酰氯，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和的氯化铵终止反应。用二氯甲烷萃取产物并通过在减压下蒸馏浓缩二氯甲烷萃取物。将残余物用于下一步反应而无需任何纯化。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，1H)，1.12(d，3H)，1.25(m，1H)，1.32(m，12H)，1.33(m，1H)，3.10(s，3H)，3.76(m，2H)，4.31(d，1H)，4.71(d，1H)，4.76(m，2H)。
将因而获得的甲基磺酸酯(430mg)溶解于18ml的二甲基甲酰胺中，并加入57.6mg(60％纯度)氢化钠和162mg腺嘌呤。将反应混合物加热回流4小时。加入饱和的氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并且通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到201mg(收率为44％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(t，1H)，1.13(d，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，12H)，1.41(m，1H)，1.85(brs，2H)，3.81(m，2H)，4.43(m，2H)，4.70(m，2H)，5.65(brs，2H)，8.26(s，IH)，8.34(s，1H)ESI398(M+1)+，C17H28N5O4P制备12二异丙基({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯
根据与制备11相同的方法，所不同的是用6-氯鸟嘌呤(2-氨基-6-氯-9h-嘌呤)代替腺嘌呤，反应制备10中制备的化合物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.47(t，J＝6.4Hz，1H)，1.12(m，4H)，1.24(dd，J＝2.8Hz，6.4Hz，6H)，1.28(t，J＝6.0Hz，6H)，1.38(m，1H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.15(s，1H)ES I432(M+1)+，C17H27C1N5O4P制备13二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备11相同的方法，所不同的是用胸腺嘧啶代替腺嘌呤，反应制备10中制备的化合物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(t，1H)，1.10(m，4H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，J＝6H)，1.38(m，1H)，1.92(s，3H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI389(M+1)+.C17H29N2O6P制备141-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸的合成
将二乙基1，1-环丙烷二羧酸酯(20g)在1N NaOH(107ml)和乙醇(220ml)中水解16小时，并且通过在减压下蒸馏除去乙醇。通过使用乙酸乙酯除去剩余的起始物质并用1N HCI酸化水层。用乙酸乙酯萃取反应混合物并在减压下蒸馏。通过硅胶柱纯化残余物得到94％收率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.53(m，2H)，1.62(m，2H)，4.21(q，2H)ESI159(M+1)+C7H10O4制备15乙基1-(苄氧基)羰基]氨基}环丙烷羧酸酯的合成 将制备14中制备的羧酸(16g)溶解于二氯甲烷中，滴加入10.8ml草酰氯，并加入2滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在减压下蒸馏得到乙氧基羰基1，1-环丙烷碳酰氯。将未纯化的这种化合物溶解于30ml二甲基甲酰胺中并将得到的溶液用水-冰冷却。加入36g NaN3并在室温下反应3小时。用100ml水和200ml二乙醚萃取反应溶液，并将二乙醚萃取物浓缩得到粗的化合物，其通过硅胶柱纯化可产生叠氮化物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，1.54(m，4H)，4.19(q，2H)将11ml苯甲醇逐滴加入因而获得的叠氮化物(13g)中并将反应混合物加热至100℃，从而使反应物彼此剧烈反应，伴随着气体产生。将反应混合物在100℃下另外加热1小时，冷却至室温，并在减压下蒸馏以除去苯甲醇。通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，5H)，1.54(m，2H)，4.11(m，2H)，5.15(brs，2H)，7.32(m，5H)制备16苄基1-{[叔丁基(二苯基甲硅烷基)氧基]甲基环丙基}(甲基)氨基甲酸酯的合成 将制备15中制备的羧酸酯(13.2g)溶解于二乙醚中，将溶解于二乙醚中的1.3g LiBH4缓慢地逐滴加入。室温下搅拌反应混合物16小时，并逐滴加入50ml甲醇和5ml的1N HCI。搅拌反应混合物2小时，通过抽滤除去沉淀物，并通过在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到苄基1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸酯。
将该化合物(9.3g)溶解于二氯甲烷中，并按顺序加入4.2g咪唑和13.5ml叔丁基二苯基氯化甲硅烷。室温下搅拌反应混合物4小时并通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到苄基1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基氨基甲酸酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.71-1.19(m，4H)，1.04(s，9H)，3.68(br s，2H)，5.04(s，2H)，7.25-7.45(m，11H)，7.62(d，4H)。
将因而获得的氨基甲酸酯(5.5g)溶解于THF中，逐滴加入3.5ml碘甲烷(MeI)并随后加入1g NaH。室温下搅拌反应混合物4小时并随后用100ml二乙醚和100ml水萃取。通过在减压下蒸馏浓缩二乙醚萃取物并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.84(m，4H)，1.03(s，9H)，3.03(s，3H)，3.55-3.80(m，2H)，5.10(s，2H)，7.24-7.45(m，11H)，7.61(m，4H)制备17二异丙基[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基](甲基)氨基]甲基膦酸酯的合成
将制备16中制备的氨基甲酸酯(1.0g)溶解于乙醇中，加入100mg10％的Pd/C，并在氢氛下让反应混合物进行氢化。反应完成后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基环丙基胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.36(m，2H)，0.65(m，2H)，1.05(s，9H)，2.36(s，3H)，3.57(s，2H)，7.37-7.45(m，11H)，7.66(d，4H)。
将因而获得的甲基环丙基胺(1.0g)溶解于二氯甲烷中，逐滴加入1.03ml二异丙基乙胺和1.3ml的(二异丙基磷酰基)甲基三氟甲基磺酸酯。将反应混合物在室温下搅拌反应4小时，并随后用100ml二乙醚和100ml水萃取。通过在减压下蒸馏除去二乙醚萃取物中的溶剂并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，2H)，0.69(m，2H)，1.04(s，9H)，1.25(d，6H)，1.30(d，6H)，2.62(s，3H)，3.25(d，2H)，3.64(s，2H)，4.68(m，2H)，7.39(m，6H)，7.65(d，4H)。
制备18二异丙基(1-{[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃下搅拌使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸酯1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和5中相同的方法连续反应如此获得的化合物从而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.86(m，2H)，1.25(m，12H)，2.35(s，3H)，4.10(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(m，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)ESI397(M+1)+，C17H29N6O3P。
制备19二异丙基(1-{[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃搅拌下使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和6中相同的方法连续使因而获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.79(m，2H)，0.89(m，2H)，1.26(m，12H)，2.38(s，3H)，2.76(d，2H，J＝7Hz)，4.11(s，2H)，4.65(m，2H)，5.13(m，2H)，8.02(s，1H)ESI431(M+1)+，C17H28C1N6O3P制备20二异丙基[(1[[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)(甲基)氨基]甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃搅拌下使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和7中相同的方法连续使因而获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.79(m，2H)，0.90(m，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，2.38(s，3H)，3.75(d，2H)，4.10(s，2H)，4.65(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)制备211，1-环丙烷二羧酸的合成 于室温下将15g的二乙基丙二酸酯溶解于187ml 50％NaOH中。加入苄基三乙基氯化铵(21.3g)并且将得到的混合物搅拌10分钟。将1，2-二溴乙烷(12.3g)加入至反应溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌超过18小时。通过逐滴加入浓硫酸中和反应混合物并随后用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏萃取物产生6.2g白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(s，4H)制备22[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]甲醇的合成 将15.3g的氢化锂铝(LAH)溶解于39g四氢呋喃中，并在0℃下缓慢逐滴加入11.7g在制备21中制备的羧酸。将反应溶液回流17小时。在室温下，通过加入10％的HCl来终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏萃取物并且通过硅胶柱纯化残余物得到8.2g的二醇化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(s，4H)，2.22(s，2H)，3.63(s，4H)将因而获得的化合物(400mg)溶解于12ml的THF中，加入184mgNaH和1.16g的叔丁基二苯基氯化甲硅烷(TBDPSCl)，并将得到的混合物回流6小时。通过加入10ml水终止反应并用乙酸乙酯萃取混合物。在减压下蒸馏萃取物并且通过硅胶柱纯化残余物得到1.1g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.33(t，2H)，0.48(t，2H)，1.23(s，9H)，3.59(d，4H)，7.42(m，6H)，7.68(m，4H)制备23二乙基(E)-2-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]乙烯基膦酸酯的合成 将制备22中制备的化合物(2g)溶解于50ml二氯甲烷中，并在室温下加入1.03g N-甲基吗啉N-氧化物和103mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。在室温下搅拌反应混合物大约1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取反应溶液并且在减压下浓缩萃取物得到2.0g醛化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.04(t，2H)，1.05(t，2H)，3.94(s，2H)，7.37(m，6H)，7.64(m，4H)，9.10(s，1H)将四乙基亚甲基二膦酸酯(1.7g)溶解于60ml的四氢呋喃(THF)中。于-78℃加入264mg NaH，将得到的混合物搅拌20分钟，并随后加入1.9g如上获得的醛化合物。在室温下将反应溶液搅拌1小时，并且通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取反应溶液并在减压下浓缩萃取物。通过硅胶柱纯化残余物得到2.32g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)ESI501(M+1)+，C28H41O4PSi制备24二乙基2-[1-(羟甲基)环丙基]乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备3中相同的方法使制备23中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)ESI501(M+1)+，C28H41O4PSi制备25二乙基2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和5中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，2H)，1.19(t，2H)，1.22(t，6H)，3.93(s，4H)，4.33(s，2H)，5.55(s，2H)，5.63(m，1H)，6.49(m，1H)，7.88(s，1H)，8.37(s，1H)ESI352(M+1)+，C15H22N5O3P
制备26二乙基2-{1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和6中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，2H)，1.15(t，2H)，1.23(t，6H)，3.93(s，4H)，4.18(s，2H)，5.12(s，2H)，5.59(m，1H)，6.58(m，1H)，7.81(s，1H)ESI386(M+1)+，C15H21ClN5O3P制备27二乙基2-(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和7中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(t，6H)，1.92(s，3H)，3.91(s，2H)，3.96(m，4H)，5.49(m，1H)，5.87(m，1H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI343(M+1)+，C15H23N2O5P制备281-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙醇的合成
根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，如下制备标题化合物。将10g(29mmol)乙基2-{叔丁基(二苯基)甲硅烷基}氧基}乙酸酯溶解于100ml的四氢呋喃(THF)中并加入6.0ml的四异丙醇钛。于-10℃，将37ml的异丁基溴化镁(THF中2.0M)缓慢加入至混合物中，并且将反应溶液在室温下搅拌12小时。加入50ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用500ml的正己烷萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏正己烷萃取物并且通过硅胶柱纯化得到5.0g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.25(d，1H)，0.51(d，2H)，0.99(s，3H)，1.07(s，9H)，1.22(s，3H)，3.7(d，1H)，3.91(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI355(M+1)+，C22H30O2Si制备29二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备2中相同的方法使制备28中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ0.29(d，1H)，0.60(d，1H)，1.06(s，3H)，1.09(s，9H)，1.27(s，3H)，1.30(m，12H)，3.75(m，2H)，3.92(m，2H)，4.72(m，2H)，7.41(m，6H)，7.67(m，4H)ESI519(M+1)+，C28H43O5PSi
制备30二异丙基{1-[(羟甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备3中相同的方法使制备29中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ0.39(d，1H)，0.59(d，1H)，1.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.33(d，12H)，3.76(m，2H)，3.86(m，2H)，4.76(m，2H)ESI295(M+1)+，C13H27O4P制备31二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 根据与制备11中相同的方法使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.62(d，J＝5.9Hz，1H)，0.81(d，J＝5.9Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.23(m，15H)，3.72(dd，J＝15.1，11.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.1，5.5Hz，1H)，4.28(d，J＝15.1Hz，1H)，4.58(d，J＝15.1Hz，1H)，4.68(m，2H)，5.79(bs，2H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)ESI412(M+1)+，C18H30NSO4P制备32二异丙基({1-[(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 根据与制备12中相同的方法，所不同的是使用6-碘鸟嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.58(d，J＝6.4Hz，1H)，0.80(d，J＝6.4Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.24(m，8H)，3.72(dd，J＝13.0，11.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.0，9.3Hz，1H)4.08(d，J＝15.1Hz，1H)，4.47(d，J＝15.1Hz，1H)，4.67(m，2H)，5.05(b s，1H)，8.10(s，1H)ESI538(M+1)+，C18H29IN5O4P制备33二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备13中相同的方法使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(d，1H)，0.80(d，1H)，1.10(s，3H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，6H)，1.58(s，3H)，1.92(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.88(dd，1H)，4.08(d，1H)，4.47.(d，1H)，4.67(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI403(M+1)+，C18H31N2O6P制备341-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-甲基醇的合成
将6g制备22中制备的化合物溶解于150ml二氯甲烷中。在室温下加入3.0g的N-氧化物和103mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。在室温下搅拌反应混合物大约1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取反应混合物并且在减压下浓缩萃取物得到6.0g醛化合物，其用于下一步反应而无需纯化。
将5.23g的该醛溶解于350ml的THF中。将溶液冷却至-78℃并将10.3ml的溴化甲基镁(3.0M溶液)缓慢加入至该溶液中，并随后将其在室温下搅拌1小时。用0.5ml水和0.5ml的甲醇淬灭反应混合物并将其在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/8，v/v)纯化残余物得到3.57g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.22-(m，1H)，0.39(m，2H)，0.61(m，1H)，1.06(s，9H)，1.24(d，3H)，3.3(d，1H)，3.47(s，2H)，3.9(d，1H)，7.43(m，6H)，7.64(m，6H)制备35二乙基(E)-2-1-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-丙烯基膦酸酯的合成 将4g制备34中制备的化合物溶解于10ml二氯甲烷中。室温下加入2.1g的n-吗啉N-氧化物和209mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。室温下搅拌反应混合物约1小时并且通过加入20ml水来淬灭反应。用二氯甲烷萃取反应混合物并且在减压下浓缩萃取物得到4.0g化合物，其用于下一步反应而无需进一步纯化。
