具有改进的分离性能的高通量渗析膜的制作方法
专利名称：具有改进的分离性能的高通量渗析膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜，其基于合成的第一聚合物，特别用于血液透析、血液透析滤过、和血液滤过，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。本发明进一步涉及这种膜的制造方法。
本发明特别涉及适用于高通量血液透析、血液透析滤过和血液滤过的中空纤维膜。在这种血液处理应用中，必需去除大量的水。此外，除了低分子尿毒症毒素的扩散去除，还会发生被称作中分子的物质(特别是低分子蛋白质)的对流去除。
最近几年，聚酰胺和聚乙烯醇之类的合成聚合物，以及，特别地，芳族砜聚合物、聚苯硫醚、聚醚酰亚胺和聚醚酮之类的工程塑料，由于它们出色的物理化学性能，越来越成为研究对象，特别是对于血液处理，例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过，并且现在被用作中空纤维膜的膜材料。然而，由于最后提到的聚合物的疏水性能，由这些聚合物制成的膜不能被水介质润湿。因此，不可以将它们完全干燥，或者必须填充用于孔稳定化的孔稳定液体，例如甘油或聚乙二醇。在不存在这种稳定化的情况下，膜渗透性随着每次干燥操作逐次降低，且膜的分离特性改变。即使是基于亲水性合成聚合物的膜，或除了成膜的疏水聚合物外还含有亲水聚合物组分以确保膜的足够水可湿性的膜，都通常提供有孔填料以实现干燥过程中膜结构的稳定化，和在中分子范围中的至少一定的分离效力。
血液透析以及血液透析滤过和血液滤过的目的在于，从被处理的血液中不仅去除低分子肾靶向物质，例如尿毒症毒素和/或尿毒症标记物，如脲、肌酸酐和磷酸盐，还特别地去除低分子蛋白质，例如β2-微球蛋白(β2M)。大量调查研究已经表明，低分子蛋白质在透析过程中造成并发症。β2M在血液中的聚集被认为是淀粉样变性和腕管综合征的诱因。因此，正试图提高膜对低分子蛋白质的渗透性。然而，这常常同时增大了需要在处理过程中留在血液中的有价值血液组分(例如清蛋白)的损耗。
DE 4230077描述了尤其用于血液透析的亲水膜，其包含聚砜与磺化聚砜的混合物。在干燥之前用甘油-水混合物后处理该膜以使孔稳定化。按照DE 4230077的实施例，尽管实现了非常低的清蛋白渗透性，其中清蛋白的筛分系数为0.001或更低，但这与中分子范围中相对较低的渗透性相关联，其中细胞色素c(分子量12500道尔顿，其用作β2M的标记物)的最大筛分系数为0.43。只有在允许获得相对较高的清蛋白渗透性时，也就是在清蛋白筛分系数处于最高0.04的范围内时，才能获得最高0.87范围内的细胞色素c高筛选系数。然而，如此高的清蛋白渗透性与透析过程中的清蛋白高损耗相关联，并因此不能被透析患者容忍。
EP 305787涉及例如由合成的第一聚合物(优选聚酰胺)和亲水性第二聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)构成的用于血液透析的不对称膜。这些膜具有三层构造，包括作为致密和相对较薄的表层的分离层，具有海绵状结构的下层，和与其邻接的在结构中含有大的指形孔的第三层。然而，这种含有指形孔的结构对于实际应用是不优选的，因为它们会造成相对较低的机械强度，并需要相对较厚的膜壁以实现足够的膜稳定性。EP305787的实施例揭示了，也用甘油后处理这些膜以使孔结构稳定化。对于EP 305787的膜，获得大约0.001的清蛋白筛分系数和0.6至0.8的β2M筛分系数。
EP 344581的发明目的是提供不含指形孔并不具有不对称孔径大小的用于血液透析的膜，其可以高效去除β2M之类的毒素并保留清蛋白之类的有效组分。EP 344581的膜包括多芳基化物与聚砜的混合物，并在整个膜横截面上具有均匀和一致的原纤化结构。EP 344581中公开的膜由于它们的聚合物组成而是疏水性的，并按照EP 344581，必须在干燥之前用甘油处理，或首先用例如醇漂洗，然后用水代替。
EP 168783描述了一种用于血液透析的亲水性不对称的微孔聚砜中空纤维膜，其具有开孔的泡沫状支承结构。亲水性是通过1至10重量％的亲水聚合物(其优选为聚乙烯吡咯烷酮)实现的。按照EP 168783，目的是使膜的分离性能尽可能接近天生的肾。为此，EP 168783的膜含有内部多孔分离层，其对于分子量为30000至40000道尔顿的分子具有排阻限。在优选具体实施方式
中，EP 168783的膜对于分子量为65000道尔顿的人类清蛋白具有0.005的筛分系数。
EP 828553公开了用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的由可溶于ε-己内酰胺的聚合物制成的整体多层不对称膜。EP 828553的膜具有三层结构，包括薄分离层、紧邻的不含指形孔的海绵状大孔支承层，和邻接支承层的第三层，其孔径大小小于支承层并决定了膜的水力渗透性。在其实施例中，EP 828553公开了细胞色素c筛分系数为0.75且清蛋白筛分系数为0.05的膜。
EP 716859公开了具有均匀膜结构(也就是在壁的横截面上没有不对称性的膜结构)的膜。这些膜基于例如聚砜、聚醚砜或聚芳基砜，加入亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)以提高膜的亲水性。在凝固之后和干燥之前，用甘油浸渍EP 716859的膜以保持膜结构。对于按照实施例制成的膜，显示出低于0.01的清蛋白筛分系数，而没有进一步的规格。对于10毫升/分钟的低滤液流速，用稳定化的膜可以获得最多0.88的β2M筛分系数；对于更高的滤液流速，也就是50毫升/分钟的滤液流速，β2M的筛分系数达到0.75的最大值。然而，对于这些膜，由于均匀的膜结构，对水和对血液实现的超滤速率(它们与清蛋白溶液中相应的超滤速率相当)相对较低，并低于血液透析和血液滤过中常用的速率。
本发明的目的是提供适用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的中空纤维膜，其与现有技术的膜相比具有高水力渗透性和改进的分离性能，从而特别可以从被处理的血液中有效去除低分子蛋白质，同时高度保留有价值的血液组分。这些膜应该具有高机械稳定性，即使在干燥后也具有稳定的性能，并且可以不成问题地制造含有这些中空纤维膜的渗析器。
本发明的进一步目的是提供制造这种中空纤维膜的方法。
首先通过特别用于血液透析、血液透析滤过或血液滤过的、基于合成的第一聚合物的、亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜实现了本发明的目的，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，该中空纤维膜的特征在于，在预先干燥之后，其细胞色素c最小筛分系数为0.8，清蛋白最大筛分系数为0.005，由此该中空纤维膜在干燥状态下在膜壁中不含孔稳定化添加剂。
进一步通过制造这些中空纤维膜的方法实现了本发明的目的，该方法包括下列步骤a.制备在溶剂体系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果适合还包含其它添加剂的均匀纺丝溶液，b.通过中空纤维模头的环形缝隙挤出所述纺丝溶液以产生中空纤维，c.通过中空纤维模头的中心开口挤出内部填料，该内部填料是合成的第一聚合物的凝固介质，并含有用于合成的第一聚合物的溶剂和非溶剂，d.使内部填料与中空纤维的内表面接触，以便在中空纤维内部引发凝固，并用于在中空纤维的内表面上形成分离层并形成膜结构，e.如果需要，使中空纤维通过凝固浴以完成膜结构的形成，并固定膜结构，f.萃取由此形成的中空纤维膜，以去除溶剂体系和可溶物质，和g.将中空纤维膜干燥，该膜的特征在于，内部填料含有带有负固定电荷的聚合电解质，由此获得具有0.80的细胞色素c最小筛分系数以及0.005的清蛋白最大筛分系数的中空纤维膜。
本发明的膜具有优异的分离性能以及高选择性的分离(sharpseparation)特性。不需要通过用甘油或聚乙二醇之类的液体孔稳定剂后处理膜以使孔稳定化，它们就可以很好地去除低分子蛋白质，并很好地保留清蛋白。由于高选择性的分离特性和优异的清蛋白保留，可以使本发明的膜的结构和分离层更为开放，并且不会使清蛋白筛分系数超过本发明要求的限度。这可以进一步提高细胞色素c的筛分系数，并同时进一步改进低分子蛋白质(例如β2-微球蛋白)的去除。
本发明的膜通常还表现出改进的热原保留。对于透析应用，用于血液处理的膜对内毒素和热原透过膜壁转移的抑制程度具有关联性。按照前述研究，在许多透析中心，特别在透析液中检测出了热原。这产生了热原或生物活性内毒素片段透过膜壁的危险，特别是在使用高通量膜的情况下。本发明的膜对于热原是基本不透的，由此为透析病人提供更高的安全性。
在本发明中，整体不对称膜被认为是下述膜——其中分离层和支承层由相同的材料构成，并且可以在制造膜时直接成形在一起，由此使这些层作为整体单元结合在一起。在从分离层通到支承层时观察到的唯一差别是与膜结构有关的变化。在整体不对称膜中，支承结构中的孔径大小从分离层开始在整个壁厚方向上改变。这一方面与具有如下获得的多层结构的复合膜不同——在单独的加工步骤中，在多孔的(通常是微孔的)支承层或支承膜的顶部施用作为分离层的致密层。因此，构成复合膜中的支承层和分离层的材料也具有不同的性质。另一方面，在对称膜或均匀膜中，膜孔隙的大小在贯穿膜壁的方向上基本均一，即不会明显改变。由于分离层的厚度低，整体不对称膜通常提供了优于对称的均匀膜(也就是在壁厚度方向上孔径大小均匀的膜)的优点，即具有明显降低的水力阻力，并因此即使对中分子范围的物质也具有改进的对流输送。此外，它们还可以独立地控制膜的水力渗透性和分离特性。
一般而言，用例如甘油处理或加载现有技术的膜，这促进了孔结构的稳定化，而且通常对现有技术的膜进行这种稳定化，从而确保甚至在膜加工中必须的干燥步骤之后膜中也具有一定的分离效力。在加工中空纤维膜以制造渗析器时，例如在将中空纤维膜末端包埋在包埋树脂中时，含甘油的膜会产生缺陷。含甘油的膜通常互相粘合，这样，包埋材料，例如聚氨酯，不能渗入中空纤维膜之间的中间空间。这造成包埋中的不完整密封。此外，含有载有甘油的膜的渗析器要求在使用之前(也就是用于血液纯化之前)进行大量冲洗以去除膜中的甘油。此外，这些现有技术的膜不能在去除甘油之后干燥，因为干燥会明显损害分离特性，特别是明显降低在中分子范围内(也就是对于低分子蛋白质)的分离效力，以及有时损害润湿性能。
相反，本发明的中空纤维膜由于它们的亲水性，即使在干燥之后也保持可被水或水介质润湿的能力。此外，它们在干燥之后(也就是在干燥状态下)保持特有的分离性能，即使它们没有在萃取之后和干燥之前用甘油溶液进行后处理。即使中空纤维膜在干燥状态(也就是在干燥后)不含使膜壁中的孔稳定化的添加剂，并且即使在本发明的中空纤维膜的干燥状态下，膜壁中的孔不含任何使它们稳定的添加剂，例如甘油，它们也能保持特有的分离性能。与现有技术的膜不同，本发明的膜具有稳定和优异的分离特性，并因此具有改进的分离性能。
如果适当，当然本发明的膜也可以在干燥后加载甘油。与已知的中空纤维膜不同，本发明的中空纤维膜即使在去除甘油和随后干燥之后，也保持其性能，包括高选择性的分离特性。如上所述，即使在干燥之前没有用孔稳定化添加剂进行处理，本发明的中空纤维膜也能在萃取和干燥之后保持其性能。关于高选择性的分离特性，无论膜是否已经经过随后的杀菌处理(其在渗析器制造过程中是常用的)，都是无关紧要的。本发明因此还包括已杀菌的膜。
本发明的中空纤维膜优选具有0.85、尤其优选0.9的细胞色素c最小筛分系数。在本发明的进一步优选具体实施方式
中，清蛋白的最大筛分系数为0.003。在有利的具体实施方式
中，本发明的中空纤维膜具有0.85的细胞色素c最小筛分系数以及0.003的清蛋白最大筛分系数。尤为优选的是细胞色素c的最小筛分系数为0.9且清蛋白的最大筛分系数为0.003的本发明的中空纤维膜。
按照本发明，中空纤维膜具有在清蛋白溶液中25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。在清蛋白溶液中低于25ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率不足以在血液处理中去除大量的水，并且这类具有低的超滤速率的膜不足以有效用于高通量血液透析、血液透析滤过或血液滤过领域。另一方面，对于在清蛋白溶液中高于60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，在透析处理过程中存在在透析机中表现出过低或甚至负的透膜压的风险，这可能产生警报信号并可能甚至必须在透析处理中进行校正干预。本发明的膜在清蛋白溶液中的超滤速率优选在30至55ml/(h·m2·mmHg)的范围内。
按照本发明，构成亲水性中空纤维膜的膜结构的第一聚合物是合成聚合物，其在本发明的方法中以12至30重量％的浓度包含在纺丝溶液中。这种合成的第一聚合物可以是一种亲水性合成聚合物或是不同亲水性合成聚合物的混合物。因此，例如，可以使用亲水聚酰胺、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚醚聚酰胺嵌段共聚物、聚环氧乙烷聚碳酸酯共聚物、或改性的原本为疏水的聚合物，例如用磺酸基进行亲水性改性的聚醚砜或聚砜。
在使用亲水性第一聚合物制造本发明的膜时，纺丝溶液可以含有亲水性第二聚合物作为附加组分，其具有增大纺丝溶液粘度的作用和/或还在膜结构形成中充当成核剂和成孔剂。
