使用雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的改善的联合治疗的制作方法
专利名称：使用雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的改善的联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明包括了治疗骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病，该方法是通过给予雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合而实现，可缓解有害的溃疡的形成。
背景技术：
骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病的治疗可以通过治疗形式的联合得到改进。这些疾病通常用二膦酸盐加以治疗，骨质疏松症通常还用激素替代疗法治疗，或者用选择性雌激素受体调节剂治疗。二膦酸盐，例如阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、唑来膦酸和替鲁膦酸盐是常用的治疗这些疾病的药物。尽管有这些优点，二膦酸盐口服的生物利用度非常低。阿伦膦酸盐有低于1％的生物利用度。参见Gert等人的“Studies of The Oral BioavailabilityofAlendronate”，Clinical Pharmacology&Therapeutics，1995，58，288-298。阿伦膦酸盐的吸收受食物和除水之外的饮料所抑制。当不按推荐的剂量要求服用时，服用阿伦膦酸盐的患者会有上消化道粘膜的刺激反应。参见Liberman等人的“Esophagitis and Alendronate”，N.Engt.J Med.，1996，335，1069-70。在一些少见的例子中，服用阿伦膦酸盐的刺激反应会比较严重。参见FOSAMAXWarnings，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.1996-2003(57u′Ed.，2003)。
虽然二膦酸盐有相同的适应症，但阿伦膦酸盐不引起溃疡，一些文献报导也有其它一些二膦酸盐具有和阿伦膦酸盐相同的特征，参见D.C.Bauer等人的“Upper gastrointestinal tract safety profile ofalendronatethe fracture intervention trial”，Arch.Intern.Med.，2000，160(4)，517-25；Marshall等人的“A randomized controlled trial toassess alendronate-associated injury of the upper gastrointestinaltract”，Alirrzent.Pharmacol.Ther.，2000，14(11)，1451-7；Graham等人的“Alendronate gastric ulcers”，Aliment.Pharmacol.Ther.，1999，13(4)，515-9；S.C。Abraham等人的“Alendronate-associated esophagealinjurypathologic and endoscopic features”，Mod.Pathol.，1999，12(12)，1152-7；Elliott等人的“Alendronate induces gastric injury and delaysulcer healing in rodents”，LifeSci.，1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham的“Excess gastric ulcers are associated with alendronate therapy”，Am.J.gastroenterol.，1998，93(8)，1395-6；和Colina等人的“A new probableincreasing cause of esophageal ulcerationalendronate”，Am.J.Gastroenterol.，1997，92(4)，704-6。
产生食道炎和/或胃炎的原因理论上并不总是清楚的，有时候是特定药物的化学内在原因。然而，对于非甾体抗炎病，二膦酸盐和其它药物，有证据表明，治疗溃疡的固体药物形式与之有接触。参见D.Jasperson的“Drug induced esophageal disorderspathnogenesis，incidence，prevention andmanagement”，Drug Saf.，2000，22(3)，237-249；Smith等人的“Pill-induced esophagitis caused by oral rifampin”，Ann.Pharmocother.，1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall的“Pillesophagitis”，J.Clin.Gastroenterol.，1999，28(4)，298-305。所述的食道炎被称作药丸诱导的食道炎或药丸食道炎，接触性胃炎是造成了胃衬层的损伤。这些粘膜损伤能够通过阻止包含固体剂型的药物与粘膜表面的物理性接触得以缓解。
阿伦膦酸盐在上消化道(GI)(十二指肠和空肠)吸收最好。参见Lin，J.H的“BisphosphonatesA Review of TheirPharmacokineticProperties”，Bone，1996，18，75-85；Porras等人的“Pharmacokineticsof Alendronate”，Clin.Pharmacokinet.，1999，36，315-328。阿伦膦酸盐在pH值约为6时吸收最好。参见Gert等人的“Studies of The OralBioavailability of Alendronate”，Clinical Pharmacology & Therapeutics，1995，58，288-298。
除了二膦酸盐的治疗，对骨质疏松症的治疗的选择还包括激素替代疗法和钙补充疗法。参见Kleerekoper等人的“Comparative Safety ofBone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies”，J.Clin.Pharsnacol.，2001，41，239。钙水平的增加可能能够改善骨质疏松患者骨矿化的状况。在最近的三十年中，钙补充给药，并同时给予维生素D或维生素D衍生物例如骨化三醇，已成为治疗骨质疏松症的一种选择。参见Cannigia等人的“Effects of 1，25-Dihydroxycholecalciferolon Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.，1979，ll，99；Riggs等人的“Effect of Long TermTreatment with Calcitriol on Calcium Absorption and MineralMetabolism in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.Metab.，1985，61，457；Reid等人的“Long Term Effects of CalciumSupplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausalWomen，a Randomized Controlled Trial”，Am.J.Med.，1995，98，331。骨化三醇(1，25-二羟基维生素D3)是一种维生素D的衍生物，具有调节胃肠道内钙吸收的活性。参见Rocaltrol Oral Solution，Description，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.2914-2916(57th Ed.，2003)。骨化三醇是维生素D3生物学上的活性形式，能够激活肠道内钙的运输。参见MERCK INDEX，pp.1681-1682(12th Ed.1997)。骨化三醇可用于治疗钙缺乏症。
在最近的几年里，实验已经证实了骨化三醇和二膦酸盐的联合治疗具有协同效果。参见Frediani等人的“Effects of Combined Treatmentwith Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover inPostmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment”，Clin.Drug Invest.，1998，15，223；Masud等人的“Effects of CyclicalEtidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Aloneon Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in PostmenopausalWomen”，Ann.Rheum.Dis.，1998，57，346；Malvolta等人的“Calcitrioland Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women withLow BoneMass”，Int.J.Tissue React.，1999，21，51；Nuti等人的“Effectof Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate inInvolutional Osteoporosis”，Clin.Drug Invest.，2000，19，56。联合治疗实验的目的是改善治疗效果，降低药物的剂量。在这些实验中，药物均是分别给予。WO 2001/028564披露了一种含有以特定比例范围联合的骨化三醇和阿伦膦酸盐的片剂。
另外一种骨质疏松症的治疗方式是激素替代疗法的应用。雷洛昔芬(Evista，Eli Lilly)是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，相对于他莫昔芬而言，属于苯并噻吩类非甾体雌激素拮抗剂，能够用于预防和治疗绝经妇女的骨质疏松症。参见PHYSICIAN′S DESKREFERENCE，pp.1717-1721(55thEd.，2001)。
雌激素水平在绝经后的下降导致了骨吸收的增加和骨流失的加速。雷洛昔芬的活性正是通过其选择性结合特定雌激素受体而体现的，活化或阻碍不同的雌激素途径，抵消了雌激素诱导的骨流失。结果是，雷洛昔芬显示出了脊骨和髋骨的骨密度的增加，减少了骨代谢，因而显著地降低了患有骨质疏松症的绝经妇女的椎骨骨折的发病率，大约降低了30-50％。雷洛昔芬口服后可快速吸收。大约有口服剂量的60％被吸收，但由于广泛的presystemic葡萄糖醛酸苷结合作用的存在(变成其代谢产物，雷洛昔芬-4-葡萄糖醛酸苷，雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸苷和雷洛昔芬-6，4-二葡萄糖醛酸苷)，雷洛昔芬的口服生物利用度仅为2％。
激素替代疗半与二膦酸盐的联合已经开始研究。单用阿伦膦酸盐，单用雷洛昔芬，以及两药联合应用进行治疗一年后，对骨矿物质密度的研究表明，药物的联合应用比单独治疗有更好的治疗作用。对331名骨质疏松症患者在一年中给予60mg/日的雷洛昔芬，10mg/日的阿伦膦酸盐的治疗，观察到群体全部的股骨质量密度的改善，联合治疗的改善为3.7％，单用阿伦膦酸盐为2.7％(P＝0.02)，单用雷洛昔芬为1.7％(P＝0.001)。其它标记也证实了联合治疗比单独应用有改善，但与单独应用阿伦膦酸盐相比，没有达到统计学意义上的显著性。参见O.Johnell等人的“Additive Effects of Raloxifene and Alendronate onBone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling inPostmenopausal women with Osteoporosis”，J.Clin.Endocritaol.Metab.，2002，87(3)，985-992。
虽然雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合应用对治疗骨质疏松症有改善，但仍需要在联合治疗中增加二膦酸盐的剂量。本发明意欲提供一种减缓与二膦酸盐粘膜接触有关的溃疡损伤的制剂来完成这种需要。
发明概述本发明的一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。优选的是，该组合物以剂型的形式存在。优选的是，该组合物是至少一种粉末、颗粒、小丸、微球或微囊形成的胶囊或片剂。
