双丙戊酸钠的缓释药物组合物的制作方法
专利名称：双丙戊酸钠的缓释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含丙戊酸，及其药学上可接受的盐、酯或酰胺或双丙戊酸钠(divalproex sodium)的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
丙戊酸、2-丙戊酸及其衍生物广泛地用于治疗躁狂症、偏头痛和癫痫。这些化合物在胃肠道内解离成丙戊酸根离子。
丙戊酸及其衍生物的一些物理性质使其在配制成剂型时存在问题。它们是液体或迅速液化，且具有粘性。而且就性质而言，大多数丙戊酸及其衍生物极其吸湿。丙戊酸及其衍生物的这些物理化学性质使其在制造药物组合物时存在严重问题。
此外，丙戊酸及其衍生物的消除半衰期也较短。例如，已报道，成人中丙戊酸的半衰期在6-17小时之间，儿童中为4-14小时。为保持合理稳定的血浆浓度，需频繁给药。而这又造成患者不方便，并最终导致患者顺应性差且血浆浓度波动大。
美国专利6,419,953揭示一种缓释骨架片，它包含丙戊酸盐化合物、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素和平均粒径约1-10微米的二氧化硅。该专利还揭示，将1％二氧化硅和/或5％微晶纤维素加入到该发明亲水骨架制剂中可使片剂硬度加倍。然而，当使用常规级别的二氧化硅时，仍存在粘性问题，并且只能通过使用平均粒度较小、约为1-10微米的特定级别的二氧化硅(Syloid244)来克服。
发明概述一方面，本发明提供一种缓释药物组合物。该组合物包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
该药物组合物的实施方式包括一个或多个下述特性。例如，能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。丙戊酸盐可以是双丙戊酸钠，含量约占药物组合物总重量的约10-90重量％。
本发明药物组合物可以是每天一次给药。药物组合物可以是片剂或胶囊。
高粘度级羟丙基甲基纤维素可以是其2％水溶液的标示粘度大于约10,000cP或标示粘度约为10,000-100,000cP的高粘度级羟丙基甲基纤维素。高粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量可以是药物组合物总重量的约20-40重量％。
低粘度级羟丙基甲基纤维素可以是其2％水溶液的标示粘度小于约1,000cP或标示粘度约为5-100cP的低粘度级羟丙基甲基纤维素。低粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量可以是药物组合物总重量的约1-5重量％。
所述缓释药物组合物还可包含一种或多种药学上惰性的辅料。该一种或多种药学上惰性的辅料可以是一种或多种助流剂、润滑剂、稀释剂和粘合剂。
所述缓释药物组合物可不含微晶纤维素。
另一方面，本发明提供了制备缓释药物组合物的方法。该方法包括混合能够分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素，以形成混合物；任选地将该混合物造粒；润滑该混合物；和压制或填充到合适大小的固体剂型中。
所述方法的实施方式包括一个或多个下述特性。例如，例如，能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺，或者是双丙戊酸钠。
药物组合物可以是片剂或胶囊。
可通过湿法造粒、干法造粒或熔融挤压法进行造粒。
另一方面，本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法。该方法包括给予包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素的缓释药物组合物。
发明详述本发明人现已开发了一种口服给药的药物组合物，该组合物包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、高粘度级羟丙基甲基纤维素和低粘度级羟丙基甲基纤维素。本发明人发现，低粘度级羟丙基甲基纤维素有助于维持骨架完整性，从而在控制药物从骨架的释放中起重要作用。
每天一次给药后，缓释药物组合物在延长的时问范围内释放药物，以提供持续的药物血浆浓度。
在此使用的术语“药物组合物”包括所有固体剂型，如片剂、胶囊、丸剂等。片剂可通过本领域已知的方法制备，包含治疗有效量的丙戊酸盐化合物。可使用通过这些技术形成片剂所必需的一种或多种药学上可接受的辅料。还可制备具有肠包衣和其他控释包衣的片剂和丸剂，以达到酸保护、容易吞咽等目的。
术语“胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物”包括在肠胃道内分解产生丙戊酸根离子的化合物，包括丙戊酸、丙戊酸钠盐、双丙戊酸钠、下述任何丙戊酸的盐以及下述任何丙戊酸的前药。
已知丙戊酸具有作为抗癫痫化合物的活性，如在《医生案头参考》(Physician Desk Reference)，第52版，第422页，1998中所述。在肠胃道内口服摄取时，酸部分分解形成羧酸盐部分(即丙戊酸根离子)。
本领域还已知丙戊酸的钠盐作为抗癫痫剂。还已知是丙戊酸钠，且在MerckIndex，第12卷，第1691页(1996)中详细描述。
双丙戊酸钠(二丙戊酸氢钠)是有效的抗癫痫剂，还可用于偏头痛和双相性障碍。类似于丙戊酸，它在胃肠道中也可分解产生戊酸根离子。它是一种稳定的配位化合物，包含1∶l的丙戊酸钠和丙戊酸，在用0.5当量氢氧化钠部分中和丙戊酸时形成。药物的量可在药物组合物总重量的约10-90重量％之间变化。
除了这些具体的化合物，本领域普通技术人员容易明白，丙戊酸化合物的羧酸部分可以各种方式官能化。这包括形成容易在体内代谢产生丙戊酸盐如丙戊酸酰胺的化合物，以及该酸的其他药学上可接受的酰胺和酯(即前药)。也包括各种药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐；非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
其他可能的化合物包括药学上可接受的酰胺和酯。“药学上可接受的酯”指在酯键水解时，保持生物有效性和羧酸性质且没有生物学上不理想性质或其它不理想性质的那些酯。酯的醇部分一般包含(i)C2-C12脂族醇，可具有一个或多个双键并可具有支链的碳；或(ii)C7-C12芳族醇或杂芳族醇。本发明还考虑使用是酯、且同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
