胆碱酯酶抑制剂治疗血管性抑郁症的用途的制作方法
专利名称：胆碱酯酶抑制剂治疗血管性抑郁症的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及神经变性疾病领域，更具体地，本发明涉及血管性抑郁症的治疗。
背景技术：
脑血管疾病、特别是皮质下白质病变与抑郁症之间有很大的关系，见Lane等，German J Psych.，第2卷，1-28页(1999)。此外，越来越多的证据表明，抑郁症亚型经常(尽管不完全是)发生在晚年。额-皮质下结构的血管性损伤可能是晚年抑郁症的病因，这也称为“血管性抑郁症”，见Alexopoulos等，Am.J.Psychiatry，第154卷第4期，562-565页(1997)；以及Krishnan等，Med.Hypotheses，第44卷，77-145页(1995)。已知，影响下皮层的疾病与抑郁症的高发生率有关。血管性抑郁症可综合抑郁性观念、较强心理运动障碍、情感淡漠、神经心理测试中执行机能障碍、核磁共振成像(MRI)中基底神经节和白质的神经成像异常来诊断。供给皮质下-纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路的末梢动脉的损伤可中断牵涉于情绪调节的神经递质回路，从而引起或诱导抑郁症。有可能，这既可通过处于关键位置的梗塞发生，特别是影响丘脑-皮层投影，或者是总体阈值效应的结果。晚期发作性抑郁症患者的MRI研究已表明，在未有中风的情况下，大部分额叶和基底神经节中的白质信号强度高，这可能是血管源性的，见Greenwald等，Stroke，第29卷第3期，613-617页(1998)。血管性抑郁症和皮质下血管性痴呆的病因学和症状之间存在广泛重叠——在两种病症中，均可见突出的心理运动迟缓、认知损伤、特别是执行机能障碍、注意力缺失和情感淡漠，此外还有精神病和情感障碍，参见Alexopoulos等(1997)，见上和Moretti等，Curr.Therapeutic Res.，第63卷，443-458页(2002)。血管性抑郁症患者处危罹患皮质下血管性痴呆，这并不奇怪，见Hickie等，Biol.Psychiatry，第42卷第5期，367-374页(1997)。经MRI确定存在皮质下白质高信号强度的血管性抑郁症患者，与非血管性抑郁症患者相比，对抗抑郁药治疗的反应较弱，见Simpson等，Psychol. Med.，第28卷第5期，1015-1026页(1998)。尤其是，响应于抗抑郁药物治疗的认知损伤的老年抑郁症患者，显示认知改进，但有一些残余损伤，特别是记忆力和执行机能，见Butters等，Research and Practices in Alzheimer′s Disease，第6卷，82-90页(2002)和Alexopoulos等，Am.J.Psychiatry，第150卷第11期，1693-1699页(1993)。血管性抑郁症与皮质下血管性痴呆的相似性可能意味着皮质下血管性痴呆患者的抑郁症状对雷司替明的响应[见Moretti等(2002)，见上]提示了雷司替明及可能的其它胆碱酯酶抑制剂可用作单独疗法或增强剂，用于治疗具有皮质下血管病变迹象的血管性抑郁症。
包括上述雷司替明在内的胆碱酯酶抑制剂可用于治疗许多响应于乙酰胆碱受体激活的生理障碍，例如老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、急性精神错乱、唐氏综合征、Friedrich共济失调、多发性硬化症和血管性痴呆。然而，未见文献教导胆碱酯酶抑制剂可用于治疗晚期发作性血管性抑郁症。
血管性抑郁症的常规治疗包括施用被用于治疗非血管性抑郁症的抗抑郁药。然而，尽管动物研究显示，某些抗抑郁药可促进局部缺血性损伤后的神经恢复，而另一些抗抑郁药却抑制神经恢复。即使治疗成功，抗抑郁药治疗也很少能缓解与抑郁症有关的认知和执行机能缺失。最近，用于预防和治疗脑血管疾病的药物已显示，在治疗血管性抑郁症中，它们可以增强标准抗抑郁药的治疗，而早期研究结果充其量是混杂的。这些药物包括抗胆固醇血药和抗血小板药、自由基清除剂、钙通道阻滞剂、谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂、神经节苷脂、氨基类固醇和苯异丙胺。鉴于现有药物的缺点，需要一种治疗血管性抑郁症的新方法，除抑郁症状外，其可减轻与该病症有关的情感淡漠、行动迟缓、认知缺损、注意力缺陷和执行机能缺乏。
发明概述本发明涉及胆碱酯酶抑制剂用于治疗血管性抑郁症中的用途。
一方面，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在单一疗法治疗血管性抑郁症、优选地在单一疗法治疗晚期发作性血管性抑郁症中的用途。
另一方面，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在增强血管性抑郁症的抗抑郁治疗、优选增强晚期发作性血管性抑郁症的抗抑郁治疗中的用途。
发明详述本发明涉及使用胆碱酯酶抑制剂治疗血管性抑郁症的方法。
在一种实施方案中，本发明涉及治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的胆碱酯酶抑制剂。在优选的实施方案中，本发明涉及治疗晚期发作性血管性抑郁症的方法。
在另一种实施方案中，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在制备用于治疗血管性抑郁症、优选晚期发作性血管性抑郁症的药物中的用途。