在一个优选的具体实施方式
中，雷洛昔芬的含量为大约30mg-150mg，更优选是大约60mg-120mg。优选的是，雷洛昔芬是颗粒形式。
二膦酸盐可以是包衣或包囊形式。在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬是相互分开的。在另一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬被非溃疡材料的环状体所环绕。在另一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬优选被配制在环状体内。优选的是，二膦酸盐配制在由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中。环状体优选包含开放轴面。
优选的是，二膦酸盐是阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。更为优选的是，二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
在一个优选的具体实施方式
中，阿伦膦酸盐的含量为大约至少15mg，雷洛昔芬的含量为大约至少30mg。优选的是，阿伦膦酸盐的含量为大约15mg-70mg，雷洛昔芬的含量为大约30mg-150mg。更为优选的是，阿伦膦酸盐的含量为大约25mg，雷洛昔芬的含量为大约60mg-120mg。
本发明的另一方面是提供了一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。组合物可以是以剂型形式给予，优选是日剂量的剂型形式。
在更为优选的具体实施方式
中，治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法包括给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，其配制在带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片中；并大约60-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，其配制在环状体内，其中组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
发明详述已经发现比标准日剂量10mg更高剂量的阿伦膦酸盐，在与日剂量的雷洛昔芬联用时，较之单用日剂量为10mg的阿伦膦酸盐或周剂量为70mg的阿伦膦酸盐对骨髓有更好的改善。
本发明包括了一种给予更高日剂量的二膦酸盐而避免与所述给药引起的相关溃疡副作用的方法。特别是，本发明的药物组合物包含由非溃疡材料的环状体所环绕的二膦酸盐，例如那些在美国专利出版物US 2003/0206954中公开的具体例子，该文献全文引用于此作为参考。在这里，术语“溃疡”意思是与粘膜层接触引起的侵蚀性损伤。实施例1和2例证了通过使用包含由非溃疡材料的环状体所环绕的二膦酸盐的组合物的缓解溃疡的效果。
本发明的一个方面提供了一种药物组合物，该组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。该组合物可以是剂型形式。优选的是，组合物是按日剂量给药的。
二膦酸盐包括但不限于阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。优选的二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
本发明的另一方面包括治疗骨疾病的方法，包括但不限于骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病，该方法通过给予需要的哺乳动物治疗有效量的本发明的组合物。二膦酸盐如阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐是处方类药物，均用于治疗上述疾病。骨质疏松症通常还可以用激素替代疗法、激素受体调节剂、钙补充剂和维生素D衍生物治疗。
虽然每种治疗都有不同的生物学机制或生物体的途径，这些药物的效果是累加的。特别地，本发明的组合物包括二膦酸盐或其酸形式，和选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬，它们的联合将改善药物的治疗效果。
在一个具体的实施方式中，二膦酸盐存在的剂量形式可防止机体产生与二膦酸盐施用有关的溃疡损伤。二膦酸盐可以是包衣或包囊形式。例如，剂型通过对二膦酸盐包衣而制备，或将二膦酸盐配制成胶囊、微囊或微球形式。包衣可以通过例如对含有二膦酸盐的片剂或小丸。当制成胶囊、微囊或微球时，二膦酸盐可以是液体形式。
包含二膦酸盐和雷洛昔芬的组合物可以是剂型形式。剂型形式包括但不限于胶囊、片剂、熔融片剂、囊剂或锭剂。优选的剂型是片剂和胶囊。更为优选的剂型是片剂。优选的是，组合物是包括两种药物的胶囊或片剂，即二膦酸盐和雷洛昔芬，配制成粉末、颗粒、小丸、微球、微囊或它们的组合。在一个优选的具体实施方式
中，两种药是物质上相互隔离的。术语“物质上相互隔离”在这里指的是分别将药物置于一剂型当中。例如，两种药物可以各自配制成片剂的小丸，片剂的药层，胶囊中的微囊，或片剂、胶囊中的包衣的颗粒。
雷洛昔芬可以与二膦酸盐一起配制，并被非溃疡材料的环状体所环绕，或可以配制在环绕二膦酸盐的环状体内。在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬均被非溃疡材料的环状体所环绕。
在另一个优选具体实施方式
中，二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬被配制在环状体内。优选的是，二膦酸盐配制在被环状体所环绕的内心小片中。优选的还有，环状体包含开放的轴面。带有开放的轴面的环状体，其轴面凹陷或凸出，在美国专利US2003/0206954中有例举。
二膦酸盐的给药是高于推荐的日剂量水平的，以便能够获得最大的治疗效果，包衣层则防止与给予二膦酸盐有关的副作用的发生。在这里，术语“推荐日剂量”指的是在PHYSICIAN′S DESKREFERENCE(57&Ed.2003)中描述的剂量水平。
在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐是阿伦膦酸盐。阿伦膦酸盐可以是自由酸形式、钠盐或任何其它药学可接受的盐，和/或水合物。阿伦膦酸盐通常的日剂量为10mg，更为常规的是每周剂量70mg。在一个具体实施方式
中，组合物包含至少15mg的阿伦膦酸盐，优选的是大约15mg-70mg阿伦膦酸盐，更为优选的是大约15mg-50mg阿伦膦酸盐。最优选的是，组合物含有大约25mg的阿伦膦酸盐。
组合物含有的雷洛昔芬的量为至少30mg，优选的是大约30mg-150mg，更为优选的是大约60mg-120mg。雷洛昔芬可以与二膦酸盐混和，并以相同的方式包衣。在一个优选的具体实施方式
中，雷洛昔芬是颗粒形式，如颗粒状粉末，与二膦酸盐混和。
本发明一个更为优选的具体实施方式
是提供药物组合物，该组合物包含大约25mg的配制在被带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕内心小片当中的阿伦膦酸盐，和大约60mg-120mg的配制在环状体内的雷洛昔芬，其中组合物可以缓解与给予阿伦膦酸盐相关的溃疡副作用。
在最优选的具体实施方式
中，本发明包括治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含大约15mg-70mg，最优选为大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，配制在带有开放轴面的由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中；大约30mg-150mg，最优选为大约60mg-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，配制在环状体中，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
本发明的组合物可以进一步包含至少一种药学可接受的赋形剂。用于制备本发明优选的组合物剂型的赋形剂以及所需要的设备都在美国专利US 2003/0206954和US 2004/0052843中描述，这些文献都引用于此作为参考。
通过用一定优选的具体实施方式
描述本发明，其它的具体实施方式
，对于本领域普通技术人员来说，在阅读了本说明书后，也将是显而易见的。本发明将进一步通过以下的实施例详细描述组合物的制备，以及应用方法。对于本领域普通技术人员来说，对于本发明的材料和方法的修饰和调整，都将不背离本发明的范围。
实施例实施例1受保护的阿伦膦酸盐片剂的生物利用度实施例1和2简述了对阿伦膦酸盐吸收率和吸收程度的研究，对人类主体给予固体药物剂型的胃肠道效果在US 2003/0206954中有描述。
制备受保护的阿伦膦酸盐片剂的方法阿伦膦酸盐三水合物(85.4g)(TEVA Assia Ltd.)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在Diosna(model P1/6)制粒机上制粒3分钟。颗粒在40℃下在流化床干燥器上干燥1小时，并粉碎通过0.8mm滤网。颗粒与11g的交聚维酮NF(BASF Pharma)混合5分钟。加入1g的硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，颗粒进一步混合半分钟。混合物用Manesty F3单冲头压片机用5mm扁平斜面冲头进行压片。片重为94.9mg±1.0％RSD。片芯硬度为3-6kP。
94g可压缩蔗糖(NutabTM，DMV International)与5g微晶纤维素(AvicelTMpH 10.2，FMC International)的混合物混合5分钟。加入1g的硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，混合物继续混合半分钟。
A Manesty f3单冲头压片机配备弹簧-偏柱冲头，冲头安装根据US2003/0206954所述进行。核心杆设计为5mm的片剂核芯，片剂外层的模具和冲头则设计为圆形9mm直径，扁平斜面的固体药物剂型。上部的冲头有一个直径4.5mm高1.2mm的凸起。这样可生产出受保护的片剂。片重为474mg±0.62％RSD，片剂硬度为12-15kP。阿伦膦酸盐三水合物内容物按阿仑磷酸计为66.8mg±1.38％RSD(82.4mg阿伦膦酸盐三水合物等价于70mg阿仑磷酸)。
片剂含药内心相对于环状体表面约凹陷1mm。
药代动力学研究包括12名志愿者的临床试验用于证明US 2003/0206954所述的固体活性药物剂型的药代动力学，该剂型含有70mg的阿伦膦酸盐。其药代动力学与已知的可商购的70mg福善美片剂进行比较(Merck &Co，Inc.)。
方法在禁食条件下，研究是随机的，标签公开的，2-处理的，2周期的，2序列的交叉设计。用于研究的12名健康成年男性志愿者，年龄在18-55岁之间。
研究分成第一和第二两个阶段，每个阶段36小时，以及14天的在两阶段之间的“洗胃”阶段。所有完成两阶段研究的志愿者都包括在分析过程中。志愿者随机分成两组。一组在第一阶段给予制成受保护片剂的阿伦膦酸盐而在第二阶段给予对照剂FosamaxTM。第二组的给药顺序正好相反。
在这两个阶段，阿伦膦酸盐都是在禁食状态下给药。给药后4小时供给标准饮食。在两个研究阶段对所有供试者给予的供餐方案都相同。饮水的供给没有限制。另外，希望供试者在每个研究阶段在有规律的间隔内饮水至少200ml。
阿伦膦酸盐的生物利用度通过测定口服给药测试和对照片剂(下称“Ae0-36”)后36小时的尿液中分泌的阿伦膦酸盐的累积水平而得到。初始尿液样本(t＝0)在给药后迅速取得。在36小时的测试阶段有规律地取得11个尿样。所有尿样用HPLC-FLR检测方法分析阿伦膦酸盐。
结果通过尿样分析获得的主要药代动力学参数见表1。
表1药代动力学参数
受保护片剂与FosamaxTM的药代动力学参数对照参见表2。
表2受保护片剂与FosamaxTM的药代动力学参数对照
表1和表2说明了以受保护的片剂方式给予的阿伦膦酸盐产生基本上与FosamaxTM相同的药代动力学结果。36小时在尿液中分泌的阿伦膦酸盐的总量基本上与最大分泌速率的处理(类似于药代动力学研究的药物血浆水平的Cmax)结果相同。
尿液分泌的特点在用两种处理方式的所有供试者中都类似。大多数的供试者的最大分泌率(Rmax)都出现在1到2小时之间。有5名供试者在给予了FosamaxTM后，他们的Rmax早于给药后1小时出现。4名供试者在给予了受保护片剂后，他们的Rmax早于给药后1小时出现。一名服用了FosamaxTM的Rmax出现在3小时后，而有两名服用了受保护片剂者的Rmax也出现在3小时后。