在优选
具体实施例方式
中，构成本发明的中空纤维膜的合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，其与亲水性第二聚合物结合。如果使用疏水性第一聚合物，亲水性第二聚合物除了在本发明的方法中增大纺丝溶液粘度和/或充当成核剂和成孔剂外，还具有确保本发明的中空纤维膜的亲水性的作用。这种优选的中空纤维膜因此包含疏水性第一聚合物和亲水性第二聚合物。
如果使用亲水性第二聚合物，其在纺丝溶液中的浓度为纺丝溶液重量的0.1至30重量％。亲水性第二聚合物在纺丝溶液中的浓度优选为纺丝溶液重量的1至25重量％，并尤其优选为5至17重量％。
对于本发明的方法，可用作合成的第一聚合物的聚合物是在极性非质子溶剂中具有良好的溶度、并可以从这些溶剂中沉淀出来而形成不对称膜的那些聚合物。在本发明中，使用选自芳族砜聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜)、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚苯硫醚、这些聚合物的共聚物或改性物、或它们的混合物的工程塑料作为成膜(也就是构成本发明的中空纤维膜的结构)的优选疏水性第一聚合物。在特别优选的具体实施方式
中，疏水性第一聚合物是含有式(I)和(II)所示的重复分子单元的聚砜或聚醚砜 本发明的中空纤维膜可以基本通过本领域已知的用于由合成聚合物制造亲水的、水润湿的半渗透中空纤维膜(其具有整体不对称结构并在内表面上含有分离层)的方法制成。在例如EP 168783、EP 568045、EP 750938和EP 828553中描述了这种以非溶剂诱发的凝固为基础的现有技术的方法，在此明确地引用相关的公开内容。以此处所述的方法为基础，按照本发明的方法使用内部填料(其含有具有负固定电荷的聚合电解质)形成细胞色素c的最小筛分系数为0.80且清蛋白的最大筛分系数为0.005的中空纤维膜。
按照本发明，在纺丝溶液中合成的第一聚合物的浓度为12至30重量％。低于12重量％的浓度在进行纺丝过程时并在所得中空纤维膜的机械稳定性方面产生缺陷。另一方面，由含有30重量％以上合成的第一聚合物的纺丝溶液获得的膜具有太致密的结构和太低的渗透性。纺丝溶液优选含有15至25重量％合成的第一聚合物。合成的第一聚合物还可以含有抗氧化剂、成核剂、紫外线吸收剂之类的添加剂，以便以所需方式改进膜的性能。
所用亲水性第二聚合物有利地为与合成的第一聚合物相容的长链聚合物，并且含有本身亲水的重复聚合物单元。亲水性第二聚合物优选为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物。聚乙烯吡咯烷酮尤为优选。在进一步优选的具体实施方式
中，还可以使用不同亲水聚合物的混合物，特别是具有不同分子量的亲水聚合物的混合物，例如分子量相差5或更多倍的聚合物的混合物。
在本发明的中空纤维膜的制造过程中从膜结构中洗除相当大比例的亲水性第二聚合物。然而，考虑到本发明的中空纤维膜的亲水性及其可润湿性，在优选地使用疏水性第一聚合物作为合成的第一聚合物时，必须在膜中保留一定比例的亲水性第二聚合物。因此，在优选地使用疏水性第一聚合物作为合成的第一聚合物时，最终中空纤维膜优选含有浓度为最终中空纤维膜重量的1至15重量％、尤为优选3至10重量％的亲水性第二聚合物。此外，亲水性第二聚合物甚至可以在最终膜中进行化学或物理改性。例如，可以随后通过交联使聚乙烯吡咯烷酮不溶于水。
所用溶剂体系必须与所用合成的第一聚合物相配，并且如果需要，还与亲水性第二聚合物相配。按照本发明，用于制备纺丝溶液的溶剂体系包含极性非质子溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或ε-己内酰胺，或这些溶剂互相混合而得的混合物。溶剂体系可以含有附加的助溶剂；其中在使用ε-己内酰胺时，丁内酯、碳酸亚丙酯或聚亚烷基二醇已经证实可用于此。此外，该溶剂体系还可以含有用于该聚合物的非溶剂，例如水、甘油、聚乙二醇、或醇(例如乙醇或异丙醇)。
在脱气和过滤去除未溶粒子后，将均匀的纺丝溶液通过传统中空纤维模头的环形缝隙挤出成中空纤维。通过在中空纤维模头中与环形缝隙同轴的中心模头开口挤出内部填料，该内部填料是疏水性第一聚合物的凝固介质并同时使中空纤维的内腔稳定化。
内部填料，也就是内部凝固介质，包含上述溶剂之一，优选也用于纺丝溶液的溶剂体系中的溶剂，或者用于制备纺丝溶液的溶剂体系，以及，必要地，非溶剂。这种非溶剂应该引发合成的第一聚合物的凝固，但是应该优选溶解可能存在的亲水性第二聚合物。如果在溶剂体系中含有非溶剂，则内部填料中所含的非溶剂可以是相同的，由此为了获得足够的沉淀效果。内部填料中的非溶剂浓度当然高于溶剂体系。然而，用于内部填料的非溶剂可以与用于溶剂体系的不同。所用非溶剂也可以包含许多不同的非溶剂组分。
按照本发明，内部填料含有具有负固定电荷的聚合电解质，内部填料中的聚合电解质是溶解形式的。在本发明中，具有负固定电荷的聚合电解质被认为是含有具有负电荷的官能团的聚合物，或可以在足够碱性的介质中形成这样的基团的聚合物，这些官能团共价连接到聚合物上。因此，负电荷也必然共价地并因此紧密地连接到聚合物上。
重要的是，本发明中使用的具有负固定电荷的聚合电解质实际上是具有上述性能的聚合物，也就是下述分子——其中大数量的、优选至少数百和尤其优选至少数千个单体单元共价连接，从而使分子量优选大于7000道尔顿，尤其优选大于70000道尔顿。在内部填料中使用具有负固定电荷的低分子电解质，例如柠檬酸(其中的三个酸基可以形成三个负离子)产生没有提高的分离效力的膜。重要的还在于，本发明中使用的聚合电解质具有负固定电荷。如果在内部填料中加入具有正固定电荷的聚合电解质，例如乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵，所得膜也没有表现出提高的分离效力。
在本发明的优选具体实施方式
中，具有负固定电荷的聚合电解质选自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸，并特别地，在最后一种情况下，选自丙烯酸的均聚物和共聚物。部分交联的丙烯酸、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、和丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸月桂酯的共聚物，已经证实在改进中空纤维膜的分离性能方面特别有效。
当对具有负固定电荷的聚合电解质进行选择以完全可溶于内部填料(其起到沉淀剂作用)但不溶于内部填料的单独组分时，观察到特别明显提高的分离效力。此外，当对用于本发明的具有负固定电荷的聚合电解质进行选择以使其在与纺丝溶液接触时沉淀时，观察到特别明显提高的分离效力。
具有负固定电荷的聚合电解质在内部填料中的浓度优选为内部填料重量的0.01至5重量％。对于低于0.01重量％的浓度，不再获得本发明的高选择性的分离特性。另一方面，如果用于本发明的聚合电解质的浓度高于5重量％，就不再能确保添加剂在内部填料中的可溶性，并因此不能确保足够的纺丝稳定性。此外，高于5重量％的浓度通常造成膜可渗透性的降低。具有负固定电荷的聚合电解质的特别优选的浓度为0.05至1重量％。
必须调节内部填料的沉淀作用以使在中空纤维膜的内表面(也就是朝向空腔的表面)上形成分离层，并形成朝向中空纤维膜外部的邻接的支承层。由于在内部填料中添加了具有负固定电荷的聚合电解质，本发明的方法首次可以制造下述中空纤维膜即使在干燥后并且在之前没有用使膜壁中的孔稳定化的添加剂(例如甘油)进行处理的情况下，其仍具有本发明所要求的高选择性的分离特性。具有负固定电荷的聚合电解质被认为影响了分离层的形成，并特别影响了分离层中的孔隙的形成，使其具有较窄的孔径分布，还影响了膜的表面极性。当使用本发明的膜时，后者具有改变次级膜的作用。分离层方面的改变还被认为是本发明的膜更好地防止热原通过的原因。
具有负固定电荷的聚合电解质是物理结合到分离层上的。这意味着，所述聚合电解质不是化学结合在本发明的膜的分离层中。分离层中聚合电解质的物理结合如此稳定，以致于本发明的膜的洗涤和萃取(它们在膜的湿法化学制造过程中不可避免)以及杀菌和使用都不会造成聚合电解质从膜中明显流失，或者不会造成不含聚合电解质的膜。假设的解释是，在例如本发明的方法中，通过使步骤b)中形成的含溶剂的中空纤维的内表面与含聚合电解质的内部填料相接触，聚合电解质的聚合物链与成膜聚合物的聚合物链之间互锁和缠结，这使聚合电解质牢固地固着在本发明的膜的分离层上。
合适的检测方法(例如ESCA/XPS、由傅里叶变换红外光谱(FTIR-ATR)获得的IR-光谱证据、以及酸性聚合电解质与碱性染料的反应)证实，在由本发明的方法制成的中空纤维膜中，分离层中含有具有负固定电荷的聚合电解质。另一方面，大部分支承层基本不含具有负固定电荷的聚合电解质。
根据邻接分离层并处于中空纤维膜外表面区域中的支承层所需的结构，在本发明的优选具体实施方式
中，中空纤维在离开中空纤维模头后，首先横穿空气间隙，然后浸在外部凝固浴中并通过该浴。尤其优选用水蒸气调节空气间隙并控制其温度，以便例如通过从调节过的气氛中定量吸取非溶剂，在中空纤维外部开始凝固之前设定指定条件，由此产生延迟的预凝固。然后可在外部凝固浴中完成由扩散引发的凝固，该凝固浴优选受到温度控制并优选是水浴，并且膜结构可以固定。然而，如果由于内部液体的沉淀作用，中空纤维在浸在外部凝固浴中之前完全从内到外沉淀，那么外部凝固浴的唯一作用就是固定膜结构并确保中空纤维膜的萃取。也可以直接挤出到沉淀作用弱于内部填料的外部凝固浴中，而不使用延缓中空纤维外部凝固的调节过的空气间隙。
在凝固和膜结构固定之后，萃取由此获得的中空纤维膜以去除溶剂体系和其它可溶有机物质的残余物。如果使用亲水性第二聚合物，通常在萃取过程中还去除了相当大比例的亲水性第二聚合物。然而，如果使用疏水性第一聚合物，则部分亲水性第二聚合物保留在本发明的膜中以确保足够的亲水性和润湿性。亲水性第二聚合物的浓度优选为本发明的膜重量的1至15重量％，尤其优选为3至10重量％。
在萃取之后，将中空纤维膜干燥，如果需要，将其纹理化，以改进中空纤维膜在随后的纤维束中的交换性能，并最后，例如通过常用方法卷绕在线轴上或加工成具有合适的纤维支数和长度的束。也可以在制造纤维束之前，为中空纤维膜配备例如复丝形式的补充线材，以确保中空纤维膜互相分离并在每一中空纤维膜周围获得更好的流动性。
还可以通过例如辐射和/或施热来使本发明的中空纤维膜中的残余亲水性第二聚合物交联，以使其不溶并防止其在随后的应用中被洗除。为此可以使用通常已知的现有技术的方法。
在本发明的中空纤维膜的优选具体实施方式
中，支承层从分离层延伸至基本贯穿中空纤维膜的整个壁，并具有不含指形孔的海绵状结构。与含有大的洞穴状孔(也就是具有含有指形孔的结构)的膜相比，这种膜具有更高的机械强度。这可以使用更低的壁厚，并且本发明的膜的水力渗透性因而范围更大。
本发明的膜的内径优选为100至500微米，尤其优选为150至300微米。壁厚优选为10至60微米，并尤其优选为25至45微米。
在本发明的另一具体实施方式
中，海绵状支承层在背向分离层的表面上邻接孔尺寸小于支承层、且孔径大小向外减小的层，或者海绵状支承层在膜壁的外侧区域向着外表面变得更加致密。具有这种孔结构的膜在EP828553中有所描述，如上所述，在此明确地引用其公开的内容。
现在借助于下列实施例更详细地描述本发明。
在实施例中使用下列方法以表征所得膜在清蛋白溶液中的超滤速率、细胞色素c和清蛋白的筛分系数按照DIN 58353第2部分测定下文用UFRalb表示的在清蛋白溶液(BSA溶液)中的超滤速率，和细胞色素c的筛分系数，SCCC，和清蛋白筛分系数，SCalb。
使用含有50克/升牛血清清蛋白(BSA)和100毫克/升细胞色素c的磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)作为测试溶液。PBS溶液的配方来自GermanPharmacopoeia(DAB 10.1，Supplement VII.1.3，1992，Phosphate BufferSolution，pH 7.4，Containg Sodium Chloride R，[“PhosphatpufferlsungpH 7.4，natriumchloridhaltige R”])。在具有大约250平方厘米的有效膜表面积和180毫米的有效中空膜长度的中空纤维膜组件上进行测量。在37℃进行测量。依靠在膜组件入口侧上的第一个泵形成200毫升/(分钟·平方米)的通过中空纤维膜的流速QB，并相对于入口侧的第一个泵，依靠在膜组件出口侧上的第二个泵的调节设定QF＝30毫升/(分钟·平方米)的通过膜壁的滤液流速。在测量过程中记录由于滤液流速QF而形成的透膜压(TMP)。
由下式计算UFRAlbUFRAlb=QF·60TMP·0.75[ml/(h·m2·mmHg)],]]>其中QF＝相对于1平方米的有效膜面积，单位为[毫升/(分钟·平方米)]的滤液流速TMP＝单位为[hPa]的透膜压使用下式测定筛分系数SCSK=2·CFCST+CR,]]>其中CF＝滤液中清蛋白或细胞色素c的浓度CST＝清蛋白或细胞色素c的原始(原料)浓度CR＝渗余物中清蛋白或细胞色素c的浓度通过Boehringer Mannheim测定BSA浓度，该方法使用用于临床化学的自动分析器，例如Hitachi 704 Automatic Analyzer。根据溴甲酚绿法进行测定。还通过Hitachi 704测定细胞色素c。在以波长λ＝415纳米测定细胞色素c的消光时，为了消除来自BSA的干扰，必须首先测量BSA在PBS中的一系列稀释物(0至大约80克/升的BSA)，并确定通过绘制λ＝415纳米时的消光与BSA浓度的关系图获得的直线的斜度。校正系数是由斜度和样品中BSA的确切浓度CST获得的。