在另一种实施方案中，本发明涉及包含胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药的组合的药物组合物。更具体而言，所述实施方案涉及药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的1)胆碱酯酶抑制剂，和2)抗抑郁药。
再一种实施方案中，本发明涉及治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗抑郁药的组合。在优选的实施方案中，本发明涉及所述组合在治疗晚期发作性血管性抑郁症中的用途。
尽管任意胆碱酯酶抑制剂都可用于实施本发明，但优选的胆碱酯酶抑制剂是USP 4948807所列的那些、更优选酒石酸雷司替明；USP 4895841所列、更优选盐酸多奈哌齐；以及USP 4663318所列、更优选氢溴酸加兰他敏。
对于治疗血管性抑郁症，合适的剂量当然会因例如所使用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。然而，通常，当以市售形式施用胆碱酯酶抑制剂时，可以获得满意的结果。更具体而言，酒石酸雷司替明可以以片剂或胶囊形式或作为商品名为Exelon的口服浓缩液的形式施用，总日剂量为3mg～12mg。或者，雷司替明可以以游离碱形式经皮施用，优选经由2～20cm2的经皮贴剂施用。更优选地，雷司替明可以以每～5cm2贴9mg的剂量或每～10cm2贴18mg的剂量施用，每天一次。对于其它胆碱酯酶抑制剂，盐酸多奈哌齐可以以商品名Aricept的片剂形式施用，总日剂量为5mg～1omg；氢溴酸加兰他敏可以以商品名Reminyl的片剂形式施用，总日剂量为12mg～24mg，例如每天两次，每次12mg。
如上所示，在治疗血管性抑郁症中，上述胆碱酯酶抑制剂可用于增强抗抑郁药治疗。例如，它们可以用于增强1)选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，即Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro等；2)SNRI类抗抑郁药，即Effexor等；3)单胺氧化酶(MAO)抑制剂类抗抑郁药，即Nardil、Parnate等；4)三环类抗抑郁药，即Elavil、Norpramin等；5)其它作用机制有所不同的抗抑郁药，即Wellbutrin和Remeron。
与胆碱酯酶抑制剂相似，抗抑郁药的剂量当然也会因例如所使用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。然而，通常，当以市售形式施用抗抑郁药时，可以获得满意的结果。更具体而言，Paxil可以以片剂形式、以总日剂量10mg～50mg施用；Prozac可以以片剂形式、以总日剂量20mg施用；Zoloft可以以片剂形式、以总日剂量25mg～200mg施用；Celexa可以以片剂形式、以总日剂量10mg～40mg施用；Lexapro可以以片剂形式、以总日剂量10mg～20mg施用；Effexor可以以片剂形式、以总日剂量25mg～100mg施用；Nardil可以以片剂形式、以总日剂量15mg施用；Parnate可以以片剂形式、以总日剂量10mg施用；阿米替林市售商品Elavil可以以片剂形式、以总日剂量10mg～150mg施用；Norpramin可以以片剂形式、以总日剂量10mg～150mg施用；Wellbutrin可以以片剂形式、以总日剂量75mg～100mg施用；Remeron可以以片剂形式、以总日剂量15mg～45mg施用。
此外，本发明还涉及包含胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药的组合的药物组合物，优选的药物组合物包含选自Exelon、Aricept和Reminyl的胆碱酯酶抑制剂和选自SSRI类抗抑郁药、SNRI类抗抑郁药、MAO抑制剂类抗抑郁药、三环抗抑郁药、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合；更优选的药物组合物包含选自Exelon、Aricept和Reminyl的胆碱酯酶抑制剂和选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合；最优选的药物组合物包含Exelon和选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合。
在上述组合物中，应当理解，胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药可以以游离形式或药学上可接受的盐形式，与药学上可接受的载体或稀释剂一起，用于同时、单独或依次使用以治疗血管性抑郁症。
上述组合物中的活性成分即胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药还可以是“药盒”的一部分，意即，活性成分可以独立给药，或者借助具有不同含量活性成分的不同固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。因而，药盒中的各部分例如可以同时或在时间上交错施用，即在不同的时间点以相同或不同的时间间隔施用药盒中的各组分。优选地，所选择的时间间隔使得联合使用各部分对所治疗疾病的效果大于仅使用任意一种活性成分将获得的效果。
相应地，本发明还提供了商业包装，其中包括本文所公开的组合以及用于同时或依次使用其治疗血管性抑郁症、优选晚期发作性血管性抑郁症的说明书。优选的商业包装中，一种活性组分为Exelon。
权利要求