于-78℃将四乙基亚甲基二膦酸酯(2.7g)溶解于30ml的四氢呋喃(THF)中并加入4ml的正丁基锂。搅拌得到的混合物20分钟，随后加入1.0g如上获得的酮化合物。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物并在减压下将其浓缩。通过硅胶柱纯化残余物得到654mg的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(m，1H)，0.69(m，2H)，1.02(s，9H)，1.20(t，6H)，2.09(d，3H)，3.59(s，2H)，4.05(m，4H)，5.61(d，1H)，7.38(m，6H)，7.63(d，4H)实施例1({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)的合成将制备5中制备的化合物(159mg)溶解于15ml二氯甲烷中，加入1.27g三甲基溴化甲硅烷，并且将得到的混合物加热回流18小时。反应完成后，用水萃取反应混合物，并在减压下蒸馏水萃取物。通过高效液相色谱(HPLC)纯化残余物得到0.89g(收率为90％)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.02(d，4H)，3.95(d，2H)，4.55(s，2H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)ESI300(M+1)+，C10H14N5O4P实施例23-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)的合成标题化合物可根据参考文献和USP 5,663,159(1998)中已知的方法制备(见J.Med.Chem.，37(12)，1857(1994)。
将实施例1中制备的化合物(1.00g)溶解于150ml干二甲基甲酰胺中，并加入2.08g(7.32mmol)N，N′-二环己基-4-吗啉-甲咪和2.75g(18.3mmol)的氯甲基新戊酸酯。
约一小时后当反应混合物变得均匀时，将其在室温下搅拌5天。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液，并且用50ml水和50ml甲苯分级分离残余物来分离有机层。用50ml的甲苯萃取水层两次。在减压下浓缩合并的有机层。通过柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)纯化残余物得到0.59g(收率为32％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.12(m，2H)，1.20(m，18H)，1.90(br s，2H)，3.90(d，2H)，4.32(s，2H)，5.65(m，4H)，8.14(s，1H)，8.31(s，1H)ESI528(M+1)+，C22H34N5O8P实施例3({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)的合成将实施例1中制备的化合物(1.00g)溶解于150ml干二甲基甲酰胺中，并加入2.08g(7.32mmol)的N，N′-二环己基-4-吗啉-甲咪和2.75g(18.3mmol)的氯甲基新戊酸酯。
约一小时后当反应混合物变得均一时，将其在室温下搅拌5天。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液，并且用50ml水和50ml甲苯分级分离残余物以便分离有机层。用50ml的甲苯萃取水层两次。在减压下浓缩合并的有机层。通过柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)纯化残余物得到0.59g(收率为32％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.00(s，2H)，1.07(s，2H)，3.94(d，2H)，4.52(s，2H)，9.50(s，1H)ESI334(M+1)+，C10H13C1N5O4P实施例4({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)的合成将实施例3中制备的化合物(41mg)溶解于5ml2N盐酸中并回流加热6小时。通过在减压下蒸馏除去水得到37mg(收率为95％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(m，2H)，1.06(m，2H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，9.20(s，1H)ESI316(M+1)+，C10H14N5O5P实施例5({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)的合成将制备6中制备的化合物(150mg)溶解于15ml的四氢呋喃中，加入15mg5％的钯/碳，并将该化合物在1标准大气压的氢氛下还原18小时。反应完成后，通过抽滤除去钯/碳并且在减压下蒸馏滤液。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到130mg的二异丙基化合物(ESI384(M+1)+，C16H26N5O4P)。
根据与实施例1中相同的方法用三甲基溴化甲硅烷处理这种化合物得到91mg(收率为90％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，3.93(d，2H)，4.40(s，2H)，8.66(s，1H)，8.74(s，1H)ESI300(M+1)+，C10H14N5O4P实施例63-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)的合成根据与实施例2中相同的方法使实施例5中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3-d4)δ0.90(m，2H)，1.05(m，2H)，1.20(m，18H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.65(m，4H)，8.03(s，1H)，8.69(s，1H)ESI528(M+1)+，C22H34N5O8P实施例7({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基磷酸(化合物11)的合成将制备6中制备的化合物(200mg)溶解于20ml乙醇中，加入53ml三乙胺和82mg环丙胺，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到178mg(收率为85％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.59(t，2H)，0.83(m，4H)，1.00(t，2H)，1.24(d，6H)，1.29(d，6H)，3.0(br s，1H)，3.80(d，2H)，4.15(s，2H)，4.70(m，2H)，4.71(br s，2H)，5.71(s，1H)，7.68(s，1H)。
根据与实施例1中相同的方法用三甲基溴化甲硅烷处理因而获得的化合物得到128mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.94(m，2H)，1.02(m，2H)，1.07(m，2H)，2.90(br s，1H)，3.93(d，2H)，4.39(s，2H)，8.43(br s，IH)ESI355(M+1)+，C13H19N6O4P实施例8({1-[(2-氨基-6-乙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物13)的合成将制备6中制备的化合物(115mg)溶解于20ml乙醇中，加入31ml三乙胺和0.07ml乙胺，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到104mg(收率为89％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(m，2H)，1.00(m，2H)，1.24(d，6H)，1.27(t，3H)，1.29(d，6H)，3.60(br s，2H)，3.81(d，2H)，4.15(s，2H)，4.65(m，4H)，5.50(br s，1H)，7.78(s，1H)。
根据与实施例1中相同的方法使由此得到的化合物反应得到75mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.04(m，2H)，1.31(t，3H)，3.59(br s，2H)，3.92(d，2H)，4.35(s，2H)，9.95(br s，1H)ESI343(M+1)+，C13H19N6O4P
实施例9[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)的合成将制备6中制备的化合物(115mg)溶解于20ml乙醇中，加入38.6ml三乙胺和1.74ml的N，N-二甲胺，并且将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到119mg(收率为81％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(t，2H)，0.93(t，2H)，1.16(d，6H)，1.22(d，6H)，3.3(br s，6H)，3.74(d，2H)，4.09(s，2H)，4.60(m，2H)，4.69(br s，2H)，7.68(s，1H)根据与实施例1中相同的方法使因而获得的化合物反应得到86mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，3.30(br s，6H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，7.92(br s，1H)ESI343(M+1)+，C12H19N6O4P实施例10[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)的合成将制备6中制备的化合物(133mg)溶解于20ml乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.082ml的异丙胺，并且将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到95mg(收率为68％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.98(m，2H)，1.28(m，18H)，3.79(d，2H)，4.15(s，2H)，4.60(br s，1H)，4.68(s，2H)，4.70(m，2H)，5.40(br s，1H)，7.77(s，1H)根据与实施例1中相同的方法使因而获得的化合物反应得到72mg(收率为91％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，1.34(d，6H)，3.30(br s，1H)，3.90(d，2H)，4.36(s，2H)，8.01(brs，1H)ESI357(M+1)+，C12H19N6O4P实施例11({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基-膦酸(化合物19)的合成将在制备4中制备的化合物(246mg)和2，6-二氨基嘌呤根据与制备5相同的方法反应得到78.5mg(收率29％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H)，1.00(t，2H)，1.25(d，6H)，1.29(d，6H)，1.83(br s，2H)，3.82(d，2H)，4.15(s，2H)，4.68(m，2H)，5.39(d，2H)，7.85(s，1H)ESI399(M+1)+，C16H27N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到72mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+CF3COOH)δ0.70(m，2H)，0.82(m，2H)，3.58(d，2H)，4.21(s，2H)，8.16(br s，1H)ESI315(M+1)+，C10H15N6O4P实施例12({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物(100mg)溶解于10ml乙醇，加入32ml三乙胺和53mg甲醇钠，然后将得到的混合物回流4小时。加入10ml水终止反应。用二氯甲烷萃取反应溶液并在减压下蒸馏。通过硅胶柱纯化残余物得到其中鸟嘌呤的6-位置由乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，2H)，1.00(t，2H)，1.24-1.28(m，12H)，1.45(t，3H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.53(m，2H)，4.67(m，1H)，5.76(s，2H)，7.90(s，1H)
根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.99(t，2H)，1.06(t，2H)，1.48(t，3H)，3.91(d，2H)，4.51(s，2H)，4.65(m，2H)，9.18(s，1H)ESI344(M+1)+，C12H18N5O5P实施例13({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)的合成将10ml烧瓶在真空中干燥并在氮氛下一点一点的导入53mg(0.238mmol)溴化锌。逐滴加入2ml干四氢呋喃，将温度降低至-78℃，加入0.08ml(20.238mmol)甲基镁Grinard，并搅拌得到的混合物1小时。当反应混合物升温至室温后，一点一点地加入约10mol％的四三苯基膦钯。将在1ml四氢呋喃中的50mg(0.119mmol)在制备6中制备的化合物逐滴加入至上面的反应溶液中。将得到的混合物加热1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物用水和乙酸乙酯分层，并将有机层通过在低压下蒸馏浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)得到20mg(收率42％)二异丙基化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.95(m，2H)，0.98(m，2H)，1.17(d，6H)，1.23(d，6H)，2.59(s，3H)，4.02(s，1H)，4.10(s，1H)，4.32(s，2H)，4.59(m，2H)，8.12(s，1H)ESI398(M+1)+，C17H28N5O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到8.0mg(收率50％)的标题化合物。
1H NMR(D2O)δ0.87(m，2H)，1.02(m，2H)，3.79(s，1H)，3.81(s，1H)，4.53(s，2H)，8.25(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实施例14[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备7中制备的化合物(19mg)反应得到14mg(收率95％)的标题化合物。
ESI291(M+1)+，C10H11N2O6P1H NMR(MeOH-d4)δ0.82(t，2H)，0.97(t，2H)，1.87(s，3H)，3.83(d，2H)，3.97(s，2H)，7.55(s，1H)实施例15[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)的合成将在制备6中制备的化合物(134mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.085ml吗啉，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到66mg(收率44％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.99(m，2H)，1.24(d，6H)，1,30(d，6H)，3.79(m，6H)，4.18(s，2H)，4.21(br s，4H)，4.67(m，2H)，4.80(br s，2H)，7.78(s，1H)ESI469(M+1)+，C20H33N6O5P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物与三甲基溴化甲硅烷反应得到49mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.81(m，4H)，3.92(d，2H)，4.40(br s，6H)，7.87(s，1H)ESI384(M+1)+，C14H21N6O5P实施例16[(1-{[2-氨基-6-(1-哌啶基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物39)的合成将在制备6中制备的化合物(154mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.11ml哌啶，并将得到的混合物在回流下加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到123mg(收率72％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.99(m，2H)，1.22(d，6H)，1.26(d，6H)，1.63(m，4H)，1.67(m，2H)，3.78(d，2H)，4.14(s，6H)，4.54(br s，2H)，4.65(m，2H)，7.72(s，1H)ESI467(M+1)+，C21H35N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到87mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.06(m，2H)，1.73(m，4H)，1.79(m，2H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，4.43(br s，4H)，7.89(s，1H)ESI383(M+1)+，C15H23N6O4P实施例17[(1-{[2-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物41)的合成将在制备6中制备的化合物(128mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.10ml 4-甲基-1-哌嗪，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到123mg(收率83％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.98(m，2H)，1.21(d，6H)，1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，2.48(m，4H)，3.78(d，2H)，4.13(s，2H)，4.22(br s，4H)，4.57(s，2H)，4.66(m，2H)，7.73(s，1H)ESI482(M+1)+，C21H36N7O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到87mg(收率85％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.00(s，3H)，3.72(m，4H)，3.91(d，2H)，4.45(s，2H)，4.89(m，2H)，5.70(br，2H)，7.91(s，1H)
ESI398(M+1)+，C15H24N7O4P实施例18[(1-{[2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物43)的合成将在制备6中制备的化合物(122mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.07ml吡咯烷，并将得到的混合物在回流下加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到110mg(收率83％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.96(m，2H)，1.20(d，6H)，1.26(d，6H)，2.00(br s，4H)，3.60(br，3H)，3.78(d，2H)，4.09(br，2H)，4.12(s，2H)，4.63(m，2H)，7.69(s，1H)ESI453(M+1)+，C20H33N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到76mg(收率85％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，2.15(m，4H)，3.76(m，2H)，3.91(d，2H)，4.18(m，2H)，4.40(s，2H)，5.70(br，2H)，8.42(s，1H)ESI369(M+1)+，C14H21N6O4P实施例193-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)的合成将在实施例5中制备的化合物(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中并然后在室温下存在三乙胺(3当量)时与氯甲基3-甲基丁酸酯反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为41％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，0.94(d，12H)，1.04(t，2H)，2.10(m，2H)，2.22(d，4H)，3.97(d，2H)，4.23(s，2H)，5.21(s，2H)，5.65(m，4H)，8.00(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI527(M+1)+，C23H35N4O8P实施例203-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基丁酸酯(化合物75)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基丁酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为24％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，2H)，0.92(d，6H)，1.60(m，4H)，2.32(t，4H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.62(m，4H)，8.00(s，1H)，8.68(s，1H)ESI499(M+1)+，C21H31N4O8P实施例213-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基异丁酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为21％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，0.97(t，2H)，1.11(d，12H)，2.52(m，2H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.21(s，2H)，5.58(m，4H)，7.96(s，1H)，8.61(s，1H)ESI499(M+1)+，C21H31N4O8P实施例223-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂庚-3λ5-磷杂庚-1-基吡咯烷羧酸酯(化合物80)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基1-吡咯烷羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为35％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.87(m，8H)，0.98(t，2H)，1.57(d，4H)，2.26(t，4H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.12(s，2H)，5.57(m，4H)，7.98(s，1H)，8.62(s，1H)ESI553(M+1)+，C23H33N6O8P实施例233-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基1-哌啶羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为39％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.02(t，2H)，1.47-1.58(brm，12H)，3.40(brm，8H)，3.99(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.69(m，4H)，8.00(s，1H)，8.67(s，1H)ESI581(M+1)+，C25H37N6O8P实施例243-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基4-吗啉羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为40％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，1.03(t，2H)，3.47(brm，8H)，3.65(brm，8H)，4.00(d，2H)，4.24(s，2H)，5.04(s，2H)，5.70(m，4H)，8.07(s，1H)，8.69(s，1H)ESI586(M+1)+，C23H33N6O10P实施例25{[1-({2-氨基-6-[(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物溶解于85ml的甲醇中并加入1.4g三乙胺和2.9g4-甲基甲苯硫酚。