对比例1通过在大约100℃剧烈混合，由19.5重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)和13.65重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)在31.75重量％的ε-己内酰胺、31.75重量％的γ-丁内酯和3.35重量％的甘油中制备均匀纺丝溶液。将所得溶液冷却至大约60℃，脱气、过滤、并传输到保持在67℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由ε-己内酰胺、甘油和水以61∶4∶35的重量比构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(大约55℃，相对湿度80％)，并借助于内部填料并通过使中空纤维通过大约75℃的含水的浴来使该中空纤维沉淀并固定。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤并干燥。这产生内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.03毫米的中空纤维膜。表1显示了该膜在清蛋白溶液中获得的超滤速率，UFRAlb，以及细胞色素c的筛分系数，SCCC，和清蛋白的筛分系数，SCAlb。
实施例1a如对比例1中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。Acrylidone ACP 1005是75％丙烯酸与25％乙烯基吡咯烷酮的共聚物。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，将AcrylidoneACP 1005溶于该混合物，最后加入甘油。结果显示在表1中。
实施例1b如对比例1中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Rohagit S hv(来自Degussa/Rhm)。Rohagit S hv是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，将Rohagit S hv溶于该混合物，最后加入甘油。
表1显示UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表1
如表1所示，向内部填料中加入聚合电解质，可以产生在几乎相同的超滤速率下对清蛋白和细胞色素c的分离具有明显提高的选择性的中空纤维膜。
对比例2通过在大约100℃剧烈混合，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.68重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、31.98重量％的ε-己内酰胺、31.98重量％的γ-丁内酯和3.36重量％的甘油制备均匀纺丝溶液。通过对比例1所述方法，由所得溶液制成内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.035毫米的中空纤维膜。模头温度为62℃。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由ε-己内酰胺和水以55∶45的重量比构成的内部填料。表2显示了由该膜获得的结果。
实施例2如对比例2中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，并将Acrylidone ACP 1005溶于该混合物。
表2显示了制得的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表2
如表2所示，向内部填料中加入聚合电解质，可以获得对清蛋白和细胞色素c的分离具有明显提高的选择性的中空纤维膜。
对比例3通过将19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)和13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)与63.64重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和4.06重量％的水在大约70℃剧烈混合来制备纺丝溶液。将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由62重量份的DMAC和38重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(大约50℃，相对湿度90％)，然后在保持大约50℃的含水凝固浴中沉淀。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤，并在大约90℃干燥。这产生内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.035毫米的中空纤维膜。表3显示了由此制得的膜的性能。
实施例3如对比例3中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在溶剂中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表3显示该实施例的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表3
对比例4通过将19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水在大约70℃剧烈混合来制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约60℃，脱气、过滤、并传输到保持在60℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由50重量份的NMP和50重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，然后在保持大约70℃的水中沉淀并固定，然后洗涤并干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例4
如对比例4中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表4显示了对比例4和实施例4的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表4
对比例5在大约70℃，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、4.75重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)、68.62重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和7.63重量％的甘油制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由47.5重量份的DMAC、47.5重量份的水和5重量份的甘油构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤，并在大约90℃干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例5如对比例5中那样制造聚醚砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在二甲基乙酰胺中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表5显示了对比例5和实施例5的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表5
如表5所示，向内部填料中加入聚合电解质ACP，可以产生具有明显提高的分离特性的聚醚砜中空纤维膜。
对比例6由19.0重量％的聚砜(来自BASF的Ultrason S 6010)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、65.87重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1.83重量％的水制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚砜搅拌加入较大部分的NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃，然后加入水和剩余NMP。将所得溶液脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由60重量份的NMP和40重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后洗涤并干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例6
如对比例6中那样制造聚砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表6显示了对比例6和实施例6的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表6
对比例7由19.0重量％的聚醚酰亚胺(来自GE的Ultem 1010/1000)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)和67.7重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚醚酰亚胺搅拌加入NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃、脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由75重量份的NMP和25重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的水浴中沉淀并固定。在洗涤并干燥之后，获得内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例7如对比例7中那样制造聚醚酰亚胺中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP1005(来自ISP)。为了制备内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表7显示了对比例7和实施例7的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表7
对比例8由19.0重量％的聚苯砜(来自Solvay的Radel R 5000NT)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、64.32重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和3.38重量％的水制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚苯砜搅拌加入较大部分的NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃，然后加入水和剩余NMP。将由此获得的均匀溶液脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由63重量份的NMP和37重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。表8显示了由此获得的中空纤维膜的性能。
实施例8如对比例8中那样制造聚苯砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制备内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表8显示了这些中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表8
对比例9在搅拌容器中在大约70℃，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水制备均匀纺丝溶液。然后将该纺丝溶液冷却至大约55℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用大约85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例9a-e研究膜特性对内部填料中所含的聚合电解质浓度的依赖性。为此，如对比例9中那样制造中空纤维膜，不同的是在每个例子中在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质Rohagit S hv(来自Degussa/Rhm)。为了制备每个例子中的内部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后将该溶液冷却到30℃。