1.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受盐形式的胆碱酯酶抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，用于治疗晚期发作性血管性抑郁症。
3.根据权利要求1的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)、盐酸多奈哌齐(Aricept)或氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
4.根据权利要求3的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)。
5.根据权利要求4的方法，其中的酒石酸雷司替明(Exelon)以3mg～12mg的日剂量施用。
6.根据权利要求1的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是雷司替明，以游离碱形式经皮施用。
7.根据权利要求6的方法，其中的雷司替明以～5cm2经皮贴剂中的9mg剂量施用，每日一次。
8.根据权利要求6的方法，其中的雷司替明以～10cm2经皮贴剂中的18mg剂量施用，每日一次。
9.药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂以及治疗有效量的1)胆碱酯酶抑制剂；和2)抗抑郁药，所述胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药是游离形式或药学上可接受的盐形式。
10.根据权利要求9的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸雷司替明(Exelon)，盐酸多奈哌齐(Aricept)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
11.根据权利要求10的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)。
12.根据权利要求11的组合物，其中酒石酸雷司替明(Exelon)的量为3mg～12mg。
13.根据权利要求9的全身经皮药物组合物，其中胆碱酯酶抑制剂是雷司替明的游离碱形式。
14.根据权利要求13的组合物，其中雷司替明的量为～5cm2经皮贴剂中含9mg。
15.根据权利要求13的组合物，其中雷司替明的量为～10cm2经皮贴剂中含18mg。
16.根据权利要求9的组合物，其中的抗抑郁药选自SSRI类抗抑郁药、SNRI类抗抑郁药、MAO抑制剂类抗抑郁药、三环类抗抑郁药、Wellbutrin和Remeron。
17.根据权利要求9的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸雷司替明(Exelon)、盐酸多奈哌齐(Aricept)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)，抗抑郁药选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin、Remeron。
18.根据权利要求17的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)，其中的抗抑郁药选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron。
19.根据权利要求18的组合物，其中酒石酸雷司替明(Exelon)的量为3mg～12mg。
20.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用根据权利要求9的组合物。
21.根据权利要求20的方法，用于治疗晚期发作性管性抑郁症。
22.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用根据权利要求10的组合物。
23.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求11的组合物。
24.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求12的组合物。
25.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求13的组合物。
26.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求14的组合物。
27.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求15的组合物。
28.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求16的组合物。
29.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求17的组合物。
30.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求18的组合物。
31.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求19的组合物。
32.商业包装，包括根据权利要求9的组合物以及用于同时、分别或依次使用其治疗血管性抑郁症的说明书。
全文摘要
本发明公开了胆碱酯酶抑制剂在治疗血管性抑郁症中的用途。
文档编号A61K31/55GK1921844SQ200580005569