将反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml的水终止反应，并通过在减压下蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取反应混合物并通过硅胶柱纯化得到其中鸟嘌呤的6-位置由4-甲基苯硫基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，1.02(t，2H)，1.25-1.31(m，12H)，2.40(s，3H)，4.20(d，2H)，4.69(m，2H)，4.74(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，8.00(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应并然后从甲醇-二乙醚(1/20，v/v)的混合物再结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(t，2H)，1.06(t，2H)，2.42(s，3H)，3.92(d，2H)，4.48(s，2H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)ESI421(M+1)+，C18H21N4O4PS实施例263-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲苯基)硫烷基-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)的合成根据与实施例2相同的方法将在实施例25中制备的甲基膦酸反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.98(t，2H)，1.18(s，18H)，2.36(s，3H)，3.93(d，2H)，4.15(s，2H)，4.93(s，2H)，5.60(m，4H)，7.18(d，2H)，7.48(d，2H)，7.88(s，1H)ESI649(M+1)+，C30H41N4O8PS实施例27{[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物溶解于85ml的甲醇中并加入1.4g三乙胺和2.9g 4-甲氧基甲苯硫酚。将反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml的水终止反应，并通过在减压下蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取反应混合物并通过硅胶柱纯化得到其中鸟嘌呤的6-位置由4-甲氧基苯硫基取代的化合物。
根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应并然后从甲醇-二乙醚(1/20，v/v)的混合物再结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.77(m，2H)，1.05(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，7.10(d，2H)，7.59(d，2H)，8.09(s，1H)ESI438(M+1)+，C17H20N5O5PS实施例28{[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)的合成根据与实施例27相同的方法将在制备6中制备的化合物(19mg)反应，所不同的是用4-硝基甲苯硫酚代替4-甲氧基甲苯硫酚，得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.95(m，2H)，3.82(d，2H)，4.35(s，2H)，7.81(d，2H)，8.22(d，2H)，8.72(s，1H)ESI435(M+1)+，C16H17N6O6PS实施例29({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例3和实施例4相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.73(t，1H)，1.15(m，1H)，1.21(d，3H)，1.38(t，1H)，1.48(m，1H)，3.85(t，1H)，3.96(t，1H)，4.42(d，1H)，4.69(d，1H)，9.12(s，1H)实施例30{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例27相同的方法反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.67(t，1H)，1.13(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.94(m，1H)，4.42(d，1H)，4.68(d，1H)，7.09(d，2H)，7.59(d，2H)，9.00(s，1H)ESI452(M+1)+，C18H22N5O5PS实施例31{[1-({2-氨基-[6-(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例25相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.15(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，2.42(s，3H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.43(d，1H)，4.68(d，1H)，7.36(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)ESI436(M+1)+，C18H22N5O4PS实施例32{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例28相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.49(t，1H)，0.93(m，1H)，1.00(d，3H)，1.25(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(m，1H)，4.28(d，1H)，4.53(d，1H)，7.72(d，2H)，8.14(d，2H)，9.10(s，1H)ESI467(M+1)+，C17H19N6O6PS实施例33({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)的合成将在制备11中制备的腺嘌呤衍生物根据与实施例1相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.64(t，1H)，1.09(m，1H)，1.20(d，3H)，1.43(m，1H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.49(d，1H)，4.75(d，1H)，5.49(s，2H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实施例34二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)的合成将在实施例5中制备的化合物(187mg)与6ml N-甲基-2-吡咯烷酮混合，加入300mg三乙胺和150mg氯甲基叔丁基碳酸酯。室温下搅拌该反应溶液4小时。通过加入10ml水终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。在减压下蒸馏萃取物并通过硅胶柱纯化而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.06(m，2H)，1.47(s，18H)，4.01(d，4H)，4.22(s，2H)，5.00(brs，2H)，5.61(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)ESI344(M+1)+，C22H34N5O10P实施例35二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)的合成将在实施例5中制备的化合物(100mg)与5ml N-甲基2-吡咯烷酮混合，加入110mg三乙胺和150mg氯甲基异丙基碳酸酯。50℃下搅拌该反应溶液4小时。通过加入10ml水终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。在减压下蒸馏萃取物并通过硅胶柱纯化而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，2H)，1.06(s，2H)，1.29(d，2H)，1.31(d，2H)，4.01(d，4H)，4.21(s，2H)，4.92(m，2H)，5.01(brs，2H)，5.64(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)ESI532(M+1)+，C20H30N5O10P
实施例36({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)的合成将在制备32中制备的化合物根据与实施例1和实施例4相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.78(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.27(s，3H)，3.90(d，1H)，3.91(d，1H)，4.58(s，2H)，9.12(s，1H)ESI344(M+1)+，C12H18N5O5P实施例37({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)的合成在制备32中制备的化合物根据与实施例5相同的方法反应得到其中鸟嘌呤的6-位被氢还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.22(s，3H)，1.22(m，15H)，3.73(m，1H)，3.87(m，1H)，4.13(d，1H)，4.49(d，1H)，4.67(m，2H)，4.98(brs，2H)，8.09(s，1H)，9.67(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.74(d，1H)，0.81(d，1H)，1.21(s，3H)，1.26(s，3H)，3.91(d，2H)，4.49(d，1H)，4.57(d，1H)，8.63(s，1H)，8.74(s，1H)ESI328(M+1)+，C12H18N5O4P实施例38({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备31中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.77(d，1H)，0.79(d，1H)，1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，3.90(d，2H)，4.61(d，1H)，4.70(d，1H)，8.38(s，1H)，8.51(s，1H)ESI328(M+1)+，C12H18N5O4P实施例39(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物130)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备26中制备的化合物反应得到膦酸衍生物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.07(t，2H)，1.33(t，1H)，4.41(s，2H)，5.76(dd，1H)，6.45(dd，1H)，9.18(s，1H)根据与实施例4相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.08(t，2H)，1.34(t，1H)，4.38(s，2H)，5.78(dd，1H)，6.46(dd，1H)，9.11(s，1H)ESI312(M+1)+，C11H14N5O4P实施例402-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)的合成根据与实施例5相同的方法将在制备26中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.58(t，2H)，0.85(t，2H)，1.42(m，2H)，1.95(m，2H)，4.11(s，2H)，5.78(dd，1H)，8.55(s，1H)，8.75(s，1H)ESI298(M+1)+，C11H16N5O3P实施例41(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物132)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(t，2H)，1.20(t，2H)，4.36(s，2H)，5.63(dd，1H)，6.37(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.31(s，1H)ESI296(M+1)+，C11H14N5O3P实施例422-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)的合成根据与实施例5相同的方法将在制备25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.58(t，2H)，0.87(t，2H)，1.37(m，2H)，1.97(m，2H)，4.24(s，2H)，8.31(s，1H)，8.42(s，1H)ESI298(M+1)+，C11H16N5O3P实施例432-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)的合成在制备26中制备的化合物根据与实施例12相同的方法反应得到其中鸟嘌呤的6-位由乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，2H)，1.10(t，2H)，1.16-1.21(m，9H)，3.90(m，4H)，4.01(m，2H)，4.13(s，2H)，4.92(s，2H)，5.58(dd，1H)，6.49(dd，1H)，7.62(s，1H)将因此获得的化合物(80mg)溶解于甲醇中并在存在20mg 10％Pd/C时在氢氛下反应得到其中双键受到还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.49(t，2H)，0.66(t，2H)，1.21(t，6H)，1.42(m，2H)，2.01(m，2H)，3.99(m，6H)，4.96(s，2H)，7.59(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.47(m，2H)，1.97(m，2H)，4.16(s，2H)，9.12(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例442-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、26和实施例5相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.62-0.77(m，4H)，1.04(d，3H)，1.52(m，2H)，1.90(m，1H)，4.24(m，2H)，8.58(s，1H)，8.74(s，1H)ESI312(M+1)+，C12H18N5O3P实施例45(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、25和实施例1相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(t，2H)，1.10(t，2H)，2.19(d，3H)，4.38(s，2H)，5.23(d，1H)，8.34(s，1H)，8.37(s，1H)ESI310(M+1)+，C12H16N5O3P实施例462-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、25和实施例5相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.65(t，2H)，0.78(t，2H)，0.95(m，1H)，1.00(d，3H)，1.53(s，1H)，1.90(m，1H)，4.3(q，2H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)ESI312(M+1)+，C12H18N5O3P实施例47二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)的合成将二氯甲烷逐滴加入至在实施例1中制备的甲基膦酸(150mg)，逐滴加入0.73ml N，N-二乙基三甲基甲硅烷胺，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入草酰氯(0.15ml)和2滴二甲基甲酰胺至反应容器中。将混合物搅拌另外2小时并通过在减压下蒸馏除去溶剂。将10ml吡啶和2ml三氟乙醇加入至残余物，然后将其搅拌反应16小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(m，4H)，4.30(d，2H)，4.53(m，6H)，8.40(s，1H)，8.46(s，1H)ESI464[M+H]+，C14H16F6N5O4P实施例48二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例5中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.04(m，2H)，4.07(d，2H)，422(s，2H)，4.33(m，4H)，5.06(br.s，2H)，7.92(s，1H)，8.68(s，1H)ESI464[M+H]+，C14H16F6N5O4P实施例49二(2，2，2-三氟乙基)[1-({2-氨基-[6-(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物62)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.03(m，2H)，2.39(s，3H)，4.06(d，2H)，4.19(s，2H)，4.33(m，4H)，4.76(br.s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，7.82(s，1H)ESI586[M+H]+，C21H22F6N5O4PS实施例50二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物45)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例4中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.05(m，2H)，4.08(d，2H)，4.17(s，2H)，4.35(m，4H)，4.70(s，2H)，7.69(s，1H)MW＝478[M+H]+479 C14H16F6N5O5P实施例51二(2，2，2-三氟乙基)(1-{[2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物50)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例7中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(br.s，2H)，0.84(br.s，4H)，1.01(m，2H)，2.98(br.s，1H)，4.05(d，2H)，4.14(m，4H)，4.70(br.s，2H)，5.67(br.s，1H)，7.60(s，1H)ESI519，[M+H]+，C17H21F6N6O4P实施例52({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例5相同的方法反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.13(m，1H)，1.21(d，3H)，1.42(t，1H)，3.84(t，1H)，3.97(t，1H)，4.40(d，1H)，4.66(d，1H)，8.63(s，1H)，8.73(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实验1对人免疫缺陷病毒(HIV)的抑制效果的测量式I化合物保护细胞免受HIV感染的细胞病变的作用。该活性在下面的测定体系和表8中证明。
细胞.将T-类淋巴母细胞系CEM用于本研究来繁殖HIV。将该细胞在用10％胎牛血清加抗生素补充的RPMI 1640生长培养基中维持。用于HIV空斑测定的表达CD4细胞的细胞系HT4-6C如Chesebro和Wehrly，J.Virology，62(10)，3779-3788(1988)中描述的通过用人CD4基因转化HeLa细胞制成。这些细胞在含有10％胎牛血清加抗生素的Dulbecco modified eagle medium(DMEM)中生长。
病毒繁殖.将HIV-1(NL4-3)的实验室病毒株在CEM细胞中生长。从浓缩的受感染细胞的澄清裂解液制备病毒原液。细胞病变效应的顶峰时(一般在感染后5天)采集培养上清液并在-80℃下储存。在于CEM细胞中进行的三信终点稀释试验中测定病毒传染性滴度(每次稀释为6个孔)。用Reed-Muench方程式计算50％组织培养感染剂量(TCID50)。
用HT4-6C的空斑滴定法.将细胞以5×104细胞/孔接种进24-孔多孔板中并在生长培养基(含有10％胎牛血清加抗生素的DMEM)中于37℃孵育过夜。单层细胞用0.2ml DMEM中的10倍稀释的无细胞NL4-3病毒感染在37℃下孵育1小时让病毒吸附。随后，将0.8ml含有5％胎牛血清加抗生素的DMEM加入至每孔中，并将培养物在37℃下孵育2-3天。将该单层细胞用磷酸盐缓冲盐水中10％的甲醛溶液固定并用0.25％的结晶紫染色以便显影病毒空斑。当使用这种染色方法时，单独的多核巨细胞(空斑)病灶是明显的。从空斑数目评估病毒滴度并表示为PFU/毫升。
药物敏感性测定.