在服用FosamaxTM后，总的阿伦膦酸盐分泌量的范围是36.9μg-158.6μg，而服用了受保护片剂后，总的阿伦膦酸盐分泌量的范围是30.1μg-284.4μg。只有两名供试者的阿伦膦酸盐总分泌量超过了他人的两倍。一名供试者的阿伦膦酸盐分泌量非常低，以至没有意识到给予了阿伦膦酸盐。
以受保护片剂形式给予的阿伦膦酸盐的生物利用度等价于以FosamaxTM形式给予的阿伦膦酸盐。然而，FosamaxTM剂型并不象受保护片剂那样，提供阿伦膦酸盐接触食道和胃粘膜时的保护。
实施例2溃疡缓解效果颗粒将26g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)溶解于264g纯净水中搅拌得到颗粒溶液。混合物与500g阿伦膦酸钠一水合物在Diosna P-1/6制粒机中混合55秒钟，无振动转速为380rpm。颗粒在760rpm转速下1分钟聚积。湿颗粒移至Diosna Mini Lab FBD(流化床干燥器)干燥40分钟，保持进气口温度70℃，风量为55％。在90℃颗粒干燥失水至＜3％。得到516.6g，或产率99.7％。颗粒移至Quadro Comil研磨机中研磨过筛1143μ，转速为1300rpm。研磨好的颗粒为487.2g，或产率99.1％。
上述颗粒(434.5g)与110g交聚维酮NF在适当大小的聚乙烯包中混合5分钟。加入硬脂酸镁NF/EP(5.5g)(Mallindrodt Inc.)至混合物粉末中，进一步混合半分钟。所得混合物压片，用5mm直径的扁平斜面冲头进行压片。片重为106.4mg±1.5mg，片芯硬度为4.79±0.5Kp。所得片剂等价于70mg阿仑磷酸的一水合钠盐形式。
受保护的阿伦膦酸盐片剂的制备在一个141V-混合器中，加入510g NutabTM、可压缩蔗糖(DMVInternational)、1.44kg Microcelac 100TMUSP(75份乳糖一水合物和25份微晶纤维素的喷雾干燥混合物)(Meggle Pharma)、510g聚乙烯吡咯酮TMUSP/BP PVP K-30或聚乙烯吡咯酮(formulate)、450g EudragitRLTM(聚甲基丙烯酸酯)(Degussa)，和60g AerosilR 972或胶体二氧化硅(Degussa)，混合5分钟，再加入30g硬脂酸镁NF/EP，再混合30秒。
为制备受保护的片剂，粉末混合物用Manesty LP 39压片机在上下面均用特定的9mm直径扁平斜面冲头进行压片。下面冲头包括一个0.5mm的中心孔，可安置一个滑动的中心柱。上面的冲头包括一个5.5mm直径，1.2mm高的中心凸起。每个片剂的片重为385.6mg±6.5mg，片剂强度为8.27±1.0Kp。片的内芯相对于外部片的表面有1.2mm的凹陷。总共压片重量720g。
阿伦膦酸盐从受保护片剂中的溶出溶出的测定是通过在37℃下每分钟10滴加入250ml 0.1N的HCl，在USP装置中测量而得到的。结果参见表3。
表3阿伦膦酸盐从受保护片剂中的溶出
阿伦膦酸钠对食道、胃、十二指肠粘膜的影响80名健康志愿者随机进行临床试验以评估上述的阿伦膦酸钠制剂注射至上消化道后保护性影响。受保护的片剂对食道、胃和十二指肠粘膜的影响与可商购的产品70mg的FosamaxTM片剂(Merck & Co.，Inc.)进行比较，同时平行进行安慰剂对照组。评估由不知情的内镜术者完成，安全的内镜检查术在Marshall J.K.等人的A RandomizedControlledTrial to Assess Alendronate-associated Injury of the UpperGastrointestiraal Tract.14 Aliment Pharmacol.Ther.1451-7(2000)；Lanza F.L.等人的EndoscopicComparison of Esophageal and GastricEffects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women.Gastroenterology 119 631-8(2000)以及Thomson A.B.等人的14-dayEndoscopy Study Comparing Risedronate and Alendronate in Post-menopausal Women Stratified by Helicobacter pylori Status.J.Rheumatol.29 1965-74(2002)等著作中有描述。
研究计划健康男女志愿者的资格通过对其历史、体格检查、实验评估和食道、胃、十二指肠镜检查(EGD)筛选确定。合格标准包括(1)没有对本研究的药物产生禁忌的疾病；(2)内镜检查没有食道、胃和十二指肠溃疡；(3)对阿伦膦酸盐及其它检测或对照试剂均无过敏反应；(4)没有对乳糖不耐受现象；(5)最近6个月内无吸烟史；(6)没有药物或酒精滥用历史；以及(7)在体检、血检(包括血清钙检查)、尿检或ECG中无显著异常情况发生。
如供试者承认有以下情况的，也将被排除(1)任何食道异常造成排空延迟，例如狭窄或弛缓；(2)消化性溃疡病史，研究内容以外的腐蚀性食管炎或糜烂性胃炎；(3)13C-尿素呼吸检测确定的活性H幽门感染(PyloritekTM)；(4)除胆囊切除术以外的上消化道外科手术史；(5)无能力站立或坐直至少30分钟的；(6)在过去三个月没有使用过二膦酸盐治疗的；(7)用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、gastroprotectiveagent、促运动剂、全身性皮质类固醇、抗凝血剂或全身性抗生素进行过活性治疗的；(8)30天内使用过阿司匹林或非甾体类抗炎药的；(9)使用其它会干扰本研究的处方药物；(10)在7天之内使用过除对乙酰氨基酚之外的任何非处方药物的，包括维生素、缓泻药和食品添加剂；或(11)30天之内献过血或14天之内献过血浆的。
合格的供试者随机分成三个平行的处理组(1)受保护的阿伦膦酸钠70mg(N＝30)；(2)FosamaxTM70mg(Merck & Co.，Inc.)(N＝30)；或(3)乳糖安慰片剂(N＝20)。供试者按指定的药剂服用14天。每天早晨在摄取食物前首先用240ml水送服片剂，并保持直立的姿态至少30分钟。受保护的阿伦膦酸盐和安慰片剂在外观上不能区别，供试者和研究人员均不清楚用药情况。
评估方法在第8天进行内镜检查，并在第15天由相同的人员重复进行内镜检查，检查人员同样不清楚用药情况。胃和十二指肠的损伤顺序用Lanza标尺标记(参见Lanza F.L.等人的Etodolac Compared withAspirhan Endoscopic Study of the Gastrointestinal Eracts of NormalVolunteers.13 J.Rheumatol.299-303(1986))，和用改良的Lanza标尺标记[参见Lanza F.L.等人的Placebo-controlled RandomizedEvaluator-blinded Endoscopy Studyof Risedronate vs.Aspirin inHealthy Post-menopausal Women.14 Aliment Pharmacol.Ther.1663-70(2000)](参见表4)。胃和十二指肠溃疡以粘膜损坏3mm或更多，深度明显而确定。
表4测量胃十二指肠损伤用Lanza和改良的Lanza标尺
食道损伤用Hetzel-Dent顺序标尺(Hetzel D.J.等人的Healing afadRelapse of Severe Peptic Esophagitis after Treatment with Onaeprazole.95 Gastroenterology 903-12(1988)标记。4或5级食道损伤的供试者在第8天按计划进行内镜检查。(参见表5)。
表5对食道损伤的Hetzel-Dent标记
对每名供试者的初期研究结止于在第8天和第15天上的最大胃损伤形成(参见下表10)。第二阶段研究包括在第8天和第15天上的十二指肠和食道的最大损伤，供试者胃十二指肠溃疡的比例，副作用的发生率。
处理组通过分析连续变量的平均值(带标准偏差)，分类变量的计数或比率来加以表明其特征。各处理组的损伤标记，溃疡发生率和副作用可交叉列表。处理组损伤标记的差异可通过应用Bonferroni检测方法分析变量(方差分析)加以评估。如果2-侧的p值低于0.05就表明结果具有显著性。组间的溃疡发生率的差异可通过应用配对比较的Z检测的卡方检测加以评估。P值通过对照数(Bonferroni校正)分割α(0.05)用于多重比较。
样本大小的生物统计的确定计划的80名供试者样本大小(30名用受保护的阿伦膦酸盐，30名用FosamaxTM，以及20名用安慰剂)提供了80％的能量(β0.20)以检测组间顺序的粘膜损伤标记的一级差异(α0.05，标准偏差1.0)。而且，样本提供了80％的能量(β0.20)以检测胃粘溃疡形成率19％的差异(α0.05)，假定高剂量的FosamaxTM的形成率是20％。
结果研究参与者总数110名志愿者中的78名研究供试者的基线特征见表6。这78名合格的供试者随机给予受保护的阿伦膦酸盐(N＝30)，FosamaxTM(N＝28)或安慰剂(N＝20)。处理组都非常相似，虽然在安慰剂组男性略少(10.0％，vs.20.0％在受保护的阿伦膦酸盐组以及25.0％在FosamaxTM组)，相对较多的曾吸烟的供试者在FosamaxTM组(35.7％，vs.15.0％在安慰剂组和13.3％在受保护的阿伦膦酸盐组)。
表6研究参与者的基线特征
另外两个合格的志愿者登记后按计划用FosamaxTM处理。其中一名为女性(绝经后期)，二人以前均吸烟。二人均未发生食管和十二指肠损伤。一名发展成糜烂性胃炎(Lanza score 2，modified Lanza score3)。第二级分析研究的结果同初期分析并无差别，详见下文。
胃损伤标记内镜检查后，标准的胃Lanza标记显示在FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐在第8天(表7)或第15天(表8)，或在第8天或第15天的最大标记值(表9)没有显著性差异。FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐处理组相对于安慰剂组则都显示出显著高的胃Lanza标记值。
表7第8天内镜检查的胃粘膜损伤标记表7.1第8天胃Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝1.000)表7.2第8天胃改良的Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.376)
表8第15天内镜检查的胃粘膜损伤标记表8.1第15天胃Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＝0.012)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.134)表8.2第15天胃改良的Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.034)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＝0.168)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)表9第8或15天内镜检查的胃粘膜损伤标记最大值表9.1第8或15天胃Lanza最大标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.879)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)表9.2第8或15天胃改良的Lanza最大标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.111)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)第15天改良的胃Lanza标记平均值显示用FosamaxTM比受保护的阿伦膦酸盐组显著高的胃损伤(平均差0.83，95％CI 0.05-1.62；p＝0.034)(参见表8.2)。受保护阿伦膦酸盐组与安慰剂组之间没有显著差异，FosamaxTM会比安慰剂组导致较高的损伤(平均差1.51，95％CI 0.64-2.39；p＜0.001)。改良的Lanza平均标记值在第8天内镜检查中对FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐组均无显著差异(参见表7.2)。类似地，在第8或15天的最大标记值也没有显著差异(参见表9)。在第8天的改良Lanza平均标记值以及在第8或15天最大标记值，FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐都比安慰剂组显著地高。