“药学上可接受的酰胺”指在酰胺键水解时，保持生物有效性和羧酸性质且没有生物学上不理想性质或其它不理想性质的那些酰胺。本发明还考虑使用是上述酰胺、且同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
术语“缓释药物组合物”在这里包括能在延长的时间周期内缓慢释放药物的任何药物组合物，包括延长释放和控制释放的组合物。
术语“高粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量％水溶液的标示粘度大于约10,000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
术语“低粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量％水溶液的标示粘度小于约1,000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
也可使用亲水性、不同粘度级的羟丙基甲基纤维素聚合物，包括购自DowChemical公司的Methocel TM和购自Shin Etsu Ltd.的Metolose。高粘度羟丙基甲基纤维素聚合物的例子包括Methocel K15M、Methocel K100M、Methocel E10M、Metolose 90SH 15000和Metolose 90SH 39000，其2重量％水溶液的粘度分别为15,000cP、100,000cP、10,000cP、15,000cP和39,000cP。高粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物的使用浓度约为15-50重量％，尤其约为20-40重量％。
低粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物包括Methocel E5、Methocel E-15LV、MethocelE50LV、Methocel K100LV、Methocel F50LV、Methocel E6LV、MethocelA15LV和Metolose 60SH 50，其2重量％水溶液的粘度分别为5cP、15cP、50cP、100cP、50cP、6cP、15cP和50cP。低粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物的使用浓度约为0.1-10重量％，尤其约为1-5重量％。
可通过本领域已知的方法，例如，粉碎，混合，造粒，熔化，筛分，填充，干燥，模制，浸渍，包衣，压制中的一种或多种来制备缓释药物组合物。
可通过湿法造粒来制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；将混合物与造粒液，或粘合剂溶液/分散液进行造粒；干燥和筛选颗粒；任选与一种或多种药学惰性的颗粒外辅料混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过干法造粒来制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；通过辊式压实机或击压法将混合物干法造粒；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过直接压制法制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；润滑混合物；将润滑的混合物直接压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
可通过熔融挤出法制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；熔融混合物后，将其固化为致密体；破碎该致密体形成颗粒；任选地与一种或多种药学惰性颗粒外辅料混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
在此使用的术语“药学上可接受的惰性辅料”包括固体剂型制造领域中使用的所有辅料。例子包括粘合剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂/助流剂、着色剂及其混合物中的一种或多种。
合适的粘合剂例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶凝的淀粉、琼脂、西黄嗜胶、藻酸钠、丙二醇及其混合物中的一种或多种。
合适的稀释剂包括碳酸钙、二代磷酸钙(calcium phosphate-dibasic)、三代磷酸钙(calcium phosphate-tribasic)、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖辅料、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压制糖、糖果及其混合物中的一种或多种。
表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子和离子(阳离子、阴离子和两性)表面活性剂。这些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇20-二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油反酯化混合物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸酯；单和二甘油，例如，蓖麻油酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如，聚乙二醇-20鲸蜡醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯类，例如，蔗糖单棕榈酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、称作“泊洛沙姆”；离子型表面活性剂，例如，己酸钠、甘氨胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸钠、丙二醇藻酸酯、辛基磺基琥珀酸二钠、棕榈酰肉碱等。
合适的润滑剂/增流剂包括胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡及其混合物中的一种或多种。
着色剂包括FDA批准口服使用的任何颜色。