空斑减少测定通过在如上描述的24-孔微滴定板中每孔用100-300PFU的病毒感染单层HT4-6C细胞进行。将半对数浓度的抑制剂加入至培养基(含有5％胎牛血清加抗生素的DMEM)中，并在如上描述固定和染色之前将培养物在37℃下孵育3天。从空斑减少百分数对抑制剂浓度的曲线得到ID50。见Larder等，Antimicrob Agents Chemother，34(3)，436-41(1990年3月)。
表8
权利要求
1.一种用于治疗HIV感染的方法，所述的方法包括给需要它的患者施用治疗有效量的式1化合物、其可药用盐或立体异构体 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或表示C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数而R6表示C2-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1个或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团 其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选地取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数并且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
2.权利要求1所述的方法，其中可药用盐是与硫酸、甲磺酸或氢卤酸的盐。
3.权利要求1所述的方法，其中 表示单键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示由C1-C5-烷基取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，Y表示-O-、-S-或-N(Z)-，其中Z表示氢、羟基、C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基，Q表示具有下式的基团 其中X1表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或结构 其中n表示1或2且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基)，并且X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基或C1-C7-烷基氨基。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)；({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)；3-[({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物4)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物6)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)；({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)；[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物16)；[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物18)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物19)；3-[({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物20)；({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物21)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物22)；({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)；3-[({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物24)；[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)；8，8-二甲基-3-{[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物32)；[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物38)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物45)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物46)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物47)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物52)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-异丙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物53)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物54)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物58)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基]氧基]甲基膦酸酯(化合物61)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物62)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物63)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物64)；[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物65)；{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)；二{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物71)；二{[(异丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物72)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物79)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-吡咯烷羧酸酯(化合物80)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-哌啶基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物83)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物84)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{(1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物85)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物86)；3-({[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物87)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物88)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物89)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物90)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物91)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物92)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物93)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物102)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物105)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物106)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物107)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物108)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物109)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物110)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物112)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物113)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物114)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物115)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物116)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物117)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物118)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物119)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物120)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物121)；[{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸(化合物122)；[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基膦酸(化合物125)；3-{[{(1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基)(甲基)氨基}甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物126)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸酯(化合物127)；3-{[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物129)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)；2-[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]乙基膦酸(化合物141)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物142)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)；3-(2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物145)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物149)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物150)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物151)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物152)；和二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物153)。
5.权利要求1所述的方法，其中 表示单键，R1、R3、R7和R8彼此独立地表示氢，R2表示氢或甲基，R4和R5彼此独立地表示叔丁基羰基氧甲基、异丙氧基羰基氧甲基或2，2，2-三氟乙基，Y表示-O-，Q表示 其中X1表示氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，而X2表示氨基。
6.权利要求6所述的方法，其中R4和R5是叔丁基羰基氧甲基而X1是氢或羟基。
7.权利要求1所述的方法，所述的方法进一步包括至少一种额外的治疗剂。
8.权利要求7所述的方法，其中所述额外的治疗剂是抗病毒剂。
9.权利要求1所述的方法，其中患者是哺乳动物。
10.权利要求9所述的方法，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及通过施用由式(1)表示的膦酸核苷衍生物来治疗HIV感染的方法。
文档编号A61P31/18GK1921867SQ200580005268
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月17日
发明者D·R·阿弗雷特, 崔钟类 申请人:株式会社Lg生命科学
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括施用以下面式(1)表示的膦酸核苷衍生物、其可药用盐、立体异构体 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢或表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或3-6-元的具有1或2个选自氮和氧的杂原子的杂环基，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团可由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示经硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)，以及涉及其制备方法。
背景技术：
嘌呤或嘧啶衍生物具有抗癌和抗病毒活性，并且包括AZT、3TC和ACV在内的多于10种的化合物已经商业化。特别是，自从无环的膦酸核苷衍生物显示出有效的抗病毒效果之后，已经将cidopovir作为抗病毒剂而商业化，并且现在包括PMEA和PMPA在内的许多化合物进入了临床试验阶段。然而，早期研发的化合物在毒性或药物活性方面是不理想的，从而仍然期望研发无毒性而具有较高活性的化合物。迄今报道的对嘌呤或嘧啶衍生物或者无环的膦酸核苷衍生物的先前的研究如下。专利US 5817647；US 5977061；US 5886179；US 5837871；US 6069249；WO99/09031；WO 96/09307；WO 95/22330；US 5935946；US 5877166；US 5792756；期刊International Journal ofAntimicrobial Agents 12(1999)，81-95；Nature 323(1986)，464；Heterocycles 31(1990)，1571；J.Med.Chem. 42(1999)，2064；Pharmacology & Therapeutics 85(2000)，251；Antiviral Chemistry& Chemotherapy 5(1994)，57-63；Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 10(2000)2687-2690；Biochemical Pharmacology 60(2000)，1907-1913；Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8(1997)557-564；Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42(1999)2885-2892。
本发明的公开内容因此，本发明的一个目的是提供具有好的抗病毒剂效用的式(1)化合物、其可药用盐或异构体。
本发明的另一个目的是提供用于制备式(1)化合物的方法。
本发明还有另外的目的是提供有利地用于制备式(1)化合物的中间物。
实施本发明的最好方式如下表示的根据本发明的式(1)化合物是一种膦酸核苷衍生物，其具有天然碱基例如腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶或其衍生物 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或表示C1-C7-酰基、C6-C12芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1个或2个选自氮和氧的3-6元的杂环，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团可由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数而Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
由于根据本发明的式(1)化合物可能在结构中具有一个或多个不对称碳原子，这依赖于取代基的种类，所以它可以以单独的对映体、非对映体或其混合物，包括外消旋化合物的形式存在。而且，当双键包含于结构中时，它可以以E或Z异构体的形式存在。因此，本发明还包括所有的这些异构体和它们的混合物。
根据本发明的式(1)化合物还可以形成可药用盐。这种盐包括含有可药用阴离子的无毒性酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等的盐，与有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等的盐，或与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等的盐，特别优选为与硫酸、甲磺酸或氢卤酸等的盐。
在显示有效药学活性的式(1)化合物中，优选的化合物是这样的化合物，其中 表示单键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示由C1-C5烷基取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元的杂环。
Y表示-O-、-S-或-N(Z)-，其中Z表示氢、羟基、C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基，Q表示具有下式的基团 其中X1表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基)，并且X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基或C1-C7-烷基氨基。
最优选的化合物是那些化合物，即其中 表示单键，R1、R3、R7和R8彼此独立地表示氢，R2表示氢或甲基，R4和R5彼此独立地表示叔丁基羰基氧甲基、异丙氧基羰基氧甲基或2，2，2-三氟乙基，Y表示-O-，Q表示 其中X1表示氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，而X2表示氨基的化合物。
本发明的化合物可用作抗病毒剂，并且特别用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)。
根据本发明的式(1)化合物的典型实例在下面的表1和7中描述。
表1a
表1b
表1c
表1d
表1e
表1f
表2a
表2b
表2c
表2d
表2e
表3a
表3b
表4a
表5
表6
表7 上表1和7中描述的化合物中，更特别优选的化合物如下({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)；({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)；3-[({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物4)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物6)；({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物7)；3-[({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物8)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)；({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)；3-[({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物12)；[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物15)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物16)；[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物18)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基]氧基]甲基膦酸(化合物19)；3-{({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物20)；({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物21)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物22)；({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)；3-[({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物24)；({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物26)；[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)；8，8-二甲基-3-{[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物32)；[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基)甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物38)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基}甲基膦酸酯(化合物45)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基}甲基膦酸酯(化合物46)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物47)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物52)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-异丙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物53)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物54)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物58)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物61)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物62)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物63)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}环丙基)氧基)甲基膦酸酯(化合物64)；[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物65)；{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)；3-({[1-{2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基]环丙基}氧基)甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)；二{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物71)；二{[(异丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物72)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物79)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-吡咯烷羧酸酯(化合物80)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-哌啶)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物83)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物84)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[(1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物85)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物86)；3-({[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基新戊酸酯(化合物87)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物88)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物89)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物90)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物91)；二([(叔丁氧基羰基)氧基]甲基){[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物92)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物93)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)；({1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物99)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物102)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