探查分析表明，中度至严重胃损伤(Lanza标记3或4的)的供试者之间进行受保护阿伦膦酸盐组和FosamaxTM组的比例逐一比较，并对在8或15天的最大标记进行比较(表10)。
表10轻度(Lanza标记值0-2)的供试者vs.中重度胃损伤(Lanza标记值3-4)供试者的比例。对服用受保护阿伦膦酸盐的P值vs.服用FosamaxTM的P值的比较表10.1第8天胃Lanza标记的分布
表10.2第8天胃改良的Lanza标记的分布
表10.3第15天胃Lanza标记的分布
表10.4第15天胃改良的Lanza标记的分布
表10.5第8或15天胃的Lanza最大标记值的分布
表10.6第8或15天胃的改良Lanza最大标记值的分布
在几乎所有的比较中，总是倾向于支持受保护的阿伦膦酸盐制剂的。受保护的阿伦膦酸盐表现出显著的优势，如在第15天(标准，参见表10.3)，改良的Lanza标记值(参见表10.4)，和第8或15天的最大改良Lanza标记值(参见表10.6)。这些结果表明受保护的阿伦膦酸盐不象FosamaxTM那样(33.3％vs.67.9％；p＜0.01)容易引起中重度的胃损伤(Lanza标记值3或4)。另外，服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者相对于服用FosamaxTM的供试者，也不会发展成胃溃疡(3.3％vs.21.4％；p＝0.03)。随机给予安慰剂的供试者没有溃疡的发生。
十二指肠损伤标记十二指肠Lanza标记值在任何时间点评估的处理组中没有差异(表11、12和13)。
表11第8天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记表11.1第8天十二指肠Lanza标记的分布
表11.2第8天十二指肠改良的Lanza标记的分布
表12第15天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记表12.1第15天十二指肠Lanza标记的分布
表12.2第15天十二指肠改良的Lanza标记的分布
表13第8或15天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记最大值表13.1第8或15天十二指肠Lanza最大标记的分布
表13.2第8或15天十二指肠改良的Lanza最大标记的分布
食道损伤标记食道Hetzel-Dent标记值在任何时间点评估的处理组中没有差异(参见表14、15和16)。
表14第8天内镜检查的食道粘膜损伤标记表14.1第8天食道Hetzel-Dent标记的分布
表15第15天内镜检查的食道粘膜损伤标记表15.1第15天食道Hetzel-Dent标记的分布
表16第8或15天内镜检查的食道粘膜损伤标记最大值表16.1第8或15天食道Hetzel-Dent最大标记的分布
胃溃疡在随机服用受保护的阿伦膦酸盐的一名供试者在第8天鉴定出胃溃疡，而在第15天则没有(表17)。在第8天则发现了服用FosamaxTM的供试者中有两名胃溃疡，而在第15天则发现了5名。由于在第8天和第15天发现的胃溃疡患者中有一名是同一人，故服用FosamaxTM的胃溃疡患者总数为6人。服用受保护的阿伦膦酸盐的累积发病率显著低于服用FosamaxTM的供试者(21.4％vs.3.3％，p＝0.015)。在安慰剂组中没有发现溃疡患者。在处理组中没有发现十二指肠溃疡患者。
表17内镜检查在第8天和第15天胃溃疡的发病率
*A.P.＝受保护的阿伦膦酸盐副反应在每一处理组中对患者副反应的报告情况分布参见表18。没有严重的副反应的发生(SAE)。全部的报告是对25/30随机服用受保护的阿伦膦酸盐供试者(83.3％)，24/28的FosamaxTM供试者(85.7％)和16/20服用安慰剂的供试者(80.0％)(参见表18.1)。表18.3中表明有9例较严重的副反应发生，4名在随机的服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中(13.3％)，4名在服用FosamaxTM的供试者中(14.3％)，1名在服用安慰剂的供试者中(5.0％)。
表18副反应表18.1处理组副反应分布情况
表18.2个体副反应分布情况(总共199例报告)
一名患者的多次副反应报告计为一次表18.3副反应的严重性
表18.4所研究的药物与副反应的关系
表18.5因副反应而采取的行动
表18.6副反应的结果
表18.7对副反应关注程度
据报导，个体之间的副反应发生率没有显著差异。消化不良在服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中为8/30(26.7％)，FosamaxTM的供试者为3/28(10.7％)，安慰剂组为2/20(10.0％)。吞咽困难在服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中为2/30(6.7％)，FosamaxTM的供试者为1/28(3.6％)，安慰剂组为0/20(参见18.2)。
内镜检查没有观察到上消化道的副作用与溃疡的关联性。在7名溃疡患者中(1名是服用受保护的阿伦膦酸盐，6名是服用FosamaxTM的供试者)，报导有2名有消化不良(28.6％)，2名有腹痛(28.6％)，1名有吞咽困难(14.3％)，1名有胃灼热(14.3％)。
实施例3雷洛昔芬作外鞘的阿伦膦酸盐具鞘制剂片芯由阿伦膦酸三水合物(30.5g，TEVA Assia Ltd.)、木糖醇(2.6g，Danisco Sweeteners OY)和微晶纤维素(Avicel pH102，FMCInternational)制成，原料和水(20g)在Diosna(model PI/6)制粒机上制粒3分钟。颗料在流化床干燥器上40℃下干燥1小时，研磨通过0.8mm滤网。所得颗粒与交聚维酮NF(11g，BASF Pharma)混合5分钟，加入硬脂酸镁NF/EP(1g，Mallinkrodt Inc.)，进一步混合半分钟。混合物用Manesty F3单冲头压片机用5mm扁平斜面冲头进行压片。片重为94.9mg，片芯硬度为3-6kP。
环状鞘片剂是可压缩蔗糖(78.4g，Nutab，DMV International)、雷洛昔芬(15.6g，TEVA Assia Ltd.)和微晶纤维素(5g，Avicel pH102，FMC International)的混合物，混合用时5分钟。而后加入硬脂酸镁NF/EP(1g，MallinkrodtInc.)，再混合半分钟。
A Manesty f3单冲头压片机配备弹簧-偏柱冲头，冲头安装根据US2003/0206954所述进行。核心杆设计为5mm的片剂核芯，片剂外层的模具和冲头则设计为圆形9mm直径，扁平斜面的固体药物剂型。上部的冲头有一个直径4.5mm高1.2mm的凸起。这样可生产出受保护的片剂。片重为474mg，片剂硬度为12-15kP。阿伦膦酸盐三水合物内容物在鞘内，按阿仑磷酸计为25mg，外鞘的雷洛昔芬为60mg。片剂含药内心相对于环状体表面约凹陷1mm。
实施例4阿伦膦酸盐-雷洛昔芬组合物的给药450名绝经后期妇女在一年时间内服用了周剂量70mg的阿伦膦酸盐和每日服用“受保护的”环状鞘剂型的安慰剂(称为处理A)；每周服用安慰剂和每日服用“受保护的”在心芯片中含有25mg阿伦膦酸盐的环状鞘剂型，在环状鞘内含有60mg的雷洛昔芬(称为处理B)；或每周服用安慰剂和每日服用安慰剂剂型(称为处理C-对照)。“受保护的”剂型的实施例可以在US.2003/0206954中找到。
在基线水平上，在6和12个月，骨矿物质密度(BMD)可通过双重X-射线吸收光度法测定。骨循环标记血清骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶和尿的N-和C-端肽折算为肌酐进行测定。
所有在12月时的BMD和骨标记的变化，在安慰剂和每个活性处理组，处理A和处理B中都不相同。平均来说，腰椎BMD相对于基线水平，对于处理A组有4％的升高，对于处理B组有7％的升高，而对于安慰组则有2％的下降。对于股骨的BMD，处理A组有3％的升高，处理B组有5％的升高，而安慰组(处理组C)则有少量的下降。骨标记在基线至12个月的变化范围为处理组C(安慰组)为+10--15％，处理组A则为-40--60％，处理组B则为-50--85％。所有差异都达到了统计学意义的显著性(P＝0.005)。处理B则显示要优于处理A。
权利要求
1.一种药物组合物，包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
2.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬的含量约为30-150mg。
3.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬的含量约为60-120mg。
4.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬是颗粒形式的。
5.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是包衣或包囊形式的。
6.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐和雷洛昔芬是相互分离的形式。
7.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐和雷洛昔芬被非溃疡材料的环状体所环绕。
8.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕。
9.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬被配制在环状体内。
10.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐配制在由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中。
11.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕。
12.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。
13.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
14.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量为至少15mg。
15.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量约为15-70mg，并且雷洛昔芬的含量约为30-150mg。
16.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量约为25mg，并且雷洛昔芬的含量约为60-120mg。
17.如权利要求1所述的组合物，其中组合物是以剂型形式给予的。
18.如权利要求1所述的组合物，其中组合物是至少一种粉末、颗粒、小丸、微球或微囊形成的胶囊或片剂。
19.一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
20.如权利要求19所述的方法，其中组合物是以剂型形式存在的。
21.如权利要求19所述的方法，其中组合物是每日给药。
22.一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包括(a)大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，其配制在带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片中；并(b)约60-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，其配制在环状体内，其中组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
全文摘要
本发明提供了治疗骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于，骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病，所述治疗是通过给予雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合实现，可缓解有害的溃疡的形成。
文档编号A61K31/445GK1921866SQ200580005395
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者I·E·莱尔纳, M·弗拉什纳-巴拉克 申请人:特瓦制药工业有限公司
