用于治疗神经变性疾病和认知障碍的dpp－iv抑制剂的制作方法
专利名称：用于治疗神经变性疾病和认知障碍的dpp－iv抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其可药用盐用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的用途。
术语“DPP-IV抑制剂”意指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽、肠抑胃肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、Y神经肽和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素—胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故可用DPP-IV控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N末端两个氨基酸则失活。体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N末端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减缓pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包含其活性代谢物及前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是经代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂已为本领域所知。在下文中，提到DPP-IV抑制剂的代表。
优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述实施例；WO02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，如权利要求1至5，尤其是实施例1至13和权利要求6至10中所述的化合物；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物；WO 0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选实施例1至8的化合物；WO 03035067，尤其实施例中所述的化合物；WO 03035057，尤其实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)；WO02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7、第91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；以及US 2003096857；WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类似物1至140、或Beispiele 2和类似物1至174、或Beispiele 3和类似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和类似物1至5、或Beispiele7和类似物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele 9、或Beispiele10和类似物1至531，更优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物，WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6,395,767，优选地是实施例1至109化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请序列号09/788,173(代理人申请LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501，尤其是所述实施例；WO99/46272，尤其是所述实施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公布号WO 95153 09和WO 9818763中的具体实例。
已公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)和(2S)-I-[(2S)-2氨基-3，3-二甲丁酰基]-2-吡咯烷腈。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
在每一情况下的DPP-IV抑制剂一般地并且明确地公开于例如WO98/19998、DE19616 486 A1；WO 00/34241；WO 95/15309；WO 01/72290、WO01/52825、WO03/002553；WO 9310127；WO 99/61431；WO 9925719；WO 9938501；WO 9946272；WO 9967278和WO 9967279。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实施例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基l-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。
WO03/002553中所述的优选化合物列于第9至11页并且引入本申请作为参考。
DE19616 486 A1公开了val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
已公布的专利申请WO 0034241和已公布的专利US 6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或vildagliptin)。
WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，并且WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO01/52825特别公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。
WO 9938501公开了N-取代的4至8原子数的杂环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制剂。
其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至27页中的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中具体描述的那些化合物。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIII化合物或其可药用盐， 其中j是0、1或2；Rε1代表天然氨基酸侧链；并且Rε2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIIa化合物或其可药用盐 例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页中描述。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制剂，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。
FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO 95/15309第14页。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知为专利申请WO 2004/052850第2页式M所图示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)和专利申请WO 2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)。化合物BMS-477118又称作saxagliptin。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
P32/98(CAS编号251572-86-8)又称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物，并且描述于WO 99/61431，而且下式化合物描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes1998，47，1253-1258， 并且该公司还描述了化合物P93/01。
另一些极优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 02/083128中的例如权利要求1至5中的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是通过实施例1至13和权利要求6至10具体描述的化合物。
另一些极优选的DPP-IV抑制剂是由Bristol-Myers Squibb公开的化合物如Saxagliptin(BMS477118)。
本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1) 另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称作MK-0431MK-0431
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实施例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选的其药用盐。-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体描述于Diabetes，1998，47，1253-1258。[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷可如WO 98/19998第20页中或如WO 00/34241中所述进行配制。
特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)
特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；如下式的吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(又称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或vildagliptin) 以及L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选地任一实例的药用盐。
DPP728和LAF237分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。
将上述专利文件或科学出版物(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
根据本发明，待单独使用的DPP-IV抑制剂可与载体结合使用。
本文中的载体是一种(天然的、合成的、肽的、非肽的)工具，例如一种蛋白质，其将特定的物质转运穿越该蛋白质所嵌入的细胞膜进入细胞。不同物质的转运需要不同的(天然的、合成的、肽的、非肽的)载体，因此将每种载体设计为仅识别一种物质或一组类似的物质。
本领域技术人员所知的任何检测方法可用于检测DPP-IV与载体的结合，例如通过标记载体。
DPP-IV抑制剂可以是肽的或优选地是非肽的DPP-IV抑制剂。
最优选具有口服活性的DPP-IV抑制剂及其药用盐。
本发明的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，溶剂合物例如水合物或者包括用于结晶的其他溶剂。活性成分还可是任何结晶形式。
现已惊奇地发现，DPP-IV抑制剂可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和改善记忆(短期和长期)及学习能力。
优选地，神经变性疾病选自如下状况和疾病如痴呆(如老年性痴呆、早老性痴呆(也称作轻度认知损害)、阿尔茨海默相关性痴呆(阿尔茨海默型痴呆))、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、异常高动力、躁狂症、帕金森病、斯-理综合征(steel-Richard syndrome)、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴随淀粉样变的脑出血、脑炎、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱症，并且尤其是凋亡性细胞坏死在疾病中发挥作用的那些疾病，如肌萎缩性侧索硬化、青光眼，并且尤其是阿尔茨海默病。
更优选地，神经变性疾病选自阿尔茨海默病和痴呆，优选地是老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆。
更优选地，神经变性疾病是阿尔茨海默病。
DPP-IV抑制剂对治疗多发性硬化、偏头痛、中风、脑缺血和帕金森病的用途已在专利申请WO 03/002596中描述，然而当使用DPP-IV抑制剂vildagliptin时，获得了出人意料的优势和改善的结果。对多发性硬化的效果可通过WO 03/002596(此处引用作为参考)实施例13中的操作方法评估。
因此，本发明还涉及vildagliptin或其药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗多发性硬化、偏头痛、中风、局部缺血、脑缺血、局部缺血性损伤和帕金森病的药物的用途。
本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗多发性硬化、偏头痛、中风、局部缺血、脑缺血、局部缺血性损伤和帕金森病的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的vildagliptin或其药用盐。
本发明还涉及vildagliptin或其药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗全身性外周神经病或糖尿病性外周神经病的药物的用途。本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗全身性外周神经病或糖尿病性外周神经病的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的vildagliptin或其药用盐。
本发明还提供用于治疗年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的用途或方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的如上所定义的DPP-IV抑制剂(优选地是vildagliptin)。在特定实施方案中，本发明还提供用于预防、延缓或停滞任何其他的年龄相关性认知衰退或轻度认知损害进展的方法，包括向需要其的患者施用如上所定义的治疗有效量的DPP-IV抑制剂(优选地是vildagliptin)或其可药用盐。
在一个特定实施方案中，本发明提供用于预防或延缓年龄相关性认知衰退患者或轻度认知损害患者中阿尔茨海默病相关性痴呆发作的用途或方法。
在一个特别优选的方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病。优选地用于预防或延缓患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者中阿尔茨海默病(AD)发作。在本发明的一个特定实施方案中，向患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者施用DPP-INV抑制剂，其中该患者还另外具有可发展成AD的如下一种或多种风险因素疾病家族史；疾病的遗传易感性；升高的血清胆固醇；成年发作型糖尿病；升高的总tan的CSF水平；升高的磷酸牛磺酸的CSF水平和降低的Aβ42的CSF水平。
认知障碍优选地选自如下状况和疾病，例如精神分裂症相关性认知缺陷、年龄诱导性记忆损害、精神病相关性认知缺陷、糖尿病相关性认知损害、中风后相关性认知缺陷、缺氧相关性记忆缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、注意力缺陷障碍、轻度认知损害相关性记忆障碍、痴呆相关性认知功能受损、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、血管性痴呆相关性认知功能受损、脑肿瘤相关性认知障碍、皮克病、因孤独症所致的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、创伤性脑损伤相关性认知缺陷、健忘症、谵妄、痴呆。认知障碍还包括但不限于学习习得性障碍(学习障碍)、记忆巩固障碍、恢复记忆障碍和保持障碍。
更优选地，认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、轻度认知损害相关性记忆障碍。
在一个特别优选的实施方案中，认知障碍选自糖尿病相关的认知障碍及阿尔茨海默病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷。