如果需要，药物组合物可任选地具有包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性层包衣。
合适的成膜聚合物包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯偏三酸纤维素；蜡、如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如EudragitR1和RS及其混合物中的一种或多种。或者，也可使用以多种商品名如Opadry销售的、包含成膜聚合物的市售包衣组合物。
下述实施例进一步描述了本发明，实施例是示例性目的而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1在快速混合造粒机中混合双丙戊酸钠、乳糖、Methocel K-15M CR和MethocelE-5。通过将造粒液(纯化水)加入到药物/聚合物/乳糖混合物中，制备颗粒。在流化床干燥机中干燥所得颗粒，通过合适的筛网筛分。将干燥的颗粒与滑石粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制成合适大小的片剂，并用PEG 400和Opadry水性分散液包衣。
表1双丙戊酸钠缓释片的组成
体外溶出试验采用USP II型装置，桨转速100rpm，在900ml含1％月桂醇硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中，对组成如实施例1所示的双丙戊酸钠缓释片进行体外溶出试验，将缓释片置于10号沉降篮中。结果如表2所示。
表2缓释制剂的药物释放分布图
虽然上文描述了具体制剂，应明白，不背离本发明的精神的范围可对本文详细描述的制剂进行各种改进和组合。例如，可改变高粘度级和低粘度级聚合物的浓度，如表3所示。
表3双丙戊酸钠缓释片的组成
以下实施例描述了采用实施例1所述方法，包含相当于750mg丙戊酸的双丙戊酸钠的制剂。
实施例5
因此，本发明缓释片制剂提供了一种有效的递送系统，用于每天一次对需要治疗的患者给予丙戊酸(双丙戊酸钠)。
虽然描述了本发明的一些具体实施方式
，某些改进和等价形式对本领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明范围内。
权利要求
1.一种缓释药物组合物，所述药物组合物包含a)能分解产生丙戊酸根离子的药物；b)约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素；和c)约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述丙戊酸盐包括双丙戊酸钠。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述双丙戊酸钠约占药物组合物总重量的10-90重量％。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于每天一次给药。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高粘度级羟丙基甲基纤维素包括其2％水溶液的标示粘度大于约10,000cP的高粘度级羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述标示粘度包括约10,000-100,000cP。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高粘度级羟丙基甲基纤维素约占药物组合物总重量的20-40重量％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述低粘度级羟丙基甲基纤维素包括其2％水溶液的标示粘度小于约1,000cP的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述标示粘度包括约5-100cP。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述低粘度级羟丙基甲基纤维素约占药物组合物总重量的1-5重量％。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括片剂或胶囊。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释药物组合物还包含一种或多种药学惰性辅料。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种药学惰性辅料包括助流剂、润滑剂、稀释剂和粘合剂中的一种或多种。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释药物组合物不含微晶纤维素。
16.一种制备缓释药物组合物的方法，所述方法包括a)混合能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素，以形成混合物；b)任选地将该混合物造粒；c)润滑所述混合物；和d)压制或填充到大小合适的固体剂型中。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括双丙戊酸钠。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括片剂或胶囊。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，通过湿法造粒、干法造粒或熔融挤压法进行造粒。
21.一种在需要治疗的患者中治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法，所述方法包括给予包含以下成分的缓释药物组合物a.能分解产生丙戊酸根离子的药物；b.约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素；和c.约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
全文摘要
本发明涉及一种包含丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯或酰胺、或双丙戊酸钠的缓释制剂，以及该制剂的制备方法。
文档编号A61P25/06GK1921838SQ200580005453
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者P·库马, G·K·简恩, A·朗帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