技术领域：
本发明包括了治疗骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病，该方法是通过给予雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合而实现，可缓解有害的溃疡的形成。
背景技术：
骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病的治疗可以通过治疗形式的联合得到改进。这些疾病通常用二膦酸盐加以治疗，骨质疏松症通常还用激素替代疗法治疗，或者用选择性雌激素受体调节剂治疗。二膦酸盐，例如阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、唑来膦酸和替鲁膦酸盐是常用的治疗这些疾病的药物。尽管有这些优点，二膦酸盐口服的生物利用度非常低。阿伦膦酸盐有低于1％的生物利用度。参见Gert等人的“Studies of The Oral BioavailabilityofAlendronate”，Clinical Pharmacology&Therapeutics，1995，58，288-298。阿伦膦酸盐的吸收受食物和除水之外的饮料所抑制。当不按推荐的剂量要求服用时，服用阿伦膦酸盐的患者会有上消化道粘膜的刺激反应。参见Liberman等人的“Esophagitis and Alendronate”，N.Engt.J Med.，1996，335，1069-70。在一些少见的例子中，服用阿伦膦酸盐的刺激反应会比较严重。参见FOSAMAXWarnings，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.1996-2003(57u′Ed.，2003)。
虽然二膦酸盐有相同的适应症，但阿伦膦酸盐不引起溃疡，一些文献报导也有其它一些二膦酸盐具有和阿伦膦酸盐相同的特征，参见D.C.Bauer等人的“Upper gastrointestinal tract safety profile ofalendronatethe fracture intervention trial”，Arch.Intern.Med.，2000，160(4)，517-25；Marshall等人的“A randomized controlled trial toassess alendronate-associated injury of the upper gastrointestinaltract”，Alirrzent.Pharmacol.Ther.，2000，14(11)，1451-7；Graham等人的“Alendronate gastric ulcers”，Aliment.Pharmacol.Ther.，1999，13(4)，515-9；S.C。Abraham等人的“Alendronate-associated esophagealinjurypathologic and endoscopic features”，Mod.Pathol.，1999，12(12)，1152-7；Elliott等人的“Alendronate induces gastric injury and delaysulcer healing in rodents”，LifeSci.，1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham的“Excess gastric ulcers are associated with alendronate therapy”，Am.J.gastroenterol.，1998，93(8)，1395-6；和Colina等人的“A new probableincreasing cause of esophageal ulcerationalendronate”，Am.J.Gastroenterol.，1997，92(4)，704-6。
产生食道炎和/或胃炎的原因理论上并不总是清楚的，有时候是特定药物的化学内在原因。然而，对于非甾体抗炎病，二膦酸盐和其它药物，有证据表明，治疗溃疡的固体药物形式与之有接触。参见D.Jasperson的“Drug induced esophageal disorderspathnogenesis，incidence，prevention andmanagement”，Drug Saf.，2000，22(3)，237-249；Smith等人的“Pill-induced esophagitis caused by oral rifampin”，Ann.Pharmocother.，1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall的“Pillesophagitis”，J.Clin.Gastroenterol.，1999，28(4)，298-305。所述的食道炎被称作药丸诱导的食道炎或药丸食道炎，接触性胃炎是造成了胃衬层的损伤。这些粘膜损伤能够通过阻止包含固体剂型的药物与粘膜表面的物理性接触得以缓解。
阿伦膦酸盐在上消化道(GI)(十二指肠和空肠)吸收最好。参见Lin，J.H的“BisphosphonatesA Review of TheirPharmacokineticProperties”，Bone，1996，18，75-85；Porras等人的“Pharmacokineticsof Alendronate”，Clin.Pharmacokinet.，1999，36，315-328。阿伦膦酸盐在pH值约为6时吸收最好。参见Gert等人的“Studies of The OralBioavailability of Alendronate”，Clinical Pharmacology & Therapeutics，1995，58，288-298。
除了二膦酸盐的治疗，对骨质疏松症的治疗的选择还包括激素替代疗法和钙补充疗法。参见Kleerekoper等人的“Comparative Safety ofBone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies”，J.Clin.Pharsnacol.，2001，41，239。钙水平的增加可能能够改善骨质疏松患者骨矿化的状况。在最近的三十年中，钙补充给药，并同时给予维生素D或维生素D衍生物例如骨化三醇，已成为治疗骨质疏松症的一种选择。参见Cannigia等人的“Effects of 1，25-Dihydroxycholecalciferolon Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.，1979，ll，99；Riggs等人的“Effect of Long TermTreatment with Calcitriol on Calcium Absorption and MineralMetabolism in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.Metab.，1985，61，457；Reid等人的“Long Term Effects of CalciumSupplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausalWomen，a Randomized Controlled Trial”，Am.J.Med.，1995，98，331。骨化三醇(1，25-二羟基维生素D3)是一种维生素D的衍生物，具有调节胃肠道内钙吸收的活性。参见Rocaltrol Oral Solution，Description，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.2914-2916(57th Ed.，2003)。骨化三醇是维生素D3生物学上的活性形式，能够激活肠道内钙的运输。参见MERCK INDEX，pp.1681-1682(12th Ed.1997)。骨化三醇可用于治疗钙缺乏症。
在最近的几年里，实验已经证实了骨化三醇和二膦酸盐的联合治疗具有协同效果。参见Frediani等人的“Effects of Combined Treatmentwith Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover inPostmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment”，Clin.Drug Invest.，1998，15，223；Masud等人的“Effects of CyclicalEtidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Aloneon Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in PostmenopausalWomen”，Ann.Rheum.Dis.，1998，57，346；Malvolta等人的“Calcitrioland Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women withLow BoneMass”，Int.J.Tissue React.，1999，21，51；Nuti等人的“Effectof Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate inInvolutional Osteoporosis”，Clin.Drug Invest.，2000，19，56。联合治疗实验的目的是改善治疗效果，降低药物的剂量。在这些实验中，药物均是分别给予。WO 2001/028564披露了一种含有以特定比例范围联合的骨化三醇和阿伦膦酸盐的片剂。
另外一种骨质疏松症的治疗方式是激素替代疗法的应用。雷洛昔芬(Evista，Eli Lilly)是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，相对于他莫昔芬而言，属于苯并噻吩类非甾体雌激素拮抗剂，能够用于预防和治疗绝经妇女的骨质疏松症。参见PHYSICIAN′S DESKREFERENCE，pp.1717-1721(55thEd.，2001)。
雌激素水平在绝经后的下降导致了骨吸收的增加和骨流失的加速。雷洛昔芬的活性正是通过其选择性结合特定雌激素受体而体现的，活化或阻碍不同的雌激素途径，抵消了雌激素诱导的骨流失。结果是，雷洛昔芬显示出了脊骨和髋骨的骨密度的增加，减少了骨代谢，因而显著地降低了患有骨质疏松症的绝经妇女的椎骨骨折的发病率，大约降低了30-50％。雷洛昔芬口服后可快速吸收。大约有口服剂量的60％被吸收，但由于广泛的presystemic葡萄糖醛酸苷结合作用的存在(变成其代谢产物，雷洛昔芬-4-葡萄糖醛酸苷，雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸苷和雷洛昔芬-6，4-二葡萄糖醛酸苷)，雷洛昔芬的口服生物利用度仅为2％。
激素替代疗半与二膦酸盐的联合已经开始研究。单用阿伦膦酸盐，单用雷洛昔芬，以及两药联合应用进行治疗一年后，对骨矿物质密度的研究表明，药物的联合应用比单独治疗有更好的治疗作用。对331名骨质疏松症患者在一年中给予60mg/日的雷洛昔芬，10mg/日的阿伦膦酸盐的治疗，观察到群体全部的股骨质量密度的改善，联合治疗的改善为3.7％，单用阿伦膦酸盐为2.7％(P＝0.02)，单用雷洛昔芬为1.7％(P＝0.001)。其它标记也证实了联合治疗比单独应用有改善，但与单独应用阿伦膦酸盐相比，没有达到统计学意义上的显著性。参见O.Johnell等人的“Additive Effects of Raloxifene and Alendronate onBone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling inPostmenopausal women with Osteoporosis”，J.Clin.Endocritaol.Metab.，2002，87(3)，985-992。
虽然雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合应用对治疗骨质疏松症有改善，但仍需要在联合治疗中增加二膦酸盐的剂量。本发明意欲提供一种减缓与二膦酸盐粘膜接触有关的溃疡损伤的制剂来完成这种需要。
发明概述本发明的一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。优选的是，该组合物以剂型的形式存在。优选的是，该组合物是至少一种粉末、颗粒、小丸、微球或微囊形成的胶囊或片剂。
在一个优选的具体实施方式
中，雷洛昔芬的含量为大约30mg-150mg，更优选是大约60mg-120mg。优选的是，雷洛昔芬是颗粒形式。