表9显示了对比例9和实施例9a-e的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表9
从该实施例中看出，对于在内部填料中高于大约0.10重量％的Rohagits hv浓度，没有获得膜性能的进一步改进。
对比例10a通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约63℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜。表10显示了由此获得的中空纤维膜的性能。
实施例10a-d，对比例10b为了研究聚合电解质浓度的影响，如对比例10a中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质Rohagit S ENV(来自Degussa/Rhm)。Rohagit S ENV是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为了制备每个例子中的内部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，在添加大约70℃的水后溶解，然后冷却到30℃。
表10显示了对比例10a和10b和实施例10a-d的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表10
对比例11a通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将所得溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约67℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例11a-d，对比例11b如对比例11a中那样制造多种中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质AcrylidoneACP 1005(来自ISP)。为了制备每个例子中的内部填料，首先使AcrylidoneACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将溶液冷却到30℃。
表11显示了对比例11a和b和实施例11a-d的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表11
对比例12a-f通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由NMP和水构成的内部填料。制造六个不同的膜，以48∶52至58∶42重量％之间的NMP∶水比率逐步改变内部填料的组成。在每个例子中，将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约70℃的水浴中沉淀。在用80℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例12a-f如对比例12a-f中那样制造中空纤维膜，不同的是在每个例子中在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.1重量％的聚合电解质Rohagit Shv(来自Degussa/Rhm)。为了制备每种例子中的内部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后将该溶液冷却到30℃。
表12显示了对比例12a-f和实施例12a-f的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表12
表12表明，对于相同的NMP∶水比率，如果在膜制造过程中仅在内部填料中加入0.1重量％的聚合电解质Rohagit S hv，膜对于清蛋白和细胞色素c的分离具有明显更高的选择性。如果不加入聚合电解质Rohagit S hv，只有在可以容许高的清蛋白筛分系数时，才可以获得对细胞色素c的高筛分系数。
对比例13通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由52重量份的NMP和48重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约75℃的含水凝固浴中沉淀。在用80℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例13如对比例13中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Rohagit S ENV(来自Degussa/Rhm)。为了制备每种例子中的内部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后冷却到30℃。
表13显示了对比例13和实施例13的中空纤维膜的性能。
表13
实施例14通过在大约60℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由52重量份的NMP和48重量份的水构成并添加了占内部填料重量的0.1重量％的聚合电解质Carbopol 1382(来自Noveon)的内部填料。为了制造这种内部填料，首先使Carbopol 1382分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解。将生成的中空纤维传送通过调节管道(55℃，相对湿度80％)，并在保持大约71℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜。表14显示了这种中空纤维膜的性能。
表14
实施例15a-b通过在大约60℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将该溶液脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由55.95重量份的NMP、43.95重量份的水和0.1重量份的聚合电解质Styleze 2000(来自ISP)构成的内部填料(实施例19a)，和由55.88重量份的NMP、43.87重量份的水和0.25重量份的Styleze 2000构成的内部填料(实施例19b)。为了制造这种内部填料，首先使Styleze 2000分散在NMP中，然后在添加大约70℃的水后溶解。Styleze 2000是丙烯酸、乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸月桂酯的共聚物。将生成的中空纤维传送通过调节管道(55℃，相对湿度70％)，并在保持大约65℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜，其UFRAlb、SCCC和SCAlb显示在表15中。
表15
权利要求
1.一种亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜，其基于合成的第一聚合物，特别用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，其特征在于，在预先干燥之后，该中空纤维膜的细胞色素c最小筛分系数为0.8，清蛋白最大筛分系数为0.005，该中空纤维膜从而在干燥状态下在膜壁中不含孔稳定化添加剂。
2.按照权利要求1的中空纤维膜，其特征在于其还含有亲水性第二聚合物。
3.按照权利要求1的中空纤维膜，其特征在于所述合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且所述中空纤维膜还含有亲水性第二聚合物。
4.按照权利要求3的中空纤维膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亚胺，聚醚酰亚胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或这些聚合物的共聚物或改性物，或这些聚合物的混合物。
5.按照权利要求4的中空纤维膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是聚砜或聚醚砜。
6.按照权利要求2至5一项或多项的中空纤维膜，其特征在于，所述亲水性第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物。
7.按照权利要求1至6一项或多项的中空纤维膜，其特征在于所述支承层从分离层延伸至基本贯穿中空纤维膜的整个壁，具有海绵状结构并不含指形孔。
8.按照权利要求1至7一项或多项的中空纤维膜，其特征在于其细胞色素c最小筛分系数为0.85。
9.按照权利要求1至8一项或多项的中空纤维膜，其特征在于其清蛋白最大筛分系数为0.003。
10.按照权利要求1至9一项或多项的中空纤维膜，其特征在于使具有负固定电荷的聚合电解质物理结合到分离层中。
11.按照权利要求1至10一项或多项的中空纤维膜，其在清蛋白溶液中具有30至55ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。
12.制造按照权利要求1的亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜的方法，该方法包括下列步骤a.制备在溶剂体系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果适合还包含其它添加剂的均匀纺丝溶液，b.通过中空纤维模头的环形缝隙挤出所述纺丝溶液以产生中空纤维，c.通过中空纤维模头的中心开口挤出内部填料，该内部填料是合成的第一聚合物的凝固介质，并含有用于合成的第一聚合物的溶剂和非溶剂，d.使内部填料与中空纤维的内表面接触，以便在中空纤维内部引发凝固，并用于在中空纤维的内表面上形成分离层并形成膜结构，e.如果需要，使中空纤维通过凝固浴以完成膜结构的形成，并固定膜结构，f.萃取由此形成的中空纤维膜，以去除溶剂体系和可溶物质，和g.将中空纤维膜干燥，其特征在于，内部填料含有带有负固定电荷的聚合电解质，由此获得具有0.80的细胞色素c最小筛分系数以及0.005的清蛋白最大筛分系数的中空纤维膜。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于纺丝溶液还含有0.1至30重量％的第二亲水聚合物。
14.按照权利要求12的方法，其特征在于合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且纺丝溶液还含有0.1至30重量％的亲水性第二聚合物。
15.按照权利要求14的方法，其特征在于使用芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亚胺，聚醚酰亚胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或这些聚合物的共聚物或改性物，或这些聚合物的混合物，作为疏水性第一聚合物。
16.按照权利要求13至15一项或多项的方法，其特征在于使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物作为亲水性第二聚合物。
17.按照权利要求12至16一项或多项的方法，其特征在于所述溶剂体系包含极性非质子溶剂。
18.按照权利要求12至17一项或多项的方法，其特征在于所述聚合电解质选自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸。
19.按照权利要求18的方法，其特征在于所述聚羧酸是丙烯酸的均聚物或共聚物。
20.按照权利要求12至19一项或多项的方法，其特征在于相对于内部填料的重量，聚合电解质的重量比例为0.01至1重量％。
全文摘要
本发明涉及一种用于血液处理的亲水的半渗透中空纤维膜，所述膜具有基于合成聚合物的整体不对称结构。该中空纤维膜在其内表面上具有多孔分离层，并具有邻接所述分离层的开孔支承层，并在清蛋白溶液中具有25至60毫升/(h·m
文档编号A61M1/16GK1921929SQ200580005459
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月15日 优先权日2004年2月19日
发明者F·韦克斯, A·格伦, B·V·哈尔滕, R·克鲁格, O·舒斯特 申请人:门布拉内有限公司
技术领域：
本发明涉及亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜，其基于合成的第一聚合物，特别用于血液透析、血液透析滤过、和血液滤过，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。本发明进一步涉及这种膜的制造方法。
本发明特别涉及适用于高通量血液透析、血液透析滤过和血液滤过的中空纤维膜。在这种血液处理应用中，必需去除大量的水。此外，除了低分子尿毒症毒素的扩散去除，还会发生被称作中分子的物质(特别是低分子蛋白质)的对流去除。