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者R·M·莱恩 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及神经变性疾病领域，更具体地，本发明涉及血管性抑郁症的治疗。
背景技术：
脑血管疾病、特别是皮质下白质病变与抑郁症之间有很大的关系，见Lane等，German J Psych.，第2卷，1-28页(1999)。此外，越来越多的证据表明，抑郁症亚型经常(尽管不完全是)发生在晚年。额-皮质下结构的血管性损伤可能是晚年抑郁症的病因，这也称为“血管性抑郁症”，见Alexopoulos等，Am.J.Psychiatry，第154卷第4期，562-565页(1997)；以及Krishnan等，Med.Hypotheses，第44卷，77-145页(1995)。已知，影响下皮层的疾病与抑郁症的高发生率有关。血管性抑郁症可综合抑郁性观念、较强心理运动障碍、情感淡漠、神经心理测试中执行机能障碍、核磁共振成像(MRI)中基底神经节和白质的神经成像异常来诊断。供给皮质下-纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路的末梢动脉的损伤可中断牵涉于情绪调节的神经递质回路，从而引起或诱导抑郁症。有可能，这既可通过处于关键位置的梗塞发生，特别是影响丘脑-皮层投影，或者是总体阈值效应的结果。晚期发作性抑郁症患者的MRI研究已表明，在未有中风的情况下，大部分额叶和基底神经节中的白质信号强度高，这可能是血管源性的，见Greenwald等，Stroke，第29卷第3期，613-617页(1998)。血管性抑郁症和皮质下血管性痴呆的病因学和症状之间存在广泛重叠——在两种病症中，均可见突出的心理运动迟缓、认知损伤、特别是执行机能障碍、注意力缺失和情感淡漠，此外还有精神病和情感障碍，参见Alexopoulos等(1997)，见上和Moretti等，Curr.Therapeutic Res.，第63卷，443-458页(2002)。血管性抑郁症患者处危罹患皮质下血管性痴呆，这并不奇怪，见Hickie等，Biol.Psychiatry，第42卷第5期，367-374页(1997)。经MRI确定存在皮质下白质高信号强度的血管性抑郁症患者，与非血管性抑郁症患者相比，对抗抑郁药治疗的反应较弱，见Simpson等，Psychol. Med.，第28卷第5期，1015-1026页(1998)。尤其是，响应于抗抑郁药物治疗的认知损伤的老年抑郁症患者，显示认知改进，但有一些残余损伤，特别是记忆力和执行机能，见Butters等，Research and Practices in Alzheimer′s Disease，第6卷，82-90页(2002)和Alexopoulos等，Am.J.Psychiatry，第150卷第11期，1693-1699页(1993)。血管性抑郁症与皮质下血管性痴呆的相似性可能意味着皮质下血管性痴呆患者的抑郁症状对雷司替明的响应[见Moretti等(2002)，见上]提示了雷司替明及可能的其它胆碱酯酶抑制剂可用作单独疗法或增强剂，用于治疗具有皮质下血管病变迹象的血管性抑郁症。
包括上述雷司替明在内的胆碱酯酶抑制剂可用于治疗许多响应于乙酰胆碱受体激活的生理障碍，例如老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、急性精神错乱、唐氏综合征、Friedrich共济失调、多发性硬化症和血管性痴呆。然而，未见文献教导胆碱酯酶抑制剂可用于治疗晚期发作性血管性抑郁症。
血管性抑郁症的常规治疗包括施用被用于治疗非血管性抑郁症的抗抑郁药。然而，尽管动物研究显示，某些抗抑郁药可促进局部缺血性损伤后的神经恢复，而另一些抗抑郁药却抑制神经恢复。即使治疗成功，抗抑郁药治疗也很少能缓解与抑郁症有关的认知和执行机能缺失。最近，用于预防和治疗脑血管疾病的药物已显示，在治疗血管性抑郁症中，它们可以增强标准抗抑郁药的治疗，而早期研究结果充其量是混杂的。这些药物包括抗胆固醇血药和抗血小板药、自由基清除剂、钙通道阻滞剂、谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂、神经节苷脂、氨基类固醇和苯异丙胺。鉴于现有药物的缺点，需要一种治疗血管性抑郁症的新方法，除抑郁症状外，其可减轻与该病症有关的情感淡漠、行动迟缓、认知缺损、注意力缺陷和执行机能缺乏。
发明概述本发明涉及胆碱酯酶抑制剂用于治疗血管性抑郁症中的用途。
一方面，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在单一疗法治疗血管性抑郁症、优选地在单一疗法治疗晚期发作性血管性抑郁症中的用途。
另一方面，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在增强血管性抑郁症的抗抑郁治疗、优选增强晚期发作性血管性抑郁症的抗抑郁治疗中的用途。
发明详述本发明涉及使用胆碱酯酶抑制剂治疗血管性抑郁症的方法。
在一种实施方案中，本发明涉及治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的胆碱酯酶抑制剂。在优选的实施方案中，本发明涉及治疗晚期发作性血管性抑郁症的方法。
在另一种实施方案中，本发明涉及胆碱酯酶抑制剂在制备用于治疗血管性抑郁症、优选晚期发作性血管性抑郁症的药物中的用途。
在另一种实施方案中，本发明涉及包含胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药的组合的药物组合物。更具体而言，所述实施方案涉及药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的1)胆碱酯酶抑制剂，和2)抗抑郁药。