物103)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物105)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物106)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物107)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物108)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物109)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基]甲基膦酸酯(化合物110)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}-2-甲基环丙基)氧基)甲基膦酸酯(化合物112)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物113)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物114)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物115)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物116)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物117)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物118)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物119)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物120)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物121)；[{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸(化合物122)；[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基膦酸(化合物125)；3-{[{(1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基)(甲基)氨基}甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物126)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸酯(化合物127)；3-{[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物129)；(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物130)；(E)-2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物131)；(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物132)；3-((E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物133)；3-((E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物134)；(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)；2-[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]乙基膦酸(化合物141)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物142)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)；3-(2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物145)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物149)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物150)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物151)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物152)；和二{(异丙氧基羰基)氧基}甲基)[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物153)。
根据本发明的式(1)化合物可以通过如下说明的方法制备，并因此，本发明的另一个目的是提供这种制备方法。然而，该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、使用的反应物的量等，不局限于下面说明的那些。本发明的化合物还可以通过任选地组合多种本说明书中描述或本领域已知的合成方法方便地制备，并且这种组合是本发明所属领域的一般技术人员容易实施的。
本发明的式(1)化合物可以得以制备，特征在于由下面的式(2)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和Y是如先前描述定义的，以及L表示离去基团，优选为甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素，与由下面式(3)表示的化合物反应QH(3)其中Q是如先前描述定义，产生式(1)化合物，由下面的式(9)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和L是如先前描述定义，且R9和R10彼此独立地表示经任选取代的烷基，与式(3)化合物反应产生由下面的式(10)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Q、R9和R10是如先前描述定义，并且产生的式(10)化合物在存在路易斯酸时水解产生由下面的式(1a)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q是如先前描述定义，或(c)将基团R4’和R5’引入式(1a)化合物产生由下面的式(1b)表示的化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q是如先前描述定义，并且R4’和R5’分别表示氢除外的R4和R5，或此外让因而获得的化合物接受常规转化(见USP 6,037,335、5,935,946和5,792,756)。
在上述用于制备式(1)化合物的方法变体(a)-(c)中，反应可以在溶剂中和存在碱的情况下进行。对于溶剂，可以提及一种或多种选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺的溶剂，而对于碱，可以提及一种或多种选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基氢(hydrogen bis(trimethylsilyl)amide)、氨基钠、碳酸铯和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的碱。在方法变体(b)中使用的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基卤化物。而且，在用于将基团R4’和R5’引入式(1a)化合物的方法变体(c)中，将这种化合物在存在碱的情况下与卤代烷发生醚形成反应，或者用亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷处理这种化合物产生二氯膦酸酯衍生物，其随后与合适的醇或胺反应以产生期望的化合物。
在上述的方法中用作初始材料的式(2)膦酸酯化合物本身就是一种新的化合物。因此，本发明的另一个目的是提供式(2)化合物。
式(2)化合物，其中Y是0，R1是氢，并且R2、R3、R7和R8的每一个是氢或烷基，即为下面的式(8)化合物，可以得以制备，特征在于(i)由下面的式(4)表示的、其醇基团受保护的乙基乙醇酸酯 其中P1表示醇-保护基团，优选苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，在存在四异丙醇钛[Ti(OiPr)4]时与乙基溴化镁[C2H5MgBr]或相应的烷基溴化镁或烷基氯化镁反应，(ii)产生的由下面的式(5)表示的环丙醇 其中P1是如先前描述定义并且R2’、R3’、R7’和R8’的每一个表示氢或烷基，在存在碱的情况下与由下面的式(6)表示的化合物发生醚-形成反应 其中L、R4和R5是如先前描述定义，产生由下面的式(7)表示的膦酸酯化合物 其中P1、R2’、R3’、R7’、R8’、R4和R5是如先前描述定义，并且(iii)除去产生的式(7)化合物的醇-保护基团并引入离去基团(L)产生由下面的式(8)表示的化合物
其中L、R2′、R3′、R7′、R8′、R4和R5的定义如前所述。
用于制备式(8)的最简单化合物(即所有的R2’、R3’、R7’和R8’是氢)的方法简要描述于下面的反应方案1中反应方案1 上述方法的特定反应条件可参考下面的制备和实施例。
此外，其中Y是-CH2-，并且R1、R2、R3、R7和R8每一个是氢的式(2)化合物，即下面的式(11)化合物 其中L、R4和R5是如先前描述定义，可以通过如下面的反应方案2中描述的方法制备反应方案2
反应方案2可如下简要描述(i)根据一种已知的方法(见JOC，1975，Vol.40，2969-2970)，将二烷基丙二酸酯与二卤代乙烷反应以产生其中环丙基得以引入至它的2-位置的丙二酸。(ii)还原丙二酸产生二醇化合物，随后用合适的保护基保护它的一个羟基(P1是如先前描述定义的)。随后，将另外一个羟基氧化成醛基。(iii)将得到的醛化合物与四烷基亚甲基二膦酸酯反应产生期望的膦酸酯化合物。(iv)还原因此获得的膦酸酯化合物产生无不饱和键的化合物，除去醇-保护基团(P1)，并引入离去基团(L)产生式(11)化合物。
此外，其中Y是-N(CH3)-并且R1、R2、R3、R7和R8的每一个是氢的式(2)化合物，即下面的式(12)化合物 其中L、R4和R5是如先前描述定义，可以通过如下面的反应方案3中描述的方法制备反应方案3 反应方案3可如下简要说明。(i)将二乙基1，1-环丙基二羧酸酯选择性水解产生一元羧酸。(ii)根据已知的Curtious反应将氨基引入该一元羧酸(见S.Linke，G.T.Tisue和W.Lowowski，J.Am.Chem.Soc.1967，89，6308)。(iii)氨基用合适的保护基保护[P2可以是氨基甲酸酯或多种苄基保护基，或烷基(甲基、乙基等)]。(iv)将相对的酯基团还原成羟基，随后保护该羟基(P1是如先前描述定义)。(v)在存在氢化钠的情况下，将用保护基保护的该化合物与甲基碘反应将甲基引入至氨基。(vi)除去氨-保护基并且将产生的化合物与二烷基溴甲基膦酸酯反应产生期望的膦酸酯化合物。(vii)从因而获得的膦酸酯化合物中除去醇-保护基团(p′)并然后引入离去基团(L)产生式(12)化合物。
上述方法的特定反应条件可以参考下面的制备和实施例。反应完成后，可以通过常用的操作方法，例如色谱法、再结晶等来进一步分离和纯化得到的产物。
本发明的式(1)化合物可有效地用作抗病毒剂。因此，本发明的另一个目的是提供用于治疗病毒性疾病的组合物，其包含与可药用载体一起的作为活性成分的式(1)化合物、其可药用盐、水合物、溶剂化物或异构体。
当根据本发明的活性化合物用于临床目的时，其优选以通常每天每kg体重0.1-10000mg，优选0.5-100mg的范围的量施用。总的日剂量可以一次或多次施用。然而，患者的具体施用剂量可随着使用的特定化合物、受试患者的体重、性别或卫生状况、饮食、施用的时间或方法、排泄率、试剂的混合比率、受治疾病的严重性等而不同。
本发明的化合物可以以注射或口服制剂的形式施用。
注射剂，例如用于注射的已灭菌的水混悬液或油混悬液，可以根据已知的方法使用合适的分散剂、湿润剂或助悬剂制备。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格液和等渗NaCl溶液，并且已灭菌的不挥发油(fixing oil)也可方便地用作溶剂或悬浮介质。包括甘油单酯、甘油二酯在内的任何非刺激性不挥发油可用于该目的。脂肪酸例如油酸也可用于注射剂。
作为用于口服施用的固体制剂，可以提及胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂等，优选为胶囊和片剂。制备成包有肠溶衣的制剂的片剂和丸剂也是理想的。固体制剂可通过将根据本发明的式(1)活性化合物与至少一种载体混合制备，所述的载体选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等、润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂和粘合剂。
当临床应用根据本发明的化合物来获得理想抗病毒效果时，式(1)的活性化合物可以与一种或多种选自已知的抗癌或抗病毒剂的物质联合施用。
然而，包含本发明化合物的制剂不仅局限于上面说明的那些，而是可以包含任何可用于治疗或预防癌症或病毒性疾病的物质。
下面的制备(1-35)和实施例(1-52)由Choi等在国际公开号WO02/057288，38-82页中公开，并且在这里明确地引用作为参考。
制备11-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙醇的合成根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，标题化合物制备如下。将12g(35mmol)的乙基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯溶解于200ml的四氢呋喃(THF)中并加入2.2ml的四异丙醇钛。将29.2ml溴化乙基镁(THF中3.0M)缓慢加入至该混合物中，并室温下搅拌反应溶液12小时，加入20ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去约150ml用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用200ml乙酸乙酯萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物得到11.4g(100％的收率)标题化合物白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.44(q，2H)，0.78(q，2H)，1.09(s，9H)，3.67(s，2H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI344(M+NH4)+，C20H26O2Si制备2二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成将制备1中制备的化合物(6.5g)溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入32ml叔丁醇锂(THF中1.0M)，并将得到的混合物搅拌10分钟。将7.0g二异丙基溴甲基膦酸酯加入至混合物中，并随后将温度升至40℃并且将混合物搅拌4小时。通过在减压下蒸馏除去二甲基甲酰胺(DMF)，加入40ml饱和的氯化铵至残余物，随后将其用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化残余物产生6.8g(收率为70％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(m，2H)，0.88(m，2H)，1.07(s，9H)，1.29(t，12H)，3.78(s，2H)，3.98(d，6H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.67(m，4H)制备3二异丙基{1-[(羟甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成将制备2中制备的化合物(8.3g)溶解于100ml甲醇中，加入3.1g氟化铵，并且将得到的混合物回流加热2小时。反应完成后，通过在减压下蒸馏除去甲醇并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物产生3.6g(收率为82％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.28(d，12H)，2.5(brs，1H)，3.65(s，2H)，3.83(d，2H)，4.82(m，2H)ESI267(M+1)+，C11H23O4P制备4{1-[(二异丙氧基磷酰基)甲氧基]环丙基}甲基甲烷-磺酸酯的合成将制备3中制备的化合物(1.5g)溶解于50ml二氯甲烷中，加入0.85ml三乙胺和0.84g的甲基磺酰氯，并室温下搅拌得到的混合物30分钟。加入饱和的氯化铵终止反应。用二氯甲烷萃取产物并通过在减压下蒸馏浓缩二氯甲烷萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化残余物产生1.63g(收率为81％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.77(m，2H)，1.09(m，2H)，1.32(m，12H)，3.10(s，3H)，3.82(m，2H)，4.33(s，2H)，4.71(m，2H)制备5
二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备4中制备的化合物(430mg)溶解于18ml二甲基甲酰胺中，加入57.6mg(60％纯度)氢化钠和162mg腺嘌呤，并且将得到的混合物回流加热4小时。加入饱和的氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并且在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物产生201mg(收率为44％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(d，6H)，1.34(d，6H)，3.86(d，2H)，4.34(s，2H)，4.71(m，2H)，5.97(br s，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)ESI384(M+1)+，C16H25N5O4P制备6二异丙基({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备4中制备的化合物(1.64g)溶解于70ml二甲基甲酰胺中，加入219mg(60％纯度)的氢化钠和773mg的2-氨基-6-氯-9H-嘌呤，并且将得到的混合物在达到80℃的温度下加热搅拌4小时，加入饱和氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并在减压下蒸馏乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物以产生765mg(收率为40％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，2H)，1.02(t，2H)，1.27(d，6H)，1.28(d，6H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.15(s，1H)ESI418(M+1)+，C16H25CIN5O4P制备7二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备6相同的方法将制备4中制备的化合物(118mg)和胸腺嘧啶反应产生26mg(收率为21％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.95(t，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，3.74(d，2H)，3.89(s，2H)，4.71(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI375(M+1)+，C16H27N2O6P制备81-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇的合成 根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，标题化合物制备如下。将50g(146mmol)的乙基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯溶解于700ml的四氢呋喃(THF)中并加入30.0ml的四异丙醇钛。于-10℃，将290ml的丙基氯化镁(THF中2.0M)缓慢加入至混合物中，并在室温下搅拌反应混合物12小时。加入200ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用2000ml的正己烷萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏正己烷萃取物并且通过硅胶柱纯化得到42g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(t，1H)，0.88(dd，2H)，0.97(d，3H)，1.09(s，9H)，1.1(m，1H)，2.78(s，1H)，3.70(d，1H)，3.86(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI363(M+Na)+，C21H28O2Si制备9二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备2相同的方法使制备8中制备的化合物(4.2g)反应产生3.3g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(t，1H)，0.96(dd，1H)，0.97(d，3H)，1.05(m，1H)，1.06(s，9H)，1.23(t，12H)，3.72(d，1H)，3.95(d，2H)，3.98(d，1H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.68(m，4H)制备10二异丙基{1-[(羟甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备3相同的方法反应制备9中制备的化合物(3.3g)产生1.7g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(t，1H)，0.95(dd，1H)，0.96(m，1H)，1.11(d，3H)，1.35(d，12H)，2.17(br s，1H)，3.80(d，2H)，3.96(d，1H)，4.80(m，2H)
ESI303(M+Na)+，C12H225O4制备11二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 将制备10中制备的化合物(1.5g)溶解于50ml二氯甲烷中，加入0.85ml三乙胺和0.84g甲基磺酰氯，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和的氯化铵终止反应。用二氯甲烷萃取产物并通过在减压下蒸馏浓缩二氯甲烷萃取物。将残余物用于下一步反应而无需任何纯化。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，1H)，1.12(d，3H)，1.25(m，1H)，1.32(m，12H)，1.33(m，1H)，3.10(s，3H)，3.76(m，2H)，4.31(d，1H)，4.71(d，1H)，4.76(m，2H)。
将因而获得的甲基磺酸酯(430mg)溶解于18ml的二甲基甲酰胺中，并加入57.6mg(60％纯度)氢化钠和162mg腺嘌呤。将反应混合物加热回流4小时。加入饱和的氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并且通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到201mg(收率为44％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(t，1H)，1.13(d，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，12H)，1.41(m，1H)，1.85(brs，2H)，3.81(m，2H)，4.43(m，2H)，4.70(m，2H)，5.65(brs，2H)，8.26(s，IH)，8.34(s，1H)ESI398(M+1)+，C17H28N5O4P制备12二异丙基({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯
根据与制备11相同的方法，所不同的是用6-氯鸟嘌呤(2-氨基-6-氯-9h-嘌呤)代替腺嘌呤，反应制备10中制备的化合物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.47(t，J＝6.4Hz，1H)，1.12(m，4H)，1.24(dd，J＝2.8Hz，6.4Hz，6H)，1.28(t，J＝6.0Hz，6H)，1.38(m，1H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.15(s，1H)ES I432(M+1)+，C17H27C1N5O4P制备13二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备11相同的方法，所不同的是用胸腺嘧啶代替腺嘌呤，反应制备10中制备的化合物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(t，1H)，1.10(m，4H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，J＝6H)，1.38(m，1H)，1.92(s，3H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI389(M+1)+.C17H29N2O6P制备141-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸的合成
将二乙基1，1-环丙烷二羧酸酯(20g)在1N NaOH(107ml)和乙醇(220ml)中水解16小时，并且通过在减压下蒸馏除去乙醇。通过使用乙酸乙酯除去剩余的起始物质并用1N HCI酸化水层。用乙酸乙酯萃取反应混合物并在减压下蒸馏。通过硅胶柱纯化残余物得到94％收率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.53(m，2H)，1.62(m，2H)，4.21(q，2H)ESI159(M+1)+C7H10O4制备15乙基1-(苄氧基)羰基]氨基}环丙烷羧酸酯的合成 将制备14中制备的羧酸(16g)溶解于二氯甲烷中，滴加入10.8ml草酰氯，并加入2滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在减压下蒸馏得到乙氧基羰基1，1-环丙烷碳酰氯。将未纯化的这种化合物溶解于30ml二甲基甲酰胺中并将得到的溶液用水-冰冷却。加入36g NaN3并在室温下反应3小时。用100ml水和200ml二乙醚萃取反应溶液，并将二乙醚萃取物浓缩得到粗的化合物，其通过硅胶柱纯化可产生叠氮化物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，1.54(m，4H)，4.19(q，2H)将11ml苯甲醇逐滴加入因而获得的叠氮化物(13g)中并将反应混合物加热至100℃，从而使反应物彼此剧烈反应，伴随着气体产生。将反应混合物在100℃下另外加热1小时，冷却至室温，并在减压下蒸馏以除去苯甲醇。通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，5H)，1.54(m，2H)，4.11(m，2H)，5.15(brs，2H)，7.32(m，5H)制备16苄基1-{[叔丁基(二苯基甲硅烷基)氧基]甲基环丙基}(甲基)氨基甲酸酯的合成 将制备15中制备的羧酸酯(13.2g)溶解于二乙醚中，将溶解于二乙醚中的1.3g LiBH4缓慢地逐滴加入。室温下搅拌反应混合物16小时，并逐滴加入50ml甲醇和5ml的1N HCI。搅拌反应混合物2小时，通过抽滤除去沉淀物，并通过在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到苄基1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸酯。