在一个特别优选的实施方案中，认知障碍选自年龄相关性认知衰退。“年龄相关性”优选地指年龄为55岁或更大、65岁或更大、75岁或更大的患者。
DPP-IV抑制剂还可用来大体改善记忆(短期和长期)及学习能力，如大体治疗和/或阻止记忆损伤。例如，DPP-IV抑制剂可特别地用于在教育和康复环境中改善学习速度和潜力。在一个优选的方面，DPP-IV抑制剂可用于治疗呈年龄相关、作为电惊厥疗法后果或由例如中风、麻醉意外、头部外伤、低血糖症、一氧化碳中毒、锂中毒或维生素缺乏所致脑损伤引起的记忆或学习受损。
因此，本发明涉及DPP-IV抑制剂或其可药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物的用途。
特别地，本发明涉及(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或vildagliptin)或其可药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物的新用途。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂，优选地是vildagliptin。
在另一个实施方案中，本发明涉及DPP-IV抑制剂、优选地是式(I)的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或vildagliptin)的用途，其用于治疗和/或预防记忆或学习障碍，例如由于毒物接触、脑损伤、脑动脉瘤、年龄相关性记忆损伤、轻度认知损害、癫痫、儿童智力发育延迟以及源自疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS、头部外伤、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病和中风的痴呆所致的障碍。此外，本发明化合物还可用于增强正常个体的记忆。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
还惊奇地发现，DPP-IV抑制剂优选地影响神经变性疾病、尤其是阿尔茨海默帕金森病中的轴突生长。
术语“预防”意指向健康者预防性施用此组合，以预防本文所提及的疾病的爆发。此外，术语“预防”意指向处于疾病前期阶段的待治疗患者预防性施用此种组合。
本文所用的术语“延缓进展”意指向处于疾病前期阶段的、已确诊相应疾病前兆形式的待治疗的患者施用此组合，如组合的制剂或药物组合物。
将术语“治疗”理解成为了抗击疾病、状况或病症的目的而对患者进行处理和照顾。
尽管原因可能不同，但具有神经变性疾病的患者有可能表现出导致危害智力和身体功能的从局部至泛发的脑细胞萎缩。
DPP-IV介导的疾病优选地选自痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和青光眼。
更优选地，DPP-IV介导的疾病是痴呆、阿尔茨海默或帕金森病。
如本文中所用的术语“痴呆”包括阿尔茨海默型痴呆、帕金森型痴呆、亨廷顿型痴呆、皮克型痴呆、克雅型痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、突发性相关痴呆、创伤相关性痴呆、中风相关性痴呆、颅出血相关性痴呆、血管性痴呆，并且包括急性、慢性或复发形式。
阿尔茨海默病是痴呆的最常见的形式。这种神经学疾病累及脑，并且导致认知障碍，例如记忆丧失、思维受损、难以实施熟悉任务、时间和位置定向障碍、判断力差或下降、语言障碍、情绪或行为以及人格的改变。增龄是阿尔茨海默病的唯一最大风险因素，年龄达到65岁的个体中有10％的个体患该病而年龄达到85岁的个体则有高达50％的个体患该病。这种增加的风险部分是因为脑细胞衰老时其越来越易受应激损害。
在阿尔茨海默病中，淀粉状蛋白β片段(Aβ)积累以至形成称作淀粉状蛋白斑的异常结构。开发有效的阿尔茨海默病治疗法需要彻底了解此病如何通过破坏细胞化学和通讯作用而杀死脑细胞。许多专家相信，导致阿尔茨海默病中细胞死亡的一个关键在于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的异常加工。
帕金森病是中枢神经系统的进行性疾病，并且在美国累及超过1百万人。临床上，此病的特征是自主性运动下降、步履艰难、体位不稳、僵硬和震颤。帕金森病由脑黑质中的色素沉着神经元变性导致多巴胺可利用性降低引起。
帕金森病既累及男性，也累及女性。在超过50岁组中发病率极高，甚至在年龄较小患者中也出现令人担忧的增长。考虑到本国和世界范围内预期寿命的延长，患帕金森病的人数将会增加。
在脑内某些区域中的神经元的遗传程序性变性导致亨廷顿舞蹈病。亨廷顿舞蹈病的早期症状包括情绪不定或者学习新事物或回忆事实的困难。大部分用于治疗亨廷顿舞蹈病症状的药物具有副作用，如疲劳、不安或过度兴奋。目前没有停止或逆转亨廷顿舞蹈病进展的治疗法。因此，需要可解决症状并具有较小副作用的药物制剂。
象认知障碍一样，糖尿病是一种年龄相关的疾病。在美国，65岁以上人群中糖尿病发病率几乎是年轻人群中糖尿病发病率的四倍。在美国超过3百万老年人已确诊患有糖尿病；另外6百万年老的成人患有未确诊的糖尿病或糖耐量受损(1995年Kenny等)。鉴于老年人中糖尿病和痴呆的合并高患病率，即便糖尿病和认知衰退之间的中等程度的联合也可能具有重要的公共卫生影响。此外，糖尿病和痴呆都是复杂的临床诊断病例，其控制管理对临床医师而言是一种挑战。越来越多证据显示糖尿病与认知损害有关。另外，认知损害可能影响自我料理，而这将使糖尿病控制管理复杂化。糖尿病对认知功能的影响似乎归因于糖尿病的内在因素(糖血和胰岛素抵抗)、糖尿病相关性并发症(中风)或来自糖尿病治疗的有害副作用(低血糖症)。因此，需要改善治疗和预防糖尿病患者认知损害的新药物。
阿尔茨海默病具有多方面体现，包括认知和注意力缺陷。其诊断描述于美国精神病协会SM-T所出版的Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第四版(例如第139-143页)。阿尔茨海默病的诊断标准包括患者中发生的多种认知衰退，其表现如下(1)暂时记忆受损(学习新信息或回忆新近所学习信息的能力受损)，和(2)如下之一的(或多种)认知障碍(a)失语症(语言障碍)、(b)失用症(尽管具有完整的运动功能，但运动活动完成能力受损)、(c)失认症(尽管具有完整的感觉功能，仍不能识别或鉴别物体)和(d)执行功能困难(例如计划、组织、排序、抽象)。目前这些缺陷用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。这类抑制剂减缓乙酰胆碱降解，非特异性增加胆碱能神经系统的活动。由于此类药物为非特异性，故具有多种副作用。因此需要能改善阿尔茨海默病相关性认知和注意力缺陷而没有因非特异性刺激胆碱能途径所致副作用的新药物。
迟发性运动障碍与常规抗精神病药物的施用有关。本病特征是常常表现为唇及舌紧绷和/或手臂或腿扭曲的自主运动。在服用常规抗精神病药物的患者中因药物接触所致的迟发性运动障碍的发病率为每年大约5％。在约2％患者中，迟发性运动障碍具有重度毁容性。目前没有治疗迟发性运动障碍的普及方法。此外，通常不会因为存在潜在问题而放弃具有效果的药物。因此需要解决迟发性运动障碍症状的药剂。
早老性痴呆(轻度认知损害)涉及记忆损伤，而不涉及注意力缺陷问题及未受损的认知功能。轻度认知损害与老年性痴呆的不同之处在于轻度认知损害涉及因患者年龄所致的更为持久和棘手的记忆丧失问题。目前没有用于治疗轻度认知损害的已明确鉴定的药物，部分原因在于对本病的鉴定生疏。因此，需要治疗轻度认知损害相关性记忆障碍的药物。
年龄相关性认知衰退和轻度认知损害(MCI)是存在记忆缺损、但缺乏其它的痴呆诊断标准的疾病(Santacruz和Swagerty，American FamilyPhysician，63(2001)，703-13)(还参见“The ICD-10 Classification of Mentaland Behavioural Disorders”，Geneva，世界卫生组织，1992，64-5)。当在本文中使用，年龄相关性认知衰退的特征是在至少4个月、优选6个月阶段内在至少下列方面之一出现衰退记忆和学习；注意力和专注、思维；语言和视觉空间功能，以及在标准化的神经心理测试如MMSE中低于正常(noun)一个以上标准差的分值。特别地，可能存在记忆的进行性衰退。在更严重的轻度认知损害(MCI)中，记忆损伤的程度超出了对于患者年龄而言为正常的范围，但未出现阿尔茨海默病(AD)。Petersen等在Arch.Neuro.，56(1999)，303-8中描述了MCI和中度AD的差别诊断。在同一文章中，Petersen等披露MCI患者一般都经历认知损害的进行性加重并且在许多病例中发生AD。关于MCI的差别诊断的其他信息由Knopman等，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)1290-1308提供。在年长受试者的研究中，TuokLo等(Arch，Neurol.，60(2003)577-82)发现，表现出MCI发作的受试者5年内发生痴呆的风险增加3倍。
据Grundman等(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)报道，MCI患者中较低的基线海马体积是并发AD的预后指标。
类似地，Andreasen等(Aeta Neurol.Scand，107(2003)47-51)报道了高CSF水平的总牛磺酸、高CSF水平的磷酸牛磺酸和较低CSF水平的Aβ42均与从MCI发展为AD风险的增加有关。
年龄相关性认知衰退和轻度认知损害与某些时候因大脑的或全身性疾病和创伤如中风、震荡或垂体严重断离所致的明显认知衰退不同。
患有唐氏综合征的人在其所有或至少一些细胞中具有第21号染色体的额外且关键的部分。已知患有唐氏综合征的成人有患阿尔茨海默型痴呆的风险。目前，对于唐氏综合征没有成功的治疗法。因此需要解决唐氏综合征相关性痴呆的药物。
老年性痴呆不是一个单独的疾病状态。然而，归为老年性痴呆的疾病常包括认知和注意力缺陷。通常，这些缺陷是不可治疗的。因此，需要改善老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷的药物。
皮克病由缓慢的进行性社交技巧退化和人格改变引起，导致具有智力、记忆和语言损害的症状。常见症状包括记忆丧失、自发性缺乏、思维和专注的困难以及语言障碍。目前没有皮克病的特异性治疗法和药剂，但是某些症状可用胆碱能的和增高5-羟色胺的抗抑郁药治疗。此外，抗精神病药物可减轻经历妄想或幻觉的FTD患者症状。因此，需要治疗进行性社交技巧退化和人格改变以及解决皮克病症状并具有较少副作用的药剂。
当对头部的突然物理冲击而破坏脑时，发生创伤性脑损伤。创伤性脑损伤的症状包括精神错乱和其他认知性困难。因此，需要解决精神错乱和其他认知性困难的症状。
脑肿瘤是颅内的异常组织生长。脑肿瘤的症状包括行为和认知困难。可用外科手术、放疗和化疗治疗此肿瘤，但是需要解决关联症状的其他制剂。因此，需要解决行为和认知困难的症状。
例如通过使用所属领域内已知的相应药理学模型可以证实根据本发明施用代表性DPP-IV抑制剂种类所产生的药物活性。所属领域内技术人员完全能够选择有关的动物模型以证明此前和此后指出的治疗适应症和有益效果。
例如如下确定本发明的化合物和组合在神经变性疾病中的药理学活性A)在小鼠中的观察试验中，0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物引起延长的清醒阶段和增加的对外界刺激的反应性，B)在慢性移植大鼠的睡眠/清醒周期试验中，范围从大约0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物延长了REM睡眠相，以及C)在碳-14脱氧葡萄糖大鼠试验中(根据LSokoloff journal ofcerebral Blood flow and metabolism 1981，1，7-36，H.E Savaki等，Brainresearch 1982，233，347和J.Mc Culloch等，Journal of cerebral BloodFlow and Metabolism 1981，1，133-136的原理)，从大约0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物增加了脑、尤其是边缘系统的特定区域内的碳-14脱氧葡萄糖的摄取。
在长期移植大鼠的睡眠/清醒周期中(对于方法参见J-M Vigouret等，J.pharmacology 10，503(1978))，当以0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kgp.o.(口服)剂量施用本发明化合物时可通过延长清醒阶段来实现警惕性的增加。
而且，在以0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.的剂量向带有蓝斑(LC)和迈内特基底核(NBM)的两侧损伤的大鼠施用本发明化合物后，可显著改善认知行为表现，如通过梭箱中回避电击的能力所测量。
此方法类似于V.Haroutunian等在Bran Research 507(1990)261-266中所描述的方法。雄性OFA大鼠(300g)用戊巴比妥麻醉并且固定于立体定位仪内，并将上门牙杆安放在低于耳间线5mm(LC)或3.3mm(NBM)的位置。使用射频损害发生器在60c 10秒造成损伤。损伤5个星期后，如A.R.Dravid，A-L.Jaton和E.B.Van Deusen在experimental Brain Research，Suppl.13，第249页(1986)中所述，在梭箱中用主动回避试验开展行为测试。
本发明还基于令人惊奇的发现，即本发明化合物和组合对面部运动神经元呈现出显著的抗凋亡性细胞坏死的保护性作用，并且可根据Ausari等，J.Neuroscience 13，4042-4053(1993)的实验方法在施用于新生大鼠的0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg及以下的s.c.剂量上评估；并且持续4日对海马锥体细胞呈现出显著的抗红藻氨酸施用所致细胞坏死的保护性作用，其可根据Golowitz和Paterson，Soc.Neurosc.Abstr.20，246，113.2(1994)的实验方法，在向完全生年大鼠施用0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg及以下的s.c.剂量后评估。
阿尔茨海默病中的主要大鼠模型有助于理解神经性病变，并且为治疗提供了有希望的新方法。
淀粉状蛋白前体蛋白(APP)基因中的突变通过影响作为AD斑主要成分的淀粉状蛋白β肽(Aβ)的形成，引起早发性家族性阿尔茨海默病(AD)。使用驱动人APP cDNA表达的数种神经元特异性启动子，产生了表达具有717和670/671密码子突变APP的转基因小鼠。病变程度取决于表达水平和具体的突变。在18月龄的转基因小鼠中，具有670/671位的瑞典人双重突变和V717I突变的人APP过表达2倍引起Aβ在新皮层和海马内沉积。
APP23转基因小鼠过表达一种突变的人淀粉状蛋白前体蛋白，并且表现出阿尔茨海默病病理的一个标志，即淀粉状蛋白斑的细胞外沉积(Calhoun等，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America(1999年12月23日)，第96卷，第24期，第14088-14093页)。
除淀粉状蛋白斑以外，该APP23小鼠模型还发生淀粉状蛋白β在脑血管中的积累。该小鼠中的脑淀粉状蛋白血管病及相关病理表现出与在高龄个体和AD患者中所观察到的脑淀粉状蛋白血管病和相关病理惊人的相似性。APP23小鼠中的淀粉状蛋白β(CAA)在脑血管中的积累导致局部神经元丧失、性突触终扣营养不良和小胶质细胞活化，这提供了CAA导致神经变性的证据。
此APP23小鼠模型对证实本发明的化合物和组合的药理学活性尤其有用。
专利申请WO2005009349中所述的实施例2-4描述了评估本发明化合物和组合治疗或预防X综合征、AD、帕金森病的活性的其他方法。
例如本发明化合物和组合在改善认知功能中的药理学活性可使用本领域技术人员所知的测验评估，如标准化的心理测验学测验(如韦氏记忆量表、韦克斯勒成人智力量表、瑞文标准推理测验、Schaie-Thurstone成人精神能力测验)、神经心理学测验(如Luria-Nebraska)、元认知自我评价(如Metamemory Questionnaire)、视觉-空间筛选测验(如Poppelreuter图、时钟识别、蜂巢绘图和消除)、认知筛选测验(如Folstein简易精神状态测验)和反应时间测验。如上所列的此类标准化测验描述于Ruoppila，l.和Suutama，T.(1997)Scand.J.Soc.Med.Suppl.53，44-65中并且充当实例，所述参考文献此处完整引用作为参考。术语“认知功能”包括通过任何此类测验所评估的功能。
证明本发明的DPP-4抑制剂或组合正向影响AD病的临床方法描述于专利申请WO 2004/082706中的第31-37页(此处引用作为参考)。
患者认知衰退或损害的程度还有利地在用DPP-IV抑制剂或其可药用盐治疗过程之前、之中和/或之后的定期间隔时评估，以便检测因此发生的变化，例如认知衰退的减缓或停止。用于此目的多种神经心理学测验为本领域所知，如带有受年龄和教育程度调整的规范的简明精神状态量表(MMSE)(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198；Anthony等，Psychological Med.12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等，J.Am.Med.Assoc.18(1993)，2386-2391)。MMSE是用于成人认知状态的简洁定量性测量。其还可用于筛选认知衰退或损害、在特定时间点上评估认知衰退或损害的严重程度、追踪个体随时间发生的认知变化过程，并且记录个体对治疗的反应。