最近几年，聚酰胺和聚乙烯醇之类的合成聚合物，以及，特别地，芳族砜聚合物、聚苯硫醚、聚醚酰亚胺和聚醚酮之类的工程塑料，由于它们出色的物理化学性能，越来越成为研究对象，特别是对于血液处理，例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过，并且现在被用作中空纤维膜的膜材料。然而，由于最后提到的聚合物的疏水性能，由这些聚合物制成的膜不能被水介质润湿。因此，不可以将它们完全干燥，或者必须填充用于孔稳定化的孔稳定液体，例如甘油或聚乙二醇。在不存在这种稳定化的情况下，膜渗透性随着每次干燥操作逐次降低，且膜的分离特性改变。即使是基于亲水性合成聚合物的膜，或除了成膜的疏水聚合物外还含有亲水聚合物组分以确保膜的足够水可湿性的膜，都通常提供有孔填料以实现干燥过程中膜结构的稳定化，和在中分子范围中的至少一定的分离效力。
血液透析以及血液透析滤过和血液滤过的目的在于，从被处理的血液中不仅去除低分子肾靶向物质，例如尿毒症毒素和/或尿毒症标记物，如脲、肌酸酐和磷酸盐，还特别地去除低分子蛋白质，例如β2-微球蛋白(β2M)。大量调查研究已经表明，低分子蛋白质在透析过程中造成并发症。β2M在血液中的聚集被认为是淀粉样变性和腕管综合征的诱因。因此，正试图提高膜对低分子蛋白质的渗透性。然而，这常常同时增大了需要在处理过程中留在血液中的有价值血液组分(例如清蛋白)的损耗。
DE 4230077描述了尤其用于血液透析的亲水膜，其包含聚砜与磺化聚砜的混合物。在干燥之前用甘油-水混合物后处理该膜以使孔稳定化。按照DE 4230077的实施例，尽管实现了非常低的清蛋白渗透性，其中清蛋白的筛分系数为0.001或更低，但这与中分子范围中相对较低的渗透性相关联，其中细胞色素c(分子量12500道尔顿，其用作β2M的标记物)的最大筛分系数为0.43。只有在允许获得相对较高的清蛋白渗透性时，也就是在清蛋白筛分系数处于最高0.04的范围内时，才能获得最高0.87范围内的细胞色素c高筛选系数。然而，如此高的清蛋白渗透性与透析过程中的清蛋白高损耗相关联，并因此不能被透析患者容忍。
EP 305787涉及例如由合成的第一聚合物(优选聚酰胺)和亲水性第二聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)构成的用于血液透析的不对称膜。这些膜具有三层构造，包括作为致密和相对较薄的表层的分离层，具有海绵状结构的下层，和与其邻接的在结构中含有大的指形孔的第三层。然而，这种含有指形孔的结构对于实际应用是不优选的，因为它们会造成相对较低的机械强度，并需要相对较厚的膜壁以实现足够的膜稳定性。EP305787的实施例揭示了，也用甘油后处理这些膜以使孔结构稳定化。对于EP 305787的膜，获得大约0.001的清蛋白筛分系数和0.6至0.8的β2M筛分系数。
EP 344581的发明目的是提供不含指形孔并不具有不对称孔径大小的用于血液透析的膜，其可以高效去除β2M之类的毒素并保留清蛋白之类的有效组分。EP 344581的膜包括多芳基化物与聚砜的混合物，并在整个膜横截面上具有均匀和一致的原纤化结构。EP 344581中公开的膜由于它们的聚合物组成而是疏水性的，并按照EP 344581，必须在干燥之前用甘油处理，或首先用例如醇漂洗，然后用水代替。
EP 168783描述了一种用于血液透析的亲水性不对称的微孔聚砜中空纤维膜，其具有开孔的泡沫状支承结构。亲水性是通过1至10重量％的亲水聚合物(其优选为聚乙烯吡咯烷酮)实现的。按照EP 168783，目的是使膜的分离性能尽可能接近天生的肾。为此，EP 168783的膜含有内部多孔分离层，其对于分子量为30000至40000道尔顿的分子具有排阻限。在优选具体实施方式
中，EP 168783的膜对于分子量为65000道尔顿的人类清蛋白具有0.005的筛分系数。
EP 828553公开了用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的由可溶于ε-己内酰胺的聚合物制成的整体多层不对称膜。EP 828553的膜具有三层结构，包括薄分离层、紧邻的不含指形孔的海绵状大孔支承层，和邻接支承层的第三层，其孔径大小小于支承层并决定了膜的水力渗透性。在其实施例中，EP 828553公开了细胞色素c筛分系数为0.75且清蛋白筛分系数为0.05的膜。
EP 716859公开了具有均匀膜结构(也就是在壁的横截面上没有不对称性的膜结构)的膜。这些膜基于例如聚砜、聚醚砜或聚芳基砜，加入亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)以提高膜的亲水性。在凝固之后和干燥之前，用甘油浸渍EP 716859的膜以保持膜结构。对于按照实施例制成的膜，显示出低于0.01的清蛋白筛分系数，而没有进一步的规格。对于10毫升/分钟的低滤液流速，用稳定化的膜可以获得最多0.88的β2M筛分系数；对于更高的滤液流速，也就是50毫升/分钟的滤液流速，β2M的筛分系数达到0.75的最大值。然而，对于这些膜，由于均匀的膜结构，对水和对血液实现的超滤速率(它们与清蛋白溶液中相应的超滤速率相当)相对较低，并低于血液透析和血液滤过中常用的速率。
本发明的目的是提供适用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的中空纤维膜，其与现有技术的膜相比具有高水力渗透性和改进的分离性能，从而特别可以从被处理的血液中有效去除低分子蛋白质，同时高度保留有价值的血液组分。这些膜应该具有高机械稳定性，即使在干燥后也具有稳定的性能，并且可以不成问题地制造含有这些中空纤维膜的渗析器。
本发明的进一步目的是提供制造这种中空纤维膜的方法。
首先通过特别用于血液透析、血液透析滤过或血液滤过的、基于合成的第一聚合物的、亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜实现了本发明的目的，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，该中空纤维膜的特征在于，在预先干燥之后，其细胞色素c最小筛分系数为0.8，清蛋白最大筛分系数为0.005，由此该中空纤维膜在干燥状态下在膜壁中不含孔稳定化添加剂。
进一步通过制造这些中空纤维膜的方法实现了本发明的目的，该方法包括下列步骤a.制备在溶剂体系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果适合还包含其它添加剂的均匀纺丝溶液，b.通过中空纤维模头的环形缝隙挤出所述纺丝溶液以产生中空纤维，c.通过中空纤维模头的中心开口挤出内部填料，该内部填料是合成的第一聚合物的凝固介质，并含有用于合成的第一聚合物的溶剂和非溶剂，d.使内部填料与中空纤维的内表面接触，以便在中空纤维内部引发凝固，并用于在中空纤维的内表面上形成分离层并形成膜结构，e.如果需要，使中空纤维通过凝固浴以完成膜结构的形成，并固定膜结构，f.萃取由此形成的中空纤维膜，以去除溶剂体系和可溶物质，和g.将中空纤维膜干燥，该膜的特征在于，内部填料含有带有负固定电荷的聚合电解质，由此获得具有0.80的细胞色素c最小筛分系数以及0.005的清蛋白最大筛分系数的中空纤维膜。
本发明的膜具有优异的分离性能以及高选择性的分离(sharpseparation)特性。不需要通过用甘油或聚乙二醇之类的液体孔稳定剂后处理膜以使孔稳定化，它们就可以很好地去除低分子蛋白质，并很好地保留清蛋白。由于高选择性的分离特性和优异的清蛋白保留，可以使本发明的膜的结构和分离层更为开放，并且不会使清蛋白筛分系数超过本发明要求的限度。这可以进一步提高细胞色素c的筛分系数，并同时进一步改进低分子蛋白质(例如β2-微球蛋白)的去除。
本发明的膜通常还表现出改进的热原保留。对于透析应用，用于血液处理的膜对内毒素和热原透过膜壁转移的抑制程度具有关联性。按照前述研究，在许多透析中心，特别在透析液中检测出了热原。这产生了热原或生物活性内毒素片段透过膜壁的危险，特别是在使用高通量膜的情况下。本发明的膜对于热原是基本不透的，由此为透析病人提供更高的安全性。
在本发明中，整体不对称膜被认为是下述膜——其中分离层和支承层由相同的材料构成，并且可以在制造膜时直接成形在一起，由此使这些层作为整体单元结合在一起。在从分离层通到支承层时观察到的唯一差别是与膜结构有关的变化。在整体不对称膜中，支承结构中的孔径大小从分离层开始在整个壁厚方向上改变。这一方面与具有如下获得的多层结构的复合膜不同——在单独的加工步骤中，在多孔的(通常是微孔的)支承层或支承膜的顶部施用作为分离层的致密层。因此，构成复合膜中的支承层和分离层的材料也具有不同的性质。另一方面，在对称膜或均匀膜中，膜孔隙的大小在贯穿膜壁的方向上基本均一，即不会明显改变。由于分离层的厚度低，整体不对称膜通常提供了优于对称的均匀膜(也就是在壁厚度方向上孔径大小均匀的膜)的优点，即具有明显降低的水力阻力，并因此即使对中分子范围的物质也具有改进的对流输送。此外，它们还可以独立地控制膜的水力渗透性和分离特性。
一般而言，用例如甘油处理或加载现有技术的膜，这促进了孔结构的稳定化，而且通常对现有技术的膜进行这种稳定化，从而确保甚至在膜加工中必须的干燥步骤之后膜中也具有一定的分离效力。在加工中空纤维膜以制造渗析器时，例如在将中空纤维膜末端包埋在包埋树脂中时，含甘油的膜会产生缺陷。含甘油的膜通常互相粘合，这样，包埋材料，例如聚氨酯，不能渗入中空纤维膜之间的中间空间。这造成包埋中的不完整密封。此外，含有载有甘油的膜的渗析器要求在使用之前(也就是用于血液纯化之前)进行大量冲洗以去除膜中的甘油。此外，这些现有技术的膜不能在去除甘油之后干燥，因为干燥会明显损害分离特性，特别是明显降低在中分子范围内(也就是对于低分子蛋白质)的分离效力，以及有时损害润湿性能。
相反，本发明的中空纤维膜由于它们的亲水性，即使在干燥之后也保持可被水或水介质润湿的能力。此外，它们在干燥之后(也就是在干燥状态下)保持特有的分离性能，即使它们没有在萃取之后和干燥之前用甘油溶液进行后处理。即使中空纤维膜在干燥状态(也就是在干燥后)不含使膜壁中的孔稳定化的添加剂，并且即使在本发明的中空纤维膜的干燥状态下，膜壁中的孔不含任何使它们稳定的添加剂，例如甘油，它们也能保持特有的分离性能。与现有技术的膜不同，本发明的膜具有稳定和优异的分离特性，并因此具有改进的分离性能。
如果适当，当然本发明的膜也可以在干燥后加载甘油。与已知的中空纤维膜不同，本发明的中空纤维膜即使在去除甘油和随后干燥之后，也保持其性能，包括高选择性的分离特性。如上所述，即使在干燥之前没有用孔稳定化添加剂进行处理，本发明的中空纤维膜也能在萃取和干燥之后保持其性能。关于高选择性的分离特性，无论膜是否已经经过随后的杀菌处理(其在渗析器制造过程中是常用的)，都是无关紧要的。本发明因此还包括已杀菌的膜。
本发明的中空纤维膜优选具有0.85、尤其优选0.9的细胞色素c最小筛分系数。在本发明的进一步优选具体实施方式
中，清蛋白的最大筛分系数为0.003。在有利的具体实施方式
中，本发明的中空纤维膜具有0.85的细胞色素c最小筛分系数以及0.003的清蛋白最大筛分系数。尤为优选的是细胞色素c的最小筛分系数为0.9且清蛋白的最大筛分系数为0.003的本发明的中空纤维膜。
按照本发明，中空纤维膜具有在清蛋白溶液中25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。在清蛋白溶液中低于25ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率不足以在血液处理中去除大量的水，并且这类具有低的超滤速率的膜不足以有效用于高通量血液透析、血液透析滤过或血液滤过领域。另一方面，对于在清蛋白溶液中高于60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，在透析处理过程中存在在透析机中表现出过低或甚至负的透膜压的风险，这可能产生警报信号并可能甚至必须在透析处理中进行校正干预。本发明的膜在清蛋白溶液中的超滤速率优选在30至55ml/(h·m2·mmHg)的范围内。
按照本发明，构成亲水性中空纤维膜的膜结构的第一聚合物是合成聚合物，其在本发明的方法中以12至30重量％的浓度包含在纺丝溶液中。这种合成的第一聚合物可以是一种亲水性合成聚合物或是不同亲水性合成聚合物的混合物。因此，例如，可以使用亲水聚酰胺、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚醚聚酰胺嵌段共聚物、聚环氧乙烷聚碳酸酯共聚物、或改性的原本为疏水的聚合物，例如用磺酸基进行亲水性改性的聚醚砜或聚砜。
在使用亲水性第一聚合物制造本发明的膜时，纺丝溶液可以含有亲水性第二聚合物作为附加组分，其具有增大纺丝溶液粘度的作用和/或还在膜结构形成中充当成核剂和成孔剂。
在优选
具体实施例方式
中，构成本发明的中空纤维膜的合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，其与亲水性第二聚合物结合。如果使用疏水性第一聚合物，亲水性第二聚合物除了在本发明的方法中增大纺丝溶液粘度和/或充当成核剂和成孔剂外，还具有确保本发明的中空纤维膜的亲水性的作用。这种优选的中空纤维膜因此包含疏水性第一聚合物和亲水性第二聚合物。
如果使用亲水性第二聚合物，其在纺丝溶液中的浓度为纺丝溶液重量的0.1至30重量％。亲水性第二聚合物在纺丝溶液中的浓度优选为纺丝溶液重量的1至25重量％，并尤其优选为5至17重量％。