二膦酸盐可以是包衣或包囊形式。在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬是相互分开的。在另一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬被非溃疡材料的环状体所环绕。在另一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬优选被配制在环状体内。优选的是，二膦酸盐配制在由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中。环状体优选包含开放轴面。
优选的是，二膦酸盐是阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。更为优选的是，二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
在一个优选的具体实施方式
中，阿伦膦酸盐的含量为大约至少15mg，雷洛昔芬的含量为大约至少30mg。优选的是，阿伦膦酸盐的含量为大约15mg-70mg，雷洛昔芬的含量为大约30mg-150mg。更为优选的是，阿伦膦酸盐的含量为大约25mg，雷洛昔芬的含量为大约60mg-120mg。
本发明的另一方面是提供了一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。组合物可以是以剂型形式给予，优选是日剂量的剂型形式。
在更为优选的具体实施方式
中，治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法包括给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，其配制在带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片中；并大约60-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，其配制在环状体内，其中组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
发明详述已经发现比标准日剂量10mg更高剂量的阿伦膦酸盐，在与日剂量的雷洛昔芬联用时，较之单用日剂量为10mg的阿伦膦酸盐或周剂量为70mg的阿伦膦酸盐对骨髓有更好的改善。
本发明包括了一种给予更高日剂量的二膦酸盐而避免与所述给药引起的相关溃疡副作用的方法。特别是，本发明的药物组合物包含由非溃疡材料的环状体所环绕的二膦酸盐，例如那些在美国专利出版物US 2003/0206954中公开的具体例子，该文献全文引用于此作为参考。在这里，术语“溃疡”意思是与粘膜层接触引起的侵蚀性损伤。实施例1和2例证了通过使用包含由非溃疡材料的环状体所环绕的二膦酸盐的组合物的缓解溃疡的效果。
本发明的一个方面提供了一种药物组合物，该组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。该组合物可以是剂型形式。优选的是，组合物是按日剂量给药的。
二膦酸盐包括但不限于阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。优选的二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
本发明的另一方面包括治疗骨疾病的方法，包括但不限于骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病，该方法通过给予需要的哺乳动物治疗有效量的本发明的组合物。二膦酸盐如阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐是处方类药物，均用于治疗上述疾病。骨质疏松症通常还可以用激素替代疗法、激素受体调节剂、钙补充剂和维生素D衍生物治疗。
虽然每种治疗都有不同的生物学机制或生物体的途径，这些药物的效果是累加的。特别地，本发明的组合物包括二膦酸盐或其酸形式，和选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬，它们的联合将改善药物的治疗效果。
在一个具体的实施方式中，二膦酸盐存在的剂量形式可防止机体产生与二膦酸盐施用有关的溃疡损伤。二膦酸盐可以是包衣或包囊形式。例如，剂型通过对二膦酸盐包衣而制备，或将二膦酸盐配制成胶囊、微囊或微球形式。包衣可以通过例如对含有二膦酸盐的片剂或小丸。当制成胶囊、微囊或微球时，二膦酸盐可以是液体形式。
包含二膦酸盐和雷洛昔芬的组合物可以是剂型形式。剂型形式包括但不限于胶囊、片剂、熔融片剂、囊剂或锭剂。优选的剂型是片剂和胶囊。更为优选的剂型是片剂。优选的是，组合物是包括两种药物的胶囊或片剂，即二膦酸盐和雷洛昔芬，配制成粉末、颗粒、小丸、微球、微囊或它们的组合。在一个优选的具体实施方式
中，两种药是物质上相互隔离的。术语“物质上相互隔离”在这里指的是分别将药物置于一剂型当中。例如，两种药物可以各自配制成片剂的小丸，片剂的药层，胶囊中的微囊，或片剂、胶囊中的包衣的颗粒。
雷洛昔芬可以与二膦酸盐一起配制，并被非溃疡材料的环状体所环绕，或可以配制在环绕二膦酸盐的环状体内。在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐和雷洛昔芬均被非溃疡材料的环状体所环绕。
在另一个优选具体实施方式
中，二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬被配制在环状体内。优选的是，二膦酸盐配制在被环状体所环绕的内心小片中。优选的还有，环状体包含开放的轴面。带有开放的轴面的环状体，其轴面凹陷或凸出，在美国专利US2003/0206954中有例举。
二膦酸盐的给药是高于推荐的日剂量水平的，以便能够获得最大的治疗效果，包衣层则防止与给予二膦酸盐有关的副作用的发生。在这里，术语“推荐日剂量”指的是在PHYSICIAN′S DESKREFERENCE(57&Ed.2003)中描述的剂量水平。
在一个优选的具体实施方式
中，二膦酸盐是阿伦膦酸盐。阿伦膦酸盐可以是自由酸形式、钠盐或任何其它药学可接受的盐，和/或水合物。阿伦膦酸盐通常的日剂量为10mg，更为常规的是每周剂量70mg。在一个具体实施方式
中，组合物包含至少15mg的阿伦膦酸盐，优选的是大约15mg-70mg阿伦膦酸盐，更为优选的是大约15mg-50mg阿伦膦酸盐。最优选的是，组合物含有大约25mg的阿伦膦酸盐。
组合物含有的雷洛昔芬的量为至少30mg，优选的是大约30mg-150mg，更为优选的是大约60mg-120mg。雷洛昔芬可以与二膦酸盐混和，并以相同的方式包衣。在一个优选的具体实施方式
中，雷洛昔芬是颗粒形式，如颗粒状粉末，与二膦酸盐混和。
本发明一个更为优选的具体实施方式
是提供药物组合物，该组合物包含大约25mg的配制在被带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕内心小片当中的阿伦膦酸盐，和大约60mg-120mg的配制在环状体内的雷洛昔芬，其中组合物可以缓解与给予阿伦膦酸盐相关的溃疡副作用。
在最优选的具体实施方式
中，本发明包括治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含大约15mg-70mg，最优选为大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，配制在带有开放轴面的由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中；大约30mg-150mg，最优选为大约60mg-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，配制在环状体中，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
本发明的组合物可以进一步包含至少一种药学可接受的赋形剂。用于制备本发明优选的组合物剂型的赋形剂以及所需要的设备都在美国专利US 2003/0206954和US 2004/0052843中描述，这些文献都引用于此作为参考。
通过用一定优选的具体实施方式
描述本发明，其它的具体实施方式
，对于本领域普通技术人员来说，在阅读了本说明书后，也将是显而易见的。本发明将进一步通过以下的实施例详细描述组合物的制备，以及应用方法。对于本领域普通技术人员来说，对于本发明的材料和方法的修饰和调整，都将不背离本发明的范围。
实施例实施例1受保护的阿伦膦酸盐片剂的生物利用度实施例1和2简述了对阿伦膦酸盐吸收率和吸收程度的研究，对人类主体给予固体药物剂型的胃肠道效果在US 2003/0206954中有描述。
制备受保护的阿伦膦酸盐片剂的方法阿伦膦酸盐三水合物(85.4g)(TEVA Assia Ltd.)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在Diosna(model P1/6)制粒机上制粒3分钟。颗粒在40℃下在流化床干燥器上干燥1小时，并粉碎通过0.8mm滤网。颗粒与11g的交聚维酮NF(BASF Pharma)混合5分钟。加入1g的硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，颗粒进一步混合半分钟。混合物用Manesty F3单冲头压片机用5mm扁平斜面冲头进行压片。片重为94.9mg±1.0％RSD。片芯硬度为3-6kP。
94g可压缩蔗糖(NutabTM，DMV International)与5g微晶纤维素(AvicelTMpH 10.2，FMC International)的混合物混合5分钟。加入1g的硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，混合物继续混合半分钟。
A Manesty f3单冲头压片机配备弹簧-偏柱冲头，冲头安装根据US2003/0206954所述进行。核心杆设计为5mm的片剂核芯，片剂外层的模具和冲头则设计为圆形9mm直径，扁平斜面的固体药物剂型。上部的冲头有一个直径4.5mm高1.2mm的凸起。这样可生产出受保护的片剂。片重为474mg±0.62％RSD，片剂硬度为12-15kP。阿伦膦酸盐三水合物内容物按阿仑磷酸计为66.8mg±1.38％RSD(82.4mg阿伦膦酸盐三水合物等价于70mg阿仑磷酸)。
片剂含药内心相对于环状体表面约凹陷1mm。
药代动力学研究包括12名志愿者的临床试验用于证明US 2003/0206954所述的固体活性药物剂型的药代动力学，该剂型含有70mg的阿伦膦酸盐。其药代动力学与已知的可商购的70mg福善美片剂进行比较(Merck &Co，Inc.)。
方法在禁食条件下，研究是随机的，标签公开的，2-处理的，2周期的，2序列的交叉设计。用于研究的12名健康成年男性志愿者，年龄在18-55岁之间。
研究分成第一和第二两个阶段，每个阶段36小时，以及14天的在两阶段之间的“洗胃”阶段。所有完成两阶段研究的志愿者都包括在分析过程中。志愿者随机分成两组。一组在第一阶段给予制成受保护片剂的阿伦膦酸盐而在第二阶段给予对照剂FosamaxTM。第二组的给药顺序正好相反。
在这两个阶段，阿伦膦酸盐都是在禁食状态下给药。给药后4小时供给标准饮食。在两个研究阶段对所有供试者给予的供餐方案都相同。饮水的供给没有限制。另外，希望供试者在每个研究阶段在有规律的间隔内饮水至少200ml。
阿伦膦酸盐的生物利用度通过测定口服给药测试和对照片剂(下称“Ae0-36”)后36小时的尿液中分泌的阿伦膦酸盐的累积水平而得到。初始尿液样本(t＝0)在给药后迅速取得。在36小时的测试阶段有规律地取得11个尿样。所有尿样用HPLC-FLR检测方法分析阿伦膦酸盐。
结果通过尿样分析获得的主要药代动力学参数见表1。
表1药代动力学参数
受保护片剂与FosamaxTM的药代动力学参数对照参见表2。
表2受保护片剂与FosamaxTM的药代动力学参数对照
表1和表2说明了以受保护的片剂方式给予的阿伦膦酸盐产生基本上与FosamaxTM相同的药代动力学结果。36小时在尿液中分泌的阿伦膦酸盐的总量基本上与最大分泌速率的处理(类似于药代动力学研究的药物血浆水平的Cmax)结果相同。
尿液分泌的特点在用两种处理方式的所有供试者中都类似。大多数的供试者的最大分泌率(Rmax)都出现在1到2小时之间。有5名供试者在给予了FosamaxTM后，他们的Rmax早于给药后1小时出现。4名供试者在给予了受保护片剂后，他们的Rmax早于给药后1小时出现。一名服用了FosamaxTM的Rmax出现在3小时后，而有两名服用了受保护片剂者的Rmax也出现在3小时后。
在服用FosamaxTM后，总的阿伦膦酸盐分泌量的范围是36.9μg-158.6μg，而服用了受保护片剂后，总的阿伦膦酸盐分泌量的范围是30.1μg-284.4μg。只有两名供试者的阿伦膦酸盐总分泌量超过了他人的两倍。一名供试者的阿伦膦酸盐分泌量非常低，以至没有意识到给予了阿伦膦酸盐。