用于认知行为表现的其他标准测验例如阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)由Doraiswamy(Neurology.1997年6月；48(6)1511-7)描述以及在专利US20040024043和US 6369046中描述。ADAS-cog是用于测量包括记忆、定位、保持、推理、语言和实践要素在内的认知行为表现的多项目工具。US20040024043还在实施例5中描述了啮齿类的体内测验模型，在实施例9中描述了临床研究设计。另一个临床研究设计描述于US6369046(实施例1)中。
另一个可用于证明DPP-IV抑制剂改善认知功能的有用的体内方法描述于欧洲专利号1310258(实施例5-8)中。
WO2004004664、WO2004004702、WO2003101276(实施例1-9)或WO2004096225的实施例3中描述了可用来评估vildagliptin治疗或预防局部缺血或局部缺血性损伤的优点的方法。
WO0110867描述了可用来评估vildagliptin治疗或预防中风的优点的方法。
WO 2004006911(实验部分)、WO 0162277(实施例2)提供了可用来评估vildagliptin治疗或预防外周神经病、尤其是糖尿病性外周神经病的优点的方法。Vildagliptin的口服施用可替代其局部施用。外周感觉神经病是相对频发的并且常导致虚弱的糖尿病并发症(Greene等，1990)，但是糖尿病的病原学和基础病理生理学还不确定(Ward，1992)。
以上提及的文件、尤其是所述测验模型在此处引用作为参考。
本发明的另一个方面涉及至少一种DPP-IV抑制剂或其可药用盐与至少一种本发明组合伙伴的组合，该组合可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力，以便治疗患有或易患神经变性疾病、尤其是阿尔茨海默病或帕金森病的包括哺乳动物在内的温血动物，尤其是人。
更令人惊奇的是如下的实验发现组合施用DPP-IV抑制剂、尤其是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)与至少一种另外的本发明组合伙伴不仅产生有益治疗效果、尤其是增强或协同的治疗效果，而且还产生来自组合治疗的额外益处，例如效果惊奇的延长、更广泛的治疗性治疗和对神经变性疾病和病症以及认知障碍(例如本文中已描述障碍)的惊奇的有益效果。
本发明的组合伙伴包括例如属于与外周和中枢性变性疾病相关的其他药理学种类的药物，如外周神经病和神经变性疾病情况下的抗炎药、抗氧剂和神经保护剂(如谷氨酰胺受体拮抗剂)、MAO抑制剂、COMT抑制剂，以及乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如雷司替明(艾斯能))、丁酰胆碱抑制剂、γ和β分泌酶抑制剂、淀粉样肽聚集抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂以及在阿尔茨海默病情况中的主动免疫(使用缀合或不缀合佐剂的淀粉样β肽)和被动免疫(使用抗淀粉样β肽的特异抗体)、用于治疗认知障碍的药物如乙酰胆碱酯酶的选择性抑制剂，如多奈哌齐。
COMT抑制剂是例如但不限于托卡朋和恩他卡朋。
抗炎剂包括但不限于甲氧萘丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、赛来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟洛米、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗啉乙酯(mycophenylate mofetil)、环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗(daclizumab)、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、卓喜康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟保松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、弃白通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激。
优选地，具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物选自3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮延胡索酸盐、2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基l-1H-茚并-1-一盐酸(以商标ARICEPT销售的多奈哌齐)、(S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基-N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯(雷司替明)、9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊烷[b]喹啉(伊匹达克林)、盐酸1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶胺(以商标COGNEX所销售的他克林)、盐酸8-[3-[4-(二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤(司他可茶碱)、4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇(加兰他敏)，以及二甲基(2，2，2-三氯-1-羟乙基)磷酸酯(美曲膦酯)、伊斯的明、维那克林、毒扁豆碱、icozepil、阿米瑞丁、米那普林、石杉碱(huperzine)、huprine、双-四氢氨基acridine(bis-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉二酮(1，2，4-thiadiazolidinone)、苯并氮杂卓、4，4′-联吡啶、茚并喹啉胺(indenoquinolinylamine)、癸烷双胺、腾喜龙、丙啶(propidium)、fasciculins、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、亚胺基1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚氨基甲酸酯、N-嘧啶-4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、炔丙基氨基氨基甲酸酯、齐罗硅酮、NOS抑制剂、ACh前体如胆碱和吡咯烷胆碱(pyrrolidinedholine)或者胆碱能受体激动剂(例如烟碱型尤其是cry，以及毒蕈碱型)和其可治疗用及可药用盐。
抗氧剂优选地选自维生素C和E，NMDA调节物是美金刚胺，MAO抑制剂选自雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼和异卡波肼。
在AD治疗中，目前所用他克林的标准剂量是10mg，每日四次，推荐最大量是40mg/日。目前，他克林胶囊剂经口服施用。对于多奈哌齐，标准剂量是5mg/日，推荐最大量是10mg/日。目前，他克林片剂经口服施用。
对于雷司替明，标准剂量是1.5mg，每日两次，推荐最大量6mg，每日两次。目前，雷司替明胶囊剂经口服施用。对于加兰他敏，目前所用的标准剂量是4mg，每日两次。目前，加兰他敏片剂经口服施用。
在一个优选的实施方案中，他克林以每人每日大约0.1至mg、优选每人每日大约10至150mg、更优选每人每日大约20至60mg或每人每日大约60至100mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，多奈哌齐以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约1至100mg、更优选每人每日大约2至30mg或每人每日大约30至60mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，雷司替明以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约0.3至50mg、更优选每人每日大约0.5至20mg或每人每日大约20至40mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，加兰他敏以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约0.5至1O0mg、更优选地是每人每日大约1至30mg或每人每日大约30至60mg的剂量施用。
可根据患者需要和所治疗疾病的严重程度变动所应用的实际剂量。确定特定情况下的适当剂量方案为本领域技术人员能力所及。为方便起见，可将总的每日剂量分成小份并且按照需要当日逐份施用。
在一个优选的实施方案，胆碱酯酶抑制剂优选地口服施用。
多巴胺激动剂或拮抗剂为例如但不限于左旋多巴、L-DOPA/卡比多巴组合、可卡因、O-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多泮(fenodolpam mesylate)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗吡尼洛、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、carlbidopa、甲磺酸培高利特、息宁控释片或金刚烷胺(Symmekel)。
本发明组合伙伴包括例如改善认知功能的其他药物，如涉及调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸盐、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或益智系统的制剂。
研究结果显示，本发明的组合可预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力，尤其是以上已经提及的疾病。
术语“协同的”意思是指同时使用药物时产生的总体联合效果大于单独使用时每种药物的效果总和。
术语“增强”意思是指相应药理学活性或治疗效果分别增加。通过共同施用本发明的另一种成分增强本发明组合中一种成分的效果意思是指所所获得的效果大约单独使用一种成分所获得的效果。
可从当前版的“默克索引”标准汇编或从数据库，例如国际专利(例如IMS World Publications)中获得由代码编号、属性或商标所确定的活性制剂的结构。它们的相应内容此处引用作为参考。任何本领域的技术人员完全能够基于这些参考文献鉴定此类活性制剂，同样也能够制造药物和在体内和体外标准试验模型中检验药物适应症和特性。
本发明又一个方面是药物组合物用于制备用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力、尤其是以上所述优选疾病的药物组合物的用途，其中该药物组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下，该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明还涉及药物组合物，其包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明另一个方面是药物组合物用于制备用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力、尤其是以上所述优选疾病的药物组合物的用途，其中该药物组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下，该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物联合地施用治疗有效量的组合物，其中所述组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
这些药物制剂可向恒温动物经肠道施用(如口服施用和直肠施用)或肠胃外施用，制剂包含单独的或与常用药物辅助材料在一起的药理活性化合物。例如，此类药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性化合物组成。用于经肠道施用或肠胃外施用以及经眼施用的药物制剂为例如单位剂型，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂或安瓿剂。这些制剂以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干过程。因此，可通过将活性化合物与固体赋形剂混合、如果期望将得到的混合物制粒、并且如果需要或必需则在加入合适的辅助材料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂片心，获得口服使用的药物制剂。
活性化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、温血动物种类、年龄和/或个体状况。
在神经变性疾病领域，优选的患者群体年龄是50岁以上，最优选65岁以上。
对于可商业获得的本发明药物组合中的那些活性成分，优选的剂量尤其是治疗有效的可商业获得的剂量。
活性化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、温血动物种类、年龄和/或个体状况。
相应的活性成分或其可药用盐还可以水合物的形式使用或包含用于结晶的其他溶剂。
对于这些适应症，确切剂量当然会根据所采用的化合物、施用模式和所想得到的治疗而变动。化合物可通过任意常规途径施用，可不经口施用或者优选经口施用。
一般而言，当以大约0.01至100mg/kg的日剂量、优选0.1至50mg/kg的日剂量施用时可获得满意的结果。
对于较大的哺乳动物，所需要的化合物的总的每日剂量范围为大约0.01至100mg，为方便起见，以每日2至4次的剂量、以包含例如从大约0.1至大约50mg或100mg缓释形式的化合物的单位剂量形式分开施用。
尤其对vildagliptin的适宜日口服剂量在1至500mg之间，优选地在10至100mg之间，例如10mg，或者在25至100mg之间，最优选地在50至100mg，例如25mg或40或50或70或100mg。
尤其对vildagliptin的适宜口服施用单位剂量包含例如大约10至大约100mg化合物，优选地包含25mg或50mg或100mg。
尤其对vildagliptin的适宜肠胃外施用剂量包含例如大约10至大约50mg或者25至大约100mg的化合物，例如25mg、50mg、75mg或100mg。
尤其用于预防性治疗的适用口服施用的单位剂量包含例如大约0.5至大约15mg的化合物，例如从1至10mg。用于肠胃外施用的合适剂量包含例如大约0.2至大约30mg的化合物，例如从0.3至10mg。
此类化合物可以与在这些用途中使用的已知标准相似的方式施用。对于特定化合物的适宜日剂量会取决于众多因素，例如其相对有效活性。所属领域技术人员完全能够确定治疗有效剂量。
本发明的化合物可以游离碱形式或作为可药用酸加成盐或季铵盐施用。此类盐可以以常规方式制备并且表现出与其游离形式相同级别的活性。
如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。还可以形成根据需要具有一个额外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可与碱形成盐。例如待进行组合的化合物可作为钠盐、马来酸盐或二盐酸盐存在。活性成分或其可药用盐还可能以水合物形式使用或包含用于结晶的其他溶剂。
本发明的目标之一是提供药物组合物(固定组合)，其包含(i)DPP-IV抑制剂或其可药用盐和(ii)至少一种另外的本发明组合伙伴以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物可以本身已知的方式制备，并且是适于向包括人在内的哺乳动物(温血动物)经肠施用(如口服施用或直肠施用)和肠胃外施用的药物组合物，其包含单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠道或肠胃外应用的可药用载体组合的治疗有效量的药理活性化合物。
在该组合物中，成分(i)和(ii)可共同施用、依次施用或以一个组合单位剂量形式或两个分开的单位剂量形式分别施用。在本发明的一个优选的实施方案中，单位剂量形式是固定组合。在固定组合中，成分成分(i)和(ii)以单一盖伦制剂的形式施用，如单一片剂或单一浸剂。
如此前或此后所述的本发明的药物组合可同时使用或以任何顺序依次使用，单独使用或作为固定组合使用。
在某些情况下，具有不同作用机制的药物可以进行组合。然而，仅考虑具有不同作用方式但作用范围类似的药物的任何组合并非必然导致有利效应的组合。
其他益处是，可使用较低剂量的本发明待进行组合的单个药物以降低剂量，例如所需要的剂量不仅常常较少，而且使用频率较低，或者为了减少副作用发生率而使用。这与待治疗患者的渴望和要求相一致。
本发明的药物组合包含某种意义上的“组分包(kit of parts)”，即成分可独立地施用或在不同时间点通过与不同量的成分的不同固定组合施用。此后，“组分包”中的部分可例如同时施用或顺序交替施用，即对于此“组分包”中的任意部分在不同时间点并且以相等或不等的时间间隔进行施用。优选地，对时间间隔进行选择，使得组合使用各部分对所治疗疾病或状况的效果大于仅使用任一成分时所获得的效果。