对于本发明的方法，可用作合成的第一聚合物的聚合物是在极性非质子溶剂中具有良好的溶度、并可以从这些溶剂中沉淀出来而形成不对称膜的那些聚合物。在本发明中，使用选自芳族砜聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜)、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚苯硫醚、这些聚合物的共聚物或改性物、或它们的混合物的工程塑料作为成膜(也就是构成本发明的中空纤维膜的结构)的优选疏水性第一聚合物。在特别优选的具体实施方式
中，疏水性第一聚合物是含有式(I)和(II)所示的重复分子单元的聚砜或聚醚砜 本发明的中空纤维膜可以基本通过本领域已知的用于由合成聚合物制造亲水的、水润湿的半渗透中空纤维膜(其具有整体不对称结构并在内表面上含有分离层)的方法制成。在例如EP 168783、EP 568045、EP 750938和EP 828553中描述了这种以非溶剂诱发的凝固为基础的现有技术的方法，在此明确地引用相关的公开内容。以此处所述的方法为基础，按照本发明的方法使用内部填料(其含有具有负固定电荷的聚合电解质)形成细胞色素c的最小筛分系数为0.80且清蛋白的最大筛分系数为0.005的中空纤维膜。
按照本发明，在纺丝溶液中合成的第一聚合物的浓度为12至30重量％。低于12重量％的浓度在进行纺丝过程时并在所得中空纤维膜的机械稳定性方面产生缺陷。另一方面，由含有30重量％以上合成的第一聚合物的纺丝溶液获得的膜具有太致密的结构和太低的渗透性。纺丝溶液优选含有15至25重量％合成的第一聚合物。合成的第一聚合物还可以含有抗氧化剂、成核剂、紫外线吸收剂之类的添加剂，以便以所需方式改进膜的性能。
所用亲水性第二聚合物有利地为与合成的第一聚合物相容的长链聚合物，并且含有本身亲水的重复聚合物单元。亲水性第二聚合物优选为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物。聚乙烯吡咯烷酮尤为优选。在进一步优选的具体实施方式
中，还可以使用不同亲水聚合物的混合物，特别是具有不同分子量的亲水聚合物的混合物，例如分子量相差5或更多倍的聚合物的混合物。
在本发明的中空纤维膜的制造过程中从膜结构中洗除相当大比例的亲水性第二聚合物。然而，考虑到本发明的中空纤维膜的亲水性及其可润湿性，在优选地使用疏水性第一聚合物作为合成的第一聚合物时，必须在膜中保留一定比例的亲水性第二聚合物。因此，在优选地使用疏水性第一聚合物作为合成的第一聚合物时，最终中空纤维膜优选含有浓度为最终中空纤维膜重量的1至15重量％、尤为优选3至10重量％的亲水性第二聚合物。此外，亲水性第二聚合物甚至可以在最终膜中进行化学或物理改性。例如，可以随后通过交联使聚乙烯吡咯烷酮不溶于水。
所用溶剂体系必须与所用合成的第一聚合物相配，并且如果需要，还与亲水性第二聚合物相配。按照本发明，用于制备纺丝溶液的溶剂体系包含极性非质子溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或ε-己内酰胺，或这些溶剂互相混合而得的混合物。溶剂体系可以含有附加的助溶剂；其中在使用ε-己内酰胺时，丁内酯、碳酸亚丙酯或聚亚烷基二醇已经证实可用于此。此外，该溶剂体系还可以含有用于该聚合物的非溶剂，例如水、甘油、聚乙二醇、或醇(例如乙醇或异丙醇)。
在脱气和过滤去除未溶粒子后，将均匀的纺丝溶液通过传统中空纤维模头的环形缝隙挤出成中空纤维。通过在中空纤维模头中与环形缝隙同轴的中心模头开口挤出内部填料，该内部填料是疏水性第一聚合物的凝固介质并同时使中空纤维的内腔稳定化。
内部填料，也就是内部凝固介质，包含上述溶剂之一，优选也用于纺丝溶液的溶剂体系中的溶剂，或者用于制备纺丝溶液的溶剂体系，以及，必要地，非溶剂。这种非溶剂应该引发合成的第一聚合物的凝固，但是应该优选溶解可能存在的亲水性第二聚合物。如果在溶剂体系中含有非溶剂，则内部填料中所含的非溶剂可以是相同的，由此为了获得足够的沉淀效果。内部填料中的非溶剂浓度当然高于溶剂体系。然而，用于内部填料的非溶剂可以与用于溶剂体系的不同。所用非溶剂也可以包含许多不同的非溶剂组分。
按照本发明，内部填料含有具有负固定电荷的聚合电解质，内部填料中的聚合电解质是溶解形式的。在本发明中，具有负固定电荷的聚合电解质被认为是含有具有负电荷的官能团的聚合物，或可以在足够碱性的介质中形成这样的基团的聚合物，这些官能团共价连接到聚合物上。因此，负电荷也必然共价地并因此紧密地连接到聚合物上。
重要的是，本发明中使用的具有负固定电荷的聚合电解质实际上是具有上述性能的聚合物，也就是下述分子——其中大数量的、优选至少数百和尤其优选至少数千个单体单元共价连接，从而使分子量优选大于7000道尔顿，尤其优选大于70000道尔顿。在内部填料中使用具有负固定电荷的低分子电解质，例如柠檬酸(其中的三个酸基可以形成三个负离子)产生没有提高的分离效力的膜。重要的还在于，本发明中使用的聚合电解质具有负固定电荷。如果在内部填料中加入具有正固定电荷的聚合电解质，例如乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵，所得膜也没有表现出提高的分离效力。
在本发明的优选具体实施方式
中，具有负固定电荷的聚合电解质选自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸，并特别地，在最后一种情况下，选自丙烯酸的均聚物和共聚物。部分交联的丙烯酸、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、和丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸月桂酯的共聚物，已经证实在改进中空纤维膜的分离性能方面特别有效。
当对具有负固定电荷的聚合电解质进行选择以完全可溶于内部填料(其起到沉淀剂作用)但不溶于内部填料的单独组分时，观察到特别明显提高的分离效力。此外，当对用于本发明的具有负固定电荷的聚合电解质进行选择以使其在与纺丝溶液接触时沉淀时，观察到特别明显提高的分离效力。
具有负固定电荷的聚合电解质在内部填料中的浓度优选为内部填料重量的0.01至5重量％。对于低于0.01重量％的浓度，不再获得本发明的高选择性的分离特性。另一方面，如果用于本发明的聚合电解质的浓度高于5重量％，就不再能确保添加剂在内部填料中的可溶性，并因此不能确保足够的纺丝稳定性。此外，高于5重量％的浓度通常造成膜可渗透性的降低。具有负固定电荷的聚合电解质的特别优选的浓度为0.05至1重量％。
必须调节内部填料的沉淀作用以使在中空纤维膜的内表面(也就是朝向空腔的表面)上形成分离层，并形成朝向中空纤维膜外部的邻接的支承层。由于在内部填料中添加了具有负固定电荷的聚合电解质，本发明的方法首次可以制造下述中空纤维膜即使在干燥后并且在之前没有用使膜壁中的孔稳定化的添加剂(例如甘油)进行处理的情况下，其仍具有本发明所要求的高选择性的分离特性。具有负固定电荷的聚合电解质被认为影响了分离层的形成，并特别影响了分离层中的孔隙的形成，使其具有较窄的孔径分布，还影响了膜的表面极性。当使用本发明的膜时，后者具有改变次级膜的作用。分离层方面的改变还被认为是本发明的膜更好地防止热原通过的原因。
具有负固定电荷的聚合电解质是物理结合到分离层上的。这意味着，所述聚合电解质不是化学结合在本发明的膜的分离层中。分离层中聚合电解质的物理结合如此稳定，以致于本发明的膜的洗涤和萃取(它们在膜的湿法化学制造过程中不可避免)以及杀菌和使用都不会造成聚合电解质从膜中明显流失，或者不会造成不含聚合电解质的膜。假设的解释是，在例如本发明的方法中，通过使步骤b)中形成的含溶剂的中空纤维的内表面与含聚合电解质的内部填料相接触，聚合电解质的聚合物链与成膜聚合物的聚合物链之间互锁和缠结，这使聚合电解质牢固地固着在本发明的膜的分离层上。
合适的检测方法(例如ESCA/XPS、由傅里叶变换红外光谱(FTIR-ATR)获得的IR-光谱证据、以及酸性聚合电解质与碱性染料的反应)证实，在由本发明的方法制成的中空纤维膜中，分离层中含有具有负固定电荷的聚合电解质。另一方面，大部分支承层基本不含具有负固定电荷的聚合电解质。
根据邻接分离层并处于中空纤维膜外表面区域中的支承层所需的结构，在本发明的优选具体实施方式
中，中空纤维在离开中空纤维模头后，首先横穿空气间隙，然后浸在外部凝固浴中并通过该浴。尤其优选用水蒸气调节空气间隙并控制其温度，以便例如通过从调节过的气氛中定量吸取非溶剂，在中空纤维外部开始凝固之前设定指定条件，由此产生延迟的预凝固。然后可在外部凝固浴中完成由扩散引发的凝固，该凝固浴优选受到温度控制并优选是水浴，并且膜结构可以固定。然而，如果由于内部液体的沉淀作用，中空纤维在浸在外部凝固浴中之前完全从内到外沉淀，那么外部凝固浴的唯一作用就是固定膜结构并确保中空纤维膜的萃取。也可以直接挤出到沉淀作用弱于内部填料的外部凝固浴中，而不使用延缓中空纤维外部凝固的调节过的空气间隙。
在凝固和膜结构固定之后，萃取由此获得的中空纤维膜以去除溶剂体系和其它可溶有机物质的残余物。如果使用亲水性第二聚合物，通常在萃取过程中还去除了相当大比例的亲水性第二聚合物。然而，如果使用疏水性第一聚合物，则部分亲水性第二聚合物保留在本发明的膜中以确保足够的亲水性和润湿性。亲水性第二聚合物的浓度优选为本发明的膜重量的1至15重量％，尤其优选为3至10重量％。
在萃取之后，将中空纤维膜干燥，如果需要，将其纹理化，以改进中空纤维膜在随后的纤维束中的交换性能，并最后，例如通过常用方法卷绕在线轴上或加工成具有合适的纤维支数和长度的束。也可以在制造纤维束之前，为中空纤维膜配备例如复丝形式的补充线材，以确保中空纤维膜互相分离并在每一中空纤维膜周围获得更好的流动性。
还可以通过例如辐射和/或施热来使本发明的中空纤维膜中的残余亲水性第二聚合物交联，以使其不溶并防止其在随后的应用中被洗除。为此可以使用通常已知的现有技术的方法。
在本发明的中空纤维膜的优选具体实施方式
中，支承层从分离层延伸至基本贯穿中空纤维膜的整个壁，并具有不含指形孔的海绵状结构。与含有大的洞穴状孔(也就是具有含有指形孔的结构)的膜相比，这种膜具有更高的机械强度。这可以使用更低的壁厚，并且本发明的膜的水力渗透性因而范围更大。
本发明的膜的内径优选为100至500微米，尤其优选为150至300微米。壁厚优选为10至60微米，并尤其优选为25至45微米。
在本发明的另一具体实施方式
中，海绵状支承层在背向分离层的表面上邻接孔尺寸小于支承层、且孔径大小向外减小的层，或者海绵状支承层在膜壁的外侧区域向着外表面变得更加致密。具有这种孔结构的膜在EP828553中有所描述，如上所述，在此明确地引用其公开的内容。
现在借助于下列实施例更详细地描述本发明。
在实施例中使用下列方法以表征所得膜在清蛋白溶液中的超滤速率、细胞色素c和清蛋白的筛分系数按照DIN 58353第2部分测定下文用UFRalb表示的在清蛋白溶液(BSA溶液)中的超滤速率，和细胞色素c的筛分系数，SCCC，和清蛋白筛分系数，SCalb。
使用含有50克/升牛血清清蛋白(BSA)和100毫克/升细胞色素c的磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)作为测试溶液。PBS溶液的配方来自GermanPharmacopoeia(DAB 10.1，Supplement VII.1.3，1992，Phosphate BufferSolution，pH 7.4，Containg Sodium Chloride R，[“PhosphatpufferlsungpH 7.4，natriumchloridhaltige R”])。在具有大约250平方厘米的有效膜表面积和180毫米的有效中空膜长度的中空纤维膜组件上进行测量。在37℃进行测量。依靠在膜组件入口侧上的第一个泵形成200毫升/(分钟·平方米)的通过中空纤维膜的流速QB，并相对于入口侧的第一个泵，依靠在膜组件出口侧上的第二个泵的调节设定QF＝30毫升/(分钟·平方米)的通过膜壁的滤液流速。在测量过程中记录由于滤液流速QF而形成的透膜压(TMP)。
由下式计算UFRAlbUFRAlb=QF·60TMP·0.75[ml/(h·m2·mmHg)],]]>其中QF＝相对于1平方米的有效膜面积，单位为[毫升/(分钟·平方米)]的滤液流速TMP＝单位为[hPa]的透膜压使用下式测定筛分系数SCSK=2·CFCST+CR,]]>其中CF＝滤液中清蛋白或细胞色素c的浓度CST＝清蛋白或细胞色素c的原始(原料)浓度CR＝渗余物中清蛋白或细胞色素c的浓度通过Boehringer Mannheim测定BSA浓度，该方法使用用于临床化学的自动分析器，例如Hitachi 704 Automatic Analyzer。根据溴甲酚绿法进行测定。还通过Hitachi 704测定细胞色素c。在以波长λ＝415纳米测定细胞色素c的消光时，为了消除来自BSA的干扰，必须首先测量BSA在PBS中的一系列稀释物(0至大约80克/升的BSA)，并确定通过绘制λ＝415纳米时的消光与BSA浓度的关系图获得的直线的斜度。校正系数是由斜度和样品中BSA的确切浓度CST获得的。