以受保护片剂形式给予的阿伦膦酸盐的生物利用度等价于以FosamaxTM形式给予的阿伦膦酸盐。然而，FosamaxTM剂型并不象受保护片剂那样，提供阿伦膦酸盐接触食道和胃粘膜时的保护。
实施例2溃疡缓解效果颗粒将26g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)溶解于264g纯净水中搅拌得到颗粒溶液。混合物与500g阿伦膦酸钠一水合物在Diosna P-1/6制粒机中混合55秒钟，无振动转速为380rpm。颗粒在760rpm转速下1分钟聚积。湿颗粒移至Diosna Mini Lab FBD(流化床干燥器)干燥40分钟，保持进气口温度70℃，风量为55％。在90℃颗粒干燥失水至＜3％。得到516.6g，或产率99.7％。颗粒移至Quadro Comil研磨机中研磨过筛1143μ，转速为1300rpm。研磨好的颗粒为487.2g，或产率99.1％。
上述颗粒(434.5g)与110g交聚维酮NF在适当大小的聚乙烯包中混合5分钟。加入硬脂酸镁NF/EP(5.5g)(Mallindrodt Inc.)至混合物粉末中，进一步混合半分钟。所得混合物压片，用5mm直径的扁平斜面冲头进行压片。片重为106.4mg±1.5mg，片芯硬度为4.79±0.5Kp。所得片剂等价于70mg阿仑磷酸的一水合钠盐形式。
受保护的阿伦膦酸盐片剂的制备在一个141V-混合器中，加入510g NutabTM、可压缩蔗糖(DMVInternational)、1.44kg Microcelac 100TMUSP(75份乳糖一水合物和25份微晶纤维素的喷雾干燥混合物)(Meggle Pharma)、510g聚乙烯吡咯酮TMUSP/BP PVP K-30或聚乙烯吡咯酮(formulate)、450g EudragitRLTM(聚甲基丙烯酸酯)(Degussa)，和60g AerosilR 972或胶体二氧化硅(Degussa)，混合5分钟，再加入30g硬脂酸镁NF/EP，再混合30秒。
为制备受保护的片剂，粉末混合物用Manesty LP 39压片机在上下面均用特定的9mm直径扁平斜面冲头进行压片。下面冲头包括一个0.5mm的中心孔，可安置一个滑动的中心柱。上面的冲头包括一个5.5mm直径，1.2mm高的中心凸起。每个片剂的片重为385.6mg±6.5mg，片剂强度为8.27±1.0Kp。片的内芯相对于外部片的表面有1.2mm的凹陷。总共压片重量720g。
阿伦膦酸盐从受保护片剂中的溶出溶出的测定是通过在37℃下每分钟10滴加入250ml 0.1N的HCl，在USP装置中测量而得到的。结果参见表3。
表3阿伦膦酸盐从受保护片剂中的溶出
阿伦膦酸钠对食道、胃、十二指肠粘膜的影响80名健康志愿者随机进行临床试验以评估上述的阿伦膦酸钠制剂注射至上消化道后保护性影响。受保护的片剂对食道、胃和十二指肠粘膜的影响与可商购的产品70mg的FosamaxTM片剂(Merck & Co.，Inc.)进行比较，同时平行进行安慰剂对照组。评估由不知情的内镜术者完成，安全的内镜检查术在Marshall J.K.等人的A RandomizedControlledTrial to Assess Alendronate-associated Injury of the UpperGastrointestiraal Tract.14 Aliment Pharmacol.Ther.1451-7(2000)；Lanza F.L.等人的EndoscopicComparison of Esophageal and GastricEffects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women.Gastroenterology 119 631-8(2000)以及Thomson A.B.等人的14-dayEndoscopy Study Comparing Risedronate and Alendronate in Post-menopausal Women Stratified by Helicobacter pylori Status.J.Rheumatol.29 1965-74(2002)等著作中有描述。
研究计划健康男女志愿者的资格通过对其历史、体格检查、实验评估和食道、胃、十二指肠镜检查(EGD)筛选确定。合格标准包括(1)没有对本研究的药物产生禁忌的疾病；(2)内镜检查没有食道、胃和十二指肠溃疡；(3)对阿伦膦酸盐及其它检测或对照试剂均无过敏反应；(4)没有对乳糖不耐受现象；(5)最近6个月内无吸烟史；(6)没有药物或酒精滥用历史；以及(7)在体检、血检(包括血清钙检查)、尿检或ECG中无显著异常情况发生。
如供试者承认有以下情况的，也将被排除(1)任何食道异常造成排空延迟，例如狭窄或弛缓；(2)消化性溃疡病史，研究内容以外的腐蚀性食管炎或糜烂性胃炎；(3)13C-尿素呼吸检测确定的活性H幽门感染(PyloritekTM)；(4)除胆囊切除术以外的上消化道外科手术史；(5)无能力站立或坐直至少30分钟的；(6)在过去三个月没有使用过二膦酸盐治疗的；(7)用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、gastroprotectiveagent、促运动剂、全身性皮质类固醇、抗凝血剂或全身性抗生素进行过活性治疗的；(8)30天内使用过阿司匹林或非甾体类抗炎药的；(9)使用其它会干扰本研究的处方药物；(10)在7天之内使用过除对乙酰氨基酚之外的任何非处方药物的，包括维生素、缓泻药和食品添加剂；或(11)30天之内献过血或14天之内献过血浆的。
合格的供试者随机分成三个平行的处理组(1)受保护的阿伦膦酸钠70mg(N＝30)；(2)FosamaxTM70mg(Merck & Co.，Inc.)(N＝30)；或(3)乳糖安慰片剂(N＝20)。供试者按指定的药剂服用14天。每天早晨在摄取食物前首先用240ml水送服片剂，并保持直立的姿态至少30分钟。受保护的阿伦膦酸盐和安慰片剂在外观上不能区别，供试者和研究人员均不清楚用药情况。
评估方法在第8天进行内镜检查，并在第15天由相同的人员重复进行内镜检查，检查人员同样不清楚用药情况。胃和十二指肠的损伤顺序用Lanza标尺标记(参见Lanza F.L.等人的Etodolac Compared withAspirhan Endoscopic Study of the Gastrointestinal Eracts of NormalVolunteers.13 J.Rheumatol.299-303(1986))，和用改良的Lanza标尺标记[参见Lanza F.L.等人的Placebo-controlled RandomizedEvaluator-blinded Endoscopy Studyof Risedronate vs.Aspirin inHealthy Post-menopausal Women.14 Aliment Pharmacol.Ther.1663-70(2000)](参见表4)。胃和十二指肠溃疡以粘膜损坏3mm或更多，深度明显而确定。
表4测量胃十二指肠损伤用Lanza和改良的Lanza标尺
食道损伤用Hetzel-Dent顺序标尺(Hetzel D.J.等人的Healing afadRelapse of Severe Peptic Esophagitis after Treatment with Onaeprazole.95 Gastroenterology 903-12(1988)标记。4或5级食道损伤的供试者在第8天按计划进行内镜检查。(参见表5)。
表5对食道损伤的Hetzel-Dent标记
对每名供试者的初期研究结止于在第8天和第15天上的最大胃损伤形成(参见下表10)。第二阶段研究包括在第8天和第15天上的十二指肠和食道的最大损伤，供试者胃十二指肠溃疡的比例，副作用的发生率。
处理组通过分析连续变量的平均值(带标准偏差)，分类变量的计数或比率来加以表明其特征。各处理组的损伤标记，溃疡发生率和副作用可交叉列表。处理组损伤标记的差异可通过应用Bonferroni检测方法分析变量(方差分析)加以评估。如果2-侧的p值低于0.05就表明结果具有显著性。组间的溃疡发生率的差异可通过应用配对比较的Z检测的卡方检测加以评估。P值通过对照数(Bonferroni校正)分割α(0.05)用于多重比较。
样本大小的生物统计的确定计划的80名供试者样本大小(30名用受保护的阿伦膦酸盐，30名用FosamaxTM，以及20名用安慰剂)提供了80％的能量(β0.20)以检测组间顺序的粘膜损伤标记的一级差异(α0.05，标准偏差1.0)。而且，样本提供了80％的能量(β0.20)以检测胃粘溃疡形成率19％的差异(α0.05)，假定高剂量的FosamaxTM的形成率是20％。
结果研究参与者总数110名志愿者中的78名研究供试者的基线特征见表6。这78名合格的供试者随机给予受保护的阿伦膦酸盐(N＝30)，FosamaxTM(N＝28)或安慰剂(N＝20)。处理组都非常相似，虽然在安慰剂组男性略少(10.0％，vs.20.0％在受保护的阿伦膦酸盐组以及25.0％在FosamaxTM组)，相对较多的曾吸烟的供试者在FosamaxTM组(35.7％，vs.15.0％在安慰剂组和13.3％在受保护的阿伦膦酸盐组)。
表6研究参与者的基线特征
另外两个合格的志愿者登记后按计划用FosamaxTM处理。其中一名为女性(绝经后期)，二人以前均吸烟。二人均未发生食管和十二指肠损伤。一名发展成糜烂性胃炎(Lanza score 2，modified Lanza score3)。第二级分析研究的结果同初期分析并无差别，详见下文。
胃损伤标记内镜检查后，标准的胃Lanza标记显示在FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐在第8天(表7)或第15天(表8)，或在第8天或第15天的最大标记值(表9)没有显著性差异。FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐处理组相对于安慰剂组则都显示出显著高的胃Lanza标记值。
表7第8天内镜检查的胃粘膜损伤标记表7.1第8天胃Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝1.000)表7.2第8天胃改良的Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.376)
表8第15天内镜检查的胃粘膜损伤标记表8.1第15天胃Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＝0.012)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.134)表8.2第15天胃改良的Lanza标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.034)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＝0.168)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)表9第8或15天内镜检查的胃粘膜损伤标记最大值表9.1第8或15天胃Lanza最大标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.879)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)表9.2第8或15天胃改良的Lanza最大标记的分布
方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保护的阿伦膦酸盐组；p＝0.111)，(受保护的阿伦膦酸盐vs.安慰剂组；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰剂组；p＜0.0001)第15天改良的胃Lanza标记平均值显示用FosamaxTM比受保护的阿伦膦酸盐组显著高的胃损伤(平均差0.83，95％CI 0.05-1.62；p＝0.034)(参见表8.2)。受保护阿伦膦酸盐组与安慰剂组之间没有显著差异，FosamaxTM会比安慰剂组导致较高的损伤(平均差1.51，95％CI 0.64-2.39；p＜0.001)。改良的Lanza平均标记值在第8天内镜检查中对FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐组均无显著差异(参见表7.2)。类似地，在第8或15天的最大标记值也没有显著差异(参见表9)。在第8天的改良Lanza平均标记值以及在第8或15天最大标记值，FosamaxTM和受保护的阿伦膦酸盐都比安慰剂组显著地高。
探查分析表明，中度至严重胃损伤(Lanza标记3或4的)的供试者之间进行受保护阿伦膦酸盐组和FosamaxTM组的比例逐一比较，并对在8或15天的最大标记进行比较(表10)。