将该化合物(9.3g)溶解于二氯甲烷中，并按顺序加入4.2g咪唑和13.5ml叔丁基二苯基氯化甲硅烷。室温下搅拌反应混合物4小时并通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到苄基1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基氨基甲酸酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.71-1.19(m，4H)，1.04(s，9H)，3.68(br s，2H)，5.04(s，2H)，7.25-7.45(m，11H)，7.62(d，4H)。
将因而获得的氨基甲酸酯(5.5g)溶解于THF中，逐滴加入3.5ml碘甲烷(MeI)并随后加入1g NaH。室温下搅拌反应混合物4小时并随后用100ml二乙醚和100ml水萃取。通过在减压下蒸馏浓缩二乙醚萃取物并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.84(m，4H)，1.03(s，9H)，3.03(s，3H)，3.55-3.80(m，2H)，5.10(s，2H)，7.24-7.45(m，11H)，7.61(m，4H)制备17二异丙基[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基](甲基)氨基]甲基膦酸酯的合成
将制备16中制备的氨基甲酸酯(1.0g)溶解于乙醇中，加入100mg10％的Pd/C，并在氢氛下让反应混合物进行氢化。反应完成后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基环丙基胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.36(m，2H)，0.65(m，2H)，1.05(s，9H)，2.36(s，3H)，3.57(s，2H)，7.37-7.45(m，11H)，7.66(d，4H)。
将因而获得的甲基环丙基胺(1.0g)溶解于二氯甲烷中，逐滴加入1.03ml二异丙基乙胺和1.3ml的(二异丙基磷酰基)甲基三氟甲基磺酸酯。将反应混合物在室温下搅拌反应4小时，并随后用100ml二乙醚和100ml水萃取。通过在减压下蒸馏除去二乙醚萃取物中的溶剂并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，2H)，0.69(m，2H)，1.04(s，9H)，1.25(d，6H)，1.30(d，6H)，2.62(s，3H)，3.25(d，2H)，3.64(s，2H)，4.68(m，2H)，7.39(m，6H)，7.65(d，4H)。
制备18二异丙基(1-{[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃下搅拌使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸酯1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和5中相同的方法连续反应如此获得的化合物从而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.86(m，2H)，1.25(m，12H)，2.35(s，3H)，4.10(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(m，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)ESI397(M+1)+，C17H29N6O3P。
制备19二异丙基(1-{[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃搅拌下使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和6中相同的方法连续使因而获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.79(m，2H)，0.89(m，2H)，1.26(m，12H)，2.38(s，3H)，2.76(d，2H，J＝7Hz)，4.11(s，2H)，4.65(m，2H)，5.13(m，2H)，8.02(s，1H)ESI431(M+1)+，C17H28C1N6O3P制备20二异丙基[(1[[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)(甲基)氨基]甲基膦酸酯的合成 将制备17中制备的化合物(0.32g)溶解于甲醇中并逐滴加入1.5g氟化铵。在60℃搅拌下使反应混合物反应24小时并然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物得到甲胺二异丙基甲基膦酸1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)。
根据与制备4和7中相同的方法连续使因而获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.79(m，2H)，0.90(m，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，2.38(s，3H)，3.75(d，2H)，4.10(s，2H)，4.65(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)制备211，1-环丙烷二羧酸的合成 于室温下将15g的二乙基丙二酸酯溶解于187ml 50％NaOH中。加入苄基三乙基氯化铵(21.3g)并且将得到的混合物搅拌10分钟。将1，2-二溴乙烷(12.3g)加入至反应溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌超过18小时。通过逐滴加入浓硫酸中和反应混合物并随后用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏萃取物产生6.2g白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(s，4H)制备22[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]甲醇的合成 将15.3g的氢化锂铝(LAH)溶解于39g四氢呋喃中，并在0℃下缓慢逐滴加入11.7g在制备21中制备的羧酸。将反应溶液回流17小时。在室温下，通过加入10％的HCl来终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏萃取物并且通过硅胶柱纯化残余物得到8.2g的二醇化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(s，4H)，2.22(s，2H)，3.63(s，4H)将因而获得的化合物(400mg)溶解于12ml的THF中，加入184mgNaH和1.16g的叔丁基二苯基氯化甲硅烷(TBDPSCl)，并将得到的混合物回流6小时。通过加入10ml水终止反应并用乙酸乙酯萃取混合物。在减压下蒸馏萃取物并且通过硅胶柱纯化残余物得到1.1g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.33(t，2H)，0.48(t，2H)，1.23(s，9H)，3.59(d，4H)，7.42(m，6H)，7.68(m，4H)制备23二乙基(E)-2-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]乙烯基膦酸酯的合成 将制备22中制备的化合物(2g)溶解于50ml二氯甲烷中，并在室温下加入1.03g N-甲基吗啉N-氧化物和103mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。在室温下搅拌反应混合物大约1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取反应溶液并且在减压下浓缩萃取物得到2.0g醛化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.04(t，2H)，1.05(t，2H)，3.94(s，2H)，7.37(m，6H)，7.64(m，4H)，9.10(s，1H)将四乙基亚甲基二膦酸酯(1.7g)溶解于60ml的四氢呋喃(THF)中。于-78℃加入264mg NaH，将得到的混合物搅拌20分钟，并随后加入1.9g如上获得的醛化合物。在室温下将反应溶液搅拌1小时，并且通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取反应溶液并在减压下浓缩萃取物。通过硅胶柱纯化残余物得到2.32g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)ESI501(M+1)+，C28H41O4PSi制备24二乙基2-[1-(羟甲基)环丙基]乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备3中相同的方法使制备23中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)ESI501(M+1)+，C28H41O4PSi制备25二乙基2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和5中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，2H)，1.19(t，2H)，1.22(t，6H)，3.93(s，4H)，4.33(s，2H)，5.55(s，2H)，5.63(m，1H)，6.49(m，1H)，7.88(s，1H)，8.37(s，1H)ESI352(M+1)+，C15H22N5O3P
制备26二乙基2-{1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和6中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，2H)，1.15(t，2H)，1.23(t，6H)，3.93(s，4H)，4.18(s，2H)，5.12(s，2H)，5.59(m，1H)，6.58(m，1H)，7.81(s，1H)ESI386(M+1)+，C15H21ClN5O3P制备27二乙基2-(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)乙烯基膦酸酯的合成 根据与制备4和7中相同的方法使制备24中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(t，6H)，1.92(s，3H)，3.91(s，2H)，3.96(m，4H)，5.49(m，1H)，5.87(m，1H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI343(M+1)+，C15H23N2O5P制备281-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙醇的合成
根据参考文献中的描述(见Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，如下制备标题化合物。将10g(29mmol)乙基2-{叔丁基(二苯基)甲硅烷基}氧基}乙酸酯溶解于100ml的四氢呋喃(THF)中并加入6.0ml的四异丙醇钛。于-10℃，将37ml的异丁基溴化镁(THF中2.0M)缓慢加入至混合物中，并且将反应溶液在室温下搅拌12小时。加入50ml饱和的氯化铵终止反应。通过在减压下蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，并且用500ml的正己烷萃取反应混合物两次。在减压下蒸馏正己烷萃取物并且通过硅胶柱纯化得到5.0g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.25(d，1H)，0.51(d，2H)，0.99(s，3H)，1.07(s，9H)，1.22(s，3H)，3.7(d，1H)，3.91(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)ESI355(M+1)+，C22H30O2Si制备29二异丙基{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备2中相同的方法使制备28中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ0.29(d，1H)，0.60(d，1H)，1.06(s，3H)，1.09(s，9H)，1.27(s，3H)，1.30(m，12H)，3.75(m，2H)，3.92(m，2H)，4.72(m，2H)，7.41(m，6H)，7.67(m，4H)ESI519(M+1)+，C28H43O5PSi
制备30二异丙基{1-[(羟甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成 根据与制备3中相同的方法使制备29中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ0.39(d，1H)，0.59(d，1H)，1.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.33(d，12H)，3.76(m，2H)，3.86(m，2H)，4.76(m，2H)ESI295(M+1)+，C13H27O4P制备31二异丙基({1-[(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 根据与制备11中相同的方法使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.62(d，J＝5.9Hz，1H)，0.81(d，J＝5.9Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.23(m，15H)，3.72(dd，J＝15.1，11.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.1，5.5Hz，1H)，4.28(d，J＝15.1Hz，1H)，4.58(d，J＝15.1Hz，1H)，4.68(m，2H)，5.79(bs，2H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)ESI412(M+1)+，C18H30NSO4P制备32二异丙基({1-[(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成 根据与制备12中相同的方法，所不同的是使用6-碘鸟嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.58(d，J＝6.4Hz，1H)，0.80(d，J＝6.4Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.24(m，8H)，3.72(dd，J＝13.0，11.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.0，9.3Hz，1H)4.08(d，J＝15.1Hz，1H)，4.47(d，J＝15.1Hz，1H)，4.67(m，2H)，5.05(b s，1H)，8.10(s，1H)ESI538(M+1)+，C18H29IN5O4P制备33二异丙基[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯的合成 根据与制备13中相同的方法使制备30中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(d，1H)，0.80(d，1H)，1.10(s，3H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，6H)，1.58(s，3H)，1.92(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.88(dd，1H)，4.08(d，1H)，4.47.(d，1H)，4.67(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)ESI403(M+1)+，C18H31N2O6P制备341-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-甲基醇的合成
将6g制备22中制备的化合物溶解于150ml二氯甲烷中。在室温下加入3.0g的N-氧化物和103mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。在室温下搅拌反应混合物大约1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取反应混合物并且在减压下浓缩萃取物得到6.0g醛化合物，其用于下一步反应而无需纯化。
将5.23g的该醛溶解于350ml的THF中。将溶液冷却至-78℃并将10.3ml的溴化甲基镁(3.0M溶液)缓慢加入至该溶液中，并随后将其在室温下搅拌1小时。用0.5ml水和0.5ml的甲醇淬灭反应混合物并将其在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/8，v/v)纯化残余物得到3.57g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.22-(m，1H)，0.39(m，2H)，0.61(m，1H)，1.06(s，9H)，1.24(d，3H)，3.3(d，1H)，3.47(s，2H)，3.9(d，1H)，7.43(m，6H)，7.64(m，6H)制备35二乙基(E)-2-1-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-丙烯基膦酸酯的合成 将4g制备34中制备的化合物溶解于10ml二氯甲烷中。室温下加入2.1g的n-吗啉N-氧化物和209mg的四丙基过钌酸铵(TPAP)。室温下搅拌反应混合物约1小时并且通过加入20ml水来淬灭反应。用二氯甲烷萃取反应混合物并且在减压下浓缩萃取物得到4.0g化合物，其用于下一步反应而无需进一步纯化。
于-78℃将四乙基亚甲基二膦酸酯(2.7g)溶解于30ml的四氢呋喃(THF)中并加入4ml的正丁基锂。搅拌得到的混合物20分钟，随后加入1.0g如上获得的酮化合物。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物并在减压下将其浓缩。通过硅胶柱纯化残余物得到654mg的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(m，1H)，0.69(m，2H)，1.02(s，9H)，1.20(t，6H)，2.09(d，3H)，3.59(s，2H)，4.05(m，4H)，5.61(d，1H)，7.38(m，6H)，7.63(d，4H)实施例1({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)的合成将制备5中制备的化合物(159mg)溶解于15ml二氯甲烷中，加入1.27g三甲基溴化甲硅烷，并且将得到的混合物加热回流18小时。反应完成后，用水萃取反应混合物，并在减压下蒸馏水萃取物。通过高效液相色谱(HPLC)纯化残余物得到0.89g(收率为90％)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.02(d，4H)，3.95(d，2H)，4.55(s，2H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)ESI300(M+1)+，C10H14N5O4P实施例23-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)的合成标题化合物可根据参考文献和USP 5,663,159(1998)中已知的方法制备(见J.Med.Chem.，37(12)，1857(1994)。
将实施例1中制备的化合物(1.00g)溶解于150ml干二甲基甲酰胺中，并加入2.08g(7.32mmol)N，N′-二环己基-4-吗啉-甲咪和2.75g(18.3mmol)的氯甲基新戊酸酯。
约一小时后当反应混合物变得均匀时，将其在室温下搅拌5天。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液，并且用50ml水和50ml甲苯分级分离残余物来分离有机层。用50ml的甲苯萃取水层两次。在减压下浓缩合并的有机层。通过柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)纯化残余物得到0.59g(收率为32％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.12(m，2H)，1.20(m，18H)，1.90(br s，2H)，3.90(d，2H)，4.32(s，2H)，5.65(m，4H)，8.14(s，1H)，8.31(s，1H)ESI528(M+1)+，C22H34N5O8P实施例3({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)的合成将实施例1中制备的化合物(1.00g)溶解于150ml干二甲基甲酰胺中，并加入2.08g(7.32mmol)的N，N′-二环己基-4-吗啉-甲咪和2.75g(18.3mmol)的氯甲基新戊酸酯。
约一小时后当反应混合物变得均一时，将其在室温下搅拌5天。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液，并且用50ml水和50ml甲苯分级分离残余物以便分离有机层。用50ml的甲苯萃取水层两次。在减压下浓缩合并的有机层。通过柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)纯化残余物得到0.59g(收率为32％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.00(s，2H)，1.07(s，2H)，3.94(d，2H)，4.52(s，2H)，9.50(s，1H)ESI334(M+1)+，C10H13C1N5O4P实施例4({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)的合成将实施例3中制备的化合物(41mg)溶解于5ml2N盐酸中并回流加热6小时。通过在减压下蒸馏除去水得到37mg(收率为95％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(m，2H)，1.06(m，2H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，9.20(s，1H)ESI316(M+1)+，C10H14N5O5P实施例5({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)的合成将制备6中制备的化合物(150mg)溶解于15ml的四氢呋喃中，加入15mg5％的钯/碳，并将该化合物在1标准大气压的氢氛下还原18小时。反应完成后，通过抽滤除去钯/碳并且在减压下蒸馏滤液。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到130mg的二异丙基化合物(ESI384(M+1)+，C16H26N5O4P)。
根据与实施例1中相同的方法用三甲基溴化甲硅烷处理这种化合物得到91mg(收率为90％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，3.93(d，2H)，4.40(s，2H)，8.66(s，1H)，8.74(s，1H)ESI300(M+1)+，C10H14N5O4P实施例63-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)的合成根据与实施例2中相同的方法使实施例5中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3-d4)δ0.90(m，2H)，1.05(m，2H)，1.20(m，18H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.65(m，4H)，8.03(s，1H)，8.69(s，1H)ESI528(M+1)+，C22H34N5O8P实施例7({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基磷酸(化合物11)的合成将制备6中制备的化合物(200mg)溶解于20ml乙醇中，加入53ml三乙胺和82mg环丙胺，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到178mg(收率为85％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.59(t，2H)，0.83(m，4H)，1.00(t，2H)，1.24(d，6H)，1.29(d，6H)，3.0(br s，1H)，3.80(d，2H)，4.15(s，2H)，4.70(m，2H)，4.71(br s，2H)，5.71(s，1H)，7.68(s，1H)。
根据与实施例1中相同的方法用三甲基溴化甲硅烷处理因而获得的化合物得到128mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.94(m，2H)，1.02(m，2H)，1.07(m，2H)，2.90(br s，1H)，3.93(d，2H)，4.39(s，2H)，8.43(br s，IH)ESI355(M+1)+，C13H19N6O4P实施例8({1-[(2-氨基-6-乙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物13)的合成将制备6中制备的化合物(115mg)溶解于20ml乙醇中，加入31ml三乙胺和0.07ml乙胺，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到104mg(收率为89％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(m，2H)，1.00(m，2H)，1.24(d，6H)，1.27(t，3H)，1.29(d，6H)，3.60(br s，2H)，3.81(d，2H)，4.15(s，2H)，4.65(m，4H)，5.50(br s，1H)，7.78(s，1H)。
根据与实施例1中相同的方法使由此得到的化合物反应得到75mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.04(m，2H)，1.31(t，3H)，3.59(br s，2H)，3.92(d，2H)，4.35(s，2H)，9.95(br s，1H)ESI343(M+1)+，C13H19N6O4P