对比例1通过在大约100℃剧烈混合，由19.5重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)和13.65重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)在31.75重量％的ε-己内酰胺、31.75重量％的γ-丁内酯和3.35重量％的甘油中制备均匀纺丝溶液。将所得溶液冷却至大约60℃，脱气、过滤、并传输到保持在67℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由ε-己内酰胺、甘油和水以61∶4∶35的重量比构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(大约55℃，相对湿度80％)，并借助于内部填料并通过使中空纤维通过大约75℃的含水的浴来使该中空纤维沉淀并固定。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤并干燥。这产生内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.03毫米的中空纤维膜。表1显示了该膜在清蛋白溶液中获得的超滤速率，UFRAlb，以及细胞色素c的筛分系数，SCCC，和清蛋白的筛分系数，SCAlb。
实施例1a如对比例1中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。Acrylidone ACP 1005是75％丙烯酸与25％乙烯基吡咯烷酮的共聚物。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，将AcrylidoneACP 1005溶于该混合物，最后加入甘油。结果显示在表1中。
实施例1b如对比例1中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Rohagit S hv(来自Degussa/Rhm)。Rohagit S hv是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，将Rohagit S hv溶于该混合物，最后加入甘油。
表1显示UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表1
如表1所示，向内部填料中加入聚合电解质，可以产生在几乎相同的超滤速率下对清蛋白和细胞色素c的分离具有明显提高的选择性的中空纤维膜。
对比例2通过在大约100℃剧烈混合，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.68重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、31.98重量％的ε-己内酰胺、31.98重量％的γ-丁内酯和3.36重量％的甘油制备均匀纺丝溶液。通过对比例1所述方法，由所得溶液制成内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.035毫米的中空纤维膜。模头温度为62℃。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由ε-己内酰胺和水以55∶45的重量比构成的内部填料。表2显示了由该膜获得的结果。
实施例2如对比例2中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先制备ε-己内酰胺和水的混合物，并将Acrylidone ACP 1005溶于该混合物。
表2显示了制得的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表2
如表2所示，向内部填料中加入聚合电解质，可以获得对清蛋白和细胞色素c的分离具有明显提高的选择性的中空纤维膜。
对比例3通过将19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)和13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)与63.64重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和4.06重量％的水在大约70℃剧烈混合来制备纺丝溶液。将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由62重量份的DMAC和38重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(大约50℃，相对湿度90％)，然后在保持大约50℃的含水凝固浴中沉淀。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤，并在大约90℃干燥。这产生内腔直径为大约0.2毫米且壁厚为大约0.035毫米的中空纤维膜。表3显示了由此制得的膜的性能。
实施例3如对比例3中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在溶剂中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表3显示该实施例的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表3
对比例4通过将19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水在大约70℃剧烈混合来制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约60℃，脱气、过滤、并传输到保持在60℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由50重量份的NMP和50重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，然后在保持大约70℃的水中沉淀并固定，然后洗涤并干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例4
如对比例4中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表4显示了对比例4和实施例4的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表4
对比例5在大约70℃，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、4.75重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)、68.62重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和7.63重量％的甘油制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由47.5重量份的DMAC、47.5重量份的水和5重量份的甘油构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后将由此获得的中空纤维膜用大约90℃的水洗涤，并在大约90℃干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例5如对比例5中那样制造聚醚砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在二甲基乙酰胺中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表5显示了对比例5和实施例5的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表5
如表5所示，向内部填料中加入聚合电解质ACP，可以产生具有明显提高的分离特性的聚醚砜中空纤维膜。
对比例6由19.0重量％的聚砜(来自BASF的Ultrason S 6010)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、65.87重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1.83重量％的水制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚砜搅拌加入较大部分的NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃，然后加入水和剩余NMP。将所得溶液脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由60重量份的NMP和40重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后洗涤并干燥。这产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例6
如对比例6中那样制造聚砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制造内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表6显示了对比例6和实施例6的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表6
对比例7由19.0重量％的聚醚酰亚胺(来自GE的Ultem 1010/1000)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)和67.7重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚醚酰亚胺搅拌加入NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃、脱气、过滤、并传输到保持在40℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由75重量份的NMP和25重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的水浴中沉淀并固定。在洗涤并干燥之后，获得内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例7如对比例7中那样制造聚醚酰亚胺中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP1005(来自ISP)。为了制备内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表7显示了对比例7和实施例7的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表7
对比例8由19.0重量％的聚苯砜(来自Solvay的Radel R 5000NT)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、64.32重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和3.38重量％的水制备均匀纺丝溶液。为此，首先在70℃将聚苯砜搅拌加入较大部分的NMP中，然后在90℃均匀溶解。然后搅拌加入PVP K30并也使其溶解。将所得溶液冷却至50℃，然后加入水和剩余NMP。将由此获得的均匀溶液脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由63重量份的NMP和37重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。表8显示了由此获得的中空纤维膜的性能。
实施例8如对比例8中那样制造聚苯砜中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.5重量％的聚合电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)。为了制备内部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将该溶液冷却到30℃。
表8显示了这些中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表8
对比例9在搅拌容器中在大约70℃，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水制备均匀纺丝溶液。然后将该纺丝溶液冷却至大约55℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用大约85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例9a-e研究膜特性对内部填料中所含的聚合电解质浓度的依赖性。为此，如对比例9中那样制造中空纤维膜，不同的是在每个例子中在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质Rohagit S hv(来自Degussa/Rhm)。为了制备每个例子中的内部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后将该溶液冷却到30℃。