再一种实施方案中，本发明涉及治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗抑郁药的组合。在优选的实施方案中，本发明涉及所述组合在治疗晚期发作性血管性抑郁症中的用途。
尽管任意胆碱酯酶抑制剂都可用于实施本发明，但优选的胆碱酯酶抑制剂是USP 4948807所列的那些、更优选酒石酸雷司替明；USP 4895841所列、更优选盐酸多奈哌齐；以及USP 4663318所列、更优选氢溴酸加兰他敏。
对于治疗血管性抑郁症，合适的剂量当然会因例如所使用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。然而，通常，当以市售形式施用胆碱酯酶抑制剂时，可以获得满意的结果。更具体而言，酒石酸雷司替明可以以片剂或胶囊形式或作为商品名为Exelon的口服浓缩液的形式施用，总日剂量为3mg～12mg。或者，雷司替明可以以游离碱形式经皮施用，优选经由2～20cm2的经皮贴剂施用。更优选地，雷司替明可以以每～5cm2贴9mg的剂量或每～10cm2贴18mg的剂量施用，每天一次。对于其它胆碱酯酶抑制剂，盐酸多奈哌齐可以以商品名Aricept的片剂形式施用，总日剂量为5mg～1omg；氢溴酸加兰他敏可以以商品名Reminyl的片剂形式施用，总日剂量为12mg～24mg，例如每天两次，每次12mg。
如上所示，在治疗血管性抑郁症中，上述胆碱酯酶抑制剂可用于增强抗抑郁药治疗。例如，它们可以用于增强1)选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，即Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro等；2)SNRI类抗抑郁药，即Effexor等；3)单胺氧化酶(MAO)抑制剂类抗抑郁药，即Nardil、Parnate等；4)三环类抗抑郁药，即Elavil、Norpramin等；5)其它作用机制有所不同的抗抑郁药，即Wellbutrin和Remeron。
与胆碱酯酶抑制剂相似，抗抑郁药的剂量当然也会因例如所使用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。然而，通常，当以市售形式施用抗抑郁药时，可以获得满意的结果。更具体而言，Paxil可以以片剂形式、以总日剂量10mg～50mg施用；Prozac可以以片剂形式、以总日剂量20mg施用；Zoloft可以以片剂形式、以总日剂量25mg～200mg施用；Celexa可以以片剂形式、以总日剂量10mg～40mg施用；Lexapro可以以片剂形式、以总日剂量10mg～20mg施用；Effexor可以以片剂形式、以总日剂量25mg～100mg施用；Nardil可以以片剂形式、以总日剂量15mg施用；Parnate可以以片剂形式、以总日剂量10mg施用；阿米替林市售商品Elavil可以以片剂形式、以总日剂量10mg～150mg施用；Norpramin可以以片剂形式、以总日剂量10mg～150mg施用；Wellbutrin可以以片剂形式、以总日剂量75mg～100mg施用；Remeron可以以片剂形式、以总日剂量15mg～45mg施用。
此外，本发明还涉及包含胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药的组合的药物组合物，优选的药物组合物包含选自Exelon、Aricept和Reminyl的胆碱酯酶抑制剂和选自SSRI类抗抑郁药、SNRI类抗抑郁药、MAO抑制剂类抗抑郁药、三环抗抑郁药、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合；更优选的药物组合物包含选自Exelon、Aricept和Reminyl的胆碱酯酶抑制剂和选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合；最优选的药物组合物包含Exelon和选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron的抗抑郁药的组合。
在上述组合物中，应当理解，胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药可以以游离形式或药学上可接受的盐形式，与药学上可接受的载体或稀释剂一起，用于同时、单独或依次使用以治疗血管性抑郁症。
上述组合物中的活性成分即胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药还可以是“药盒”的一部分，意即，活性成分可以独立给药，或者借助具有不同含量活性成分的不同固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。因而，药盒中的各部分例如可以同时或在时间上交错施用，即在不同的时间点以相同或不同的时间间隔施用药盒中的各组分。优选地，所选择的时间间隔使得联合使用各部分对所治疗疾病的效果大于仅使用任意一种活性成分将获得的效果。
相应地，本发明还提供了商业包装，其中包括本文所公开的组合以及用于同时或依次使用其治疗血管性抑郁症、优选晚期发作性血管性抑郁症的说明书。优选的商业包装中，一种活性组分为Exelon。
权利要求
1.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受盐形式的胆碱酯酶抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，用于治疗晚期发作性血管性抑郁症。