此外，本发明还涉及商业的包装物，其包含本发明的组合以及对于同时使用、单独使用或依次使用的说明书。
治疗有效量的本发明组合中的每一成分可同时施用或按照任意顺序依次施用，并且成分可单独施用或作为固定组合施用。例如本发明的治疗方法可包括(i)施用游离形式或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和(ii)同时或以任何顺序依次地以联合治疗有效量、优选地以协同有效量例如对应于本文所述比例的日剂量，施用至少一种另外的本发明组合伙伴。
其他益处是，可使用较低剂量的本发明待进行组合的单个药物以降低剂量，例如所需要的剂量不仅常常较少，而且使用频率较低，或者为了减少副作用发生率而使用。这与待治疗患者的渴望和要求相一致。
DPP-IV抑制剂与待应用的至少一种另外的本发明组合伙伴进行组合的剂量范围取决于本领域技术人员所知的因素，包括温血动物种类、体重和年龄、待治疗状况的性质和严重程度、施用方式和待应用的特定物质。除非本文特别申明，将DPP-IV抑制剂和至少一种另外的本发明组合伙伴优选地以每日1次至4次分开施用。
以上已经通过参考优选的实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员会意识到，许多增加、省略和修改均可能处于以下权利要求的范围内。
本说明书中引用的所有专利和参考文献此处完整引用作为参考。在不一致的情况下，以包括定义和解释在内的本描述为准。
实验部分实施例1-用于预防或延缓阿尔茨海默病发作的治疗法用水向需要此治疗的受试者每日施用一个25mg或50mg的vildagliptin片剂。
实施例2-用于在表现轻度认知损害的受试者中预防或延缓阿尔茨海默病发作的治疗法使用MMSE或类似诊断工具鉴定患有轻度认知损害的受试者。
用水向该受试者每日施用一个25mg或50mg的vildagliptin片剂。
使用MMSE或类似工具定期监测受试者的认知状态，并且监测受试者的痴呆临床症状。
实施例3-治疗、预防或延缓糖尿病相关性认知损害用水向需要此治疗的受试者如糖尿病患者，每日施用一个50mg的vildagliptin片剂。使用MMSE或类似工具定期监测受试者的认知状态。
实施例4在高龄大鼠中研究vildagliptin或者vildagliptin与具有胆碱酯酶抑制活性的化合物组合使用对学习缺陷的改善效应。如下方法描述了使用单一疗法的vildagliptin或者vildagliptin与胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐的组合的一组实验。
方法使用转基因系雄性(3至27月龄)大鼠。如下将高龄大鼠分成4组(活性成分剂量可由本领域技术人员调整)。
1)对照组重复施用安慰剂丸。
2)Vildagliptin组重复口服施用3mg/kg的vildagliptin。
3)胆碱酯酶抑制剂组重复口服施用0.3mg/kg的多奈哌齐。
4)组合组重复口服施用3mg/kg的vildagliptin和0.3mg/kg的多奈哌齐。
在组合组中，施用多奈哌齐30分钟后施用vildagliptin。
在治疗第14日开始被动回避学习测试，并且在治疗第20日开始莫瑞斯水迷宫学习测试。
在试验的每一天，分别于试验开始前30分钟和1小时施用vildagliptin和/或胆碱酯酶抑制剂。
1.被动回避学习使用由亮室和暗室组成的房间进行被动回避学习测试。将年幼大鼠(丸剂，10只动物)和高龄大鼠(对照组，10只动物；vildagliptin组，10只动物；多奈哌齐组，10只动物；组合组，10只动物)个别地置于亮室内，并且10秒后打开滑门。在鼠移动至暗室后，关闭滑门使鼠在暗室中停留大约10秒。在适应试验1至2小时后，开展习得试验。
在习得试验中，待鼠移动至暗室后，通过网格地板给予足部电击(0.4mA，3秒)。在习得试验24小时后进行保持试验。
在每一实验中，测量从滑门开放至动物移动至暗室的潜伏期(步入潜伏期)。
2.莫瑞斯水迷宫学习将在被动回避测试中所用的相同动物进行水迷宫测试。然而一些大鼠不能在水箱中很好的游泳，因此将它们排除在水迷宫任务以外。在年幼大鼠(盐水，10只动物)和高龄大鼠(对照组，9只动物；vildagliptin组，9只动物；多奈哌齐组，8只动物；组合组，8只动物)中开展水迷宫学习测试。
在为游泳训练和水中逃生刺激作用进行的预训练中，使用直径80cm的水缸开展四个组的实验，条件是可见到平台。此后，使用在直径120cm的水缸中置于水下的平台，每日进行一次(四个组的实验)学习测试。
1.被动回避学习与年幼组相比，对照组显示回避时间显著减少。因此，此试验能够评估vildagliptin组和多奈哌齐组所表现出的高龄大鼠中学习缺陷的显著改善。此试验因此能够评估所治疗受试者认知状态的改善。
本试验还说明，vildagliptin和多奈哌齐的组合改善了高龄大鼠中的学习缺陷，并且此效果比单独使用任一药物时所观察到的效果更好。因此，可以证明，与单独使用任一药物时的效果相比，此种组合具有改善的结果或优势。
2.水迷宫学习在水迷宫任务中，与年幼大鼠相比，对照组发现浸没于水中的平台的潜伏期显著延长。因此，本试验能够评估vildagliptin组和多奈哌齐组所表现出的对水迷宫学习缺陷的显著改善。本试验因此能够评估所治疗受试者认知状态的改善。
本试验还说明，vildagliptin和多奈哌齐的组合改善了高龄大鼠的水迷宫学习缺陷，并且此效果比单独使用任一药物时所观察到的效果更好。因此，可以证明，与单独使用任一药物时的效果相比，此种组合具有改善的结果或优势。
可使用例如痴呆动物模型进行其他测试，比如以下参考中所描述或所综述的某些痴呆动物模型Higgins L.S.，Vol.Med Today1999，5(6)274-6；Borchelt D.R.等，Brain Pathol.1998，8(4)735-57和Genette S.Y.等，Neurobiol.Aging 1999，20(2)201-11。
实施例5在小鼠中研究vildagliptin和本文所述组合在帕金森病模型中的效果。每日用MPTP(30mg/kg，i.p.)注射雄性C57/BL6小鼠，持续7日。每日施用Vildagliptin 1次或2次，持续14日。在第28日，取出纹状体，在高氯酸中匀浆并离心。移出上清液，并通过反相HPLC和电化学检测分析多巴胺和其他单胺，如5-羟色胺。通过与参考化合物如司来吉兰比较，评估抗帕金森活性。
权利要求
1.用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆和学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
2.DPP-IV抑制剂或其可药用盐的用途，其用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物。
3.用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体结合的治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
4.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中神经变性疾病选自痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害、阿尔茨海默相关性痴呆、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、异常高动力、躁狂症、帕金森病、斯-理综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴随淀粉样变的脑出血、脑炎症、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱症、凋亡性细胞坏死在其中起作用的急性精神错乱症、肌萎缩性侧索硬化、青光眼和阿尔茨海默病。
5.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中神经变性疾病选自阿尔茨海默病和痴呆，优选地是老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆。
6.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，用于在患有年龄相关性认知衰退或患有轻度认知损害的患者中预防或延缓阿尔茨海默病相关性痴呆的发作。
7.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，用于在患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者中预防或延缓阿尔茨海默病发作。
8.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自精神分裂症相关性认知缺陷、年龄诱导性记忆损害、精神病相关性认知缺陷、糖尿病相关性认知损害、中风后相关性认知缺陷、缺氧相关性记忆缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、注意力缺陷障碍、轻度认知损害相关性记忆障碍、痴呆相关性认知功能受损、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、血管性痴呆相关性认知功能受损、脑肿瘤相关性认知障碍、皮克病、因孤独症所致的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、创伤性脑损伤相关性认知缺陷、健忘症、谵妄、痴呆。
9.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自学习习得性障碍(学习障碍)、记忆巩固障碍、恢复记忆障碍和保持障碍。
10.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、轻度认知损害相关性记忆障碍。
11.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷。
12.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于在教育和康复环境中改善学习速度和潜力。
13.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗记忆或学习受损，其中所述的记忆或学习受损是年龄相关性的、是电惊厥疗法的结果或者是脑损伤的后果。
14.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于预防、延缓或阻止任何其他年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的进展。
15.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗脑损伤所致的记忆或学习受损，其中所述脑损伤是由中风、麻醉意外、头部外伤、低血糖症、一氧化碳中毒、锂中毒或维生素缺乏所致。
16.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗和/或预防记忆受损。
17.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗和/或预防因为毒物接触、脑损伤、脑动脉瘤、年龄相关的记忆损害、轻度认知损害、癫痫、儿童智力发育延迟和痴呆所致的记忆受损，其中所述的痴呆源自例如帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS、头部外伤、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病和中风的疾病。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法、权利要求1至17中任一项所述的用途、权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷、vildagliptin、L-苏型-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基)氧}乙酰胺以及任选地任意情况下的其药用盐。
19.权利要求1至17中任一项所述的方法、权利要求1至17中任一项所述的用途、权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂是vildagliptin或其可药用盐。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法、权利要求1至19中任一项所述的用途、权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂与至少一种可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物组合施用。
21.药物组合物，其包含a)DPP-IV抑制剂或其可药用盐，和b)至少一种可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物；以及c)至少一种可药用载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷、vildagliptin、L-苏型异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺以及任选地任何情况下的其药用盐。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂是vildagliptin或其可药用盐。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或者用于改善记忆的药物选自抗炎药、抗氧剂、神经保护剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂、γ和β分泌酶的抑制剂，淀粉样肽聚集抑制剂、淀粉样β肽、抗淀粉样β肽的抗体、乙酰胆碱酯酶的抑制剂、涉及调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸盐、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或促智系统的制剂。
25.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或者用于改善记忆的药物选自多奈哌齐、雷司替明、伊匹达克林、他克林、司他可茶碱、加兰他敏、美曲膦酯、伊斯的明、维那克林、毒扁豆碱、icozepil、阿米瑞丁、米那普林、石杉碱、huprine、双-四氢氨基吖啶(bis-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉二酮、苯并氮杂卓、4，4′-联吡啶、茚并喹啉胺、癸烷双胺、腾喜龙、丙啶、fasciculins、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、亚胺基1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚氨基甲酸酯、N-嘧啶4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、炔丙基胺氨基甲酸盐、齐罗硅酮、NOS抑制剂、ACh前体、choline pyrrolidinedholine、胆碱能受体激动剂、维生素C和E、美金刚胺、雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋和恩他卡朋、甲氧萘丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、赛来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟洛米、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗啉乙酯、环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、卓喜康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟保松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、弃白通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮以及苯溴马隆或倍他米松和其他糖皮质激素及其可药用盐。
26.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物选自多奈哌齐、他克林、雷司替明、加兰他敏、维生素C、维生素E、美金刚胺、雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼和异卡波肼。
全文摘要
本发明涉及二肽基肽酶IV抑制剂(DPP－IV抑制剂)或其可药用盐用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的用途。
文档编号A61K31/00GK1921856SQ200580005568
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月20日
发明者T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其可药用盐用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的用途。