表9显示了对比例9和实施例9a-e的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表9
从该实施例中看出，对于在内部填料中高于大约0.10重量％的Rohagits hv浓度，没有获得膜性能的进一步改进。
对比例10a通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约63℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜。表10显示了由此获得的中空纤维膜的性能。
实施例10a-d，对比例10b为了研究聚合电解质浓度的影响，如对比例10a中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质Rohagit S ENV(来自Degussa/Rhm)。Rohagit S ENV是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为了制备每个例子中的内部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，在添加大约70℃的水后溶解，然后冷却到30℃。
表10显示了对比例10a和10b和实施例10a-d的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表10
对比例11a通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将所得溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由54重量份的NMP和46重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约67℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例11a-d，对比例11b如对比例11a中那样制造多种中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合电解质AcrylidoneACP 1005(来自ISP)。为了制备每个例子中的内部填料，首先使AcrylidoneACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大约70℃制备均匀溶液。最后将溶液冷却到30℃。
表11显示了对比例11a和b和实施例11a-d的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表11
对比例12a-f通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和内部分离层，通过中空纤维模头的针挤出由NMP和水构成的内部填料。制造六个不同的膜，以48∶52至58∶42重量％之间的NMP∶水比率逐步改变内部填料的组成。在每个例子中，将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约70℃的水浴中沉淀。在用80℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例12a-f如对比例12a-f中那样制造中空纤维膜，不同的是在每个例子中在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.1重量％的聚合电解质Rohagit Shv(来自Degussa/Rhm)。为了制备每种例子中的内部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后将该溶液冷却到30℃。
表12显示了对比例12a-f和实施例12a-f的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表12
表12表明，对于相同的NMP∶水比率，如果在膜制造过程中仅在内部填料中加入0.1重量％的聚合电解质Rohagit S hv，膜对于清蛋白和细胞色素c的分离具有明显更高的选择性。如果不加入聚合电解质Rohagit S hv，只有在可以容许高的清蛋白筛分系数时，才可以获得对细胞色素c的高筛分系数。
对比例13通过在搅拌容器中在大约70℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将该溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由52重量份的NMP和48重量份的水构成的内部填料。将生成的中空纤维传送通过调节管道(50℃，相对湿度90％)，并在保持大约75℃的含水凝固浴中沉淀。在用80℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.035毫米的中空纤维膜。
实施例13如对比例13中那样制造中空纤维膜，不同的是在内部填料中还溶解了占内部填料重量的0.25重量％的聚合电解质Rohagit S ENV(来自Degussa/Rhm)。为了制备每种例子中的内部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解，然后冷却到30℃。
表13显示了对比例13和实施例13的中空纤维膜的性能。
表13
实施例14通过在大约60℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。然后将所得均匀溶液冷却至大约50℃，脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。通过中空纤维模头的针挤出由52重量份的NMP和48重量份的水构成并添加了占内部填料重量的0.1重量％的聚合电解质Carbopol 1382(来自Noveon)的内部填料。为了制造这种内部填料，首先使Carbopol 1382分散在NMP中，并在添加大约70℃的水后溶解。将生成的中空纤维传送通过调节管道(55℃，相对湿度80％)，并在保持大约71℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜。表14显示了这种中空纤维膜的性能。
表14
实施例15a-b通过在大约60℃剧烈混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀纺丝溶液。将该溶液脱气、过滤、并传输到保持在45℃的中空纤维模头的环形缝隙中。为了形成内腔和分离层，通过中空纤维模头的针挤出由55.95重量份的NMP、43.95重量份的水和0.1重量份的聚合电解质Styleze 2000(来自ISP)构成的内部填料(实施例19a)，和由55.88重量份的NMP、43.87重量份的水和0.25重量份的Styleze 2000构成的内部填料(实施例19b)。为了制造这种内部填料，首先使Styleze 2000分散在NMP中，然后在添加大约70℃的水后溶解。Styleze 2000是丙烯酸、乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸月桂酯的共聚物。将生成的中空纤维传送通过调节管道(55℃，相对湿度70％)，并在保持大约65℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗涤并在热空气中干燥后，产生内腔直径为0.2毫米且壁厚为0.03毫米的中空纤维膜，其UFRAlb、SCCC和SCAlb显示在表15中。
表15
权利要求
1.一种亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜，其基于合成的第一聚合物，特别用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过，该膜具有贯穿其壁的开孔的整体不对称结构，在其朝向内腔的内表面上具有厚度为0.1至2微米的多孔分离层，并具有邻接该分离层的开孔支承层，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率，其特征在于，在预先干燥之后，该中空纤维膜的细胞色素c最小筛分系数为0.8，清蛋白最大筛分系数为0.005，该中空纤维膜从而在干燥状态下在膜壁中不含孔稳定化添加剂。
2.按照权利要求1的中空纤维膜，其特征在于其还含有亲水性第二聚合物。
3.按照权利要求1的中空纤维膜，其特征在于所述合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且所述中空纤维膜还含有亲水性第二聚合物。
4.按照权利要求3的中空纤维膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亚胺，聚醚酰亚胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或这些聚合物的共聚物或改性物，或这些聚合物的混合物。
5.按照权利要求4的中空纤维膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是聚砜或聚醚砜。
6.按照权利要求2至5一项或多项的中空纤维膜，其特征在于，所述亲水性第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物。
7.按照权利要求1至6一项或多项的中空纤维膜，其特征在于所述支承层从分离层延伸至基本贯穿中空纤维膜的整个壁，具有海绵状结构并不含指形孔。
8.按照权利要求1至7一项或多项的中空纤维膜，其特征在于其细胞色素c最小筛分系数为0.85。
9.按照权利要求1至8一项或多项的中空纤维膜，其特征在于其清蛋白最大筛分系数为0.003。
10.按照权利要求1至9一项或多项的中空纤维膜，其特征在于使具有负固定电荷的聚合电解质物理结合到分离层中。
11.按照权利要求1至10一项或多项的中空纤维膜，其在清蛋白溶液中具有30至55ml/(h·m2·mmHg)的超滤速率。
12.制造按照权利要求1的亲水的、水可湿的、半渗透中空纤维膜的方法，该方法包括下列步骤a.制备在溶剂体系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果适合还包含其它添加剂的均匀纺丝溶液，b.通过中空纤维模头的环形缝隙挤出所述纺丝溶液以产生中空纤维，c.通过中空纤维模头的中心开口挤出内部填料，该内部填料是合成的第一聚合物的凝固介质，并含有用于合成的第一聚合物的溶剂和非溶剂，d.使内部填料与中空纤维的内表面接触，以便在中空纤维内部引发凝固，并用于在中空纤维的内表面上形成分离层并形成膜结构，e.如果需要，使中空纤维通过凝固浴以完成膜结构的形成，并固定膜结构，f.萃取由此形成的中空纤维膜，以去除溶剂体系和可溶物质，和g.将中空纤维膜干燥，其特征在于，内部填料含有带有负固定电荷的聚合电解质，由此获得具有0.80的细胞色素c最小筛分系数以及0.005的清蛋白最大筛分系数的中空纤维膜。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于纺丝溶液还含有0.1至30重量％的第二亲水聚合物。
14.按照权利要求12的方法，其特征在于合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且纺丝溶液还含有0.1至30重量％的亲水性第二聚合物。
15.按照权利要求14的方法，其特征在于使用芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亚胺，聚醚酰亚胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或这些聚合物的共聚物或改性物，或这些聚合物的混合物，作为疏水性第一聚合物。
16.按照权利要求13至15一项或多项的方法，其特征在于使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素、或这些聚合物的改性物或共聚物作为亲水性第二聚合物。
17.按照权利要求12至16一项或多项的方法，其特征在于所述溶剂体系包含极性非质子溶剂。
18.按照权利要求12至17一项或多项的方法，其特征在于所述聚合电解质选自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸。
19.按照权利要求18的方法，其特征在于所述聚羧酸是丙烯酸的均聚物或共聚物。
20.按照权利要求12至19一项或多项的方法，其特征在于相对于内部填料的重量，聚合电解质的重量比例为0.01至1重量％。
全文摘要
本发明涉及一种用于血液处理的亲水的半渗透中空纤维膜，所述膜具有基于合成聚合物的整体不对称结构。该中空纤维膜在其内表面上具有多孔分离层，并具有邻接所述分离层的开孔支承层，并在清蛋白溶液中具有25至60毫升/(h·m
文档编号A61M1/16GK1921929SQ200580005459
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月15日 优先权日2004年2月19日
发明者F·韦克斯, A·格伦, B·V·哈尔滕, R·克鲁格, O·舒斯特 申请人:门布拉内有限公司
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