技术领域：
本发明涉及包含丙戊酸，及其药学上可接受的盐、酯或酰胺或双丙戊酸钠(divalproex sodium)的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
丙戊酸、2-丙戊酸及其衍生物广泛地用于治疗躁狂症、偏头痛和癫痫。这些化合物在胃肠道内解离成丙戊酸根离子。
丙戊酸及其衍生物的一些物理性质使其在配制成剂型时存在问题。它们是液体或迅速液化，且具有粘性。而且就性质而言，大多数丙戊酸及其衍生物极其吸湿。丙戊酸及其衍生物的这些物理化学性质使其在制造药物组合物时存在严重问题。
此外，丙戊酸及其衍生物的消除半衰期也较短。例如，已报道，成人中丙戊酸的半衰期在6-17小时之间，儿童中为4-14小时。为保持合理稳定的血浆浓度，需频繁给药。而这又造成患者不方便，并最终导致患者顺应性差且血浆浓度波动大。
美国专利6,419,953揭示一种缓释骨架片，它包含丙戊酸盐化合物、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素和平均粒径约1-10微米的二氧化硅。该专利还揭示，将1％二氧化硅和/或5％微晶纤维素加入到该发明亲水骨架制剂中可使片剂硬度加倍。然而，当使用常规级别的二氧化硅时，仍存在粘性问题，并且只能通过使用平均粒度较小、约为1-10微米的特定级别的二氧化硅(Syloid244)来克服。
发明概述一方面，本发明提供一种缓释药物组合物。该组合物包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
该药物组合物的实施方式包括一个或多个下述特性。例如，能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。丙戊酸盐可以是双丙戊酸钠，含量约占药物组合物总重量的约10-90重量％。
本发明药物组合物可以是每天一次给药。药物组合物可以是片剂或胶囊。
高粘度级羟丙基甲基纤维素可以是其2％水溶液的标示粘度大于约10,000cP或标示粘度约为10,000-100,000cP的高粘度级羟丙基甲基纤维素。高粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量可以是药物组合物总重量的约20-40重量％。
低粘度级羟丙基甲基纤维素可以是其2％水溶液的标示粘度小于约1,000cP或标示粘度约为5-100cP的低粘度级羟丙基甲基纤维素。低粘度级羟丙基甲基纤维素存在的量可以是药物组合物总重量的约1-5重量％。
所述缓释药物组合物还可包含一种或多种药学上惰性的辅料。该一种或多种药学上惰性的辅料可以是一种或多种助流剂、润滑剂、稀释剂和粘合剂。
所述缓释药物组合物可不含微晶纤维素。
另一方面，本发明提供了制备缓释药物组合物的方法。该方法包括混合能够分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素，以形成混合物；任选地将该混合物造粒；润滑该混合物；和压制或填充到合适大小的固体剂型中。
所述方法的实施方式包括一个或多个下述特性。例如，例如，能够分解产生丙戊酸根离子的药物可以是丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺，或者是双丙戊酸钠。
药物组合物可以是片剂或胶囊。
可通过湿法造粒、干法造粒或熔融挤压法进行造粒。
另一方面，本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法。该方法包括给予包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素的缓释药物组合物。
发明详述本发明人现已开发了一种口服给药的药物组合物，该组合物包含能分解产生丙戊酸根离子的药物、高粘度级羟丙基甲基纤维素和低粘度级羟丙基甲基纤维素。本发明人发现，低粘度级羟丙基甲基纤维素有助于维持骨架完整性，从而在控制药物从骨架的释放中起重要作用。
每天一次给药后，缓释药物组合物在延长的时问范围内释放药物，以提供持续的药物血浆浓度。
在此使用的术语“药物组合物”包括所有固体剂型，如片剂、胶囊、丸剂等。片剂可通过本领域已知的方法制备，包含治疗有效量的丙戊酸盐化合物。可使用通过这些技术形成片剂所必需的一种或多种药学上可接受的辅料。还可制备具有肠包衣和其他控释包衣的片剂和丸剂，以达到酸保护、容易吞咽等目的。
术语“胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物”包括在肠胃道内分解产生丙戊酸根离子的化合物，包括丙戊酸、丙戊酸钠盐、双丙戊酸钠、下述任何丙戊酸的盐以及下述任何丙戊酸的前药。
已知丙戊酸具有作为抗癫痫化合物的活性，如在《医生案头参考》(Physician Desk Reference)，第52版，第422页，1998中所述。在肠胃道内口服摄取时，酸部分分解形成羧酸盐部分(即丙戊酸根离子)。
本领域还已知丙戊酸的钠盐作为抗癫痫剂。还已知是丙戊酸钠，且在MerckIndex，第12卷，第1691页(1996)中详细描述。
双丙戊酸钠(二丙戊酸氢钠)是有效的抗癫痫剂，还可用于偏头痛和双相性障碍。类似于丙戊酸，它在胃肠道中也可分解产生戊酸根离子。它是一种稳定的配位化合物，包含1∶l的丙戊酸钠和丙戊酸，在用0.5当量氢氧化钠部分中和丙戊酸时形成。药物的量可在药物组合物总重量的约10-90重量％之间变化。
除了这些具体的化合物，本领域普通技术人员容易明白，丙戊酸化合物的羧酸部分可以各种方式官能化。这包括形成容易在体内代谢产生丙戊酸盐如丙戊酸酰胺的化合物，以及该酸的其他药学上可接受的酰胺和酯(即前药)。也包括各种药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐；非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
其他可能的化合物包括药学上可接受的酰胺和酯。“药学上可接受的酯”指在酯键水解时，保持生物有效性和羧酸性质且没有生物学上不理想性质或其它不理想性质的那些酯。酯的醇部分一般包含(i)C2-C12脂族醇，可具有一个或多个双键并可具有支链的碳；或(ii)C7-C12芳族醇或杂芳族醇。本发明还考虑使用是酯、且同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
“药学上可接受的酰胺”指在酰胺键水解时，保持生物有效性和羧酸性质且没有生物学上不理想性质或其它不理想性质的那些酰胺。本发明还考虑使用是上述酰胺、且同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