术语“DPP-IV抑制剂”意指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽、肠抑胃肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、Y神经肽和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素—胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故可用DPP-IV控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N末端两个氨基酸则失活。体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N末端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减缓pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包含其活性代谢物及前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是经代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂已为本领域所知。在下文中，提到DPP-IV抑制剂的代表。
优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述实施例；WO02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，如权利要求1至5，尤其是实施例1至13和权利要求6至10中所述的化合物；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物；WO 0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选实施例1至8的化合物；WO 03035067，尤其实施例中所述的化合物；WO 03035057，尤其实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)；WO02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7、第91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；以及US 2003096857；WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类似物1至140、或Beispiele 2和类似物1至174、或Beispiele 3和类似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和类似物1至5、或Beispiele7和类似物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele 9、或Beispiele10和类似物1至531，更优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物，WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6,395,767，优选地是实施例1至109化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请序列号09/788,173(代理人申请LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501，尤其是所述实施例；WO99/46272，尤其是所述实施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公布号WO 95153 09和WO 9818763中的具体实例。
已公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)和(2S)-I-[(2S)-2氨基-3，3-二甲丁酰基]-2-吡咯烷腈。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
在每一情况下的DPP-IV抑制剂一般地并且明确地公开于例如WO98/19998、DE19616 486 A1；WO 00/34241；WO 95/15309；WO 01/72290、WO01/52825、WO03/002553；WO 9310127；WO 99/61431；WO 9925719；WO 9938501；WO 9946272；WO 9967278和WO 9967279。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实施例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基l-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。
WO03/002553中所述的优选化合物列于第9至11页并且引入本申请作为参考。
DE19616 486 A1公开了val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
已公布的专利申请WO 0034241和已公布的专利US 6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或vildagliptin)。
WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，并且WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO01/52825特别公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。
WO 9938501公开了N-取代的4至8原子数的杂环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制剂。
其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至27页中的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中具体描述的那些化合物。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIII化合物或其可药用盐， 其中j是0、1或2；Rε1代表天然氨基酸侧链；并且Rε2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIIa化合物或其可药用盐 例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页中描述。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制剂，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。
FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO 95/15309第14页。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知为专利申请WO 2004/052850第2页式M所图示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)和专利申请WO 2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)。化合物BMS-477118又称作saxagliptin。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
P32/98(CAS编号251572-86-8)又称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物，并且描述于WO 99/61431，而且下式化合物描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes1998，47，1253-1258， 并且该公司还描述了化合物P93/01。
另一些极优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 02/083128中的例如权利要求1至5中的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是通过实施例1至13和权利要求6至10具体描述的化合物。
另一些极优选的DPP-IV抑制剂是由Bristol-Myers Squibb公开的化合物如Saxagliptin(BMS477118)。
本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1) 另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称作MK-0431MK-0431
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实施例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选的其药用盐。-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体描述于Diabetes，1998，47，1253-1258。[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷可如WO 98/19998第20页中或如WO 00/34241中所述进行配制。
特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)
特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；如下式的吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(又称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或vildagliptin) 以及L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选地任一实例的药用盐。
DPP728和LAF237分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。
将上述专利文件或科学出版物(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
根据本发明，待单独使用的DPP-IV抑制剂可与载体结合使用。
本文中的载体是一种(天然的、合成的、肽的、非肽的)工具，例如一种蛋白质，其将特定的物质转运穿越该蛋白质所嵌入的细胞膜进入细胞。不同物质的转运需要不同的(天然的、合成的、肽的、非肽的)载体，因此将每种载体设计为仅识别一种物质或一组类似的物质。
本领域技术人员所知的任何检测方法可用于检测DPP-IV与载体的结合，例如通过标记载体。
DPP-IV抑制剂可以是肽的或优选地是非肽的DPP-IV抑制剂。
最优选具有口服活性的DPP-IV抑制剂及其药用盐。
本发明的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，溶剂合物例如水合物或者包括用于结晶的其他溶剂。活性成分还可是任何结晶形式。
现已惊奇地发现，DPP-IV抑制剂可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和改善记忆(短期和长期)及学习能力。
优选地，神经变性疾病选自如下状况和疾病如痴呆(如老年性痴呆、早老性痴呆(也称作轻度认知损害)、阿尔茨海默相关性痴呆(阿尔茨海默型痴呆))、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、异常高动力、躁狂症、帕金森病、斯-理综合征(steel-Richard syndrome)、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴随淀粉样变的脑出血、脑炎、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱症，并且尤其是凋亡性细胞坏死在疾病中发挥作用的那些疾病，如肌萎缩性侧索硬化、青光眼，并且尤其是阿尔茨海默病。
更优选地，神经变性疾病选自阿尔茨海默病和痴呆，优选地是老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆。
更优选地，神经变性疾病是阿尔茨海默病。
DPP-IV抑制剂对治疗多发性硬化、偏头痛、中风、脑缺血和帕金森病的用途已在专利申请WO 03/002596中描述，然而当使用DPP-IV抑制剂vildagliptin时，获得了出人意料的优势和改善的结果。对多发性硬化的效果可通过WO 03/002596(此处引用作为参考)实施例13中的操作方法评估。
因此，本发明还涉及vildagliptin或其药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗多发性硬化、偏头痛、中风、局部缺血、脑缺血、局部缺血性损伤和帕金森病的药物的用途。
本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗多发性硬化、偏头痛、中风、局部缺血、脑缺血、局部缺血性损伤和帕金森病的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的vildagliptin或其药用盐。
本发明还涉及vildagliptin或其药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗全身性外周神经病或糖尿病性外周神经病的药物的用途。本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗全身性外周神经病或糖尿病性外周神经病的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的vildagliptin或其药用盐。
本发明还提供用于治疗年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的用途或方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的如上所定义的DPP-IV抑制剂(优选地是vildagliptin)。在特定实施方案中，本发明还提供用于预防、延缓或停滞任何其他的年龄相关性认知衰退或轻度认知损害进展的方法，包括向需要其的患者施用如上所定义的治疗有效量的DPP-IV抑制剂(优选地是vildagliptin)或其可药用盐。
在一个特定实施方案中，本发明提供用于预防或延缓年龄相关性认知衰退患者或轻度认知损害患者中阿尔茨海默病相关性痴呆发作的用途或方法。
在一个特别优选的方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病。优选地用于预防或延缓患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者中阿尔茨海默病(AD)发作。在本发明的一个特定实施方案中，向患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者施用DPP-INV抑制剂，其中该患者还另外具有可发展成AD的如下一种或多种风险因素疾病家族史；疾病的遗传易感性；升高的血清胆固醇；成年发作型糖尿病；升高的总tan的CSF水平；升高的磷酸牛磺酸的CSF水平和降低的Aβ42的CSF水平。
认知障碍优选地选自如下状况和疾病，例如精神分裂症相关性认知缺陷、年龄诱导性记忆损害、精神病相关性认知缺陷、糖尿病相关性认知损害、中风后相关性认知缺陷、缺氧相关性记忆缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、注意力缺陷障碍、轻度认知损害相关性记忆障碍、痴呆相关性认知功能受损、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、血管性痴呆相关性认知功能受损、脑肿瘤相关性认知障碍、皮克病、因孤独症所致的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、创伤性脑损伤相关性认知缺陷、健忘症、谵妄、痴呆。认知障碍还包括但不限于学习习得性障碍(学习障碍)、记忆巩固障碍、恢复记忆障碍和保持障碍。
更优选地，认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、轻度认知损害相关性记忆障碍。
在一个特别优选的实施方案中，认知障碍选自糖尿病相关的认知障碍及阿尔茨海默病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷。
在一个特别优选的实施方案中，认知障碍选自年龄相关性认知衰退。“年龄相关性”优选地指年龄为55岁或更大、65岁或更大、75岁或更大的患者。