3.根据权利要求1的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)、盐酸多奈哌齐(Aricept)或氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
4.根据权利要求3的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)。
5.根据权利要求4的方法，其中的酒石酸雷司替明(Exelon)以3mg～12mg的日剂量施用。
6.根据权利要求1的方法，其中的胆碱酯酶抑制剂是雷司替明，以游离碱形式经皮施用。
7.根据权利要求6的方法，其中的雷司替明以～5cm2经皮贴剂中的9mg剂量施用，每日一次。
8.根据权利要求6的方法，其中的雷司替明以～10cm2经皮贴剂中的18mg剂量施用，每日一次。
9.药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂以及治疗有效量的1)胆碱酯酶抑制剂；和2)抗抑郁药，所述胆碱酯酶抑制剂和抗抑郁药是游离形式或药学上可接受的盐形式。
10.根据权利要求9的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸雷司替明(Exelon)，盐酸多奈哌齐(Aricept)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
11.根据权利要求10的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)。
12.根据权利要求11的组合物，其中酒石酸雷司替明(Exelon)的量为3mg～12mg。
13.根据权利要求9的全身经皮药物组合物，其中胆碱酯酶抑制剂是雷司替明的游离碱形式。
14.根据权利要求13的组合物，其中雷司替明的量为～5cm2经皮贴剂中含9mg。
15.根据权利要求13的组合物，其中雷司替明的量为～10cm2经皮贴剂中含18mg。
16.根据权利要求9的组合物，其中的抗抑郁药选自SSRI类抗抑郁药、SNRI类抗抑郁药、MAO抑制剂类抗抑郁药、三环类抗抑郁药、Wellbutrin和Remeron。
17.根据权利要求9的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸雷司替明(Exelon)、盐酸多奈哌齐(Aricept)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)，抗抑郁药选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin、Remeron。
18.根据权利要求17的组合物，其中的胆碱酯酶抑制剂是酒石酸雷司替明(Exelon)，其中的抗抑郁药选自Paxil、Prozac、Zoloft、Celexa、Lexapro、Effexor、Nardil、Parnate、阿米替林、Norpramin、Wellbutrin和Remeron。
19.根据权利要求18的组合物，其中酒石酸雷司替明(Exelon)的量为3mg～12mg。
20.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用根据权利要求9的组合物。
21.根据权利要求20的方法，用于治疗晚期发作性管性抑郁症。
22.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的对象施用根据权利要求10的组合物。
23.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求11的组合物。
24.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求12的组合物。
25.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求13的组合物。
26.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求14的组合物。
27.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求15的组合物。
28.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求16的组合物。
29.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求17的组合物。
30.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求18的组合物。
31.治疗血管性抑郁症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求19的组合物。
32.商业包装，包括根据权利要求9的组合物以及用于同时、分别或依次使用其治疗血管性抑郁症的说明书。
全文摘要
本发明公开了胆碱酯酶抑制剂在治疗血管性抑郁症中的用途。
文档编号A61K31/55GK1921844SQ200580005569
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月19日
发明者R·M·莱恩 申请人:诺瓦提斯公司
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