术语“缓释药物组合物”在这里包括能在延长的时间周期内缓慢释放药物的任何药物组合物，包括延长释放和控制释放的组合物。
术语“高粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量％水溶液的标示粘度大于约10,000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
术语“低粘度级羟丙基甲基纤维素”在这里包括其2重量％水溶液的标示粘度小于约1,000cP的羟丙基甲基纤维素级别。
也可使用亲水性、不同粘度级的羟丙基甲基纤维素聚合物，包括购自DowChemical公司的Methocel TM和购自Shin Etsu Ltd.的Metolose。高粘度羟丙基甲基纤维素聚合物的例子包括Methocel K15M、Methocel K100M、Methocel E10M、Metolose 90SH 15000和Metolose 90SH 39000，其2重量％水溶液的粘度分别为15,000cP、100,000cP、10,000cP、15,000cP和39,000cP。高粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物的使用浓度约为15-50重量％，尤其约为20-40重量％。
低粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物包括Methocel E5、Methocel E-15LV、MethocelE50LV、Methocel K100LV、Methocel F50LV、Methocel E6LV、MethocelA15LV和Metolose 60SH 50，其2重量％水溶液的粘度分别为5cP、15cP、50cP、100cP、50cP、6cP、15cP和50cP。低粘度级羟丙基甲基纤维素聚合物的使用浓度约为0.1-10重量％，尤其约为1-5重量％。
可通过本领域已知的方法，例如，粉碎，混合，造粒，熔化，筛分，填充，干燥，模制，浸渍，包衣，压制中的一种或多种来制备缓释药物组合物。
可通过湿法造粒来制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；将混合物与造粒液，或粘合剂溶液/分散液进行造粒；干燥和筛选颗粒；任选与一种或多种药学惰性的颗粒外辅料混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过干法造粒来制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；通过辊式压实机或击压法将混合物干法造粒；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
也可通过直接压制法制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；润滑混合物；将润滑的混合物直接压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
可通过熔融挤出法制备缓释药物组合物。该方法包括将在胃肠道内能分解产生丙戊酸根离子的药物与一种或多种缓释聚合物和任选地一种或多种药学惰性辅料混合；熔融混合物后，将其固化为致密体；破碎该致密体形成颗粒；任选地与一种或多种药学惰性颗粒外辅料混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物/颗粒压制成大小合适的片剂；和任选地用一种或多种成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
在此使用的术语“药学上可接受的惰性辅料”包括固体剂型制造领域中使用的所有辅料。例子包括粘合剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂/助流剂、着色剂及其混合物中的一种或多种。
合适的粘合剂例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶凝的淀粉、琼脂、西黄嗜胶、藻酸钠、丙二醇及其混合物中的一种或多种。
合适的稀释剂包括碳酸钙、二代磷酸钙(calcium phosphate-dibasic)、三代磷酸钙(calcium phosphate-tribasic)、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖辅料、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压制糖、糖果及其混合物中的一种或多种。
表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子和离子(阳离子、阴离子和两性)表面活性剂。这些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇20-二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油反酯化混合物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸酯；单和二甘油，例如，蓖麻油酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如，聚乙二醇-20鲸蜡醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯类，例如，蔗糖单棕榈酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、称作“泊洛沙姆”；离子型表面活性剂，例如，己酸钠、甘氨胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸钠、丙二醇藻酸酯、辛基磺基琥珀酸二钠、棕榈酰肉碱等。
合适的润滑剂/增流剂包括胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡及其混合物中的一种或多种。
着色剂包括FDA批准口服使用的任何颜色。
如果需要，药物组合物可任选地具有包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性层包衣。