DPP-IV抑制剂还可用来大体改善记忆(短期和长期)及学习能力，如大体治疗和/或阻止记忆损伤。例如，DPP-IV抑制剂可特别地用于在教育和康复环境中改善学习速度和潜力。在一个优选的方面，DPP-IV抑制剂可用于治疗呈年龄相关、作为电惊厥疗法后果或由例如中风、麻醉意外、头部外伤、低血糖症、一氧化碳中毒、锂中毒或维生素缺乏所致脑损伤引起的记忆或学习受损。
因此，本发明涉及DPP-IV抑制剂或其可药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物的用途。
特别地，本发明涉及(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或vildagliptin)或其可药用盐用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物的新用途。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂，优选地是vildagliptin。
在另一个实施方案中，本发明涉及DPP-IV抑制剂、优选地是式(I)的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或vildagliptin)的用途，其用于治疗和/或预防记忆或学习障碍，例如由于毒物接触、脑损伤、脑动脉瘤、年龄相关性记忆损伤、轻度认知损害、癫痫、儿童智力发育延迟以及源自疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS、头部外伤、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病和中风的痴呆所致的障碍。此外，本发明化合物还可用于增强正常个体的记忆。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
还惊奇地发现，DPP-IV抑制剂优选地影响神经变性疾病、尤其是阿尔茨海默帕金森病中的轴突生长。
术语“预防”意指向健康者预防性施用此组合，以预防本文所提及的疾病的爆发。此外，术语“预防”意指向处于疾病前期阶段的待治疗患者预防性施用此种组合。
本文所用的术语“延缓进展”意指向处于疾病前期阶段的、已确诊相应疾病前兆形式的待治疗的患者施用此组合，如组合的制剂或药物组合物。
将术语“治疗”理解成为了抗击疾病、状况或病症的目的而对患者进行处理和照顾。
尽管原因可能不同，但具有神经变性疾病的患者有可能表现出导致危害智力和身体功能的从局部至泛发的脑细胞萎缩。
DPP-IV介导的疾病优选地选自痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和青光眼。
更优选地，DPP-IV介导的疾病是痴呆、阿尔茨海默或帕金森病。
如本文中所用的术语“痴呆”包括阿尔茨海默型痴呆、帕金森型痴呆、亨廷顿型痴呆、皮克型痴呆、克雅型痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、突发性相关痴呆、创伤相关性痴呆、中风相关性痴呆、颅出血相关性痴呆、血管性痴呆，并且包括急性、慢性或复发形式。
阿尔茨海默病是痴呆的最常见的形式。这种神经学疾病累及脑，并且导致认知障碍，例如记忆丧失、思维受损、难以实施熟悉任务、时间和位置定向障碍、判断力差或下降、语言障碍、情绪或行为以及人格的改变。增龄是阿尔茨海默病的唯一最大风险因素，年龄达到65岁的个体中有10％的个体患该病而年龄达到85岁的个体则有高达50％的个体患该病。这种增加的风险部分是因为脑细胞衰老时其越来越易受应激损害。
在阿尔茨海默病中，淀粉状蛋白β片段(Aβ)积累以至形成称作淀粉状蛋白斑的异常结构。开发有效的阿尔茨海默病治疗法需要彻底了解此病如何通过破坏细胞化学和通讯作用而杀死脑细胞。许多专家相信，导致阿尔茨海默病中细胞死亡的一个关键在于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的异常加工。
帕金森病是中枢神经系统的进行性疾病，并且在美国累及超过1百万人。临床上，此病的特征是自主性运动下降、步履艰难、体位不稳、僵硬和震颤。帕金森病由脑黑质中的色素沉着神经元变性导致多巴胺可利用性降低引起。
帕金森病既累及男性，也累及女性。在超过50岁组中发病率极高，甚至在年龄较小患者中也出现令人担忧的增长。考虑到本国和世界范围内预期寿命的延长，患帕金森病的人数将会增加。
在脑内某些区域中的神经元的遗传程序性变性导致亨廷顿舞蹈病。亨廷顿舞蹈病的早期症状包括情绪不定或者学习新事物或回忆事实的困难。大部分用于治疗亨廷顿舞蹈病症状的药物具有副作用，如疲劳、不安或过度兴奋。目前没有停止或逆转亨廷顿舞蹈病进展的治疗法。因此，需要可解决症状并具有较小副作用的药物制剂。
象认知障碍一样，糖尿病是一种年龄相关的疾病。在美国，65岁以上人群中糖尿病发病率几乎是年轻人群中糖尿病发病率的四倍。在美国超过3百万老年人已确诊患有糖尿病；另外6百万年老的成人患有未确诊的糖尿病或糖耐量受损(1995年Kenny等)。鉴于老年人中糖尿病和痴呆的合并高患病率，即便糖尿病和认知衰退之间的中等程度的联合也可能具有重要的公共卫生影响。此外，糖尿病和痴呆都是复杂的临床诊断病例，其控制管理对临床医师而言是一种挑战。越来越多证据显示糖尿病与认知损害有关。另外，认知损害可能影响自我料理，而这将使糖尿病控制管理复杂化。糖尿病对认知功能的影响似乎归因于糖尿病的内在因素(糖血和胰岛素抵抗)、糖尿病相关性并发症(中风)或来自糖尿病治疗的有害副作用(低血糖症)。因此，需要改善治疗和预防糖尿病患者认知损害的新药物。
阿尔茨海默病具有多方面体现，包括认知和注意力缺陷。其诊断描述于美国精神病协会SM-T所出版的Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第四版(例如第139-143页)。阿尔茨海默病的诊断标准包括患者中发生的多种认知衰退，其表现如下(1)暂时记忆受损(学习新信息或回忆新近所学习信息的能力受损)，和(2)如下之一的(或多种)认知障碍(a)失语症(语言障碍)、(b)失用症(尽管具有完整的运动功能，但运动活动完成能力受损)、(c)失认症(尽管具有完整的感觉功能，仍不能识别或鉴别物体)和(d)执行功能困难(例如计划、组织、排序、抽象)。目前这些缺陷用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。这类抑制剂减缓乙酰胆碱降解，非特异性增加胆碱能神经系统的活动。由于此类药物为非特异性，故具有多种副作用。因此需要能改善阿尔茨海默病相关性认知和注意力缺陷而没有因非特异性刺激胆碱能途径所致副作用的新药物。
迟发性运动障碍与常规抗精神病药物的施用有关。本病特征是常常表现为唇及舌紧绷和/或手臂或腿扭曲的自主运动。在服用常规抗精神病药物的患者中因药物接触所致的迟发性运动障碍的发病率为每年大约5％。在约2％患者中，迟发性运动障碍具有重度毁容性。目前没有治疗迟发性运动障碍的普及方法。此外，通常不会因为存在潜在问题而放弃具有效果的药物。因此需要解决迟发性运动障碍症状的药剂。
早老性痴呆(轻度认知损害)涉及记忆损伤，而不涉及注意力缺陷问题及未受损的认知功能。轻度认知损害与老年性痴呆的不同之处在于轻度认知损害涉及因患者年龄所致的更为持久和棘手的记忆丧失问题。目前没有用于治疗轻度认知损害的已明确鉴定的药物，部分原因在于对本病的鉴定生疏。因此，需要治疗轻度认知损害相关性记忆障碍的药物。
年龄相关性认知衰退和轻度认知损害(MCI)是存在记忆缺损、但缺乏其它的痴呆诊断标准的疾病(Santacruz和Swagerty，American FamilyPhysician，63(2001)，703-13)(还参见“The ICD-10 Classification of Mentaland Behavioural Disorders”，Geneva，世界卫生组织，1992，64-5)。当在本文中使用，年龄相关性认知衰退的特征是在至少4个月、优选6个月阶段内在至少下列方面之一出现衰退记忆和学习；注意力和专注、思维；语言和视觉空间功能，以及在标准化的神经心理测试如MMSE中低于正常(noun)一个以上标准差的分值。特别地，可能存在记忆的进行性衰退。在更严重的轻度认知损害(MCI)中，记忆损伤的程度超出了对于患者年龄而言为正常的范围，但未出现阿尔茨海默病(AD)。Petersen等在Arch.Neuro.，56(1999)，303-8中描述了MCI和中度AD的差别诊断。在同一文章中，Petersen等披露MCI患者一般都经历认知损害的进行性加重并且在许多病例中发生AD。关于MCI的差别诊断的其他信息由Knopman等，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)1290-1308提供。在年长受试者的研究中，TuokLo等(Arch，Neurol.，60(2003)577-82)发现，表现出MCI发作的受试者5年内发生痴呆的风险增加3倍。
据Grundman等(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)报道，MCI患者中较低的基线海马体积是并发AD的预后指标。
类似地，Andreasen等(Aeta Neurol.Scand，107(2003)47-51)报道了高CSF水平的总牛磺酸、高CSF水平的磷酸牛磺酸和较低CSF水平的Aβ42均与从MCI发展为AD风险的增加有关。
年龄相关性认知衰退和轻度认知损害与某些时候因大脑的或全身性疾病和创伤如中风、震荡或垂体严重断离所致的明显认知衰退不同。
患有唐氏综合征的人在其所有或至少一些细胞中具有第21号染色体的额外且关键的部分。已知患有唐氏综合征的成人有患阿尔茨海默型痴呆的风险。目前，对于唐氏综合征没有成功的治疗法。因此需要解决唐氏综合征相关性痴呆的药物。
老年性痴呆不是一个单独的疾病状态。然而，归为老年性痴呆的疾病常包括认知和注意力缺陷。通常，这些缺陷是不可治疗的。因此，需要改善老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷的药物。
皮克病由缓慢的进行性社交技巧退化和人格改变引起，导致具有智力、记忆和语言损害的症状。常见症状包括记忆丧失、自发性缺乏、思维和专注的困难以及语言障碍。目前没有皮克病的特异性治疗法和药剂，但是某些症状可用胆碱能的和增高5-羟色胺的抗抑郁药治疗。此外，抗精神病药物可减轻经历妄想或幻觉的FTD患者症状。因此，需要治疗进行性社交技巧退化和人格改变以及解决皮克病症状并具有较少副作用的药剂。
当对头部的突然物理冲击而破坏脑时，发生创伤性脑损伤。创伤性脑损伤的症状包括精神错乱和其他认知性困难。因此，需要解决精神错乱和其他认知性困难的症状。
脑肿瘤是颅内的异常组织生长。脑肿瘤的症状包括行为和认知困难。可用外科手术、放疗和化疗治疗此肿瘤，但是需要解决关联症状的其他制剂。因此，需要解决行为和认知困难的症状。
例如通过使用所属领域内已知的相应药理学模型可以证实根据本发明施用代表性DPP-IV抑制剂种类所产生的药物活性。所属领域内技术人员完全能够选择有关的动物模型以证明此前和此后指出的治疗适应症和有益效果。
例如如下确定本发明的化合物和组合在神经变性疾病中的药理学活性A)在小鼠中的观察试验中，0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物引起延长的清醒阶段和增加的对外界刺激的反应性，B)在慢性移植大鼠的睡眠/清醒周期试验中，范围从大约0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物延长了REM睡眠相，以及C)在碳-14脱氧葡萄糖大鼠试验中(根据LSokoloff journal ofcerebral Blood flow and metabolism 1981，1，7-36，H.E Savaki等，Brainresearch 1982，233，347和J.Mc Culloch等，Journal of cerebral BloodFlow and Metabolism 1981，1，133-136的原理)，从大约0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.剂量的化合物增加了脑、尤其是边缘系统的特定区域内的碳-14脱氧葡萄糖的摄取。
在长期移植大鼠的睡眠/清醒周期中(对于方法参见J-M Vigouret等，J.pharmacology 10，503(1978))，当以0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kgp.o.(口服)剂量施用本发明化合物时可通过延长清醒阶段来实现警惕性的增加。
而且，在以0.01至100mg/kg、更优选从0.1至50mg/kg p.o.的剂量向带有蓝斑(LC)和迈内特基底核(NBM)的两侧损伤的大鼠施用本发明化合物后，可显著改善认知行为表现，如通过梭箱中回避电击的能力所测量。
此方法类似于V.Haroutunian等在Bran Research 507(1990)261-266中所描述的方法。雄性OFA大鼠(300g)用戊巴比妥麻醉并且固定于立体定位仪内，并将上门牙杆安放在低于耳间线5mm(LC)或3.3mm(NBM)的位置。使用射频损害发生器在60c 10秒造成损伤。损伤5个星期后，如A.R.Dravid，A-L.Jaton和E.B.Van Deusen在experimental Brain Research，Suppl.13，第249页(1986)中所述，在梭箱中用主动回避试验开展行为测试。
本发明还基于令人惊奇的发现，即本发明化合物和组合对面部运动神经元呈现出显著的抗凋亡性细胞坏死的保护性作用，并且可根据Ausari等，J.Neuroscience 13，4042-4053(1993)的实验方法在施用于新生大鼠的0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg及以下的s.c.剂量上评估；并且持续4日对海马锥体细胞呈现出显著的抗红藻氨酸施用所致细胞坏死的保护性作用，其可根据Golowitz和Paterson，Soc.Neurosc.Abstr.20，246，113.2(1994)的实验方法，在向完全生年大鼠施用0.01至100mg/kg、更优选0.1至50mg/kg及以下的s.c.剂量后评估。
阿尔茨海默病中的主要大鼠模型有助于理解神经性病变，并且为治疗提供了有希望的新方法。
淀粉状蛋白前体蛋白(APP)基因中的突变通过影响作为AD斑主要成分的淀粉状蛋白β肽(Aβ)的形成，引起早发性家族性阿尔茨海默病(AD)。使用驱动人APP cDNA表达的数种神经元特异性启动子，产生了表达具有717和670/671密码子突变APP的转基因小鼠。病变程度取决于表达水平和具体的突变。在18月龄的转基因小鼠中，具有670/671位的瑞典人双重突变和V717I突变的人APP过表达2倍引起Aβ在新皮层和海马内沉积。
APP23转基因小鼠过表达一种突变的人淀粉状蛋白前体蛋白，并且表现出阿尔茨海默病病理的一个标志，即淀粉状蛋白斑的细胞外沉积(Calhoun等，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America(1999年12月23日)，第96卷，第24期，第14088-14093页)。
除淀粉状蛋白斑以外，该APP23小鼠模型还发生淀粉状蛋白β在脑血管中的积累。该小鼠中的脑淀粉状蛋白血管病及相关病理表现出与在高龄个体和AD患者中所观察到的脑淀粉状蛋白血管病和相关病理惊人的相似性。APP23小鼠中的淀粉状蛋白β(CAA)在脑血管中的积累导致局部神经元丧失、性突触终扣营养不良和小胶质细胞活化，这提供了CAA导致神经变性的证据。
此APP23小鼠模型对证实本发明的化合物和组合的药理学活性尤其有用。
专利申请WO2005009349中所述的实施例2-4描述了评估本发明化合物和组合治疗或预防X综合征、AD、帕金森病的活性的其他方法。
例如本发明化合物和组合在改善认知功能中的药理学活性可使用本领域技术人员所知的测验评估，如标准化的心理测验学测验(如韦氏记忆量表、韦克斯勒成人智力量表、瑞文标准推理测验、Schaie-Thurstone成人精神能力测验)、神经心理学测验(如Luria-Nebraska)、元认知自我评价(如Metamemory Questionnaire)、视觉-空间筛选测验(如Poppelreuter图、时钟识别、蜂巢绘图和消除)、认知筛选测验(如Folstein简易精神状态测验)和反应时间测验。如上所列的此类标准化测验描述于Ruoppila，l.和Suutama，T.(1997)Scand.J.Soc.Med.Suppl.53，44-65中并且充当实例，所述参考文献此处完整引用作为参考。术语“认知功能”包括通过任何此类测验所评估的功能。
证明本发明的DPP-4抑制剂或组合正向影响AD病的临床方法描述于专利申请WO 2004/082706中的第31-37页(此处引用作为参考)。
患者认知衰退或损害的程度还有利地在用DPP-IV抑制剂或其可药用盐治疗过程之前、之中和/或之后的定期间隔时评估，以便检测因此发生的变化，例如认知衰退的减缓或停止。用于此目的多种神经心理学测验为本领域所知，如带有受年龄和教育程度调整的规范的简明精神状态量表(MMSE)(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198；Anthony等，Psychological Med.12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等，J.Am.Med.Assoc.18(1993)，2386-2391)。MMSE是用于成人认知状态的简洁定量性测量。其还可用于筛选认知衰退或损害、在特定时间点上评估认知衰退或损害的严重程度、追踪个体随时间发生的认知变化过程，并且记录个体对治疗的反应。