实施例9[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)的合成将制备6中制备的化合物(115mg)溶解于20ml乙醇中，加入38.6ml三乙胺和1.74ml的N，N-二甲胺，并且将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到119mg(收率为81％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(t，2H)，0.93(t，2H)，1.16(d，6H)，1.22(d，6H)，3.3(br s，6H)，3.74(d，2H)，4.09(s，2H)，4.60(m，2H)，4.69(br s，2H)，7.68(s，1H)根据与实施例1中相同的方法使因而获得的化合物反应得到86mg(收率为90％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，3.30(br s，6H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，7.92(br s，1H)ESI343(M+1)+，C12H19N6O4P实施例10[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)的合成将制备6中制备的化合物(133mg)溶解于20ml乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.082ml的异丙胺，并且将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到95mg(收率为68％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.98(m，2H)，1.28(m，18H)，3.79(d，2H)，4.15(s，2H)，4.60(br s，1H)，4.68(s，2H)，4.70(m，2H)，5.40(br s，1H)，7.77(s，1H)根据与实施例1中相同的方法使因而获得的化合物反应得到72mg(收率为91％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，1.34(d，6H)，3.30(br s，1H)，3.90(d，2H)，4.36(s，2H)，8.01(brs，1H)ESI357(M+1)+，C12H19N6O4P实施例11({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基-膦酸(化合物19)的合成将在制备4中制备的化合物(246mg)和2，6-二氨基嘌呤根据与制备5相同的方法反应得到78.5mg(收率29％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H)，1.00(t，2H)，1.25(d，6H)，1.29(d，6H)，1.83(br s，2H)，3.82(d，2H)，4.15(s，2H)，4.68(m，2H)，5.39(d，2H)，7.85(s，1H)ESI399(M+1)+，C16H27N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到72mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+CF3COOH)δ0.70(m，2H)，0.82(m，2H)，3.58(d，2H)，4.21(s，2H)，8.16(br s，1H)ESI315(M+1)+，C10H15N6O4P实施例12({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物(100mg)溶解于10ml乙醇，加入32ml三乙胺和53mg甲醇钠，然后将得到的混合物回流4小时。加入10ml水终止反应。用二氯甲烷萃取反应溶液并在减压下蒸馏。通过硅胶柱纯化残余物得到其中鸟嘌呤的6-位置由乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，2H)，1.00(t，2H)，1.24-1.28(m，12H)，1.45(t，3H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.53(m，2H)，4.67(m，1H)，5.76(s，2H)，7.90(s，1H)
根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.99(t，2H)，1.06(t，2H)，1.48(t，3H)，3.91(d，2H)，4.51(s，2H)，4.65(m，2H)，9.18(s，1H)ESI344(M+1)+，C12H18N5O5P实施例13({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)的合成将10ml烧瓶在真空中干燥并在氮氛下一点一点的导入53mg(0.238mmol)溴化锌。逐滴加入2ml干四氢呋喃，将温度降低至-78℃，加入0.08ml(20.238mmol)甲基镁Grinard，并搅拌得到的混合物1小时。当反应混合物升温至室温后，一点一点地加入约10mol％的四三苯基膦钯。将在1ml四氢呋喃中的50mg(0.119mmol)在制备6中制备的化合物逐滴加入至上面的反应溶液中。将得到的混合物加热1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物用水和乙酸乙酯分层，并将有机层通过在低压下蒸馏浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)得到20mg(收率42％)二异丙基化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.95(m，2H)，0.98(m，2H)，1.17(d，6H)，1.23(d，6H)，2.59(s，3H)，4.02(s，1H)，4.10(s，1H)，4.32(s，2H)，4.59(m，2H)，8.12(s，1H)ESI398(M+1)+，C17H28N5O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到8.0mg(收率50％)的标题化合物。
1H NMR(D2O)δ0.87(m，2H)，1.02(m，2H)，3.79(s，1H)，3.81(s，1H)，4.53(s，2H)，8.25(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实施例14[(1{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备7中制备的化合物(19mg)反应得到14mg(收率95％)的标题化合物。
ESI291(M+1)+，C10H11N2O6P1H NMR(MeOH-d4)δ0.82(t，2H)，0.97(t，2H)，1.87(s，3H)，3.83(d，2H)，3.97(s，2H)，7.55(s，1H)实施例15[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)的合成将在制备6中制备的化合物(134mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.085ml吗啉，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到66mg(收率44％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.99(m，2H)，1.24(d，6H)，1,30(d，6H)，3.79(m，6H)，4.18(s，2H)，4.21(br s，4H)，4.67(m，2H)，4.80(br s，2H)，7.78(s，1H)ESI469(M+1)+，C20H33N6O5P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物与三甲基溴化甲硅烷反应得到49mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.81(m，4H)，3.92(d，2H)，4.40(br s，6H)，7.87(s，1H)ESI384(M+1)+，C14H21N6O5P实施例16[(1-{[2-氨基-6-(1-哌啶基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物39)的合成将在制备6中制备的化合物(154mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.049ml三乙胺和0.11ml哌啶，并将得到的混合物在回流下加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到123mg(收率72％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.99(m，2H)，1.22(d，6H)，1.26(d，6H)，1.63(m，4H)，1.67(m，2H)，3.78(d，2H)，4.14(s，6H)，4.54(br s，2H)，4.65(m，2H)，7.72(s，1H)ESI467(M+1)+，C21H35N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到87mg(收率91％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.06(m，2H)，1.73(m，4H)，1.79(m，2H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，4.43(br s，4H)，7.89(s，1H)ESI383(M+1)+，C15H23N6O4P实施例17[(1-{[2-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物41)的合成将在制备6中制备的化合物(128mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.10ml 4-甲基-1-哌嗪，并将得到的混合物回流加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到123mg(收率83％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.98(m，2H)，1.21(d，6H)，1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，2.48(m，4H)，3.78(d，2H)，4.13(s，2H)，4.22(br s，4H)，4.57(s，2H)，4.66(m，2H)，7.73(s，1H)ESI482(M+1)+，C21H36N7O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到87mg(收率85％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.00(s，3H)，3.72(m，4H)，3.91(d，2H)，4.45(s，2H)，4.89(m，2H)，5.70(br，2H)，7.91(s，1H)
ESI398(M+1)+，C15H24N7O4P实施例18[(1-{[2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物43)的合成将在制备6中制备的化合物(122mg)溶解于20ml的乙醇中，加入0.07ml吡咯烷，并将得到的混合物在回流下加热18小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。通过在减压下蒸馏浓缩乙酸乙酯萃取物并通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化残余物得到110mg(收率83％)的二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.96(m，2H)，1.20(d，6H)，1.26(d，6H)，2.00(br s，4H)，3.60(br，3H)，3.78(d，2H)，4.09(br，2H)，4.12(s，2H)，4.63(m，2H)，7.69(s，1H)ESI453(M+1)+，C20H33N6O4P根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到76mg(收率85％)的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，2.15(m，4H)，3.76(m，2H)，3.91(d，2H)，4.18(m，2H)，4.40(s，2H)，5.70(br，2H)，8.42(s，1H)ESI369(M+1)+，C14H21N6O4P实施例193-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)的合成将在实施例5中制备的化合物(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中并然后在室温下存在三乙胺(3当量)时与氯甲基3-甲基丁酸酯反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为41％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，0.94(d，12H)，1.04(t，2H)，2.10(m，2H)，2.22(d，4H)，3.97(d，2H)，4.23(s，2H)，5.21(s，2H)，5.65(m，4H)，8.00(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI527(M+1)+，C23H35N4O8P实施例203-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基丁酸酯(化合物75)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基丁酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为24％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，2H)，0.92(d，6H)，1.60(m，4H)，2.32(t，4H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.62(m，4H)，8.00(s，1H)，8.68(s，1H)ESI499(M+1)+，C21H31N4O8P实施例213-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基异丁酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为21％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，0.97(t，2H)，1.11(d，12H)，2.52(m，2H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.21(s，2H)，5.58(m，4H)，7.96(s，1H)，8.61(s，1H)ESI499(M+1)+，C21H31N4O8P实施例223-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂庚-3λ5-磷杂庚-1-基吡咯烷羧酸酯(化合物80)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基1-吡咯烷羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为35％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.87(m，8H)，0.98(t，2H)，1.57(d，4H)，2.26(t，4H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.12(s，2H)，5.57(m，4H)，7.98(s，1H)，8.62(s，1H)ESI553(M+1)+，C23H33N6O8P实施例233-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基1-哌啶羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为39％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.02(t，2H)，1.47-1.58(brm，12H)，3.40(brm，8H)，3.99(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.69(m，4H)，8.00(s，1H)，8.67(s，1H)ESI581(M+1)+，C25H37N6O8P实施例243-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)的合成根据与实施例19相同的方法将实施例5中制备的化合物与氯甲基4-吗啉羧酸酯在室温下反应24小时。得到的产物通过硅胶柱纯化得到收率为40％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，1.03(t，2H)，3.47(brm，8H)，3.65(brm，8H)，4.00(d，2H)，4.24(s，2H)，5.04(s，2H)，5.70(m，4H)，8.07(s，1H)，8.69(s，1H)ESI586(M+1)+，C23H33N6O10P实施例25{[1-({2-氨基-6-[(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物溶解于85ml的甲醇中并加入1.4g三乙胺和2.9g4-甲基甲苯硫酚。将反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml的水终止反应，并通过在减压下蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取反应混合物并通过硅胶柱纯化得到其中鸟嘌呤的6-位置由4-甲基苯硫基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，1.02(t，2H)，1.25-1.31(m，12H)，2.40(s，3H)，4.20(d，2H)，4.69(m，2H)，4.74(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，8.00(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应并然后从甲醇-二乙醚(1/20，v/v)的混合物再结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(t，2H)，1.06(t，2H)，2.42(s，3H)，3.92(d，2H)，4.48(s，2H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)ESI421(M+1)+，C18H21N4O4PS实施例263-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲苯基)硫烷基-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)的合成根据与实施例2相同的方法将在实施例25中制备的甲基膦酸反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.98(t，2H)，1.18(s，18H)，2.36(s，3H)，3.93(d，2H)，4.15(s，2H)，4.93(s，2H)，5.60(m，4H)，7.18(d，2H)，7.48(d，2H)，7.88(s，1H)ESI649(M+1)+，C30H41N4O8PS实施例27{[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)的合成将在制备6中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物溶解于85ml的甲醇中并加入1.4g三乙胺和2.9g 4-甲氧基甲苯硫酚。将反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml的水终止反应，并通过在减压下蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取反应混合物并通过硅胶柱纯化得到其中鸟嘌呤的6-位置由4-甲氧基苯硫基取代的化合物。
根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应并然后从甲醇-二乙醚(1/20，v/v)的混合物再结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.77(m，2H)，1.05(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，7.10(d，2H)，7.59(d，2H)，8.09(s，1H)ESI438(M+1)+，C17H20N5O5PS实施例28{[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)的合成根据与实施例27相同的方法将在制备6中制备的化合物(19mg)反应，所不同的是用4-硝基甲苯硫酚代替4-甲氧基甲苯硫酚，得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.95(m，2H)，3.82(d，2H)，4.35(s，2H)，7.81(d，2H)，8.22(d，2H)，8.72(s，1H)ESI435(M+1)+，C16H17N6O6PS实施例29({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例3和实施例4相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.73(t，1H)，1.15(m，1H)，1.21(d，3H)，1.38(t，1H)，1.48(m，1H)，3.85(t，1H)，3.96(t，1H)，4.42(d，1H)，4.69(d，1H)，9.12(s，1H)实施例30{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例27相同的方法反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.67(t，1H)，1.13(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.94(m，1H)，4.42(d，1H)，4.68(d，1H)，7.09(d，2H)，7.59(d，2H)，9.00(s，1H)ESI452(M+1)+，C18H22N5O5PS实施例31{[1-({2-氨基-[6-(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例25相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.15(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，2.42(s，3H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.43(d，1H)，4.68(d，1H)，7.36(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)ESI436(M+1)+，C18H22N5O4PS实施例32{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例28相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.49(t，1H)，0.93(m，1H)，1.00(d，3H)，1.25(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(m，1H)，4.28(d，1H)，4.53(d，1H)，7.72(d，2H)，8.14(d，2H)，9.10(s，1H)ESI467(M+1)+，C17H19N6O6PS实施例33({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)的合成将在制备11中制备的腺嘌呤衍生物根据与实施例1相同的方法反应制备得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.64(t，1H)，1.09(m，1H)，1.20(d，3H)，1.43(m，1H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.49(d，1H)，4.75(d，1H)，5.49(s，2H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实施例34二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)的合成将在实施例5中制备的化合物(187mg)与6ml N-甲基-2-吡咯烷酮混合，加入300mg三乙胺和150mg氯甲基叔丁基碳酸酯。室温下搅拌该反应溶液4小时。通过加入10ml水终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。在减压下蒸馏萃取物并通过硅胶柱纯化而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.06(m，2H)，1.47(s，18H)，4.01(d，4H)，4.22(s，2H)，5.00(brs，2H)，5.61(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)ESI344(M+1)+，C22H34N5O10P实施例35二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)的合成将在实施例5中制备的化合物(100mg)与5ml N-甲基2-吡咯烷酮混合，加入110mg三乙胺和150mg氯甲基异丙基碳酸酯。50℃下搅拌该反应溶液4小时。通过加入10ml水终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。在减压下蒸馏萃取物并通过硅胶柱纯化而得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，2H)，1.06(s，2H)，1.29(d，2H)，1.31(d，2H)，4.01(d，4H)，4.21(s，2H)，4.92(m，2H)，5.01(brs，2H)，5.64(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)ESI532(M+1)+，C20H30N5O10P