合适的成膜聚合物包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯偏三酸纤维素；蜡、如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如EudragitR1和RS及其混合物中的一种或多种。或者，也可使用以多种商品名如Opadry销售的、包含成膜聚合物的市售包衣组合物。
下述实施例进一步描述了本发明，实施例是示例性目的而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1在快速混合造粒机中混合双丙戊酸钠、乳糖、Methocel K-15M CR和MethocelE-5。通过将造粒液(纯化水)加入到药物/聚合物/乳糖混合物中，制备颗粒。在流化床干燥机中干燥所得颗粒，通过合适的筛网筛分。将干燥的颗粒与滑石粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制成合适大小的片剂，并用PEG 400和Opadry水性分散液包衣。
表1双丙戊酸钠缓释片的组成
体外溶出试验采用USP II型装置，桨转速100rpm，在900ml含1％月桂醇硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中，对组成如实施例1所示的双丙戊酸钠缓释片进行体外溶出试验，将缓释片置于10号沉降篮中。结果如表2所示。
表2缓释制剂的药物释放分布图
虽然上文描述了具体制剂，应明白，不背离本发明的精神的范围可对本文详细描述的制剂进行各种改进和组合。例如，可改变高粘度级和低粘度级聚合物的浓度，如表3所示。
表3双丙戊酸钠缓释片的组成
以下实施例描述了采用实施例1所述方法，包含相当于750mg丙戊酸的双丙戊酸钠的制剂。
实施例5
因此，本发明缓释片制剂提供了一种有效的递送系统，用于每天一次对需要治疗的患者给予丙戊酸(双丙戊酸钠)。
虽然描述了本发明的一些具体实施方式
，某些改进和等价形式对本领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明范围内。
权利要求
1.一种缓释药物组合物，所述药物组合物包含a)能分解产生丙戊酸根离子的药物；b)约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素；和c)约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述丙戊酸盐包括双丙戊酸钠。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述双丙戊酸钠约占药物组合物总重量的10-90重量％。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于每天一次给药。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高粘度级羟丙基甲基纤维素包括其2％水溶液的标示粘度大于约10,000cP的高粘度级羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述标示粘度包括约10,000-100,000cP。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高粘度级羟丙基甲基纤维素约占药物组合物总重量的20-40重量％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述低粘度级羟丙基甲基纤维素包括其2％水溶液的标示粘度小于约1,000cP的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述标示粘度包括约5-100cP。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述低粘度级羟丙基甲基纤维素约占药物组合物总重量的1-5重量％。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括片剂或胶囊。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释药物组合物还包含一种或多种药学惰性辅料。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种药学惰性辅料包括助流剂、润滑剂、稀释剂和粘合剂中的一种或多种。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释药物组合物不含微晶纤维素。
16.一种制备缓释药物组合物的方法，所述方法包括a)混合能分解产生丙戊酸根离子的药物、约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素和约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素，以形成混合物；b)任选地将该混合物造粒；c)润滑所述混合物；和d)压制或填充到大小合适的固体剂型中。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解产生丙戊酸根离子的药物包括双丙戊酸钠。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括片剂或胶囊。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，通过湿法造粒、干法造粒或熔融挤压法进行造粒。
21.一种在需要治疗的患者中治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法，所述方法包括给予包含以下成分的缓释药物组合物a.能分解产生丙戊酸根离子的药物；b.约15-50重量％的高粘度级羟丙基甲基纤维素；和c.约0.1-10重量％的低粘度级羟丙基甲基纤维素。
全文摘要
本发明涉及一种包含丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯或酰胺、或双丙戊酸钠的缓释制剂，以及该制剂的制备方法。
文档编号A61P25/06GK1921838SQ200580005453
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者P·库马, G·K·简恩, A·朗帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
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