用于认知行为表现的其他标准测验例如阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)由Doraiswamy(Neurology.1997年6月；48(6)1511-7)描述以及在专利US20040024043和US 6369046中描述。ADAS-cog是用于测量包括记忆、定位、保持、推理、语言和实践要素在内的认知行为表现的多项目工具。US20040024043还在实施例5中描述了啮齿类的体内测验模型，在实施例9中描述了临床研究设计。另一个临床研究设计描述于US6369046(实施例1)中。
另一个可用于证明DPP-IV抑制剂改善认知功能的有用的体内方法描述于欧洲专利号1310258(实施例5-8)中。
WO2004004664、WO2004004702、WO2003101276(实施例1-9)或WO2004096225的实施例3中描述了可用来评估vildagliptin治疗或预防局部缺血或局部缺血性损伤的优点的方法。
WO0110867描述了可用来评估vildagliptin治疗或预防中风的优点的方法。
WO 2004006911(实验部分)、WO 0162277(实施例2)提供了可用来评估vildagliptin治疗或预防外周神经病、尤其是糖尿病性外周神经病的优点的方法。Vildagliptin的口服施用可替代其局部施用。外周感觉神经病是相对频发的并且常导致虚弱的糖尿病并发症(Greene等，1990)，但是糖尿病的病原学和基础病理生理学还不确定(Ward，1992)。
以上提及的文件、尤其是所述测验模型在此处引用作为参考。
本发明的另一个方面涉及至少一种DPP-IV抑制剂或其可药用盐与至少一种本发明组合伙伴的组合，该组合可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力，以便治疗患有或易患神经变性疾病、尤其是阿尔茨海默病或帕金森病的包括哺乳动物在内的温血动物，尤其是人。
更令人惊奇的是如下的实验发现组合施用DPP-IV抑制剂、尤其是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)与至少一种另外的本发明组合伙伴不仅产生有益治疗效果、尤其是增强或协同的治疗效果，而且还产生来自组合治疗的额外益处，例如效果惊奇的延长、更广泛的治疗性治疗和对神经变性疾病和病症以及认知障碍(例如本文中已描述障碍)的惊奇的有益效果。
本发明的组合伙伴包括例如属于与外周和中枢性变性疾病相关的其他药理学种类的药物，如外周神经病和神经变性疾病情况下的抗炎药、抗氧剂和神经保护剂(如谷氨酰胺受体拮抗剂)、MAO抑制剂、COMT抑制剂，以及乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如雷司替明(艾斯能))、丁酰胆碱抑制剂、γ和β分泌酶抑制剂、淀粉样肽聚集抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂以及在阿尔茨海默病情况中的主动免疫(使用缀合或不缀合佐剂的淀粉样β肽)和被动免疫(使用抗淀粉样β肽的特异抗体)、用于治疗认知障碍的药物如乙酰胆碱酯酶的选择性抑制剂，如多奈哌齐。
COMT抑制剂是例如但不限于托卡朋和恩他卡朋。
抗炎剂包括但不限于甲氧萘丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、赛来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟洛米、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗啉乙酯(mycophenylate mofetil)、环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗(daclizumab)、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、卓喜康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟保松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、弃白通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激。
优选地，具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物选自3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮延胡索酸盐、2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基l-1H-茚并-1-一盐酸(以商标ARICEPT销售的多奈哌齐)、(S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基-N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯(雷司替明)、9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊烷[b]喹啉(伊匹达克林)、盐酸1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶胺(以商标COGNEX所销售的他克林)、盐酸8-[3-[4-(二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1，3，7-三甲基黄嘌呤(司他可茶碱)、4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇(加兰他敏)，以及二甲基(2，2，2-三氯-1-羟乙基)磷酸酯(美曲膦酯)、伊斯的明、维那克林、毒扁豆碱、icozepil、阿米瑞丁、米那普林、石杉碱(huperzine)、huprine、双-四氢氨基acridine(bis-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉二酮(1，2，4-thiadiazolidinone)、苯并氮杂卓、4，4′-联吡啶、茚并喹啉胺(indenoquinolinylamine)、癸烷双胺、腾喜龙、丙啶(propidium)、fasciculins、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、亚胺基1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚氨基甲酸酯、N-嘧啶-4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、炔丙基氨基氨基甲酸酯、齐罗硅酮、NOS抑制剂、ACh前体如胆碱和吡咯烷胆碱(pyrrolidinedholine)或者胆碱能受体激动剂(例如烟碱型尤其是cry，以及毒蕈碱型)和其可治疗用及可药用盐。
抗氧剂优选地选自维生素C和E，NMDA调节物是美金刚胺，MAO抑制剂选自雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼和异卡波肼。
在AD治疗中，目前所用他克林的标准剂量是10mg，每日四次，推荐最大量是40mg/日。目前，他克林胶囊剂经口服施用。对于多奈哌齐，标准剂量是5mg/日，推荐最大量是10mg/日。目前，他克林片剂经口服施用。
对于雷司替明，标准剂量是1.5mg，每日两次，推荐最大量6mg，每日两次。目前，雷司替明胶囊剂经口服施用。对于加兰他敏，目前所用的标准剂量是4mg，每日两次。目前，加兰他敏片剂经口服施用。
在一个优选的实施方案中，他克林以每人每日大约0.1至mg、优选每人每日大约10至150mg、更优选每人每日大约20至60mg或每人每日大约60至100mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，多奈哌齐以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约1至100mg、更优选每人每日大约2至30mg或每人每日大约30至60mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，雷司替明以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约0.3至50mg、更优选每人每日大约0.5至20mg或每人每日大约20至40mg的剂量施用。
在另一个优选的实施方案中，加兰他敏以每人每日大约0.1至200mg、优选每人每日大约0.5至1O0mg、更优选地是每人每日大约1至30mg或每人每日大约30至60mg的剂量施用。
可根据患者需要和所治疗疾病的严重程度变动所应用的实际剂量。确定特定情况下的适当剂量方案为本领域技术人员能力所及。为方便起见，可将总的每日剂量分成小份并且按照需要当日逐份施用。
在一个优选的实施方案，胆碱酯酶抑制剂优选地口服施用。
多巴胺激动剂或拮抗剂为例如但不限于左旋多巴、L-DOPA/卡比多巴组合、可卡因、O-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多泮(fenodolpam mesylate)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗吡尼洛、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、carlbidopa、甲磺酸培高利特、息宁控释片或金刚烷胺(Symmekel)。
本发明组合伙伴包括例如改善认知功能的其他药物，如涉及调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸盐、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或益智系统的制剂。
研究结果显示，本发明的组合可预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力，尤其是以上已经提及的疾病。
术语“协同的”意思是指同时使用药物时产生的总体联合效果大于单独使用时每种药物的效果总和。
术语“增强”意思是指相应药理学活性或治疗效果分别增加。通过共同施用本发明的另一种成分增强本发明组合中一种成分的效果意思是指所所获得的效果大约单独使用一种成分所获得的效果。
可从当前版的“默克索引”标准汇编或从数据库，例如国际专利(例如IMS World Publications)中获得由代码编号、属性或商标所确定的活性制剂的结构。它们的相应内容此处引用作为参考。任何本领域的技术人员完全能够基于这些参考文献鉴定此类活性制剂，同样也能够制造药物和在体内和体外标准试验模型中检验药物适应症和特性。
本发明又一个方面是药物组合物用于制备用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力、尤其是以上所述优选疾病的药物组合物的用途，其中该药物组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下，该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明还涉及药物组合物，其包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明另一个方面是药物组合物用于制备用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用来改善记忆(短期和长期)及学习能力、尤其是以上所述优选疾病的药物组合物的用途，其中该药物组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下，该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
本发明还涉及用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物联合地施用治疗有效量的组合物，其中所述组合物包含单独的或与至少另一种本发明组合伙伴组合的作为活性成分的DPP-IV抑制剂，在每一情况下该DPP-IV抑制剂为游离形式或其可药用盐形式。
这些药物制剂可向恒温动物经肠道施用(如口服施用和直肠施用)或肠胃外施用，制剂包含单独的或与常用药物辅助材料在一起的药理活性化合物。例如，此类药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性化合物组成。用于经肠道施用或肠胃外施用以及经眼施用的药物制剂为例如单位剂型，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂或安瓿剂。这些制剂以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干过程。因此，可通过将活性化合物与固体赋形剂混合、如果期望将得到的混合物制粒、并且如果需要或必需则在加入合适的辅助材料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂片心，获得口服使用的药物制剂。
活性化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、温血动物种类、年龄和/或个体状况。
在神经变性疾病领域，优选的患者群体年龄是50岁以上，最优选65岁以上。
对于可商业获得的本发明药物组合中的那些活性成分，优选的剂量尤其是治疗有效的可商业获得的剂量。
活性化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、温血动物种类、年龄和/或个体状况。
相应的活性成分或其可药用盐还可以水合物的形式使用或包含用于结晶的其他溶剂。
对于这些适应症，确切剂量当然会根据所采用的化合物、施用模式和所想得到的治疗而变动。化合物可通过任意常规途径施用，可不经口施用或者优选经口施用。
一般而言，当以大约0.01至100mg/kg的日剂量、优选0.1至50mg/kg的日剂量施用时可获得满意的结果。
对于较大的哺乳动物，所需要的化合物的总的每日剂量范围为大约0.01至100mg，为方便起见，以每日2至4次的剂量、以包含例如从大约0.1至大约50mg或100mg缓释形式的化合物的单位剂量形式分开施用。
尤其对vildagliptin的适宜日口服剂量在1至500mg之间，优选地在10至100mg之间，例如10mg，或者在25至100mg之间，最优选地在50至100mg，例如25mg或40或50或70或100mg。
尤其对vildagliptin的适宜口服施用单位剂量包含例如大约10至大约100mg化合物，优选地包含25mg或50mg或100mg。
尤其对vildagliptin的适宜肠胃外施用剂量包含例如大约10至大约50mg或者25至大约100mg的化合物，例如25mg、50mg、75mg或100mg。
尤其用于预防性治疗的适用口服施用的单位剂量包含例如大约0.5至大约15mg的化合物，例如从1至10mg。用于肠胃外施用的合适剂量包含例如大约0.2至大约30mg的化合物，例如从0.3至10mg。
此类化合物可以与在这些用途中使用的已知标准相似的方式施用。对于特定化合物的适宜日剂量会取决于众多因素，例如其相对有效活性。所属领域技术人员完全能够确定治疗有效剂量。
本发明的化合物可以游离碱形式或作为可药用酸加成盐或季铵盐施用。此类盐可以以常规方式制备并且表现出与其游离形式相同级别的活性。
如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。还可以形成根据需要具有一个额外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可与碱形成盐。例如待进行组合的化合物可作为钠盐、马来酸盐或二盐酸盐存在。活性成分或其可药用盐还可能以水合物形式使用或包含用于结晶的其他溶剂。
本发明的目标之一是提供药物组合物(固定组合)，其包含(i)DPP-IV抑制剂或其可药用盐和(ii)至少一种另外的本发明组合伙伴以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物可以本身已知的方式制备，并且是适于向包括人在内的哺乳动物(温血动物)经肠施用(如口服施用或直肠施用)和肠胃外施用的药物组合物，其包含单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠道或肠胃外应用的可药用载体组合的治疗有效量的药理活性化合物。
在该组合物中，成分(i)和(ii)可共同施用、依次施用或以一个组合单位剂量形式或两个分开的单位剂量形式分别施用。在本发明的一个优选的实施方案中，单位剂量形式是固定组合。在固定组合中，成分成分(i)和(ii)以单一盖伦制剂的形式施用，如单一片剂或单一浸剂。
如此前或此后所述的本发明的药物组合可同时使用或以任何顺序依次使用，单独使用或作为固定组合使用。
在某些情况下，具有不同作用机制的药物可以进行组合。然而，仅考虑具有不同作用方式但作用范围类似的药物的任何组合并非必然导致有利效应的组合。
其他益处是，可使用较低剂量的本发明待进行组合的单个药物以降低剂量，例如所需要的剂量不仅常常较少，而且使用频率较低，或者为了减少副作用发生率而使用。这与待治疗患者的渴望和要求相一致。
本发明的药物组合包含某种意义上的“组分包(kit of parts)”，即成分可独立地施用或在不同时间点通过与不同量的成分的不同固定组合施用。此后，“组分包”中的部分可例如同时施用或顺序交替施用，即对于此“组分包”中的任意部分在不同时间点并且以相等或不等的时间间隔进行施用。优选地，对时间间隔进行选择，使得组合使用各部分对所治疗疾病或状况的效果大于仅使用任一成分时所获得的效果。
此外，本发明还涉及商业的包装物，其包含本发明的组合以及对于同时使用、单独使用或依次使用的说明书。