表10轻度(Lanza标记值0-2)的供试者vs.中重度胃损伤(Lanza标记值3-4)供试者的比例。对服用受保护阿伦膦酸盐的P值vs.服用FosamaxTM的P值的比较表10.1第8天胃Lanza标记的分布
表10.2第8天胃改良的Lanza标记的分布
表10.3第15天胃Lanza标记的分布
表10.4第15天胃改良的Lanza标记的分布
表10.5第8或15天胃的Lanza最大标记值的分布
表10.6第8或15天胃的改良Lanza最大标记值的分布
在几乎所有的比较中，总是倾向于支持受保护的阿伦膦酸盐制剂的。受保护的阿伦膦酸盐表现出显著的优势，如在第15天(标准，参见表10.3)，改良的Lanza标记值(参见表10.4)，和第8或15天的最大改良Lanza标记值(参见表10.6)。这些结果表明受保护的阿伦膦酸盐不象FosamaxTM那样(33.3％vs.67.9％；p＜0.01)容易引起中重度的胃损伤(Lanza标记值3或4)。另外，服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者相对于服用FosamaxTM的供试者，也不会发展成胃溃疡(3.3％vs.21.4％；p＝0.03)。随机给予安慰剂的供试者没有溃疡的发生。
十二指肠损伤标记十二指肠Lanza标记值在任何时间点评估的处理组中没有差异(表11、12和13)。
表11第8天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记表11.1第8天十二指肠Lanza标记的分布
表11.2第8天十二指肠改良的Lanza标记的分布
表12第15天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记表12.1第15天十二指肠Lanza标记的分布
表12.2第15天十二指肠改良的Lanza标记的分布
表13第8或15天内镜检查的十二指肠粘膜损伤标记最大值表13.1第8或15天十二指肠Lanza最大标记的分布
表13.2第8或15天十二指肠改良的Lanza最大标记的分布
食道损伤标记食道Hetzel-Dent标记值在任何时间点评估的处理组中没有差异(参见表14、15和16)。
表14第8天内镜检查的食道粘膜损伤标记表14.1第8天食道Hetzel-Dent标记的分布
表15第15天内镜检查的食道粘膜损伤标记表15.1第15天食道Hetzel-Dent标记的分布
表16第8或15天内镜检查的食道粘膜损伤标记最大值表16.1第8或15天食道Hetzel-Dent最大标记的分布
胃溃疡在随机服用受保护的阿伦膦酸盐的一名供试者在第8天鉴定出胃溃疡，而在第15天则没有(表17)。在第8天则发现了服用FosamaxTM的供试者中有两名胃溃疡，而在第15天则发现了5名。由于在第8天和第15天发现的胃溃疡患者中有一名是同一人，故服用FosamaxTM的胃溃疡患者总数为6人。服用受保护的阿伦膦酸盐的累积发病率显著低于服用FosamaxTM的供试者(21.4％vs.3.3％，p＝0.015)。在安慰剂组中没有发现溃疡患者。在处理组中没有发现十二指肠溃疡患者。
表17内镜检查在第8天和第15天胃溃疡的发病率
*A.P.＝受保护的阿伦膦酸盐副反应在每一处理组中对患者副反应的报告情况分布参见表18。没有严重的副反应的发生(SAE)。全部的报告是对25/30随机服用受保护的阿伦膦酸盐供试者(83.3％)，24/28的FosamaxTM供试者(85.7％)和16/20服用安慰剂的供试者(80.0％)(参见表18.1)。表18.3中表明有9例较严重的副反应发生，4名在随机的服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中(13.3％)，4名在服用FosamaxTM的供试者中(14.3％)，1名在服用安慰剂的供试者中(5.0％)。
表18副反应表18.1处理组副反应分布情况
表18.2个体副反应分布情况(总共199例报告)
一名患者的多次副反应报告计为一次表18.3副反应的严重性
表18.4所研究的药物与副反应的关系
表18.5因副反应而采取的行动
表18.6副反应的结果
表18.7对副反应关注程度
据报导，个体之间的副反应发生率没有显著差异。消化不良在服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中为8/30(26.7％)，FosamaxTM的供试者为3/28(10.7％)，安慰剂组为2/20(10.0％)。吞咽困难在服用受保护的阿伦膦酸盐的供试者中为2/30(6.7％)，FosamaxTM的供试者为1/28(3.6％)，安慰剂组为0/20(参见18.2)。
内镜检查没有观察到上消化道的副作用与溃疡的关联性。在7名溃疡患者中(1名是服用受保护的阿伦膦酸盐，6名是服用FosamaxTM的供试者)，报导有2名有消化不良(28.6％)，2名有腹痛(28.6％)，1名有吞咽困难(14.3％)，1名有胃灼热(14.3％)。
实施例3雷洛昔芬作外鞘的阿伦膦酸盐具鞘制剂片芯由阿伦膦酸三水合物(30.5g，TEVA Assia Ltd.)、木糖醇(2.6g，Danisco Sweeteners OY)和微晶纤维素(Avicel pH102，FMCInternational)制成，原料和水(20g)在Diosna(model PI/6)制粒机上制粒3分钟。颗料在流化床干燥器上40℃下干燥1小时，研磨通过0.8mm滤网。所得颗粒与交聚维酮NF(11g，BASF Pharma)混合5分钟，加入硬脂酸镁NF/EP(1g，Mallinkrodt Inc.)，进一步混合半分钟。混合物用Manesty F3单冲头压片机用5mm扁平斜面冲头进行压片。片重为94.9mg，片芯硬度为3-6kP。
环状鞘片剂是可压缩蔗糖(78.4g，Nutab，DMV International)、雷洛昔芬(15.6g，TEVA Assia Ltd.)和微晶纤维素(5g，Avicel pH102，FMC International)的混合物，混合用时5分钟。而后加入硬脂酸镁NF/EP(1g，MallinkrodtInc.)，再混合半分钟。
A Manesty f3单冲头压片机配备弹簧-偏柱冲头，冲头安装根据US2003/0206954所述进行。核心杆设计为5mm的片剂核芯，片剂外层的模具和冲头则设计为圆形9mm直径，扁平斜面的固体药物剂型。上部的冲头有一个直径4.5mm高1.2mm的凸起。这样可生产出受保护的片剂。片重为474mg，片剂硬度为12-15kP。阿伦膦酸盐三水合物内容物在鞘内，按阿仑磷酸计为25mg，外鞘的雷洛昔芬为60mg。片剂含药内心相对于环状体表面约凹陷1mm。
实施例4阿伦膦酸盐-雷洛昔芬组合物的给药450名绝经后期妇女在一年时间内服用了周剂量70mg的阿伦膦酸盐和每日服用“受保护的”环状鞘剂型的安慰剂(称为处理A)；每周服用安慰剂和每日服用“受保护的”在心芯片中含有25mg阿伦膦酸盐的环状鞘剂型，在环状鞘内含有60mg的雷洛昔芬(称为处理B)；或每周服用安慰剂和每日服用安慰剂剂型(称为处理C-对照)。“受保护的”剂型的实施例可以在US.2003/0206954中找到。
在基线水平上，在6和12个月，骨矿物质密度(BMD)可通过双重X-射线吸收光度法测定。骨循环标记血清骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶和尿的N-和C-端肽折算为肌酐进行测定。
所有在12月时的BMD和骨标记的变化，在安慰剂和每个活性处理组，处理A和处理B中都不相同。平均来说，腰椎BMD相对于基线水平，对于处理A组有4％的升高，对于处理B组有7％的升高，而对于安慰组则有2％的下降。对于股骨的BMD，处理A组有3％的升高，处理B组有5％的升高，而安慰组(处理组C)则有少量的下降。骨标记在基线至12个月的变化范围为处理组C(安慰组)为+10--15％，处理组A则为-40--60％，处理组B则为-50--85％。所有差异都达到了统计学意义的显著性(P＝0.005)。处理B则显示要优于处理A。
权利要求
1.一种药物组合物，包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量为至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
2.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬的含量约为30-150mg。
3.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬的含量约为60-120mg。
4.如权利要求1所述的组合物，其中雷洛昔芬是颗粒形式的。
5.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是包衣或包囊形式的。
6.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐和雷洛昔芬是相互分离的形式。
7.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐和雷洛昔芬被非溃疡材料的环状体所环绕。
8.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕。
9.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被非溃疡材料的环状体所环绕，雷洛昔芬被配制在环状体内。
10.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐配制在由非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片之中。
11.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐被带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕。
12.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是阿伦膦酸盐、利塞膦酸、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、亚甲基二磷酸、neridronate、羟亚甲基二膦酸盐、氨羟二磷酸二钠或替鲁膦酸盐。
13.如权利要求1所述的组合物，其中二膦酸盐是阿伦膦酸盐。
14.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量为至少15mg。
15.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量约为15-70mg，并且雷洛昔芬的含量约为30-150mg。
16.如权利要求12所述的组合物，其中阿伦膦酸盐的含量约为25mg，并且雷洛昔芬的含量约为60-120mg。
17.如权利要求1所述的组合物，其中组合物是以剂型形式给予的。
18.如权利要求1所述的组合物，其中组合物是至少一种粉末、颗粒、小丸、微球或微囊形成的胶囊或片剂。
19.一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包含至少一种二膦酸盐或其药学可接受盐，其含量至少高出推荐的二膦酸盐日剂量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，所述组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
20.如权利要求19所述的方法，其中组合物是以剂型形式存在的。
21.如权利要求19所述的方法，其中组合物是每日给药。
22.一种治疗至少包括骨质疏松症、转移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通过给予哺乳动物所需要的治疗有效量的药物组合物实现的，所述药物组合物包括(a)大约25mg的阿伦膦酸盐或其药学可接受盐，其配制在带有开放轴面的非溃疡材料的环状体所环绕的内心小片中；并(b)约60-120mg的雷洛昔芬或其药学可接受盐，其配制在环状体内，其中组合物可缓解与给予二膦酸盐有关的有害的溃疡。
全文摘要
本发明提供了治疗骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于，骨质疏松症、转移性的骨疾病或佩吉特氏病，所述治疗是通过给予雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的联合实现，可缓解有害的溃疡的形成。
文档编号A61K31/445GK1921866SQ200580005395
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者I·E·莱尔纳, M·弗拉什纳-巴拉克 申请人:特瓦制药工业有限公司
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