实施例36({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)的合成将在制备32中制备的化合物根据与实施例1和实施例4相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.78(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.27(s，3H)，3.90(d，1H)，3.91(d，1H)，4.58(s，2H)，9.12(s，1H)ESI344(M+1)+，C12H18N5O5P实施例37({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)的合成在制备32中制备的化合物根据与实施例5相同的方法反应得到其中鸟嘌呤的6-位被氢还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.22(s，3H)，1.22(m，15H)，3.73(m，1H)，3.87(m，1H)，4.13(d，1H)，4.49(d，1H)，4.67(m，2H)，4.98(brs，2H)，8.09(s，1H)，9.67(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.74(d，1H)，0.81(d，1H)，1.21(s，3H)，1.26(s，3H)，3.91(d，2H)，4.49(d，1H)，4.57(d，1H)，8.63(s，1H)，8.74(s，1H)ESI328(M+1)+，C12H18N5O4P实施例38({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备31中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.77(d，1H)，0.79(d，1H)，1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，3.90(d，2H)，4.61(d，1H)，4.70(d，1H)，8.38(s，1H)，8.51(s，1H)ESI328(M+1)+，C12H18N5O4P实施例39(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物130)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备26中制备的化合物反应得到膦酸衍生物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.07(t，2H)，1.33(t，1H)，4.41(s，2H)，5.76(dd，1H)，6.45(dd，1H)，9.18(s，1H)根据与实施例4相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.08(t，2H)，1.34(t，1H)，4.38(s，2H)，5.78(dd，1H)，6.46(dd，1H)，9.11(s，1H)ESI312(M+1)+，C11H14N5O4P实施例402-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)的合成根据与实施例5相同的方法将在制备26中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.58(t，2H)，0.85(t，2H)，1.42(m，2H)，1.95(m，2H)，4.11(s，2H)，5.78(dd，1H)，8.55(s，1H)，8.75(s，1H)ESI298(M+1)+，C11H16N5O3P实施例41(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物132)的合成根据与实施例1相同的方法将在制备25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(t，2H)，1.20(t，2H)，4.36(s，2H)，5.63(dd，1H)，6.37(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.31(s，1H)ESI296(M+1)+，C11H14N5O3P实施例422-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)的合成根据与实施例5相同的方法将在制备25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.58(t，2H)，0.87(t，2H)，1.37(m，2H)，1.97(m，2H)，4.24(s，2H)，8.31(s，1H)，8.42(s，1H)ESI298(M+1)+，C11H16N5O3P实施例432-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)的合成在制备26中制备的化合物根据与实施例12相同的方法反应得到其中鸟嘌呤的6-位由乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，2H)，1.10(t，2H)，1.16-1.21(m，9H)，3.90(m，4H)，4.01(m，2H)，4.13(s，2H)，4.92(s，2H)，5.58(dd，1H)，6.49(dd，1H)，7.62(s，1H)将因此获得的化合物(80mg)溶解于甲醇中并在存在20mg 10％Pd/C时在氢氛下反应得到其中双键受到还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.49(t，2H)，0.66(t，2H)，1.21(t，6H)，1.42(m，2H)，2.01(m，2H)，3.99(m，6H)，4.96(s，2H)，7.59(s，1H)根据与实施例1相同的方法将因此获得的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.47(m，2H)，1.97(m，2H)，4.16(s，2H)，9.12(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例442-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、26和实施例5相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.62-0.77(m，4H)，1.04(d，3H)，1.52(m，2H)，1.90(m，1H)，4.24(m，2H)，8.58(s，1H)，8.74(s，1H)ESI312(M+1)+，C12H18N5O3P实施例45(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、25和实施例1相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(t，2H)，1.10(t，2H)，2.19(d，3H)，4.38(s，2H)，5.23(d，1H)，8.34(s，1H)，8.37(s，1H)ESI310(M+1)+，C12H16N5O3P实施例462-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)的合成将在制备35中制备的化合物根据与制备24、25和实施例5相同的方法连续反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.65(t，2H)，0.78(t，2H)，0.95(m，1H)，1.00(d，3H)，1.53(s，1H)，1.90(m，1H)，4.3(q，2H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)ESI312(M+1)+，C12H18N5O3P实施例47二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)的合成将二氯甲烷逐滴加入至在实施例1中制备的甲基膦酸(150mg)，逐滴加入0.73ml N，N-二乙基三甲基甲硅烷胺，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入草酰氯(0.15ml)和2滴二甲基甲酰胺至反应容器中。将混合物搅拌另外2小时并通过在减压下蒸馏除去溶剂。将10ml吡啶和2ml三氟乙醇加入至残余物，然后将其搅拌反应16小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并通过硅胶柱纯化残余物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(m，4H)，4.30(d，2H)，4.53(m，6H)，8.40(s，1H)，8.46(s，1H)ESI464[M+H]+，C14H16F6N5O4P实施例48二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例5中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.04(m，2H)，4.07(d，2H)，422(s，2H)，4.33(m，4H)，5.06(br.s，2H)，7.92(s，1H)，8.68(s，1H)ESI464[M+H]+，C14H16F6N5O4P实施例49二(2，2，2-三氟乙基)[1-({2-氨基-[6-(4-甲苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物62)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例25中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.03(m，2H)，2.39(s，3H)，4.06(d，2H)，4.19(s，2H)，4.33(m，4H)，4.76(br.s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，7.82(s，1H)ESI586[M+H]+，C21H22F6N5O4PS实施例50二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物45)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例4中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.05(m，2H)，4.08(d，2H)，4.17(s，2H)，4.35(m，4H)，4.70(s，2H)，7.69(s，1H)MW＝478[M+H]+479 C14H16F6N5O5P实施例51二(2，2，2-三氟乙基)(1-{[2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物50)的合成根据与实施例47相同的方法将在实施例7中制备的化合物反应得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(br.s，2H)，0.84(br.s，4H)，1.01(m，2H)，2.98(br.s，1H)，4.05(d，2H)，4.14(m，4H)，4.70(br.s，2H)，5.67(br.s，1H)，7.60(s，1H)ESI519，[M+H]+，C17H21F6N6O4P实施例52({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)的合成将在制备12中制备的6-氯鸟嘌呤衍生物根据与实施例5相同的方法反应得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.13(m，1H)，1.21(d，3H)，1.42(t，1H)，3.84(t，1H)，3.97(t，1H)，4.40(d，1H)，4.66(d，1H)，8.63(s，1H)，8.73(s，1H)ESI314(M+1)+，C11H16N5O4P实验1对人免疫缺陷病毒(HIV)的抑制效果的测量式I化合物保护细胞免受HIV感染的细胞病变的作用。该活性在下面的测定体系和表8中证明。
细胞.将T-类淋巴母细胞系CEM用于本研究来繁殖HIV。将该细胞在用10％胎牛血清加抗生素补充的RPMI 1640生长培养基中维持。用于HIV空斑测定的表达CD4细胞的细胞系HT4-6C如Chesebro和Wehrly，J.Virology，62(10)，3779-3788(1988)中描述的通过用人CD4基因转化HeLa细胞制成。这些细胞在含有10％胎牛血清加抗生素的Dulbecco modified eagle medium(DMEM)中生长。
病毒繁殖.将HIV-1(NL4-3)的实验室病毒株在CEM细胞中生长。从浓缩的受感染细胞的澄清裂解液制备病毒原液。细胞病变效应的顶峰时(一般在感染后5天)采集培养上清液并在-80℃下储存。在于CEM细胞中进行的三信终点稀释试验中测定病毒传染性滴度(每次稀释为6个孔)。用Reed-Muench方程式计算50％组织培养感染剂量(TCID50)。
用HT4-6C的空斑滴定法.将细胞以5×104细胞/孔接种进24-孔多孔板中并在生长培养基(含有10％胎牛血清加抗生素的DMEM)中于37℃孵育过夜。单层细胞用0.2ml DMEM中的10倍稀释的无细胞NL4-3病毒感染在37℃下孵育1小时让病毒吸附。随后，将0.8ml含有5％胎牛血清加抗生素的DMEM加入至每孔中，并将培养物在37℃下孵育2-3天。将该单层细胞用磷酸盐缓冲盐水中10％的甲醛溶液固定并用0.25％的结晶紫染色以便显影病毒空斑。当使用这种染色方法时，单独的多核巨细胞(空斑)病灶是明显的。从空斑数目评估病毒滴度并表示为PFU/毫升。
药物敏感性测定.
空斑减少测定通过在如上描述的24-孔微滴定板中每孔用100-300PFU的病毒感染单层HT4-6C细胞进行。将半对数浓度的抑制剂加入至培养基(含有5％胎牛血清加抗生素的DMEM)中，并在如上描述固定和染色之前将培养物在37℃下孵育3天。从空斑减少百分数对抑制剂浓度的曲线得到ID50。见Larder等，Antimicrob Agents Chemother，34(3)，436-41(1990年3月)。
表8
权利要求
1.一种用于治疗HIV感染的方法，所述的方法包括给需要它的患者施用治疗有效量的式1化合物、其可药用盐或立体异构体 其中 表示单键或双键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或表示C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或经任选取代的氨基甲酰基，或表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数而R6表示C2-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1个或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，Y表示-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-；其中Z表示氢、羟基或卤素，或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，Q表示具有下式的基团 其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选地取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或 结构，其中n表示1或2的整数并且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
2.权利要求1所述的方法，其中可药用盐是与硫酸、甲磺酸或氢卤酸的盐。
3.权利要求1所述的方法，其中 表示单键，R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，R4和R5彼此独立地表示氢，或者表示由一个或多个选自氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基的取代基任选取代的C1-C4-烷基，或者表示由C1-C5-烷基取代的氨基甲酰基，或者表示-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m表示1-12的整数且R6表示C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，Y表示-O-、-S-或-N(Z)-，其中Z表示氢、羟基、C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基，Q表示具有下式的基团 其中X1表示氢、氨基、羟基或卤素；或者表示C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基或苯氧基，其中每个基团由硝基或C1-C5-烷氧基任选取代；或者表示由硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基任选取代的C6-C10-芳硫基；或者表示C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基或结构 其中n表示1或2且Y1表示O、CH2或N-R(R表示C1-C7-烷基)，并且X2、X3和X4彼此独立地表示氢、氨基、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基或C1-C7-烷基氨基。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物2)；({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)；3-[({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物4)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物6)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物10)；({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)；[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物16)；[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物18)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物19)；3-[({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物20)；({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物21)；3-[({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物22)；({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)；3-[({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物24)；[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)；8，8-二甲基-3-{[(1-{[5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物32)；[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)；3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物38)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物45)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物46)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物47)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物48)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物49)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物52)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-异丙氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物53)；二(2，2，2-三氟乙基)({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物54)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物58)；二(2，2，2-三氟乙基)[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基]氧基]甲基膦酸酯(化合物61)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物62)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物63)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物64)；[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物65)；{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物68)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物69)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物70)；二{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物71)；二{[(异丁氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物72)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物74)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基2-甲基丙酸酯(化合物78)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物79)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-吡咯烷羧酸酯(化合物80)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧-7-(1-哌啶基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基1-哌啶羧酸酯(化合物81)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基4-吗啉羧酸酯(化合物82)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物83)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物84)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{(1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物85)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物86)；3-({[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物87)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物88)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物89)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基3-甲基丁酸酯(化合物90)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基环戊烷羧酸酯(化合物91)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物92)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物93)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)；{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)；{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)；({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物102)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物105)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物106)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物107)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物108)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物109)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物110)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物112)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物113)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物114)；二(2，2，2-三氟乙基){[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物115)；二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物116)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯(化合物117)；3-({[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物118)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物119)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物120)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物121)；[{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸(化合物122)；[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基膦酸(化合物125)；3-{[{(1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基)(甲基)氨基}甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物126)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸酯(化合物127)；3-{[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物129)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)；2-[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]乙基膦酸(化合物141)；2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物142)；2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)；3-(2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基)-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物145)；({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)；({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)；({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)；3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物149)；3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物150)；3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基新戊酸酯(化合物151)；二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物152)；和二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸酯(化合物153)。
5.权利要求1所述的方法，其中 表示单键，R1、R3、R7和R8彼此独立地表示氢，R2表示氢或甲基，R4和R5彼此独立地表示叔丁基羰基氧甲基、异丙氧基羰基氧甲基或2，2，2-三氟乙基，Y表示-O-，Q表示 其中X1表示氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，而X2表示氨基。
6.权利要求6所述的方法，其中R4和R5是叔丁基羰基氧甲基而X1是氢或羟基。
7.权利要求1所述的方法，所述的方法进一步包括至少一种额外的治疗剂。
8.权利要求7所述的方法，其中所述额外的治疗剂是抗病毒剂。
9.权利要求1所述的方法，其中患者是哺乳动物。
10.权利要求9所述的方法，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及通过施用由式(1)表示的膦酸核苷衍生物来治疗HIV感染的方法。
文档编号A61P31/18GK1921867SQ200580005268
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月17日
发明者D·R·阿弗雷特, 崔钟类 申请人:株式会社Lg生命科学
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