治疗有效量的本发明组合中的每一成分可同时施用或按照任意顺序依次施用，并且成分可单独施用或作为固定组合施用。例如本发明的治疗方法可包括(i)施用游离形式或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和(ii)同时或以任何顺序依次地以联合治疗有效量、优选地以协同有效量例如对应于本文所述比例的日剂量，施用至少一种另外的本发明组合伙伴。
其他益处是，可使用较低剂量的本发明待进行组合的单个药物以降低剂量，例如所需要的剂量不仅常常较少，而且使用频率较低，或者为了减少副作用发生率而使用。这与待治疗患者的渴望和要求相一致。
DPP-IV抑制剂与待应用的至少一种另外的本发明组合伙伴进行组合的剂量范围取决于本领域技术人员所知的因素，包括温血动物种类、体重和年龄、待治疗状况的性质和严重程度、施用方式和待应用的特定物质。除非本文特别申明，将DPP-IV抑制剂和至少一种另外的本发明组合伙伴优选地以每日1次至4次分开施用。
以上已经通过参考优选的实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员会意识到，许多增加、省略和修改均可能处于以下权利要求的范围内。
本说明书中引用的所有专利和参考文献此处完整引用作为参考。在不一致的情况下，以包括定义和解释在内的本描述为准。
实验部分实施例1-用于预防或延缓阿尔茨海默病发作的治疗法用水向需要此治疗的受试者每日施用一个25mg或50mg的vildagliptin片剂。
实施例2-用于在表现轻度认知损害的受试者中预防或延缓阿尔茨海默病发作的治疗法使用MMSE或类似诊断工具鉴定患有轻度认知损害的受试者。
用水向该受试者每日施用一个25mg或50mg的vildagliptin片剂。
使用MMSE或类似工具定期监测受试者的认知状态，并且监测受试者的痴呆临床症状。
实施例3-治疗、预防或延缓糖尿病相关性认知损害用水向需要此治疗的受试者如糖尿病患者，每日施用一个50mg的vildagliptin片剂。使用MMSE或类似工具定期监测受试者的认知状态。
实施例4在高龄大鼠中研究vildagliptin或者vildagliptin与具有胆碱酯酶抑制活性的化合物组合使用对学习缺陷的改善效应。如下方法描述了使用单一疗法的vildagliptin或者vildagliptin与胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐的组合的一组实验。
方法使用转基因系雄性(3至27月龄)大鼠。如下将高龄大鼠分成4组(活性成分剂量可由本领域技术人员调整)。
1)对照组重复施用安慰剂丸。
2)Vildagliptin组重复口服施用3mg/kg的vildagliptin。
3)胆碱酯酶抑制剂组重复口服施用0.3mg/kg的多奈哌齐。
4)组合组重复口服施用3mg/kg的vildagliptin和0.3mg/kg的多奈哌齐。
在组合组中，施用多奈哌齐30分钟后施用vildagliptin。
在治疗第14日开始被动回避学习测试，并且在治疗第20日开始莫瑞斯水迷宫学习测试。
在试验的每一天，分别于试验开始前30分钟和1小时施用vildagliptin和/或胆碱酯酶抑制剂。
1.被动回避学习使用由亮室和暗室组成的房间进行被动回避学习测试。将年幼大鼠(丸剂，10只动物)和高龄大鼠(对照组，10只动物；vildagliptin组，10只动物；多奈哌齐组，10只动物；组合组，10只动物)个别地置于亮室内，并且10秒后打开滑门。在鼠移动至暗室后，关闭滑门使鼠在暗室中停留大约10秒。在适应试验1至2小时后，开展习得试验。
在习得试验中，待鼠移动至暗室后，通过网格地板给予足部电击(0.4mA，3秒)。在习得试验24小时后进行保持试验。
在每一实验中，测量从滑门开放至动物移动至暗室的潜伏期(步入潜伏期)。
2.莫瑞斯水迷宫学习将在被动回避测试中所用的相同动物进行水迷宫测试。然而一些大鼠不能在水箱中很好的游泳，因此将它们排除在水迷宫任务以外。在年幼大鼠(盐水，10只动物)和高龄大鼠(对照组，9只动物；vildagliptin组，9只动物；多奈哌齐组，8只动物；组合组，8只动物)中开展水迷宫学习测试。
在为游泳训练和水中逃生刺激作用进行的预训练中，使用直径80cm的水缸开展四个组的实验，条件是可见到平台。此后，使用在直径120cm的水缸中置于水下的平台，每日进行一次(四个组的实验)学习测试。
1.被动回避学习与年幼组相比，对照组显示回避时间显著减少。因此，此试验能够评估vildagliptin组和多奈哌齐组所表现出的高龄大鼠中学习缺陷的显著改善。此试验因此能够评估所治疗受试者认知状态的改善。
本试验还说明，vildagliptin和多奈哌齐的组合改善了高龄大鼠中的学习缺陷，并且此效果比单独使用任一药物时所观察到的效果更好。因此，可以证明，与单独使用任一药物时的效果相比，此种组合具有改善的结果或优势。
2.水迷宫学习在水迷宫任务中，与年幼大鼠相比，对照组发现浸没于水中的平台的潜伏期显著延长。因此，本试验能够评估vildagliptin组和多奈哌齐组所表现出的对水迷宫学习缺陷的显著改善。本试验因此能够评估所治疗受试者认知状态的改善。
本试验还说明，vildagliptin和多奈哌齐的组合改善了高龄大鼠的水迷宫学习缺陷，并且此效果比单独使用任一药物时所观察到的效果更好。因此，可以证明，与单独使用任一药物时的效果相比，此种组合具有改善的结果或优势。
可使用例如痴呆动物模型进行其他测试，比如以下参考中所描述或所综述的某些痴呆动物模型Higgins L.S.，Vol.Med Today1999，5(6)274-6；Borchelt D.R.等，Brain Pathol.1998，8(4)735-57和Genette S.Y.等，Neurobiol.Aging 1999，20(2)201-11。
实施例5在小鼠中研究vildagliptin和本文所述组合在帕金森病模型中的效果。每日用MPTP(30mg/kg，i.p.)注射雄性C57/BL6小鼠，持续7日。每日施用Vildagliptin 1次或2次，持续14日。在第28日，取出纹状体，在高氯酸中匀浆并离心。移出上清液，并通过反相HPLC和电化学检测分析多巴胺和其他单胺，如5-羟色胺。通过与参考化合物如司来吉兰比较，评估抗帕金森活性。
权利要求
1.用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆和学习能力的方法，包括向需要其的、包括人在内的温血动物施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
2.DPP-IV抑制剂或其可药用盐的用途，其用于制造用来预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物。
3.用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体结合的治疗有效量的DPP-IV抑制剂。
4.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中神经变性疾病选自痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害、阿尔茨海默相关性痴呆、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、异常高动力、躁狂症、帕金森病、斯-理综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴随淀粉样变的脑出血、脑炎症、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱症、凋亡性细胞坏死在其中起作用的急性精神错乱症、肌萎缩性侧索硬化、青光眼和阿尔茨海默病。
5.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中神经变性疾病选自阿尔茨海默病和痴呆，优选地是老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆。
6.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，用于在患有年龄相关性认知衰退或患有轻度认知损害的患者中预防或延缓阿尔茨海默病相关性痴呆的发作。
7.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，用于在患有年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的患者中预防或延缓阿尔茨海默病发作。
8.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自精神分裂症相关性认知缺陷、年龄诱导性记忆损害、精神病相关性认知缺陷、糖尿病相关性认知损害、中风后相关性认知缺陷、缺氧相关性记忆缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、注意力缺陷障碍、轻度认知损害相关性记忆障碍、痴呆相关性认知功能受损、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、血管性痴呆相关性认知功能受损、脑肿瘤相关性认知障碍、皮克病、因孤独症所致的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、创伤性脑损伤相关性认知缺陷、健忘症、谵妄、痴呆。
9.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自学习习得性障碍(学习障碍)、记忆巩固障碍、恢复记忆障碍和保持障碍。
10.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、帕金森病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷、老年性痴呆相关性认知和注意力缺陷、轻度认知损害相关性记忆障碍。
11.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其中认知障碍选自糖尿病相关性认知损害、阿尔茨海默病相关性认知功能受损、中风后相关性认知缺陷。
12.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于在教育和康复环境中改善学习速度和潜力。
13.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗记忆或学习受损，其中所述的记忆或学习受损是年龄相关性的、是电惊厥疗法的结果或者是脑损伤的后果。
14.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于预防、延缓或阻止任何其他年龄相关性认知衰退或轻度认知损害的进展。
15.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗脑损伤所致的记忆或学习受损，其中所述脑损伤是由中风、麻醉意外、头部外伤、低血糖症、一氧化碳中毒、锂中毒或维生素缺乏所致。
16.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗和/或预防记忆受损。
17.权利要求1所述的方法、权利要求2所述的用途、权利要求3所述的组合物，其用于治疗和/或预防因为毒物接触、脑损伤、脑动脉瘤、年龄相关的记忆损害、轻度认知损害、癫痫、儿童智力发育延迟和痴呆所致的记忆受损，其中所述的痴呆源自例如帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS、头部外伤、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病和中风的疾病。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法、权利要求1至17中任一项所述的用途、权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷、vildagliptin、L-苏型-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基)氧}乙酰胺以及任选地任意情况下的其药用盐。
19.权利要求1至17中任一项所述的方法、权利要求1至17中任一项所述的用途、权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂是vildagliptin或其可药用盐。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法、权利要求1至19中任一项所述的用途、权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂与至少一种可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物组合施用。
21.药物组合物，其包含a)DPP-IV抑制剂或其可药用盐，和b)至少一种可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物；以及c)至少一种可药用载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷、vildagliptin、L-苏型异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺以及任选地任何情况下的其药用盐。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂是vildagliptin或其可药用盐。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或者用于改善记忆的药物选自抗炎药、抗氧剂、神经保护剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂、γ和β分泌酶的抑制剂，淀粉样肽聚集抑制剂、淀粉样β肽、抗淀粉样β肽的抗体、乙酰胆碱酯酶的抑制剂、涉及调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸盐、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或促智系统的制剂。
25.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或者用于改善记忆的药物选自多奈哌齐、雷司替明、伊匹达克林、他克林、司他可茶碱、加兰他敏、美曲膦酯、伊斯的明、维那克林、毒扁豆碱、icozepil、阿米瑞丁、米那普林、石杉碱、huprine、双-四氢氨基吖啶(bis-THA)、咪唑、1，2，4-噻二唑啉二酮、苯并氮杂卓、4，4′-联吡啶、茚并喹啉胺、癸烷双胺、腾喜龙、丙啶、fasciculins、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、亚胺基1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚氨基甲酸酯、N-嘧啶4-乙酰苯胺、7-芳氧基香豆素、炔丙基胺氨基甲酸盐、齐罗硅酮、NOS抑制剂、ACh前体、choline pyrrolidinedholine、胆碱能受体激动剂、维生素C和E、美金刚胺、雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋和恩他卡朋、甲氧萘丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、赛来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、甲氨蝶呤、来氟洛米、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗啉乙酯、环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、卓喜康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟保松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、弃白通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮以及苯溴马隆或倍他米松和其他糖皮质激素及其可药用盐。
26.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物、根据权利要求20所述的用途、根据权利要求20所述的方法，其中可用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍的药物或用于改善记忆的药物选自多奈哌齐、他克林、雷司替明、加兰他敏、维生素C、维生素E、美金刚胺、雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺、异丙烟肼、氯吉灵、苯乙肼和异卡波肼。
全文摘要
本发明涉及二肽基肽酶IV抑制剂(DPP－IV抑制剂)或其可药用盐用于预防、延缓进展或治疗神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆(短期和长期)及学习能力的用途。
文档编号A61K31/00GK1921856SQ200580005568
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月20日
发明者T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)